CN101766722B

CN101766722B - 具有去腐生肌效用的喷雾配方

Info

Publication number: CN101766722B
Application number: CN2009100015097A
Authority: CN
Inventors: 郑育修; 余建志; 黄雅翌; 吕凤娥; 林佳玲; 陈姿吟; 詹道明
Original assignee: SHENGCHUNTANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd
Current assignee: SHENGCHUNTANG PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd; Sheng Chun Tang Pharmaceutical Ind Co Ltd
Priority date: 2009-01-05
Filing date: 2009-01-05
Publication date: 2012-11-28
Anticipated expiration: 2029-01-05
Also published as: CN101766722A

Abstract

本发明提供一种具有去腐生肌效用的喷雾配方，其包含有：(1)一具有去腐生肌效用的组合物，它包含有以乙醇来萃取黄连、黄柏、猪胆、绿豆以及冰片而得到的产物；以及(2)一可溶于乙醇的成膜剂。当被施用于一需要治疗的组织部位时，所述喷雾配方形成一薄膜罩住所述组织部位并促进被治疗的组织部位处生成新且健康的组织。本发明亦提供包含有所述喷雾配方的喷雾装置。

Description

具有去腐生肌效用的喷雾配方

技术领域

本发明是有关于一种具有去腐生肌效用的喷雾配方(spray formulation havingchi-fu-sheng-gi effect)，其包含有：(1)一具有去腐生肌效用的组合物(a compositionhaving chi-fu-sheng-gi effect)，它包含有以乙醇来萃取黄连(Rhizoma Coptidis)、黄柏(Cortex Phellodendri)、猪胆(Fel Suillus)、绿豆(green soy)以及冰片(borneol)而得到的产物；以及(2)一可溶于乙醇的成膜剂(film-forming agent)。本发明亦有关于包含有所述喷雾配方的喷雾装置(spray devices)。

背景技术

去腐生肌散(Chi-Fu-Sheng-Gi powder)是一种常用的中药复方制剂，其主要是用于治疗咽喉炎(laryngopharyngitis)、口腔炎(stomatitis)、耳炎(otitis)、疳疮、肛门炎(anusitis)、痔疮(hemorrhoid)、刀伤(incised injury)以及烂皮等等。多数经由口服投药的去腐生肌散已被证实对于疼痛缓解(pain relief)、喉痛(throat soreness)与喉红肿(swollen throat)是有效用的。

市面上贩售的去腐生肌散大多是呈粉末(powder)或乳霜(cream)的形式。亦有文献报导评估呈成膜贴片(film-forming patch)或凝胶(gel)形式的去腐生肌散对于软组织风湿(soft-tissue rheumatism)、肩周炎(scapulohumeral periarthritis)以及急性踝关节扭伤(acute ankle sprains)的治疗的效力以及安全性的临床试验。但是，传统贴片在使用上容易脱落与变形，对于使用者会产生较强的异物感以及过敏，并且对于关节的适应性(adaptation)差。

因此，为能让使用者便利地使用，同时达到良好的治疗效果，有必要发展适于局部施用的去腐生肌散新剂型。

于中国TW071671中，山田正幸等人揭示一种喷雾剂组成物(aerosolcomposition)，包括以二甲醚(dimethyl ether)作为推进剂以及含量为喷雾剂组成物总量的0.01w/w％至20w/w％的生物可降解性羟基羧酸聚合物(biodegradablehydroxycarboxylic acid polymer)作为成膜组份(film-forming component)，其中所含生物可降解性羟基羧酸聚合物是乳酸聚合物[poly(lactic acid)，PLA]或乳酸-乙醇共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA]。此件中国台湾专利案所揭示的喷雾剂组成物可产生下列功效，包括：(1)借由喷雾施用于受伤部位不会造成疼痛；(2)为生物相容性且于施用后具有抗撕离性(resists peeling off)；(3)不容易溶解于水或被水洗掉；及(4)由于为生物可降解，因此于施用后可被保留于皮肤上。虽然此件中国台湾专利案有提到以生物可降解性羟基羧酸聚合物来作为成膜组份，它并未清楚教示如何就一特定药物来选择一合适的成膜组份，特别是不会影响到药物活性成分的所欲功效的成膜组份。

因此，对于筛选出合适的成膜剂以供产制适于喷雾施用的去腐生肌散新配方，存在有一强烈需求。

发明内容

于是，在第一个方面，本发明提供一种具有去腐生肌效用的喷雾配方，其包含有：

(1)一具有去腐生肌效用的组合物，它包含有以乙醇来萃取黄连、黄柏、猪胆、绿豆以及冰片而得到的产物；以及

(2)一可溶于乙醇的成膜剂(film-forming agent)，其中所述成膜剂是选自于聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)、聚丙烯酸[poly(acrylic acid)]或它们的组合。在第二个方面，本发明提供一种喷雾装置，其包含有一如上所述的喷雾配方。

