TWI449531B - 具有去腐生肌效用的噴霧配方 - Google Patents

Description

具有去腐生肌效用的噴霧配方 發明領域

本發明是有關於一種具有去腐生肌效用的噴霧配方(spray formulation having chi－fu－sheng－gi effect)，其包含有：一具有去腐生肌效用的組成物，它包含有以乙醇來萃取黃連(Rhizoma Coptidis )、黃柏(Cortex Phellodendri )、豬膽(Fel Suillus )、綠豆(green soy)以及冰片(borneol)而得到的產物；以及一可溶於乙醇的成膜劑(film－forming agent)。本發明亦有關於包含有該噴霧配方的噴霧裝置(spray devices)。

發明背景

去腐生肌散(Chi－Fu－Sheng－Gi powder)是一種常用的中藥複方製劑，其主要是用於治療咽喉炎、口腔炎、耳炎、疳瘡、肛門炎、痔瘡、刀傷以及爛皮等等。多數經由口服投藥的去腐生肌散已被證實對於疼痛緩解(pain relief)、喉痛(throat soreness)與喉紅腫(swollen throat)是有效用的。

市面上販售的去腐生肌散大多是呈粉末(powder)或乳霜(cream)的形式。亦有文獻報導評估呈成膜貼片(film－forming patch)或凝膠(gel)形式的去腐生肌散對於軟組織風濕(soft－tissue rheumatism)、肩周炎(scapulohumeral periarthritis)以及急性踝關節扭傷(acute ankle sprains)的治療的效力以及安全性的臨床試驗。但是，傳統貼片在使用上容易脫落與變形，對於使用 者會產生較強的異物感以及過敏，並且對於關節的適應性(adaptation)差。

因此，為能讓使用者便利地使用，同時達到良好的治療效果，有必要發展適於局部施用的去腐生肌散新劑型。

於TW071671中，山田正幸等人揭示一種噴霧劑組成物，包括以二甲醚作為推進劑以及含量為噴霧劑組成物總量之0.01 w/w%至20 w/w%的生物可降解性羥基羧酸聚合物作為成膜組份，其中所含生物可降解性羥基羧酸聚合物是乳酸聚合物或乳酸－乙醇共聚物。此件台灣專利案所揭示的噴霧劑組成物可產生下列功效，包括：(1)藉由噴霧施用於受傷部位不會造成疼痛；(2)為生物相容性且於施用後具有抗撕離性；(3)不容易溶解於水或被水洗掉；及(4)由於為生物可降解者，因此於施用後可被保留於皮膚上。雖然此件台灣專利案有提到以生物可降解性羥基羧酸聚合物來作為成膜組份，它並未清楚教示如何就一特定藥物來選擇一合適的成膜組份，特別是不會影響到藥物活性成分的所欲功效的成膜組份。

因此，對於篩選合適的成膜劑以開發出適於噴霧施用的去腐生肌散配方，存在有一強烈需求。

發明概要

於是，在第一個方面，本發明提供一種具有去腐生肌效用的噴霧配方，其包含有：一具有去腐生肌效用的組成物，它包含有以乙醇來萃 取黃連、黃柏、豬膽、綠豆以及冰片而得到的產物；以及一可溶於乙醇的成膜劑(film－forming agent)，它是選自於下列群組：聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、聚丙烯酸[poly(acrylie acid)]，以及它們的組合。

在第二個方面，本發明提供一種噴霧裝置，其包含有一如上所述的噴霧配方。

本發明的上述以及其它目的、特徵與優點，在參照以下的詳細說明與較佳實施例和隨文檢附的圖式後，將變得明顯。

發明的詳細說明

為了這本說明書之目的，將被清楚地瞭解的是：文字“包含有(comprising)”意指“包含但不限於”，以及文字“包括(comprises)”具有一對應的意義。

要被瞭解的是：若有任何一件前案刊物在此被引述，該前案刊物不構成一個下述承認：在台灣或任何其他國家之中，該前案刊物形成本技藝中的常見一般知識之一部分。

除非另外有所定義，在本文中所使用的所有技術性與科學術語具有熟悉本發明所屬技藝的人士所共同瞭解的意義。

在已知的先前研究中，去腐生肌散大部分是呈粉末、乳霜、貼片或凝膠的劑型而被使用。然而，當這些劑型被施用於一需要治療的組織部位時會產生感染、過敏、異物感或油膩感的缺點。因此，申請人嘗試製造一種具有去腐生肌效用的噴霧配方。

