KR20170117374A - 선형 다당류-기반 필름 생성물 - Google Patents

선형 다당류-기반 필름 생성물 Download PDF

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KR20170117374A
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film
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film product
xylitol
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개리 엘. 마이어스
마이클 리
뷰포드 알리 보그
에릭 대디
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모노졸 알엑스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 제조 동안에 크기가 크고/거나 무거운 필름 스트립(strip) 또는 시트(sheet) 형태로 형성된 다음, 균일한 투약 단위로 절단될 수 있는 필름 생성물, 특히 경구 전달에 적합한 필름 생성물에 관한 것이며, 각각의 투약 단위는 함량이 균일하고, 상기 투약 단위 안에 선형 다당류, 예컨대 풀루란(pullulan), 가소제 및 활성 구성성분이 분포되어 있다.

Description

선형 다당류-기반 필름 생성물{LINEAR POLYSACCHARIDE BASED FILM PRODUCTS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2014년 12월 9일에 출원된 미국 가출원 62/089,676에 대해 이득을 주장한다.
기술분야
본 발명은 제조 동안에 크기가 크고/거나 무거운 필름 스트립(strip) 또는 시트(sheet) 형태로 형성된 다음, 균일한 투약 단위로 절단될 수 있는 필름 생성물, 특히 경구 전달에 적합한 필름 생성물에 관한 것이며, 각각의 투약 단위는 활성 함량이 균일하고, 상기 투약 단위 안에는 중합체 플랫폼으로서 선형 다당류, 예컨대 풀루란(pullulan), 가소제, 다른 필름 형성 부형제 및 활성 구성성분이 분포되어 있다.
풀루란은 상대적으로 고분자량의 중합체이지만, 이의 높은 수용성으로 인해 낮은 점도 및 높은 고형분 로딩율(solids loading)을 가진다. 예를 들어, 30℃ 물 중 200,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 풀루란의 10% 고형분 용액은 130 센티푸아즈(centipoise) 내지 180 센티푸아즈의 점도를 가진다. 풀루란으로 제조된 필름은 신속하게 용해되는 경향이 있다. 그러나, 풀루란은 또한, 고속 혼합 장비 상에서 제조 시, 약간의 부정적인 특성들을 가진다. 풀루란은 단독으로 사용되는 경우, 잘 부서지고 충격에 민감하며, 가소화되는 경우, 필름을 점성으로 만들지 않으면서 충격 감수성을 감소시키거나 없애기 위해 제형 내에 충분한 가소제를 혼입하는 것이 어렵다. 이들 부정적인 특성들을 극복하기 위해, 물이 종종, 전분, 크산탄 및 젤란 검과 함께 및 전분, 크산탄 및 젤란 검 없이, 가소제로서 사용된다. 필름은 5% 내지 10%만큼의 상대적으로 다량의 수분을 필름에 남긴 채 건조된다. 그러나 높은 수분 함량은 필름 스트립의 수분 활성도(water activity)를 증가시키고, 따라서 미생물 성장에 대한 번식지가 될 수 있다. 또한, 물(수분 함량)은 시간 경과에 따라 이러한 제형으로부터 증발되는 경향이 있고, 가소제(물)의 손실은 필름이 노화함에 따라, 완성된 필름의 취성(brittleness)을 초래한다.
낮은 점착성, 충격 감수성의 부재(lack) 및 취성의 부재는 경구 용해성 필름을 위한 강력한(robust) "생산 품질" 중합체 제형의 모든 중요한 물리적 속성들이다. 제조된 경구 용해성 필름 웹(web)은 건조, 세로절단(slitting), 저장 및 포장 생산 단계들 동안에 많은 단위 작업들을 받는다. 부적절한 접착 또는 방출 특징을 가진 필름 웹은 포장 라인을 막아 제조 공정을 중단시킬 수 있다. 동일한 막힘은 잘 부러지는 임의의 필름 웹에서 발생한다. 충격 감수성 필름 웹은, 잘못된 부분(failure)을 나이프 방향으로 전파하여 깨끗하고 심지어 절단된 것 같은 종이를 초래하기보다는, 잔금(crazing)이 생기고 깨진 유리처럼 산산조각날 것이기 때문에, 충격 감수성 또한, 특히 필름의 세로절단 공정 동안 필름 웹의 중요한 속성이다. 이는 사용할 수 없는 제품, 및 정체된(stalled) 저-수율 제조 공정을 초래한다.
자가-지지형(self-supporting) 선형 다당류(예, 글루칸) 필름, 예컨대 풀루란 및 엘시난(elsinan)으로부터 제조된 필름은 식용 구성성분 또는 섭취가능한 구성성분의 전달(예, 상업적인 통기성 필름(breath film)), 포장 및 겉씌우기(wrapping)뿐만 아니라 다른 용도들에도 유용한 것으로 알려져 있다. 예를 들어, Haijiya 등의 미국 특허 4,562,020은 글루칸 수용액으로부터 형성되는 이러한 자가-지지형 글루칸 필름의 연속 제조 공정을 개시하고 있으며, 이러한 공정에 의해 상기 용액은 코로나-처리된 플라스틱 컨베이어 벨트 상에 증착되고 자연 건조(air dry)되어 필름을 형성한다.
Haijiya 등의 미국 특허 4,927,636은 물에서 감소된 용해도를 가진 풀루란 필름을 개시하고 있다. 이들 필름은 풀루란과 폴리에틸렌 글리콜(PEG)의 조합으로부터 제조되며, 이는 이러한 효과를 발휘하기 위해 "결합 복합체(association complex)"를 형성한다. 분자량이 400 달톤 내지 10,000 달톤인 폴리에틸렌 글리콜이 유용한 것으로 개시되어 있다. PEG에 대한 풀루란의 비율은 PEG 100 중량부(pbw)에 대해 풀루란 1 중량부(pbw) 내지 0.01 중량부(pbw)인 것으로 개시되어 있다. 이 특허는, 다른 수용성 중합체와 조합된 풀루란은 수성 풀루란의 용해도를 감소시키고 접착 특성 및 점착 특성을 저하하기에 유용한 이러한 결합 복합체를 형성하지 않음을 개시하고 있다.
Ozaki 등의 미국 특허 5,411,945는 85:15 내지 65:35 풀루란/당류의 비율로 풀루란과 단당류 또는 저분자량 올리고당류의 조합으로부터 제조된 풀루란 결합제 조성물을 개시하고 있다. 이들 필름은 점차 용해될 수 있는 것으로 개시되어 있다.
Ozaki 등의 미국 특허 5,518,902는, 풀루란을 생성하기 위해 10-20 w/v%의 다당류를 함유하는 영양소 배양 배지에서, 상기 영양소 배지의 점도를 30 cps 미만으로 조절하면서도, pH 2.0 초과 내지 pH 4.0 이하에서 풀루란을 생성할 수 있는 미생물을 배양함으로써 제조된 고 풀루란 함량 생성물을 개시하고 있다.