发明详细说明

在已知的先前研究中，去腐生肌散大部分是呈粉末、乳霜、贴片或凝胶的剂型而被使用。然而，当这些剂型被施用于一需要治疗的组织部位时会产生感染、过敏、异物感或油腻感的缺点。因此，申请人尝试制造一种具有去腐生肌效用的喷雾配方。

于是，本发明提供一种具有去腐生肌效用的喷雾配方，其包含有：

(2)一可溶于乙醇的成膜剂，其中所述成膜剂是选自于聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸或它们的组合。

如此处所用的，术语“去腐生肌(chi-fu-sheng-gi)”意指排除腐肉并且促进肉芽发生(eliminating slough and promoting granulation)。

如此处所用的，“成膜剂(film-forming agent)”或“成膜剂(film former)”等术语可被相互交换使用，并且意指一种当在环境温度与压力(ambient temperature and pressure)下被施用于一表面上时，可以在所述表面上形成一薄膜(thin film)的化合物。

依据本发明，当所述成膜剂是聚乙烯吡咯烷酮时，它可为，但不限于：聚乙烯吡咯烷酮K-10(polyvinylpyrrolidone K-10)、聚乙烯吡咯烷酮K-30(polyvinylpyrrolidone K-30)、聚乙烯吡咯烷酮K-90(polyvinylpyrrolidone K-90)或它们的组合。

在本发明的一个较佳具体例中，以体积为基准，所述喷雾配方含有1～20％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K-10。在本发明的一个更佳具体例中，以体积为基准，所述喷雾配方含有5％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K-10。

在本发明的另一个较佳具体例中，以体积为基准，所述喷雾配方含有0.5～5％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K-30或聚乙烯吡咯烷酮K-90。在本发明的一个更佳具体例中，以体积为基准，所述喷雾配方含有3％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K-30或聚乙烯吡咯烷酮K-90。

在本发明的另一个较佳具体例中，以体积为基准，所述喷雾配方含有3～5％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K-10以及聚乙烯吡咯烷酮K-30。在本发明的一个更佳具体例中，以体积为基准，所述喷雾配方含有2％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮K-10以及聚乙烯吡咯烷酮K-30。

依据本发明，当所述成膜剂是聚丙烯酸时，它可为，但不限于：聚丙烯酸450000、聚丙烯酸1800或它们的组合。

在本发明的一个较佳具体例中，以体积为基准，所述喷雾配方含有3～5％(w/v)的聚丙烯酸450000、聚丙烯酸1800或它们的组合，但有条件是：当聚丙烯酸450000与聚丙烯酸1800的组合是少于4％(w/v)时，聚丙烯酸1800不可少于聚丙烯酸450000。在本发明的一个更佳具体例中，以体积为基准，所述喷雾配方含有5％(w/v)的聚丙烯酸1800。

如此处所用的，术语“少于(less than)”意指一数值可以落在一给定数值(given value)之下，并且包括所述给定数值。而术语“不少于(not less than)”意指一数值可以落在一给定数值之上，并且包括所述给定数值。

依据本发明，所述具有去腐生肌效用的组合物所包含的产物是借由下列步骤而被获得：

以乙醇来浸泡黄连、黄柏、猪胆以及绿豆，继而进行过滤而得到一乙醇滤液；以及

将冰片加入至所述乙醇滤液中。

作为一另择的方式，所述具有去腐生肌效用的组合物所包含的产物可以借由下列步骤而被获得：

将黄连、黄柏、猪胆、绿豆以及冰片研磨成具有微米级粒径的微粒(particulates withparticle size of micrometer order)；以及

将所形成的微粒散浮于乙醇中。

依据本发明的喷雾配方可使用那些熟习此技艺者所熟知的技术而被装填于一喷雾装置中，以供使用者容易地将本发明的喷雾配方施用于一需要治疗的组织部位。因此，本发明亦提供一种喷雾装置，其包含有一如上所述的喷雾配方。

依据本发明，所述喷雾装置可以是一手持式喷洒泵分配器(hand-held spray pumpdispenser)或一加压分配器(pressurized dispenser)。当所述喷雾装置是一加压分配器时，它可进一步包含有一推进剂(propellant)。

如此处所用的，术语“推进剂(propellant)”意指一种具有一沸点落在大约-25℃至大约室温之间的药理学上惰性液体(pharmacologically inert liquid)，其在室温下单独地或组合地发挥一高蒸气压(vapor pressure)。