於是，本發明提供一種具有去腐生肌效用的噴霧配方，其包含有：一具有去腐生肌效用的組成物，它包含有以乙醇來萃取黃連、黃柏、豬膽、綠豆以及冰片而得到的產物；以及一可溶於乙醇的成膜劑，它是選自於下列群組：聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸，以及它們的組合。

如此處所用的，術語“去腐生肌(chi－fu－sheng－gi)”意指排除腐肉並且促進肉芽發生(eliminating slough and promoting granulation)。

如此處所用的，“成膜劑(film－forming agent)”或“成膜劑(film former)”等術語可被相互交換使用，並且意指一種當在環境溫度與壓力(ambient temperature and pressure)下被施用於一表面上時，可以在該表面上形成一薄膜(thin film)的化合物。

依據本發明，該成膜劑是一選自於下列的聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)：聚乙烯吡咯烷酮K－10(polyvinylpyrrolidone K－10)、聚乙烯吡咯烷酮K－30(polyvinylpyrrolidone K－30)、聚乙烯吡咯烷酮K－90(polyvinylpyrrolidone K－90)，以及它們的組合。

在本發明的一個較佳具體例中，以體積為基準，該噴霧配方含有1~20%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K－10。在本發明的一個更佳具體例中，以體積為基準，該噴霧配方含有5%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K－10。

在本發明的另一個較佳具體例中，以體積為基準，該 噴霧配方含有0.5~5%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K－30或聚乙烯吡咯烷酮K－90。在本發明的一個更佳具體例中，以體積為基準，該噴霧配方含有3%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K－30或聚乙烯吡咯烷酮K－90。

在本發明的另一個較佳具體例中，以體積為基準，該噴霧配方含有3~5%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K－10以及聚乙烯吡咯烷酮K－30。在本發明的一個更佳具體例中，以體積為基準，該噴霧配方含有2%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K－10以及聚乙烯吡咯烷酮K－30。

依據本發明，該成膜劑是一選自於下列的聚丙烯酸：聚丙烯酸450000、聚丙烯酸1800，以及它們的組合。

在本發明的一個較佳具體例中，以體積為基準，該噴霧配方含有3~5%(w/v)的聚丙烯酸450000、聚丙烯酸1800或這兩者的組合，但有條件是：當聚丙烯酸450000與聚丙烯酸1800的組合是少於4%(w/v)時，聚丙烯酸1800不可少於聚丙烯酸450000。在本發明的一個更佳具體例中，以體積為基準，該噴霧配方含有5%(w/v)的聚丙烯酸1800。

如此處所用的，術語“少於(less than)”意指一數值可以落在一給定數值(given value)之下，並且包括該給定數值。而術語“不少於(not less than)”意指一數值可以落在一給定數值之上，並且包括該給定數值。

依據本發明，該具有去腐生肌效用的組成物所包含的產物是藉由下列步驟而被獲得：以乙醇來浸泡黃連、黃柏、豬膽以及綠豆，繼而進行 過濾而得到一乙醇濾液；以及將冰片加入至該乙醇濾液中。

作為一另擇的方式，該具有去腐生肌效用的組成物所包含的產物可以藉由下列步驟而被獲得：將黃連、黃柏、豬膽、綠豆以及冰片研磨成具有微米級粒徑的微粒；以及將所形成的微粒散浮於乙醇中。

依據本發明的噴霧配方可使用那些熟習此技藝者所熟知的技術而被裝填於一噴霧裝置中，以供使用者容易地將本發明的噴霧配方施用於一需要治療的組織部位。因此，本發明亦提供一種噴霧裝置，其包含有一如上所述的噴霧配方。

在本發明的一個較佳具體例中，該噴霧裝置是一種手持式噴灑泵分配器(hand－held spray pump dispenser)。

在本發明的另一個較佳具體例中，該噴霧裝置是一種加壓分配器(pressurized dispenser)，並且進一步包含有一推進劑(propellant)。

如此處所用的，術語“推進劑(propellant)”意指一種具有一沸點落在大約室溫至大約－25℃之間的藥理學上惰性液體(pharmacologically inert liquid)，其在室溫下單獨地或組合地發揮一高蒸氣壓(vapor pressure)。