Leung 등의 미국 특허 출원 공개 2001/0022964 A1은 풀루란으로부터 제조되고 항균적 유효량의 정유(essential oil)를 포함하는 식용 필름을 개시하고 있다.
다양한 활성 약제학적 성분들이 필름에 포함될 수 있긴 하지만, 풀루란 필름의 경우 전형적으로, 사용되는 풀루란의 함량은 매우 높고 약물 로딩량은 매우 낮다. 또한, 풀루란 외에도 여러 가지 중합체들이 필름 형성제로서 사용될 수 있다.
활성 약제학적 성분, 예컨대 약제학적 제제 및/또는 코스메틱 제제를 고 함량으로 포함할 수 있고 상대적으로 낮은 풀루란 함량을 가진, 풀루란으로부터 제조된 필름 생성물을 갖는 것이 바람직할 것이다. 또한, 고속 생산 및 포장 단위 작업을 견디기에 충분히 강력하고 포장 작업 후 시간이 지나도 가요성인 채로 있을, 풀루란을 함유하는 "생산 품질" 필름 생성물을 제조하는 것이 바람직할 것이다. 또한, 생산 규모 및 포장 단위 둘 다에서, 활성 약제학적 성분 함량의 균일성을 가져서, 필름 생성물이 가진 최종 단위의 활성 성분의 함량이 활성 약제학적 성분의 요망되는 수준으로부터 10% 이하로 변하는 수용성 및/또는 수-분산성 식용 필름을 제공하는 것이 유리할 것이다.
본 발명은, 증강된 가요성(flexibility), 구조적 온전성 및 균일성을 가지고, 몇몇 체표면들 중 임의의 체표면, 특히 점막 표면, 예컨대 구강(즉, 설하, 혀(lingual), 볼(buccal) 및 잇몸), 항문, 질, 눈, 코, 귀(aural), 안과학적 환경 및 복막 환경에서 발견되는 표면; 수술 절차가 완료된 후 요망되는 양의 활성 물질을 전달하기 위한, 예컨대 수술 동안 또는 수술 후에 제자리에 남아 있는 피부 표면 상의 상처 표면 또는 신체 내부의 상처 표면; 기관(즉, 신장, 폐, 간, 심장 등)의 표면 및 다른 유사한 표면들을 포함한 임의의 표면과 접촉하도록 놓이는 경우 5분 미만의 붕괴 및/또는 용해 시간을 가진, 낮은 중합체 함량 및 높은 약제학적 및/또는 코스메틱 활성물질 함량을 가진 경구 용해성 필름을 달성하고자 한다. 소정의 경우, 본 발명의 필름 생성물에서, 전통적인 중합체 필름 제형과 비교하여 유사한 부분 침지 용해(Partial Immersion Dissolution; PID) 시간을 유지하면서도, 4배 내지 5배 더 많은 필름 중량이 동일한 크기의 필름(면적)에 로딩될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 필름은 약 4분 미만, 약 3분 미만, 약 2분 미만, 약 1.5분 미만, 1 분 미만, 약 45초 미만, 약 30초 미만, 약 20초 미만, 약 15,초 미만, 약 10초 미만 또는 약 5초 미만인 붕괴 및/또는 용해 시간을 가진다. 실시형태에서, 붕괴 및/또는 용해 시간은 약 5초 내지 약 5분, 약 10초 내지 약 4분, 약 15초 내지 약 2분, 약 20초 내지 약 1.5분, 약 30초 내지 약 90초, 또는 약 5초 내지 약 1분의 범위이다.
본 발명의 일 실시형태에서, a. 적어도 하나의 선형 다당류; b. 치료학적 유효량의 적어도 하나의 활성 구성성분; 및 c. 적어도 하나의 가소제를 포함하는 필름 생성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, a. 풀루란; b. 치료학적 유효량의 실데나필(sildenafil) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 c. 적어도 하나의 가소제를 포함하는 필름 생성물이 제공된다.
본 발명의 일 실시형태에서, a. 풀루란; b. 치료학적 유효량의 프레가발린(pregabalin); 및 c. 적어도 하나의 가소제를 포함하는 필름 생성물이 제공된다.
본 발명의 일 실시형태에서, a. 풀루란; b. 치료학적 유효량의 타달라필(tadalafil); 및 c. 적어도 하나의 가소제를 포함하는 필름 생성물이 제공된다.
도 1은 비교 필름 조성물(HPMC/PEO) 및 본 발명의 필름 생성물(풀루란)에 대한 부분 침지 용해 시간의 비교를 보여준다.
도 2는 비교 필름 조성물 및 본 발명의 필름 생성물에 대한 부분 침지 용해 시간 데이터를 보여주고, 더 큰 중량의 필름에 대한 부분 침지 용해 시간의 외삽법(extrapolation)을 포함한다.
도 3은 50 mg 비아그라™ 정제를 투약한 개별 개에 대한 혈장 실데나필 수준을 보여준다.
도 4는 50 mg 염기(base) 당량에 실데나필 시트레이트를 함유하는 본 발명의 필름 생성물을 투약한 개별 개에 대한 혈장 실데나필 수준을 보여준다.
도 5는 젤라틴 캡슐 내에 50 mg 염기 당량에 실데나필 시트레이트를 함유하는 본 발명의 필름 생성물을 투약한 개별 개에 대한 혈장 실데나필 수준을 보여준다.
도 6은 50 mg 염기 당량에 실데나필 레지네이트(resinate)를 함유하는 본 발명의 필름 생성물을 투약한 개별 개에 대한 혈장 실데나필 수준을 보여준다.
도 7은 50 mg 비아그라™ 정제를 투약한 개에 대한 평균 혈장 실데나필 수준을 보여준다.
도 8은 50 mg 염기 당량에 실데나필 시트레이트를 함유하는 본 발명의 필름 생성물을 투약한 개에 대한 평균 혈장 실데나필 수준을 보여준다.
도 9는 젤라틴 캡슐 내에 50 mg 염기 당량에 실데나필 시트레이트를 함유하는 본 발명의 필름 생성물을 투약한 개에 대한 평균 혈장 실데나필 수준을 보여준다.
도 10은 50 mg 염기 당량에 실데나필 레지네이트를 함유하는 본 발명의 필름 생성물을 투약한 개에 대한 평균 혈장 실데나필 수준을 보여준다.
도 11은 투약 시부터 투약 후 10시간째까지 50 mg 비아그라™ 정제를 투약한 개, 50 mg 염기 당량에 실데나필 시트레이트를 함유하는 본 발명의 필름 생성물을 투약한 개, 젤라틴 캡슐 내에 50 mg 염기 당량에 실데나필 시트레이트를 함유하는 본 발명의 필름 생성물을 투약한 개, 및 50 mg 염기 당량에 실데나필 레지네이트를 함유하는 본 발명의 필름 생성물을 투약한 개에 대한 평균 혈장 실데나필 수준의 비교를 보여준다.