适用于本发明的加压分配器的推进剂可为，但不限于：丁烷(butane)以及二甲基醚(dimethyl ether)。在本发明的一个较佳具体例中，所述推进剂是丁烷。

具体实施方式

实施例

一般操作方法

A.微生物限量试验(microbial limit test)：

有关微生物限量试验是参考“国家标准CNS 10890 6186食品微生物的检验法-生菌数的检验”当中所述的方法来进行。简言之，将50mL的样品以磷酸盐缓冲液来作10倍连续稀释(10-fold serial dilution)，而因此得到具有不同稀释倍数(10、100、1,000以及10,000倍)的液体样品。接着，将1mL的具有不同稀释倍数的液体样品分别加入至一培养皿中，继而将大约15mL的大豆-酪蛋白消化物琼脂培养基(Soybean-Casein Digest Agar Medium)添加至各个培养皿中并予以充分混合，并让所形成的培养物静置于室温下直到凝固。将各个培养皿倒置于一培养箱(35℃)内进行培养历时大约48小时。之后，计算各个培养皿中的生菌数，其中生菌数是以菌落形成单位(colony forming unit，CFU)/mL来表示。

B.指标成分(indicator component)的定量分析：

在下面的实施例中，黄连、黄柏以及冰片被用来制备所述具有去腐生肌效用的组合物，因此，申请人依据行政院卫生署所颁布的「中药浓缩制剂制订指标成分定量法及规格注意事项」当中所述的方法，分别以下列(i)～(iii)组当中所示化学物质来作为这3种药材的指标成分：(i)黄连碱(coptisine)；(ii)掌叶防己碱(palmatine)；以及(iii)樟脑(camphor)、异龙脑(iso-borneol)和龙脑(borneol)，其中黄连碱和掌叶防己碱是使用高效液相层析仪(high performance liquid chromatography，HPLC)(Shimadzu LC-10AHPLC)来进行分析，而樟脑、异龙脑和龙脑是使用气相层析仪(gas chromatograph，GC)(Shimadzu)来进行分析。有关高效液相层析仪以及气相层析仪的各项操作条件分别被显示于下面的表1以及表2中。

表1.高效液相层析仪的操作条件

表2.气相层析仪的操作条件

操作参数	条件
		管柱填料(column packing)	聚乙二醇(polyethylene glycol)10％gm以及Chromosorb WHP 60/80
注射口温度	200℃
		(injector temperature)
侦测器温度(detector temperature)	250℃
		流速(mL/分钟)	20
样品注入量	1μL
		管柱烘箱的升温程序	在一为135℃的起始温度下被维持历时8分钟；上升至200℃(5℃/分钟)；在200℃下被维持历时30分钟；上升至215℃(10℃/分钟)；以及在215℃下被维持历时5分钟

此外，为供比对，使用黄连碱(0.2mg/mL)、掌叶防己碱(0.1mg/mL)、樟脑(0.02mg/mL)、异龙脑(0.2mg/mL)以及龙脑(0.2mg/mL)来作为对照标准品(control standard)并进行相同的分析，这些化学物质是购自于欣欣化学有限公司。

实施例1.制备具有去腐生肌效用的组合物

在本实施例中，申请人参考丰生制药生物科技股份有限公司(中国台湾台南县)所出品的「“净体清”喉炎散」(卫生署许可证字号：卫署成制012189)的成分内容，使用具有下面表3中所示重量的药材以及使用乙醇作为萃取溶剂来制备具有去腐生肌效用的组合物。

表3.用来制备具有去腐生肌效用的组合物的药材及其用量

药材	重量(g)
		黄连	1000
黄柏	1000
		猪胆	300
绿豆	1000
		冰片	50

除了冰片之外，以5,000mL的乙醇来浸泡已秤重的4种药材历时5天，继之以抽气过滤，而得到一体积为2,600mL的乙醇滤液。过滤之后的药材残渣再以4,000mL的乙醇来浸泡历时3天，然后抽气过滤，而得到一体积为2,400mL的乙醇滤液。将2次的乙醇滤液(共5,000mL)合并，加入冰片并予以充分混合，而得到一具有去腐生肌效用的组合物备用。