依據本發明，該推進劑是選自於丁烷(butane)以及二甲基醚(dimethyl ether)。在本發明的一個較佳具體例中，該推進劑是丁烷。

較佳實施例之詳細說明

實施例

一般操作方法

A.微生物限量試驗(microbial limit test)： 有關微生物限量試驗是參考“中國國家標準CNS 10890 6186食品微生物之檢驗法－生菌數之檢驗”當中所述的方法來進行。簡言之，將50 mL的樣品以磷酸鹽緩衝液來作10倍連續稀釋(10－fold serial dilution)，藉此可得到具有不同稀釋倍數(10、100、1,000以及10,000倍)的液體樣品。接著，將1 mL之具有不同稀釋倍數的液體樣品分別加入至一培養皿中，繼而將大約15 mL的大豆－酪蛋白消化物瓊脂培養基(Soybean－Casein Digest Agar Medium)添加至各個培養皿中並予以充分混合，藉此所形成的培養物被靜置於室溫下直到凝固。將各個培養皿倒置於一培養箱(35℃)內進行培養歷時大約48小時。之後，計算各個培養皿的生菌數，而生菌數是以菌落形成單位(colony forming unit,CFU)/mL來表示。

B.指標成分(indicator component)的定量分析： 在下面的實施例中，黃連、黃柏以及冰片被用來製備該具有去腐生肌效用的組成物，因此，申請人依據行政院衛生署所頒布的「中藥濃縮製劑制訂指標成分定量法及規格注意事項」當中所述的方法，分別以下列(i)~(iii)組當中所示化學物質來作為這3種藥材的指標成分：(i)黃連鹼 (coptisine)；(ii)掌葉防己鹼(palmatine)；以及(iii)樟腦(camphor)、異龍腦(iso－borneol)和龍腦(borneol)，其中黃連鹼和掌葉防己鹼是使用高效液相層析儀(high performance liquid chromatography,HPLC)(Shimadzu LC－10A HPLC)來進行分析，而樟腦、異龍腦和龍腦是使用氣相層析儀(gas chromatograph,GC)(Shimadzu)來進行分析。有關高效液相層析儀以及氣相層析儀的各項操作條件分別被顯示於下面的表1以及表2中。

此外，為供比對，使用黃連鹼(0.2 mg/mL)、掌葉防己鹼(0.1 mg/mL)、樟腦(0.02 mg/mL)、異龍腦(0.2 mg/mL)以及龍腦(0.2 mg/mL)來作為對照標準品(control standard)並進行相同的分析，這些化學物質是購自於欣欣化學有限公司。

實施例1.製備具有去腐生肌效用的組成物

在本實施例中，申請人參考豐生製藥生物科技股份有限公司(台南)所出品的「“淨體清”喉炎散」(衛生署許可證字號：衛署成製012189)的成分內容，使用具有下面表3中所示重量的藥材以及使用乙醇作為萃取溶劑來製備該具有去腐生肌效用的組成物。

除了冰片之外，以5,000 mL的乙醇來浸泡已秤重的4種藥材歷時5天，繼之以抽氣過濾，而得到一體積為2,600 mL的乙醇濾液。過濾之後的藥材殘渣再以4,000 mL的乙醇來浸泡歷時3天，然後抽氣過濾，而得到一體積為2,400 mL的乙醇濾液。將2次的乙醇濾液(共5,000 mL)合併，加入冰片並予以充分混合，而得到一具有去腐生肌效用的組成物備用。

實施例2.篩選可溶於乙醇中的成膜劑(film－forming agent)

A.篩選可溶於乙醇中的成膜劑： 為了初步篩選出可溶於乙醇中的成膜劑，申請人選用如下面表4中所示的15種常見成膜劑來進行溶解度分析(solubility analysis)。

有關成膜劑在乙醇中的溶解度分析是依照下面所述步驟來進行：首先，將1 g的成膜劑加入至50 mL的乙醇中並予以充分混合，然後觀察成膜劑在乙醇中的溶解情形。若成膜劑被觀察到無法溶於乙醇中，則將之加熱至沸騰後再次進行觀察。所得實驗結果被顯示於下面的表5中。