도 12는 투약 시부터 투약 후 2.5시간째까지 50 mg 비아그라™ 정제를 투약한 개, 50 mg 염기 당량에 실데나필 시트레이트를 함유하는 본 발명의 필름 생성물을 투약한 개, 및 젤라틴 캡슐 내에 50 mg 염기 당량에 실데나필 시트레이트를 함유하는 본 발명의 필름 생성물을 투약한 개에 대한 평균 혈장 실데나필 수준의 비교를 보여준다.
도 13은 처음에, 그리고 25℃ 및 60% 상대 습도 또는 40℃ 및 75% 상대 습도에서 최대 4주 동안 저장된 실데나필 시트레이트 필름 유래의 실데나필에 대한 용해 프로파일을 보여준다.
용어 "선형 다당류"는 글리코시드 결합을 통해 서로 연결되어 있는 단당류들의 긴 사슬을 포함하고 실질적으로 선형 구조를 가진 중합체성 화합물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "다당류"는 함께 결합된 2개 초과의 단당류들을 포함하는 임의의 분자를 포함할 수 있다. 본 발명의 양태에서, 선형 다당류는 알파 1,4 글리코시드 연결 및/또는 알파 1,6 글리코시드 연결을 가진 다당류이다.
바람직하게는, 본 발명의 선형 다당류는 낮은(실온보다 낮은) 유리 전이 온도를 가진다.　예를 들어, 풀루란, 덱스트로스 및 아밀로스에 대한 유리 전이 온도는 각각 -73℃, -94℃ 및 -59℃이다. 특히, 본 발명의 바람직한 다당류는 β(1-4 글리코시드 결합) 및 α(1-4 글리코시드 결합)을 가지며, 이들 결합은 우수한 회전 자유도(rotational freedom)를 제공한다. β(1-4 글리코시드 결합)은 선형 또는 신장된 사슬(stretched chain) 형태를 선호하며, α(1-4 글리코시드 결합) 및 이러한 결합을 동반하는 반결정질(semicrystalline) 구조와 연관된 나선 형태에 저항하기 때문에 선호적이다. 어떤 경우이든지, 낮은 유리 전이 온도는, 가요성의 제조가능한 필름에 대해 기계적 온전성(mechanical integrity)을 제공하면서도 고도로 로딩된 필름에 대해 충분한 자유 부피(free volume)를 제공한다.
본 발명에 사용되는 선형 다당류는 글루칸을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "글루칸"은 글리코시드 결합을 통해 서로 결합된 D-글루코스 단당류들의 다당류를 의미한다.
본 발명에 유용한 글루칸은 풀루란 및 엘시난을 포함한다. 이들 물질은 실질적으로, 반복 말토트리오스 단위를 함유하며, 아우레오바시디움 풀루란스(Aureobasidium pullulans) 종 또는 엘시노(Elsino) 속의 균주를 통기(aeration) 및 교반 조건 하에 당을 함유하는 영양소 배지에서 배양함으로써 생성된다. 세포 찌꺼기를 제거하고, 생성된 상층액을 정제하고 여과하여, 생성된 글루칸을 수득한다. 글루칸의 분자량은 광범위하게 다양할 수 있으나, 일반적으로 약 8,000 달톤 내지 2,000,000 달톤 초과의 분자량을 갖는 것으로 지정된 등급으로 상업적으로 입수가능하다. 바람직하게는, 본 발명의 글루칸은 약 25,000 달톤 내지 약 500,000 달톤, 보다 바람직하게는 약 50,000 달톤 내지 약 200,000 달톤의 분자량을 갖는 것으로 지정된다. 이들 등급은 분자량들의 블렌드이고 절대값이 아님을 잘 이해한다.
본 발명의 양태에서, 선형 다당류는 말토스 1,4; 라피노스 1-6; 메이비오스(meibiose) 1,6; 랄토트리오스 1,4; 말토트리오스 1,4; 말토테트랄로스 1,4; 말토펜탈로스 1,4; 선형 덱스트린 1,4; 선형 덱스트린 1,6; 또는 이들의 조합이다.
선형 다당류는 총 조성물의 약 75 중량% 이하의 양으로 존재하고, 바람직하게는 총 조성물의 약 40 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 양태에서, 선형 다당류는 총 조성물의 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 선형 다당류는 총 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 선형 다당류는 총 조성물의 약 18 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 필름 생성물은 부가적인 필름-형성 중합체를 추가로 포함할 수 있다. 부가적인 필름-형성 중합체 또는 중합체들은 수용성, 수-팽윤성, 수-혼화성, 수-분산성 중합체일 수 있거나, 수용성, 수-팽윤성, 수-혼화성 또는 수-분산성 중합체들 중 하나 이상의 조합일 수 있다. 부가적인 필름-형성 중합체는 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체를 포함할 수 있다. 유용한 수용성 중합체의 구체적인 예로는, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 소듐 아기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 크산탄 검, 트라가칸트 검, 구아 검, 아카시아 검, 아라빅 검, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 공중합체, 전분, 젤라틴 및 이들의 조합 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 유용한 수-혼화성 중합체 또는 수-분산성 중합체의 구체적인 예로는, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트("HPMCA") 및 이들의 조합 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 구 "수용성 중합체" 및 이의 변이체는 물에서 적어도 부분적으로 용해성이고, 바람직하게는 물에서 완전히 또는 주로 용해성이거나, 물을 흡수하는 중합체를 지칭한다. 물을 흡수하는 중합체는 종종 "수-팽윤성 중합체"로 지칭된다. 본 발명에 따라 유용한 물질은 실온 및 다른 온도, 예컨대 실온을 초과하는 온도에서 수용성이거나 수-팽윤성일 수 있다. 더욱이, 이러한 물질은 대기압보다 낮은 압력에서 수용성이거나 수-팽윤성일 수 있다. 바람직하게는, 수용성 중합체는 적어도 20 중량%의 물 취득률(water uptake)을 가질 정도로 수용성이거나 수-팽윤성일 수 있다. 물 취득률이 25 중량% 이상인 수-팽윤성 중합체 또한 유용하다. 이러한 수용성 중합체로부터 형성된 본 발명의 필름 또는 투약 형태는 바람직하게는, 체액과 접촉 시 용해될 수 있을 정도로 충분히 수용성이다.