实施例2.成膜剂的筛选

A.筛选可溶于乙醇中的成膜剂：

为了初步筛选出可溶于乙醇中的成膜剂，申请人选用如下面表4中所示的15种常见成膜剂来进行溶解度分析(solubility analysis)。

表4.初步筛选中所使用的成膜剂种类及其代号

代号	成膜剂
		RD-MA01	阿拉伯胶(acacia)
RD-MA02	藻酸(alginic acid)
		RD-MC01	几丁聚糖(chitosan)
RD-MC02	几丁质(chitin)
		RD-MG01	结冷胶(gellan gum)
RD-MG02	胶豆(guar)
		RD-MG03	明胶(gelatin)
RD-MP01	聚乙烯吡咯烷酮K-10(polyvinylpyrrolidone K-10)
		RD-MP02	聚乙烯吡咯烷酮K-30(polyvinylpyrrolidone K-30)
RD-MP03	聚乙烯吡咯烷酮K-90(polyvinylpyrrolidone K-90)
		RD-MP04	聚乙烯醇72000(polyvinylalcohol 72000)
RD-MP05	果胶(pectin)
		RD-MP06	聚丙烯酸450000[poly(acrylic acid)450000]
RD-MP07	聚丙烯酸1800[poly(acrylic acid)1800]
		RD-MP08	聚丙烯酸(polyacrylsaure)

有关成膜剂在乙醇中的溶解度分析是依照下面所述步骤来进行：首先，将1g的成膜剂加入至50mL的乙醇中并予以充分混合，然后观察成膜剂在乙醇中的溶解情形。若成膜剂被观察到无法溶于乙醇中，则将之加热至沸腾后再次进行观察。所得实验结果被显示于下面的表5中。

表5.不同的成膜剂在乙醇中的溶解度

1：“×”表示不溶于乙醇中。

2：“-”表示未测定。

3：“○”表示可溶于乙醇中。

从表5可见，当使用乙醇作为溶剂时，RD-MP01(聚乙烯吡咯烷酮K-10)、RD-MP02(聚乙烯吡咯烷酮K-30)、RD-MP03(聚乙烯吡咯烷酮K-90)、RD-MP06(聚丙烯酸450000)以及RD-MP07(聚丙烯酸1800)这5种成膜剂皆可溶于乙醇中，而RD-MA02(藻酸)、RD-MC01(几丁聚糖)、RD-MC02(几丁质)、RD-MG01(结冷胶)、RD-MG02(胶豆)、RD-MG03(明胶)、RD-MP04(聚乙烯醇72000)、RD-MP05(果胶)以及RD-MP08(聚丙烯酸)这9种成膜剂即使在加热至沸腾之后仍无法溶于乙醇中。

根据表5所示的结果，在不需要额外加热的情况下，RD-MP01、RD-MP02、RD-MP03、RD-MP06以及RD-MP07皆可溶于乙醇中，因此，申请人选用这5种成膜剂来进行下面的实验，俾以了解浓度对于成膜剂的成膜性质(film-forming property)有何影响。

B.浓度对于成膜剂的成膜性质的影响：

使用上面所筛选出的RD-MP01、RD-MP02、RD-MP03、RD-MP06以及RD-MP07，并且依照下面所述步骤来进行成膜性质的分析：首先，将适量的成膜剂分别加入至乙醇中并予以充分混合，而得到浓度分别为1％、3％以及5％的混合溶液。接着，将适量的含有不同浓度(1％、3％以及5％)的混合溶液分别滴至一玻璃片上并静置历时一段时间，以容许混合溶液中的乙醇挥发而在玻璃片上形成一薄膜。之后，使用一小刀来刮取薄膜，并依据下面所述的标准来判断混合溶液是否具有成膜性质：

(1)若所形成的薄膜在外观上呈现完整模样并且能够以小刀将之从玻璃片上完整地刮下，这表示所述混合溶液具有成膜性质；以及

(2)若所形成的薄膜在外观上呈现软黏模样并且无法以小刀将之从玻璃片上完整地刮下，这表示所述混合溶液不具有成膜性质。

由实验结果发现：在所有的混合溶液被滴至玻璃片上并且静置历时一段时间后，在玻璃片上所形成的薄膜皆能够以小刀自玻璃片上被完整地刮下，这表示所试验的5种成膜剂(RD-MP01、RD-MP02、RD-MP03、RD-MP06以及RD-MP07)在所试验的3种不同浓度(1％、3％以及5％)下都具有良好的成膜性质。

根据以上实验结果，申请人认为RD-MP01、RD-MP02、RD-MP03、RD-MP06以及RD-MP07对于要制备依据本发明的喷雾配方而言会是可用的成膜剂，遂以之来进行下面的实验。