從表5可見，當使用乙醇作為溶劑時，RD－MP01(聚乙烯吡咯烷酮K－10)、RD－MP02(聚乙烯吡咯烷酮K－30)、RD－MP03(聚乙烯吡咯烷酮K－90)、RD－MP06(聚丙烯酸450000)以及RD－MP07(聚丙烯酸1800)這5種成膜劑皆可溶於乙醇中，而RD－MA02(藻酸)、RD－MC01(幾丁聚糖)、RD－MC02(幾丁質)、RD－MG01(結冷膠)、RD－MG02(膠豆)、RD－MG03(明膠)、RD－MP04(聚乙烯醇72000)、RD－MP05(果膠)以及RD－MP08(聚丙烯酸)這9種成膜劑即使在加熱至沸騰之後仍無法溶於乙醇中。

根據表5所示的結果，在不需要額外加熱的情況下，RD－MP01、RD－MP02、RD－MP03、RD－MP06以及RD－MP07皆可溶於乙醇中，因此，申請人選用這5種成膜劑來進行下面的實驗，俾以瞭解濃度對於成膜劑的成膜性質(film－forming property)有何影響。

B.濃度對於成膜劑的成膜性質的影響： 使用上面所篩選出的RD－MP01、RD－MP02、RD－MP03、RD－MP06以及RD－MP07，並且依照下面所述步驟來進行成膜性質的分析：首先，將適量的成膜劑分別加入至乙醇中並予以充分混合，而得到濃度分別為1%、3%以及5%的混合溶液。接著，將適量之含有不同濃度(1%、3%以及5%)的混合溶液分別滴至一玻璃片上並靜置歷時一段時間，以容許混合溶液中的乙醇揮發而在玻璃片上形成一薄膜。之後，使用一小刀來刮取薄膜，並依據下面所述的標準來判斷混合溶液是否具有成膜性質：(1)若所形成的薄膜在外觀上呈現完整模樣並且能夠以小刀將之從玻璃片上完整地刮下，這表示該混合溶液具有成膜性質；以及(2)若所形成的薄膜在外觀上呈現軟黏模樣並且無法以小刀將之從玻璃片上完整地刮下，這表示該混合溶液不具有成膜性質。

由實驗結果發現：在所有的混合溶液被滴至玻璃片上並且靜置歷時一段時間後，在玻璃片上所形成的薄膜皆能夠以小刀自玻璃片上被完整地刮下，這表示所試驗的5種成 膜劑(RD－MP01、RD－MP02、RD－MP03、RD－MP06以及RD－MP07)在所試驗的3種不同濃度(1%、3%以及5%)下都具有良好的成膜性質。

根據以上實驗結果，申請人認為RD－MP01、RD－MP02、RD－MP03、RD－MP06以及RD－MP07對於要製備依據本發明的噴霧配方而言會是可用的成膜劑，遂以之來進行下面的實驗。

實施例3.成膜劑的種類和濃度以及具有去腐生肌效用的組成物的濃度對於噴霧配方的溶解度以及成膜性質的影響

在本實施例中，申請人將具有不同濃度的5種成膜劑(RD－MP01、RD－MP02、RD－MP03、RD－MP06以及RD－MP07)和具有不同稀釋倍數(未稀釋的、經稀釋5倍以及經稀釋10倍)的該具有去腐生肌效用的組成物混合，以形成各種不同的噴霧配方，並觀察該等噴霧配方的外觀以及進行成膜性質分析、微生物限量試驗與指標成分的定量分析，同時使用購自於市面的手持式噴灑泵分配器(hand－held spray pump dispenser)來評估該等噴霧配方的薄膜形成效果。

A.不同種類與濃度的成膜劑以及未稀釋之具有去腐生肌效用的組成物對於噴霧配方的溶解度以及成膜性質的影響： 依據下面表6中所示的成膜劑種類以及濃度來與未稀釋之具有去腐生肌效用的組成物混合，以形成20組噴霧配方(亦即T－001~T－010組以及T－021~T－030組)，其中成膜劑被 加入至100 mL的未稀釋之具有去腐生肌效用的組成物中並予以充分攪拌。在製備完成之後，觀察各組噴霧配方的外觀並作記錄。

接著，將各組噴霧配方倒入購自於市面的手持式噴灑泵分配器中，並使用該分配器將噴霧配方噴灑至一玻璃片上，同時依據上面實施例2當中所述的方式來進行成膜性質分析。所得實驗結果被顯示於下面的表7中。