본 발명의 필름 내에 혼입되기에 유용한 다른 부가적인 필름-형성 중합체로는, 생분해성 중합체, 공중합체, 블록 중합체 및 이들의 조합 등이 있다. 상기 범주를 충족하는 공지된 유용한 중합체 또는 중합체 부류 중에는, 폴리(글리콜산)(PGA), 폴리(락트산)(PLA), 폴리다이옥사논, 폴리옥살레이트, 폴리(α-에스테르), 폴리무수물, 폴리아세테이트, 폴리카프로락톤, 폴리(오르토에스테르), 폴리아미노산, 폴리아미노카르보네이트, 폴리우레탄, 폴리카르보네이트, 폴리아미드, 폴리(알킬 시아노아크릴레이트) 및 이들의 혼합물 및 공중합체가 있다. 부가적인 유용한 중합체로는, L-락트산 및 D-락트산의 스테레오중합체, 비스(p-카르복시페녹시) 프로판산과 세바스산의 공중합체, 세바스산 공중합체, 카프로락톤의 공중합체, 폴리(락트산)/폴리(글리콜산)/폴리에틸렌글리콜 공중합체, 폴리우레탄과 (폴리(락트산)의 공중합체, 폴리우레탄과 폴리(락트산)의 공중합체, α-아미노산의 공중합체, α-아미노산과 카프로산의 공중합체, α-벤질 글루타메이트와 폴리에틸렌 글리콜의 공중합체, 숙시네이트와 폴리(글리콜)의 공중합체, 폴리포스파젠, 폴리하이드록시-알카노에이트 및 이들의 혼합물이 있다. 바이너리(binary) 시스템 및 터너리(ternary) 시스템이 고려된다.
유용한 다른 구체적인 부가적인 필름-형성 중합체로는, 상표명 메디소브(Medisorb) 및 비오델(Biodel) 하에 판매되는 것들이 있다. 메디소브 물질은 미국 델라웨어주 윌밍턴 소재의 Dupont Company사에 의해 판매되고, 일반적으로 "프로판산, 하이드록시-중합체와 하이드록시아세트산을 포함하는 2-하이드록시-중합체"를 함유하는 "락타이드/글리콜라이드 공중합체"로서 확인된다. 이러한 4개의 중합체는, 100% 락타이드이며 용융점이 338℉ 내지 347℉(170℃ 내지 175℃)의 범위인 것으로 여겨지는 락타이드/글리콜라이드 100L; 100% 글리콜라이드이며 용융점이 437℉ 내지 455℉(225℃ 내지 235℃)의 범위인 것으로 여겨지는 락타이드/글리콜라이드 100L; 85% 락타이드와 15% 글리콜라이드의 공중합체이며 용융점이 338℉ 내지 347℉(170℃ 내지 175℃)의 범위인 것으로 여겨지는 락타이드/글리콜라이드 85/15; 및 50% 락타이드와 50% 글리콜라이드의 공중합체이며 용융점이 338℉ 내지 347℉(170℃ 내지 175℃)의 범위인 것으로 여겨지는 락타이드/글리콜라이드 50/50을 포함한다. 글리콜라이드에 대한 락타이드의 다른 비율들을 가진 락타이드/글리콜라이드 공중합체 또한, 유용한 부가적인 필름-형성 중합체이다.
비오델 물질은 화학적으로 상이한 다양한 폴리무수물들의 패밀리를 나타낸다.
본 발명의 양태에서, 부가적인 필름-형성 중합체는 천연 중합체이다.
본 발명의 양태에서, 부가적인 필름-형성 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트("HPMCA")이다.
유용한 부가적인 필름-형성 중합체의 바람직한 예로는, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 소듐 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 크산탄 검, 트라가칸트 검, 로우커스트 콩 검, 완두콩 전분, 카라기닌, 타로토란 뿌리(taro root) 검, 구아 검, 아카시아 검, 아라빅 검, 전분, 젤라틴 및 이들의 조합 등이 있다.
본 발명의 필름 생성물은, 선형 다당류 및 존재한다면 임의의 부가적인 필름-형성 중합체를 포함하는 총 중합체 함량을 가질 것이다.
본 발명의 필름 생성물은 추가로, 약제학적 제제, 약제, 약물, 생물활성제, 코스메틱 제제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 활성 구성성분을 포함한다. 활성 구성성분은 의도되는 치료에 효과적인 임의의 요망되는 양으로 존재할 수 있다. 활성 구성성분이 높은 로딩량으로 포함될 수 있는 것은 본 발명의 특히 바람직한 이점이다. 예를 들어, 활성 구성성분은 총 조성물의 약 65 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 양태에서, 활성 구성성분은 총 조성물의 약 40 중량% 이상, 45 중량% 이상, 50 중량% 이상, 55 중량% 이상 또는 60 중량% 이상의 양으로 존재한다. 다른 양태에서, 활성 구성성분은 총 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 60 중량%의 양으로 존재한다.
유용한 약물의 예로는, ace-저해제, 항협심증 약물, 항부정맥제, 항천식제, 항콜레스테롤혈증제, 진통제, 마취제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병 제제, 지사제 조제물, 해독제, 항히스타민제, 항고혈압 약물, 항염증제, 항지질제, 항조제(anti-manic), 구역질약(anti-nauseant), 뇌졸중방지제(anti-stroke agent), 항갑상선 조제물, 항종양 약물, 항바이러스제, 여드름 약물, 알칼로이드, 아미노산 조제물, 기침억제제, 항요산혈증 약물(anti-uricemic drug), 항바이러스 약물, 동화작용 조제물(anabolic preparation), 전신성 항감염제, 비전신성 항감염제, 항신생물제, 항파킨슨병제, 항류마티즘제, 식욕 자극제, 생물학적 반응 변형제, 혈액 변형제, 골 대사 조절제, 심혈관제, 중추신경계 자극물질, 콜린에스터라제 저해제, 피임약, 충혈완화제(decongestant), 식이보조제, 도파민 수용체 효능제, 자궁내막증 관리제, 효소, 발기 부전 치료제, 가임제, 위장약, 동종요법제(homeopathic remedy), 호르몬, 고칼슘혈증 관리제, 저칼슘혈증 관리제, 면역조정제, 면역억제제, 편두통 조제물, 멀미 치료제, 근육 이완제, 비만 관리제, 골다공증 조제물, 자궁수축제, 부교감신경 억제제, 부교감신경 흥분제, 프로스타글란딘, 정신치료제, 호흡기 제제, 진정제, 금연 보조제, 교감신경 차단제, 떨림 조제물(tremor preparation), 요로 제제(urinary tract agent), 혈관확장약, 완하제(laxative), 제산제, 이온 교환 수지, 해열제, 식욕 억제제, 거담제, 항불안제, 항궤양제, 항염증 성분, 관상동맥 확장약, 대뇌 확장약, 말초혈관 확장약, 항정신성 약물, 자극제, 항고혈압 약물, 혈관수축제, 편두통 치료제, 항생제, 신경안정제(tranquilizer), 항정신병약, 항종양 약물, 항응고제, 항혈전 약물, 수면제, 구토방지제, 구역질약, 신경근 약물, 고혈당제(hyperglycemic agent), 혈당강하제, 갑상선 조제물, 항갑상선 조제물, 이뇨제, 진경제, 터린 이완제(terine relaxant), 항비만 약물, 적혈구생성 약물, 항천식제, 기침 억제제, 점액용해제, DNA 및 유전자 변형 약물 및 이들의 조합 등이 있다.