实施例3.成膜剂的种类和浓度以及具有去腐生肌效用的组合物的浓度对于喷雾配方的溶解度以及成膜性质的影响

在本实施例中，申请人将具有不同浓度的5种成膜剂(RD-MP01、RD-MP02、RD-MP03、RD-MP06以及RD-MP07)和具有不同稀释倍数(未稀释的、经稀释5倍以及经稀释10倍)的所述具有去腐生肌效用的组合物混合，以形成各种不同的喷雾配方，并观察这些喷雾配方的外观以及进行成膜性质分析、微生物限量试验与指标成分的定量分析，同时使用购自于市面的手持式喷洒泵分配器(hand-held spray pumpdispenser)来评估这些喷雾配方的薄膜形成效果。

A.不同种类与浓度的成膜剂以及未稀释的具有去腐生肌效用的组合物对于喷雾配方的溶解度以及成膜性质的影响：

依据下面表6中所示的成膜剂种类以及浓度来与未稀释的具有去腐生肌效用的组合物混合，以形成20组喷雾配方(亦即T-001～T-010组以及T-021～T-030组)，其中成膜剂被加入至100mL的未稀释的具有去腐生肌效用的组合物中并予以充分搅拌。在制备完成之后，观察各组喷雾配方的外观并作记录。

表6.T-001～T-010组以及T-021～T-030组喷雾配方所使用的成膜剂种类及浓度

接着，将各组喷雾配方倒入购自于市面的手持式喷洒泵分配器中，并使用所述分配器将喷雾配方喷洒至一玻璃片上，同时依据上面实施例2当中所述的方式来进行成膜性质分析。所得实验结果被显示于下面的表7中。

符合(1)成膜剂可完全溶于所述具有去腐生肌效用的组合物之中以及(2)具有成膜性质这两项要件的组别被进一步进行“一般操作方法”当中所述的微生物限量试验以及指标成分的定量分析，而所得实验结果亦被归纳于表7中。

从表7可见，对于含有不同浓度(1％、2％、5％、10％以及20％)的RD-MP01的T-001～T-005组，RD-MP01皆可完全溶于具有去腐生肌效用的组合物中，各组在外观上被观察到呈现澄清模样并且具有成膜性质。特别地，T-001～T-005组的每一者在外观上都呈现较深的颜色，同时T-001～T-005组的微生物限量试验以及指标成分的定量分析亦有符合规定。

对于含有不同浓度(0.5％、1％、2％、3％以及5％)的RD-MP06的T-006～T-010组，RD-MP06均无法溶于具有去腐生肌效用的组合物中，各组在外观上被观察到有发生凝结的现象。

对于含有不同浓度(0.5％、1％、2％、3％以及5％)的RD-MP02的T-021～T-025组以及含有不同浓度(0.5％、1％、2％、3％以及5％)的RD-MP03的T-026～T-030组，RD-MP02以及RD-MP03皆可完全溶于具有去腐生肌效用的组合物中，各组在外观上被观察到呈现澄清模样并且具有成膜性质。特别地，T-021～T-030组的每一者在外观上都呈现较深的颜色，同时T-021～T-030组的微生物限量试验以及指标成分的定量分析亦有符合规定。

根据以上实验结果，申请人推论：本实验所使用的具有去腐生肌效用的组合物的浓度可能过高，而使得T-001～T-005组以及T-021～T-030组在外观上都呈现较深的颜色。因此，申请人认为，若能将所述具有去腐生肌效用的组合物稀释至适当的浓度范围，应可获得更为理想的喷雾配方。

B.不同种类与浓度的成膜剂以及经稀释10倍的具有去腐生肌效用的组合物对于喷雾配方的溶解度以及成膜性质的影响：

依据下面表8中所示的成膜剂种类以及浓度来与经乙醇稀释10倍的具有去腐生肌效用的组合物混合，以形成13组喷雾配方(亦即T-031～T-040组以及T-051～T-053组)，其中成膜剂被加入至100mL的经稀释10倍的具有去腐生肌效用的组合物中并予以充分搅拌。在制备完成之后，观察各组喷雾配方的外观并作记录。

表8.T-031～T-040组以及T-051～T-053组喷雾配方所使用的成膜剂种类及浓度

接着，将各组喷雾配方倒入一手持式喷洒泵分配器中，并使用所述分配器将喷雾配方喷洒至一玻璃片上，同时依据上面实施例2当中所述的方式来进行成膜性质分析。所得实验结果被显示于下面的表9中。

符合(1)成膜剂可完全溶于所述具有去腐生肌效用的组合物之中以及(2)具有成膜性质这两项要件的组别被进一步进行“一般操作方法”当中所述的微生物限量试验以及指标成分的定量分析，而所得实验结果亦被归纳于表9中。