符合(1)成膜劑可完全溶於該具有去腐生肌效用的組成物之中以及(2)具有成膜性質這兩項要件的組別被進一步進行“一般操作方法”當中所述的微生物限量試驗以及指標成 分的定量分析，而所得實驗結果亦被歸納於表7中。

從表7可見，對於含有不同濃度(1%、2%、5%、10%以及20%)之RD－MP01的T－001~T－005組，RD－MP01皆可完全溶於具有去腐生肌效用的組成物中，各組在外觀上被觀察到呈現澄清模樣並且具有成膜性質，特別地，T－001~T－005組的每一者在外觀上都呈現較深的顏色，至於T－001~T－005組的微生物限量試驗以及指標成分的定量分析亦有符合規定。

對於含有不同濃度(0.5%、1%、2%、3%以及5%)之RD－MP06的T－006~T－010組，RD－MP06均無法溶於具有去腐生肌效用的組成物中，各組在外觀上被觀察到有發生凝結的現象。

對於含有不同濃度(0.5%、1%、2%、3%以及5%)之RD－MP02的T－021~T－025組以及含有不同濃度(0.5%、1%、2%、3%以及5%)之RD－MP03的T－026~T－030組，RD－MP02以及RD－MP03皆可完全溶於具有去腐生肌效用的組成物中，各組在外觀上被觀察到呈現澄清模樣並且具有成膜性質，特別地，T－021~T－030組的每一者在外觀上都呈現較深的顏色，至於T－021~T－030組的微生物限量試驗以及指標成分的定量分析亦有符合規定。

根據以上實驗結果，申請人推論：本實驗所使用之該具有去腐生肌效用的組成物的濃度可能過高，而使得T－001~T－005組以及T－021~T－030組在外觀上都呈現較深的顏色。因此，申請人認為，若能將該具有去腐生肌效用的組成物稀釋至適當的濃度範圍，應可獲得更為理想的噴霧 配方。

B.不同種類與濃度的成膜劑以及經稀釋10倍之具有去腐生肌效用的組成物對於噴霧配方的溶解度以及成膜性質的影響： 依據下面表8中所示的成膜劑種類以及濃度來與經乙醇稀釋10倍之具有去腐生肌效用的組成物混合，以形成13組噴霧配方(亦即T－031~T－040組以及T－051~T－053組)，其中成膜劑被加入至100 mL的經稀釋10倍之具有去腐生肌效用的組成物中並予以充分攪拌。在製備完成之後，觀察各組噴霧配方的外觀並作記錄。

接著，將各組噴霧配方倒入一手持式噴灑泵分配器中，並使用該分配器將噴霧配方噴灑至一玻璃片上，同時依據上面實施例2當中所述的方式來進行成膜性質分析。所得實驗結果被顯示於下面的表9中。

符合(1)成膜劑可完全溶於該具有去腐生肌效用的組成物之中以及(2)具有成膜性質這兩項要件的組別被進一步進行“一般操作方法”當中所述的微生物限量試驗以及指標成分的定量分析，而所得實驗結果亦被歸納於表9中。

從表9可見，對於含有不同濃度(0.5、1%、2%、3%以及5%)之RD－MP06的T－031~T－035組，在RD－MP06的濃度是較低(0.5、1%以及2%)的組別(T－031~T－033)中，RD－MP06並無法溶於經乙醇稀釋10倍之具有去腐生肌效用的組成物中，或者是在外觀上被觀察到有分層的現象，而在RD－MP06的濃度是較高(3%以及5%)的組別(T－034~T－035)中，RD－MP06可溶於經乙醇稀釋10倍之具有去腐生肌效用的組成物中，各組在外觀上被觀察到呈現澄清模樣並且具有成膜性質，至於T－034~T－035組的微生物限量試驗亦有符合規定。另外，T－036~T－040組亦被觀察到有類似的現象。

在含有5%之RD－MP01的T－051組、含有3%之RD－MP02的T－052組，以及含有3%之RD－MP03的T－053組中，這3種成膜劑皆可完全溶於經乙醇稀釋10倍之具有去腐生肌效用的組成物中，各組在外觀上被觀察到呈現澄清模樣並且具有成膜性質，而T－051~T－053組的微生物限量試驗亦有符合規定。