발기 부전 치료제로는, 음경으로의 혈류를 촉진하기 위한 약물 및 자율 신경 활성에 영향을 주기 위한 약물, 예컨대 부교감신경(콜린성) 활성을 증가시키고 교감신경(아드레날린성) 활성을 감소시키기 위한 약물 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 유용한 비제한적인 경구 포스포다이에스터라제 유형 V(PDE5) 저해제 약물로는, 실데나필, 예컨대 비아그라®, 타달라필, 예컨대 Cialis®, 바르데나필(vardenafil), 예컨대 Lavitra®, 아포모르핀, 예컨대 Uprima®, 요힘빈(yohimbine) 하이드로클로라이드, 예컨대 Aphrodyne®, 알프로스타딜(alprostadil), 예컨대 Caverject®, 펜톨라민(phentolamine), 유데나필(udenafil) 및 아바나필(avanafil) 등이 있다. 아르기닌, PNTX2-6(포뉴트리아 니그리벤테-거미 독소(Phoneutria nigrivente-spider toxin)) 및 포스콜린(forskolin) 및 세로토닌 효능제(agonist), 예컨대 트라조돈(trazodone)과 같은 다른 유용한 약물은 니트릭 옥사이드 생성을 증가시킴으로써 작용한다. 다른 유용한 화합물로는, 중성 엔도펩티다제의 저해에 의해 신체 연근육 조직을 이완시키는 작용을 하는 화합물, 예컨대 오피오르핀(opiorphin)인 시알로르핀(sialorphin)이 있다. 본 발명에서 줄기세포의 볼측 흡수에도 유용하다. 사용되는 유전자 치료제 또한, 본 발명에 사용될 가능한 치료법으로서 여겨진다.
유용한 실데나필로는, 실데나필 시트레이트, 실데나필 하이드로클로라이드, 실데나필 레지네이트, 실데나필 하이드로겐설페이트, 실데나필 헤미설페이트, 실데나필 헤미타르트레이트, 실데나필 에실레이트, 실데나필 푸마레이트, 실데나필 락테이트, 실데나필 염기 및 이들의 조합 등이 있다. 바람직한 실데나필은 실데나필 시트레이트이다.
실데나필이 존재하는 경우, 이는 필름 생성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 65 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 본 발명의 양태에서, 실데나필은 필름 생성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 65 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 양태에서, 실데나필은 필름 생성물의 총 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 약 65 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 실데나필은 필름 생성물의 총 중량을 기준으로 약 60 중량% 내지 약 65 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 필름 생성물은 투약 단위이고, 실데나필은 투약 단위 내에 실데나필 염기 약 5 mg 내지 약 200 mg의 당량으로 존재하며; 예를 들어 실데나필 염기 약 25 mg 내지 약 100 mg의 당량으로 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 필름 생성물은 투약 단위이고, 실데나필은 투약 단위 내에 실데나필 염기 25 mg, 약 50 mg, 약 70 mg 또는 약 100 mg의 당량으로 존재한다.
본 발명의 다른 양태에서, 필름 생성물에서, 활성 구성성분은 프레가발린이다. 유용한 프레가발린으로는, 프레가발린산, 프레가발린 하이드로클로라이드, 프레가발린 하이드로브로마이드, 프레가발린 하이드로설페이트, 프레가발린 만델레이트, 프레가발린 베실레이트, 프레가발린 토실레이트 및 이들의 조합 등이 있다. 바람직한 프레가발린은 프레가발린산이다.
프레가발린이 존재하는 경우, 이는 필름 생성물의 총 중량을 기준으로 약 40 중량% 내지 약 80 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 본 발명의 양태에서, 프레가발린은 필름 생성물의 총 중량을 기준으로 약 60 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 양태에서, 프레가발린은 필름 생성물의 총 중량을 기준으로 약 65 중량% 내지 약 75 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 필름 생성물은 투약 단위이고, 프레가발린은 투약 단위 내에 프레가발린 산 약 5 mg 내지 약 300 mg의 당량으로 존재하며; 예를 들어 프레가발린 산 약 25 mg 내지 약 150 mg의 당량으로 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 필름 생성물은 투약 단위이고, 프레가발린은 투약 단위 내에 프레가발린 산 약 150 mg의 당량으로 존재한다.
본 발명의 다른 양태에서, 필름 생성물에서 활성 구성성분은 타달라필이다. 타달라필이 존재하는 경우, 이는 필름 생성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 65 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 본 발명의 양태에서, 타달라필은 필름 생성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 65 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 양태에서, 타달라필은 필름 생성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 65 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 양태에서, 타달라필은 필름 생성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 약 20 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 타달라필은 필름 생성물의 총 중량을 기준으로 약 60 중량% 내지 약 65 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 필름 생성물은 투약 단위이고, 타달라필은 투약 단위 내에 약 1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 존재하며; 예를 들어 약 2 mg 내지 약 50 mg의 양; 보다 다른 예에서 약 5 mg 내지 약 20 mg의 양으로 존재한다. 본 발명의 다른 양태에서, 필름 생성물은 투약 단위이고, 타달라필은 투약 단위 내에 약 5 mg, 약 10 mg 또는 약 20 mg의 양으로 존재한다.
본 발명의 양태에서, 본 발명에 이용되는 활성 구성성분은 본 발명의 필름 조성물 내에 조절된 방출 형태(controlled release form)로 혼입될 수 있다. 예를 들어, 약물 입자는 중합체, 예컨대 각각 Aquacoat ECD 및 Eudragit E-100의 브랜드명 하에 상업적으로 입수가능한 에틸 셀룰로스 또는 폴리메타크릴레이트로 코팅될 수 있다. 약물 용액은 또한, 이러한 중합체 물질 상에 흡수될 수 있고 본 발명의 필름 조성물 내에 혼입될 수 있다. 지방 및 왁스뿐만 아니라 감미제 및/또는 풍미제(flavor)와 같은 다른 구성성분들도 이러한 조절된 방출 조성물에 이용될 수 있다.
활성 구성성분은 2002년 9월 27일에 출원된 맛-가리움 조성물을 혼입하는 신속 용해 투약 형태를 위한 균일한 필름(Uniform Films For Rapid Dissolve Dosage Form Incorporating Taste-Masking Compositions)이라는 명칭의 미국 가출원 60/414,276을 기반으로 하는 동일한 명칭의 PCT 출원 PCT/US02/32594에 기재된 바와 같이 필름 조성물 내에 혼입되기 전에 맛-가리움 처리될 수 있으며, 상기 문헌들의 전체 주제는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명에 사용될 것으로 고려되는 약용(medicating) 활성 구성성분의 예로는, 제산제, H2-길항제 및 진통제가 있다. 예를 들어, 제산제 투약량은 칼슘 카르보네이트 성분을 단독으로 사용하거나 마그네슘 하이드록사이드 및/또는 알루미늄 하이드록사이드와 병용하여 제조될 수 있다. 더욱이, 제산제는 H2-길항제와 병용될 수 있다.