从表9可见，对于含有不同浓度(0.5、1％、2％、3％以及5％)的RD-MP06的T-031～T-035组，在RD-MP06的浓度是较低(0.5、1％以及2％)的组别(T-031～T-033)中，RD-MP06并无法溶于经乙醇稀释10倍的具有去腐生肌效用的组合物中，或是在外观上被观察到有分层的现象；而在RD-MP06的浓度是较高(3％以及5％)的组别(T-034～T-035)中，RD-MP06可溶于经乙醇稀释10倍的具有去腐生肌效用的组合物中，各组在外观上被观察到呈现澄清模样并且具有成膜性质，同时T-034～T-035组的微生物限量试验亦有符合规定。另外，T-036～T-040组亦被观察到有类似的现象。

在含有5％的RD-MP01的T-051组、含有3％的RD-MP02的T-052组，以及含有3％的RD-MP03的T-053组中，这3种成膜剂皆可完全溶于经乙醇稀释10倍的具有去腐生肌效用的组合物中，各组在外观上被观察到呈现澄清模样并且具有成膜性质，同时T-051～T-053组的微生物限量试验亦有符合规定。

特别地，申请人发现到：在T-034～T-035、T-039～T-040以及T-051～T-053组中，作为指标成分之一的樟脑在指标成分的定量分析中无法被检出。申请人推论：这可能是因为所述具有去腐生肌效用的组合物的稀释倍数过高所致。

根据以上实验结果，申请人认为：RD-MP06以及RD-MP07当混合使用时的用量比例有进一步探讨的空间。

C.使用具有不同用量比例的RD-MP06与RD-MP07以及经稀释10倍的具有去腐生肌效用的组合物对于喷雾配方的溶解度以及成膜性质的影响：

依据下面表10中所示，使用不同用量比例的RD-MP06以及RD-MP07来与经乙醇稀释10倍的具有去腐生肌效用的组合物混合，以形成10组喷雾配方(亦即T-041～T-050组)，其中成膜剂被加入至100mL的经稀释10倍的具有去腐生肌效用的组合物中并予以充分搅拌。在制备完成之后，观察各组喷雾配方的外观并作记录。

表10.T-041～T-050组喷雾配方所使用的成膜剂种类及浓度

接着，各组喷雾配方亦依照前述实验来进行成膜性质分析、微生物限量试验以及指标成分的定量分析。所得实验结果被显示于下面的表11中。

从表11可见，对于含有3％(w/v)的成膜剂并且RD-MP07的用量是不大于RD-MP06的用量的T-041以及T-043组，它们在外观上分别被观察到有发生混浊的现象。对于含有4％的成膜剂并且RD-MP07的用量是不大于RD-MP06的用量的T-046组，它在外观上被观察到有发生分层的现象。

对于其它各组(T-042、T-044～T-045以及T-047～T-050组)，它们在外观上分别被观察到呈现澄清模样并且具有成膜性质，而微生物限量试验亦有符合规定，但是作为指标成分之一的樟脑在指标成分的定量分析中无法被检出。

根据以上实验结果，申请人认为：当RD-MP06以及RD-MP07被组合使用并且它们的浓度是少于4％(w/v)时，RD-MP07不可少于RD-MP06。

D.不同种类与浓度的成膜剂以及经稀释5倍的具有去腐生肌效用的组合物对于喷雾配方的溶解度以及成膜性质的影响：

依据下面表12中所示的成膜剂种类以及浓度来与经乙醇稀释5倍的具有去腐生肌效用的组合物混合，以形成5组喷雾配方(亦即T-054～T-058组)，其中成膜剂被加入至100mL的经稀释5倍的具有去腐生肌效用的组合物中并予以充分搅拌。在制备完成之后，观察各组喷雾配方的外观并作记录。

表12.T-054～T-058组喷雾配方所使用的成膜剂种类及浓度

接着，各组喷雾配方亦依照前述实验来进行成膜性质分析、微生物限量试验以及指标成分的定量分析。所得实验结果被显示于下面的表13中。

从表13可见，对于分别含有5％的RD-MP01、3％的RD-MP02、3％的RD-MP03、5％的RD-MP07以及2％的RD-MP01与RD-MP02的T-054～T-058组，各组所选用的成膜剂皆可完全溶于经乙醇稀释5倍的具有去腐生肌效用的组合物中，各组在外观上被观察到呈现澄清模样并且具有成膜性质，同时微生物限量试验以及指标成分的定量分析亦有符合规定。

实施例4.使用加压分配器(pressurized dispenser)来测试喷雾配方的施用效果

申请人根据以上实验结果来选出符合(1)成膜剂可完全溶于具有去腐生肌效用的组合物之中以及(2)具有成膜性质的组别(包括T-001～T-005、T-021～T-030、T-034、T-035、T-039、T-040、T-042、T-044、T-045以及T-047～T-058组)，以评估这些喷雾配方是否适于以加压分配器来施用。