特別地，申請人發現到：在T－034~T－035、T－039~T－040以及T－051~T－053組中，作為指標成分之一的樟腦在指標成分的定量分析中無法被檢出。申請人推論：這可能是因為該具有去腐生肌效用的組成物的稀釋倍數過高所致。

根據以上實驗結果，申請人認為：RD－MP06以及RD－MP07當混合使用時的用量比例有進一步探討的空間。

C.使用具有不同用量比例的RD－MP06與RD－MP07以及經稀釋10倍之具有去腐生肌效用的組成物對於噴霧配方 的溶解度以及成膜性質的影響： 依據下面表10中所示，使用不同用量比例的RD－MP06以及RD－MP07來與經乙醇稀釋10倍之具有去腐生肌效用的組成物混合，以形成10組噴霧配方(亦即T－041~T－050組)，其中成膜劑被加入至100 mL的經稀釋10倍之具有去腐生肌效用的組成物中並予以充分攪拌。在製備完成之後，觀察各組噴霧配方的外觀並作記錄。

接著，各組噴霧配方亦依照前述實驗來進行成膜性質分析、微生物限量試驗以及指標成分的定量分析。所得實驗結果被顯示於下面的表11中。

從表11可見，對於含有3%(w/v)的成膜劑並且RD－MP07的用量是不大於RD－MP06的用量的T－041以及T－043組，它們在外觀上分別被觀察到有發生混濁的現象。對於含有4%的成膜劑並且RD－MP07的用量是不大於RD－MP06的用量的T－046組，它在外觀上被觀察到有發生分層的現象。

對於其它各組(T－042、T－044~T－045以及T－047~T－050組)，它們在外觀上分別被觀察到呈現澄清模樣並且具有成膜性質，而微生物限量試驗亦有符合規定，但是作為指標成分之一的樟腦在指標成分的定量分析中無法被檢出。

根據以上實驗結果，申請人認為：當RD－MP06以及RD－MP07被組合使用並且它們的組合的濃度是少於4%(w/v)時，RD－MP07不可少於RD－MP06。

D.不同種類與濃度的成膜劑以及經稀釋5倍之具有去腐生肌效用的組成物對於噴霧配方的溶解度以及成膜性質的影響： 依據下面表12中所示的成膜劑種類以及濃度來與經乙醇稀釋5倍之具有去腐生肌效用的組成物混合，以形成5組噴霧配方(亦即T－054~T－058組)，其中成膜劑被加入至100 mL的經稀釋5倍之具有去腐生肌效用的組成物中並予以充分攪拌。在製備完成之後，觀察各組噴霧配方的外觀並作記錄。

接著，各組噴霧配方亦依照前述實驗來進行成膜性質分析、微生物限量試驗以及指標成分的定量分析。所得實驗結果被顯示於下面的表13中。

從表13可見，對於分別含有5%之RD－MP01、3%之RD－MP02、3%之RD－MP03、5%之RD－MP07以及2%之RD－MP01與RD－MP02的T－054~T－058組，各組所選用的成膜劑皆可完全溶於經乙醇稀釋5倍之具有去腐生肌效用的組成物中，各組在外觀上被觀察到呈現澄清模樣並且具有成膜性質，至於微生物限量試驗以及指標成分的定量分析亦有符合規定。

實施例4.使用加壓分配器(pressurized dispenser)來測試噴霧配方的施用效果

申請人根據以上實驗結果來選出符合(1)成膜劑可完全溶於具有去腐生肌效用的組成物之中以及(2)具有成膜性質的組別(包括T－001~T－005、T－021~T－030、T－034、T－035、T－039、T－040、T－042、T－044、T－045以及T－047~T－058組)，以評估這些噴霧配方是否適於以加壓分配器來施用。

依照下面表14所示，將根據前面實驗結果所選出來的各組噴霧配方連同所選用的推進劑裝入至加壓分配器內，而形成T－0011~T－0051、T－0211~T－0301、T－0341、T－0351、T－0391、T－0401、T－0421、T－0441、T－0451、T－0471~T－0521、T－0541~T－0581、T－0291D、T－0301D以及T－0531D組，其中T－0011~T－0051、T－0211~T－0301、T－0341、T－0351、T－0391、T－0401、T－0421、T－0441、T－0451、T－0471~T－0521以及T－0541~T－0581組噴霧配方含有丁烷(butane)作為推進劑，而T－0291D、T－0301D以及T－0531D組含有二甲基醚(dimethyl ether)作為推進劑。