진통제로는, 아편제 및 아편제 유도체, 예컨대 옥시코돈(Oxycontin®로서 상업적으로 입수가능함); 이부프로펜(Motrin®, Advil®, Motrin Children's®, Motrin IB®, Advil Children's®, Motrin Infants'®, Motrin Junior®, Ibu-2®, Proprinal®, Ibu-200®, Midol Cramp Formula®, Bufen®, Motrin Migraine Pain®, Addaprin® 및 Haltran®으로서 상업적으로 입수가능함), 아스피린(Empirin®, Ecotrin®, Genuine Bayer® 및 Halfprin®으로서 상업적으로 입수가능함), 아세트아미노펜(Silapap Infant's®, Silapap Children's®, Tylenol®, Tylenol Children's®, Tylenol Extra Strength®, Tylenol Infants' Original®, Tylenol Infants'®, Tylenol Arthritis®, T-Painol®, Q-Pap®, Cetafen®, Dolono®, Tycolene®, APAP® 및 Aminofen®으로서 상업적으로 입수가능함), 및 선택적으로 카페인을 포함할 수 있는 이들의 조합 등이 있다. 메페리딘 하이드로클로라이드(Demerol®로서 상업적으로 입수가능함), 캡사이신(Qutenza®로서 상업적으로 입수가능함), 모르핀 설페이트 및 날트렉손 하이드로클로라이드(Embeda®로서 상업적으로 입수가능함), 하이드로모르폰 하이드로클로라이드(Dilaudid®로서 상업적으로 입수가능함), 프로폭시펜 납실레이트 및 아세트아미노펜(Darvocet-N®으로서 상업적으로 입수가능함), 펜타닐(Fentanyl)(Duragesic®, Onsolis® 및 Fentora®로서 상업적으로 입수가능함), 소듐 히알루로네이트(Euflexxa®로서 상업적으로 입수가능함), 아달리무맙(adalimumab)(Humira®로서 상업적으로 입수가능함), 수마트립탄 숙시네이트(Imitrex®로서 상업적으로 입수가능함), 펜타닐 이온토포레틱(iontophoretic)(Ionsys®로서 상업적으로 입수가능함), 오르페나드린 시트레이트(Norgesic®으로서 상업적으로 입수가능함), 마그네슘 살리실레이트 테트라하이드레이트(Novasal®로서 상업적으로 입수가능함), 옥시모르폰 하이드로클로라이드(Opana ER®로서 상업적으로 입수가능함), 메토카바몰(methocarbamol)(Robaxin®으로서 상업적으로 입수가능함), 카리소프로돌(carisoprodol)(Soma®로서 상업적으로 입수가능함), 트라마돌 하이드로클로라이드(Ultracet® 및 Ultram®으로서 상업적으로 입수가능함), 모르핀 설페이트(MS Contin®으로서 상업적으로 입수가능함), 메탁살론(metaxalone)(Skelaxin®으로서 상업적으로 입수가능함), 옥시코돈 하이드로클로라이드(Oxycontin®으로서 상업적으로 입수가능함), 아세트아미노펜/옥시코돈 하이드로클로라이드(Percocet®로서 상업적으로 입수가능함), 옥시코돈/아스피린(Percodan®으로서 상업적으로 입수가능함), 하이드로코돈 비타르트레이트/아세트아미노펜(Vicodin®으로서 상업적으로 입수가능함), 하이드로코돈 비타르트레이트/이부프로펜(Vicoprofen®으로서 상업적으로 입수가능함), 네파페낙(nepafenac)(Nevanac®으로서 상업적으로 입수가능함) 및 프레가발린(Lyrica®로서 상업적으로 입수가능함)을 포함한 다른 통증 완화제들이 본 발명에서 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로, NSAID, 예컨대 에토돌락(etodolac)(Lodine®으로서 상업적으로 입수가능함), 케토로락(ketorolac) 트로메타민(Acular® 또는 Acuvail®로서 상업적으로 입수가능함), 나프록센(naproxen) 소듐(Anaprox®, Naprosyn®으로서 상업적으로 입수가능함), 플루르비프로펜(flurbiprofen)(Ansaid®로서 상업적으로 입수가능함), 디클로페낙(diclofenac) 소듐/미소프로스톨(misoprostol)(Arthrotec®로서 상업적으로 입수가능함), 셀레콕시브(celecoxib)(Celebrex®로서 상업적으로 입수가능함), 설린닥(sulindac)(Clinoril®로서 상업적으로 입수가능함), 옥사프로진(oxaprozin)(Daypro®로서 상업적으로 입수가능함), 피록시캄(piroxicam)(Feldene®으로서 상업적으로 입수가능함), 인도메타신(Indocin®으로서 상업적으로 입수가능함), 멜록시캄(meloxicam)(Mobic®으로서 상업적으로 입수가능함), 메페남산(mefenamic acid)(Ponstel®로서 상업적으로 입수가능함), 톨메틴(tolmetin) 소듐(Tolectin®으로서 상업적으로 입수가능함), 콜린 마그네슘 트리살리실레이트(Trilisate®로서 상업적으로 입수가능함), 디클로페낙 소듐(Voltaren®으로서 상업적으로 입수가능함), 디클로페낙 포타슘(Cambia® 또는 Zipsor®로서 상업적으로 입수가능함) 및 미소프로스톨(Cytotec®으로서 상업적으로 입수가능함)과 같은 제제를 포함할 수 있다. 아편제 효능제 및 아편제 길항제를 포함한 아편제 유도체, 예컨대 부프레노르핀(buprenorphine) 및 날록손(naloxone)은 본 발명에 사용되기 위한 약물의 추가의 예들이다.