依照下面表14所示，将根据前面实验结果所选出来的各组喷雾配方连同所选用的推进剂装入至加压分配器内，而形成T-0011～T-0051、T-0211～T-0301、T-0341、T-0351、T-0391、T-0401、T-0421、T-0441、T-0451、T-0471～T-0521、T-0541～T-0581、T-0291D、T-0301D以及T-0531D组，其中T-0011～T-0051、T-0211～T-0301、T-0341、T-0351、T-0391、T-0401、T-0421、T-0441、T-0451、T-0471～T-0521以及T-0541～T-0581组喷雾配方含有丁烷作为推进剂，而T-0291D、T-0301D以及T-0531D组含有二甲基醚作为推进剂。

在完成装填之后，各组喷雾配方被进行喷洒分析，以观察与记录它从加压分配器被喷出的模样。所得实验结果被显示在下面的表14中。

表14.各组的内容物以及喷洒分析的结果

1：装于加压分配器内的喷雾配方的重量为20g。

2：推进剂的压力为20kg/cm²。

3：“雾状”意指装于加压分配器内的喷雾配方是呈雾(mist)的形式自喷嘴均匀地喷出。

4：“水柱状”意指装于加压分配器内的喷雾配方首先呈连续水柱接而呈泡沫的形式自喷嘴冒出。

5：“泡沫状”意指装于加压分配器内的喷雾配方是呈泡沫的形式自喷嘴冒出。

参见表14所示，T-0271、T-0281以及T-0301D组的喷雾配方首先是呈连续水柱接而呈泡沫的形式自喷嘴冒出；T-0291组的喷雾配方是呈泡沫的形式自喷嘴冒出；而T-0341、T-0351、T-0421、T-0441、T-0451以及T-0471～T-0501组的喷雾配方只有观察到推进剂从喷嘴喷出。至于其余各组的喷雾配方都是呈雾(mist)的形式自喷嘴均匀地喷出。

根据表14所示的实验结果并且在考量各组喷雾配方的外观以及指标成分的定量分析结果之下，申请人认为T-0541～T-0581组将会是具有高度开发潜力的喷雾配方。

实施例5.依据本发明的喷雾配方的透析试验(dialysis test)

有关透析试验是依照下面所述步骤来进行：将10mL的实施例3中所制备的T-054～T-058组喷雾配方分别地倒入一具有一为12,000至14,000道耳顿(dalton)的分子量截留值(molecular weight cut-off value)的透析膜(Spectra/Por Membranes)中。之后，将透析膜置入一含有400mL甲醇并且配备有一磁搅拌子的血清瓶中，并在37℃下以一为100rpm的搅拌速度下来进行透析。在开始搅拌后的第1、2、4、6、21以及24小时，分别自各血清瓶中取出1mL的甲醇溶液作为样品，并依照前面“一般操作方法”的“B.指标成分的定量分析”当中所述操作步骤来测定这些甲醇溶液中的各个指标成分的浓度。各个指标成分的释放率(release rate)是借由下列公式而被计算出：

A＝[(B×C)/(D×E)]×100

其中：A＝指标成份的释放率(％)

B＝被释放至甲醇溶液中的指标成分浓度

C＝甲醇溶液的体积

D＝各组喷雾配方中的指标成分浓度

E＝各组喷雾配方的体积

有关T-054～T-058组喷雾配方的指标成分的释放率被归纳在下面的表15中。

表15.T-054～T-058组的指标成分释放率

注：“-”表示未检出。

从表15可见，在开始搅拌后的第6小时，各组的黄连碱、异龙脑以及龙脑的释放率皆可达30％以上，而掌叶防己碱的释放率则大约在30％左右。另外，T-055～T-058组在各个试验时间点都没有检测出樟脑，而T-054组除了在开始搅拌后的第1、2以及4小时有检测出樟脑之外，在其它试验时间点亦没有检测出樟脑。申请人推论这有可能是樟脑具有挥发性(volatility)所导致。

综合以上实验结果，申请人认为：T-054～T-058组喷雾配方皆具有缓慢释放(slowrelease)的效果。

实施例6.装于加压分配器内的喷雾配方对于诱发大白兔产生急性皮肤刺激(acuteskin irritation)以及长期毒性(long-term toxicity)的评估

为了了解依据本发明的装于加压分配器内的喷雾配方是否会诱发大白兔的皮肤产生非所欲的急性皮肤刺激以及长期毒性，申请人选用依据上面实施例4当中所制备的T-0541～T-0581组喷雾配方来进行下面的实验。