在完成裝填之後，各組噴霧配方被進行噴灑分析，以觀察與記錄它從加壓分配器被噴出的模樣。所得實驗結果被顯示在下面的表14中。

1：裝於加壓分配器內的噴霧配方的重量為20 g。

2：推進劑的壓力為20 kg/cm² 。

3：“霧狀”意指裝於加壓分配器內的噴霧配方是呈霧(mist)的形式自 噴嘴均勻地噴出。

4：“水柱狀”意指裝於加壓分配器內的噴霧配方首先呈連續水柱接而呈泡沫的形式自噴嘴冒出。

5：“泡沫狀”意指裝於加壓分配器內的噴霧配方是呈泡沫的形式自噴嘴冒出。

參見表14所示，T－0271、T－0281以及T－0301D組的噴霧配方首先是呈連續水柱接而呈泡沫的形式自噴嘴冒出；T－0291組的噴霧配方是呈泡沫的形式自噴嘴冒出；而T－0341、T－0351、T－0421、T－0441、T－0451以及T－0471~T－0501組的噴霧配方只有觀察到推進劑從噴嘴噴出。至於其餘各組的噴霧配方都是呈霧(mist)的形式自噴嘴均勻地噴出。

根據表14所示的實驗結果並且在考量各組噴霧配方的外觀以及指標成分的定量分析結果之下，申請人認為T－0541~T－0581組是最具開發潛力的噴霧配方。

實施例5.本發明之具有去腐生肌效用的噴霧配方的透析試驗(dialysis test)

有關透析試驗是依照下面所述步驟來進行：將10 mL的實施例3中所製備的T－054~T－058組噴霧配方分別地倒入一具有一為12,000至14,000道耳頓(dalton)的分子量截留值(molecular weight cut－off value)的透析膜(Spectra/Por Membranes)中。之後，將透析膜置入一含有400 mL甲醇並且配備有一磁攪拌子的血清瓶中，並在37℃下以一為100 rpm的攪拌速度下來進行透析。在開始攪拌後的第1、2、4、6、21以及24小、時，分別自各血清瓶中取出1 mL的甲醇溶液作為樣品，並依照前面“一般操作方法”的“B.指標成分的定量分析”當中所述操作步驟來測定該等甲醇溶液中的各 個指標成分的濃度。各個指標成分的釋放率(release rate)是藉由下列公式而被計算出：A＝[(B×C)/(D×E)]×100

其中：A＝指標成分的釋放率(%)B＝被釋放至甲醇溶液中的指標成分濃度C＝甲醇溶液的體積D＝各組噴霧配方中的指標成分濃度E＝各組噴霧配方的體積

有關T－054~T－058組噴霧配方的指標成分的釋放率被歸納在下面的表15中。

從表15可見，在開始攪拌後的第6小、時，各組的黃連鹼、異龍腦以及龍腦的釋放率皆可達30%以上，而掌葉防己鹼的釋放率則大約在30%左右。另外，T－055~T－058組在各個試驗時間點都沒有檢測出樟腦，而T－054組除了在開始攪拌後的第1、2以及4小、時有檢測出樟腦之外，在其他試驗時間點亦沒有檢測出樟腦，申請人推論：可能是樟腦具有揮發性(volatility)所導致。綜合以上實驗結果，申請人認為：T－054~T－058組噴霧配方皆具有緩慢釋放(slow release)的效果。

實施例6.裝於加壓分配器內的噴霧配方對於誘發大白兔產生急性皮膚刺激(acute skin irritation)以及長期毒性(long－term toxicity)的評估

為了瞭解依據本發明之裝於加壓分配器內的噴霧配方是否會誘發大白兔的皮膚產生非所欲的急性皮膚刺激以及長期毒性，申請人選用依據上面實施例4當中所製備的T－0541~T－0581組噴霧配方來進行下面的實驗。

實驗材料與方法：

A.實驗動物： 本實施例中所使用的實驗動物是得自於鹿和牧場的紐西蘭大白兔(NZ Rabbit)(體重為大約3公斤)，試驗數量為2隻。在實驗開始之前的24小時，以電動剪毛機剃除大白兔側背部的兔毛(2×2 cm² /區域，6個區域/兔子)。