본 발명에 사용될 다른 바람직한 활성 성분으로는, 지사제, 예컨대 로페라미드(loperamide)(Imodium AD®, Imotil®, Kaodene®, Imperim®, Diamode®, QC Anti-Diarrheal®, Health Care America Anti-Diarrheal®, Leader A-D® 및 Imogen®으로서 상업적으로 입수가능함), 니타족사나이드(nitazoxanide)(Alinia®로서 상업적으로 입수가능함) 및 다이페녹실레이트 하이드로클로라이드/아트로핀 설페이트(Lomotil®로서 상업적으로 입수가능함), 항-히스타민제, 기침억제제, 충혈완화제(decongestant), 비타민 및 구강 청량제(breath freshener)/탈취제(deodorizer) 등이 있다. 감기, 통증, 열, 기침, 충혈, 콧물 및 알레르기에 단독으로 또는 조합하여 사용되는 보편적인 약물, 예컨대 아세트아미노펜, 이부프로펜, 클로르페니라민 말레에이트, 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 덱스트로메토르판 HBr, 페닐에프린(phenylephrine) HCl, 슈도에페드린 HCl, 다이펜하이드라민 및 이들의 조합, 예컨대 덱스트로메토판(dextromethophan) HBr 및 페닐에프린 HCl(Triaminic®으로서 입수가능함)이 본 발명의 필름 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명에 유용한 다른 활성제로는, 알코올 의존성 치료제, 예컨대 아캄프로세이트(acamprosate) 칼슘(Campral®로서 상업적으로 입수가능함); 알레르기 치료 약제, 예컨대 프로메타진 하이드로클로라이드(Phenergan®으로서 상업적으로 입수가능함), 베포타스틴 베실레이트(bepotastine besilate)(Bepreve®로서 상업적으로 입수가능함), 하이드로코돈 폴리스티렉스/클로르페니라민 폴리스티렉스(Tussionex®로서 상업적으로 입수가능함), 세티리진(cetirizine) 하이드로클로라이드(Zyrtec®으로서 상업적으로 입수가능함), 세티리진 하이드로클로라이드/슈도에페드린 하이드로클로라이드(Zyrtec-D®로서 상업적으로 입수가능함), 프로메타진 하이드로클로라이드/코데인 포스페이트(코데인이 포함된 Phenergan®으로서 상업적으로 입수가능함), 페미롤라스트(pemirolast)(Alamast®로서 상업적으로 입수가능함), 펙소페나딘(fexofenadine) 하이드로클로라이드(Allegra®로서 상업적으로 입수가능함), 메클리진(meclizine) 하이드로클로라이드(Antivert®로서 상업적으로 입수가능함), 아젤라스틴(azelastine) 하이드로클로라이드(Astelin®으로서 상업적으로 입수가능함), 니자티딘(nizatidine)(Axid®로서 상업적으로 입수가능함), 데슬로라타딘(desloratadine)(Clarinex®로서 상업적으로 입수가능함), 크로몰린(cromolyn) 소듐(Crolom®으로서 상업적으로 입수가능함), 에피나스틴(epinastine) 하이드로클로라이드(Elestat®로서 상업적으로 입수가능함), 아젤라스틴(azelastine) 하이드로클로라이드(Optivar®로서 상업적으로 입수가능함), 프레드니솔론 소듐 포스페이트(Orapred ODT®로서 상업적으로 입수가능함), 올로파타딘(olopatadine) 하이드로클로라이드(Patanol®로서 상업적으로 입수가능함), 케토티펜(ketotifen) 푸마레이트(Zaditor®로서 상업적으로 입수가능함) 및 몬텔루카스트(montelukast) 소듐(Singulair®로서 상업적으로 입수가능함); 및 항히스타민제, 예컨대 다이펜하이드라민 HCl(diphenhydramine HCl)(Benadryl®로서 입수가능함), 로라타딘(loratadine)(Claritin®으로서 상업적으로 입수가능함), 아스테미졸(astemizole)(Hismanal®로서 입수가능함), 남부메톤(nabumetone)(Relafen®으로서 입수가능함), 다이페닐드라민 HCL(diphenydramine HCL)(TheraFlu®로서 입수가능함) 및 클레마스틴(clemastine)(Tavist®로서 입수가능함) 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 필름은 알츠하이머 치료 약제, 예컨대 타크린(tacrine) 하이드로클로라이드(Cognex®로서 상업적으로 입수가능함), 갈란타민(galantamine)(Razadyne®으로서 상업적으로 입수가능함), 도네페질(donepezil) 하이드로클로라이드(Aricept®로서 상업적으로 입수가능함), 리바스티그민(rivastigmine) 타르트레이트(Exelon®으로서 상업적으로 입수가능함), 카프릴리덴(caprylidene)(Axona®로서 상업적으로 입수가능함) 및 메만틴(memantine)(Namenda®로서 상업적으로 입수가능함); 빈혈 약제, 예컨대 시아노코발라민(Nascobal®로서 상업적으로 입수가능함) 및 페루목시톨(ferumoxytol)(Feraheme®으로서 상업적으로 입수가능함); 마취제, 예컨대 벤조카인이 포함된 안티피린(antipyrine)(Auralgan®, Aurodex® 및 Auroto®로서 상업적으로 입수가능함); 협심증 약제, 예컨대 암로디핀(amlodipine) 베실레이트(Norvasc®로서 상업적으로 입수가능함), 니트로글리세린(Nitro-Bid®, Nitro-Dur®, Nitrolingual®, Nitrostat®, Transderm-Nitro®로서 상업적으로 입수가능함), 이소소르비드(isosorbide) 모노니트레이트(Imdur®로서 상업적으로 입수가능함) 및 이소소르비드 다이니트레이트(Isordil®로서 상업적으로 입수가능함); 기침억제제(anti-tussives), 예컨대 구아이펜신(guaifensin); 항알츠하이머제, 예컨대 니세르골린(nicergoline); 및 CaH-길항제, 예컨대 니페디핀(nifedipine)(Procardia® 및 Adalat®로서 상업적으로 입수가능함)을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 유용한 활성제로는 또한, 항천식제(anti-asthmatic), 예컨대 알부테롤 설페이트(Proventil®로서 상업적으로 입수가능함), 이프라트로퓸(ipratropium) 브로마이드(Atrovent®로서 상업적으로 입수가능함), 살메테롤 지나포에이트(xinafoate)(Serevent®로서 상업적으로 입수가능함), 자피를루카스트(zafirlukast)(Accolate®로서 상업적으로 입수가능함), 플루니솔라이드(flunisolide)(AeroBid®로서 상업적으로 입수가능함), 메타프로테레놀 설페이트(Alupent®로서 상업적으로 입수가능함), 알부테롤 흡입제(Ventolin®으로서 상업적으로 입수가능함), 테르부탈린(terbutaline) 설페이트(Brethine®으로서 상업적으로 입수가능함), 포르모테롤(formoterol)(Foradil®로서 상업적으로 입수가능함), 크로몰린(cromolyn) 소듐(Intal®로서 상업적으로 입수가능함), 레브알부테롤 하이드로클로라이드(Xopenex®로서 상업적으로 입수가능함), 질레우톤(zileuton)(Zyflo®로서 상업적으로 입수가능함), 플루티카손 프로피오네이트/살메테롤(Advair®로서 상업적으로 입수가능함), 알부테롤 설페이트/트리암시놀론 아세토나이드(Azmacort®로서 상업적으로 입수가능함), 다이메틸잔틴(Theophylline®으로서 상업적으로 입수가능함) 및 베클로메타손(beclomethasone)(Beclovent®, Beconase®, Qvar®, Vancenase®, Vanceril®로서 상업적으로 입수가능함); 혈관부종 약제, 예컨대 C1 에스터라제 저해제(인간)(Berinert®로서 상업적으로 입수가능함) 및 에칼란타이드(ecallantide)(Kalbitor®로서 상업적으로 입수가능함); 및 항균 약제, 예컨대 트리메토프림(trimethoprim)/술파메톡사졸(sulfamethoxazole)(Bactrim®으로서 상업적으로 입수가능함), 무피로신(mupirocin)(Bactroban®으로서 상업적으로 입수가능함), 메트로니다졸(metronidazole)(Flagyl®로서 상업적으로 입수가능함), 술피속사졸(sulfisoxazole) 아세틸(Gantrisin®으로서 상업적으로 입수가능함), 비스무트 서브살리실레이트 및 메트로니다졸/테트라사이클린 하이드로클로라이드(Helidac Therapy®로서 상업적으로 입수가능함), 니트로푸란토인(nitrofurantoin)(Macrodantin®으로서 상업적으로 입수가능함), 노르플록사신(norfloxacin)(Noroxin®으로서 상업적으로 입수가능함), 에리트로마이신 에틸숙시네이트/술피속사졸 아세틸(Pediazole®로서 상업적으로 입수가능함) 및 레보플록사신(levofloxacin)(Levaquin®로서 상업적으로 입수가능함) 등이 있을 수 있다.