实验材料与方法：

A.实验动物：

本实施例中所使用的实验动物是得自于鹿和牧场的纽西兰大白兔(NZ Rabbit)(体重为大约3公斤)，试验数量为2只。在实验开始之前的24小时，以电动剪毛机剃除大白兔侧背部的兔毛(2×2cm²/区域，6个区域/兔子)。

B.急性皮肤刺激试验(acute skin irritation test)：

在试验开始之前，检查各只大白兔经剃毛的侧背部皮肤以确认是否有任何外伤或异样。将T-0541～T-0581组喷雾配方分别地施用至经剃毛的侧背部皮肤区域，待干燥之后将大白兔送回动物笼内，并且在施用之后的第2小时后依照下面D项当中所述方式来对大白兔的皮肤反应进行评估。之后，此一施用-评估步骤是在第1次施用之后的第2、4以及6小时针对相同的施用区域被重复进行3次。

C.长期毒性试验(long-term toxicity test)：

本试验大体上是参照上面“B.急性皮肤刺激试验”当中所述的方法来对大白兔施用喷雾配方，不同之处在于：在一为6天的试验期间，于每天早上9点将T-0541～T-0581组的喷雾配方分别施用至经剃毛的侧背部皮肤区域，并且在施用之后的第3小时依照下面D项中所述方式来对大白兔的皮肤反应进行评估。此一施用-评估步骤是在每天下午1点针对相同的施用区域被重复进行1次。

D.大白兔的皮肤反应的评估：

有关大白兔的皮肤反应的评估是参照OECD GUIDELINE FOR THE TESTINGOF CHEMICALS，Test 404.24th April 2002当中所述方法来进行，并且分别针对红斑与焦痂形成的程度，以及水肿形成的程度，在一为0至4的等级上来作评分。

红斑与焦痂形成的程度被分成下面5个等级：0(无红斑)，1[极轻微红斑(勉强可见)]，2(红斑清楚)，3(中度红斑)，以及4[重度红斑(紫红色)至焦痂形成]；水肿形成的程度被分成下面5个等级：0(无水肿)，1(极轻微的水肿)，2[轻微水肿(肿起部位明显)]，3[中度水肿(肿起部位的高度在1mm以内)]，以及4[重度水肿(肿起部位的高度超过1mm，并且突出接触面)]。

结果：

由实验结果发现：不论是在急性皮肤刺激试验或长期毒性试验当中，大白兔在所有时间点的皮肤反应的评分结果都为0，这个结果显示：依据本发明的装于加压分配器内的喷雾配方并不会对大白兔的皮肤造成非所欲的急性皮肤刺激或长期毒性。

于本案说明书中被引述的所有文献资料以及专利文件以它们的整体被并入本案作为参考资料。若有所冲突时，本案的详细说明(包含界定在内)将占上风。

虽然本发明已参考上述特定的具体例被描述，明显地在不背离本发明的范围和精神之下可作出很多的修改和变化。因此意欲的是，本发明仅受如随文检附的权利要求书所示者的限制。

Claims

1.一种具有去腐生肌效用的喷雾制剂，其特征在于：

所述喷雾制剂由具有去腐生肌效用的组合物和可溶于乙醇的成膜剂组成：其中

(1)所述具有去腐生肌效用的组合物，它是由乙醇以及一以乙醇来萃取黄连、黄柏、猪胆、绿豆以及冰片而得到的产物所组成，其中所述黄连、黄柏、猪胆、绿豆以及冰片的重量份配比分别是1000、1000、300、1000、50；以及

(2)所述可溶于乙醇的成膜剂，其中所述成膜剂是选自于下列：以g/ml为单位计的1～20％聚乙烯吡咯烷酮K-10、以g/ml为单位计的0.5～5％的聚乙烯吡咯烷酮K-30、以g/ml为单位计的0.5～5％的聚乙烯吡咯烷酮K-90或以g/ml为单位计的3～5％的聚乙烯吡咯烷酮K-10以及聚乙烯吡咯烷酮K-30；以g/ml为单位计的3～5％的聚丙烯酸450000、聚丙烯酸1800或它们的组合，但有条件是：当聚丙烯酸450000与聚丙烯酸1800的组合是少于以g/ml为单位计的4％时，聚丙烯酸1800不可少于聚丙烯酸450000。

2.一种喷雾装置，其特征在于：

所述喷雾装置包含有如权利要求1所述的喷雾制剂。

3.如权利要求2的喷雾装置，其特征在于：

所述喷雾装置是一种加压分配器并且进一步包含有一选自丁烷以及二甲基醚的推进剂。

4.如权利要求2的喷雾装置，其特征在于：

所述喷雾装置是一种手持式喷洒泵分配器。