B.急性皮膚刺激試驗(acute skin irritation test)： 在試驗開始之前，檢查各隻大白兔經剃毛的側背部皮 膚以確認是否有任何外傷或異樣。將T－0541~T－0581組噴霧配方分別地施用至經剃毛的側背部皮膚區域，待乾燥之後將大白兔送回動物籠內，並且在施用之後的第2小時後依照下面D項當中所述方式來對大白兔的皮膚反應進行評估。之後，此一施用－評估步驟是在第1次施用之後的第2、4以及6小時針對相同的施用區域被重複進行3次。

C.長期毒性試驗(long－term toxicity test)： 本試驗大體上是參照上面“B.急性皮膚刺激試驗”當中所述的方法來對大白兔施用噴霧配方，不同之處在於：在一為6天的試驗期間，於每天早上9點將T－0541~T－0581組的噴霧配方分別施用至經剃毛的側背部皮膚區域，並且在施用之後的第3小時依照下面D項中所述方式來對大白兔的皮膚反應進行評估。此一施用－評估步驟是在每天下午1點針對相同的施用區域被重複進行1次。

D.大白兔的皮膚反應的評估： 有關大白兔的皮膚反應的評估是參照OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS,Test 404.24th April 2002當中所述方法來進行，並且分別針對紅斑與焦痂形成的程度，以及水腫形成的程度，在一為0至4的等級上來作評分。

紅斑與焦痂形成的程度被分成下面5個等級：0(無紅斑)，1[極輕微紅斑(勉強可見)]，2(紅斑清楚)，3(中度紅斑)，以及4[重度紅斑(紫紅色)至焦痂形成]；水腫形成的程度被分成下面5個等級：0(無水腫)，1(極輕微的水腫)，2[輕 微水腫(腫起部位明顯)]，3[中度水腫(腫起部位的高度在1 mm以內)]，以及4[重度水腫(腫起部位的高度超過1 mm，並且突出接觸面)]。

結果：

由實驗結果發現：不論是在急性皮膚刺激試驗或長期毒性試驗當中，大白兔在所有時間點的皮膚反應的評分結果都為0，這個結果顯示：依據本發明之裝於加壓分配器內的噴霧配方並不會對大白兔的皮膚造成非所欲的急性皮膚刺激或長期毒性。

於本案說明書中被引述之所有文獻資料以及專利文件以它們的整體被併入本案作為參考資料。若有所衝突時，本案的詳細說明(包含界定在內)將佔上風。

雖然本發明已參考上述特定的具體例被描述，明顯地在不背離本發明之範圍和精神之下可作出很多的修改和變化。因此意欲的是，本發明僅受如隨文檢附之申請專利範圍所示者之限制。

Claims (6)

1. 一種具有去腐生肌效用的噴霧配方，其包含有：一具有去腐生肌效用的組成物，它包含有以乙醇來萃取黃連、黃柏、豬膽、綠豆以及冰片而得到的產物；以及一可溶於乙醇的成膜劑，它是選自下列群組：1~20%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K-10、0.5~5%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K-30或聚乙烯吡咯烷酮K-90、3~5%(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K-10及聚乙烯吡咯烷酮K-30；3~5%(w/v)的聚丙烯酸450000、聚丙烯酸1800或這兩者的組合，但有條件是：當聚丙烯酸450000與聚丙烯酸1800的組合是少於4%(w/v)時，聚丙烯酸1800不可少於聚丙烯酸450000。
2. 如申請專利範圍第1項的噴霧配方，其中該具有去腐生肌效用的組成物所包含的產物是藉由下列步驟而被獲得：以乙醇來浸泡黃連、黃柏、豬膽以及綠豆，繼而進行過濾而得到一乙醇濾液；以及將冰片加入至該乙醇濾液中。
3. 如申請專利範圍第1項的噴霧配方，其中該具有去腐生肌效用的組成物所包含的產物是藉由下列步驟而被獲得：將黃連、黃柏、豬膽、綠豆以及冰片研磨成具有微米級粒徑的微粒；以及 將所形成的微粒散浮於乙醇中。
4. 一種噴霧裝置，其包含有一如申請專利範圍第1至3項中任一項的噴霧配方。
5. 如申請專利範圍第4項的噴霧裝置，它是一種加壓分配器並且進一步包含有一選自下列群組中的推進劑：丁烷以及二甲基醚。
6. 如申請專利範圍第4項的噴霧裝置，它是一種手持式噴灑泵分配器。