본 발명은 아목시실린(amoxicillin)(Amoxil®로서 상업적으로 입수가능함), 앰피실린(Omnipen®, Polycillin® 및 Principen®으로서 상업적으로 입수가능함), 아목시실린(amoxicillin)/클라부라네이트(clavulanate) 포타슘(Augmentin®으로서 상업적으로 입수가능함), 목시플록사신(moxifloxacin) 하이드로클로라이드(Avelox®로서 상업적으로 입수가능함), 베시플록사신(besifloxacin)(Besivance®로서 상업적으로 입수가능함), 클라리트로마이신(clarithromycin)(Biaxin®으로서 상업적으로 입수가능함), 세프티부텐(ceftibuten)(Cedax®로서 상업적으로 입수가능함), 세푸록심 악세틸(cefuroxime axetil)(Ceftin®으로서 상업적으로 입수가능함), 세프프로질(cefprozil)(Cefzil®로서 상업적으로 입수가능함), 시프로플록사신(ciprofloxacin) 하이드로클로라이드(Ciloxan® 및 Cipro®로서 상업적으로 입수가능함), 클린다마이신(clindamycin) 포스페이트(Cleocin T®로서 상업적으로 입수가능함), 독시사이클린 하이클레이트(hyclate)(Doryx®로서 상업적으로 입수가능함), 디리트로마이신(dirithromycin)(Dynabac®으로서 상업적으로 입수가능함), 에리트로마이신(E.E.S.®, E-Mycin®, Eryc®, Ery-Tab®, Erythrocin® 및 PCE®로서 상업적으로 입수가능함), 에리트로마이신 국소(topical)(A/T/S®, Erycette®, T-Stat®으로서 상업적으로 입수가능함), 게미플록사신(gemifloxacin)(Factive®로서 상업적으로 입수가능함), 오플록사신(ofloxacin)(Ocuflox®, Floxin®으로서 상업적으로 입수가능함), 텔리트로마이신(telithromycin)(Ketek®으로서 상업적으로 입수가능함), 로메플록사신(lomefloxacin) 하이드로클로라이드(Maxaquin®으로서 상업적으로 입수가능함), 미노사이클린(minocycline) 하이드로클로라이드(Minocin®으로서 상업적으로 입수가능함), 포스포마이신 트로메타민(Monurol®로서 상업적으로 입수가능함), 칼륨이 포함된 페니실린(Penicillin VK®, Veetids®로서 상업적으로 입수가능함), 트리메토프림(trimethoprim)(Primsol®로서 상업적으로 입수가능함), 시프로플록사신 하이드로클로라이드(Proquin XR®로서 상업적으로 입수가능함), 리팜핀(rifampin), 이소니아지드(isoniazid) 및 피라진아미드(Rifater®로서 상업적으로 입수가능함), 세프디토렌(cefditoren)(Spectracef®로서 상업적으로 입수가능함), 세픽심(cefixime)(Suprax®로서 상업적으로 입수가능함), 테트라사이클린(Achromycin V® 및 Sumycin®으로서 상업적으로 입수가능함), 토브라마이신(tobramycin)(Tobrex®로서 상업적으로 입수가능함), 리팍시민(rifaximin)(Xifaxan®으로서 상업적으로 입수가능함), 아지트로마이신(Zithromax®로서 상업적으로 입수가능함), 아지트로마이신 현탁액(Zmax®로서 상업적으로 입수가능함), 리네졸리드(linezolid)(Zyvox®로서 상업적으로 입수가능함), 벤조일 퍼옥사이드 및 클린다마이신(clindamycin)(BenzaClin®으로서 상업적으로 입수가능함), 에리트로마이신 및 벤조일 퍼옥사이드(Benzamycin®으로서 상업적으로 입수가능함), 덱사메타손(Ozurdex®로서 상업적으로 입수가능함), 시프로플록사신 및 덱사메타손(Ciprodex®로서 상업적으로 입수가능함), 폴리믹신 B 설페이트/네오마이신 설페이트/하이드로코티손(Cortisporin®으로서 상업적으로 입수가능함), 콜리스틴 설페이트/네오마이신 설페이트/하이드로코티손 아세테이트/톤조늄(thonzonium) 브로마이드(Cortisporin-TC Otic®로서 상업적으로 입수가능함), 세팔렉신(cephalexin) 하이드로클로라이드(Keflex®로서 상업적으로 입수가능함), 세프디니르(cefdinir)(Omnicef®로서 상업적으로 입수가능함) 및 가티플록사신(gatifloxacin)(Zymar®로서 상업적으로 입수가능함)을 포함한 하나 이상의 항생제를 추가로 포함할 수 있다.
다른 유용한 활성제로는, 암 치료 약제, 예컨대 사이클로포스파미드(Cytoxan®으로서 상업적으로 입수가능함), 메토트렉세이트(Rheumatrex® 및 Trexal®로서 상업적으로 입수가능함), 타목시펜 시트레이트(Nolvadex®로서 상업적으로 입수가능함), 베바시주맙(bevacizumab)(Avastin®으로서 상업적으로 입수가능함), 에베롤리무스(everolimus)(Afinitor®로서 상업적으로 입수가능함), 파조파닙(pazopanib)(Votrient®로서 상업적으로 입수가능함) 및 아나스트로졸(anastrozole)(Arimidex®로서 상업적으로 입수가능함); 백혈병 치료제, 예컨대 오파투무맙(ofatumumab)(Arzerra®로서 상업적으로 입수가능함); 항혈전 약물, 예컨대 항트롬빈 재조합 동결건조된 분말(Atryn®으로서 상업적으로 입수가능함), 프라수그렐(prasugrel)(Efient®로서 상업적으로 입수가능함); 항응고제, 예컨대 연장-방출성(extended-release) 디피리다몰(dipyridamole)이 포함된 아스피린(Aggrenox®로서 상업적으로 입수가능함), 와파린 소듐(Coumadin®으로서 상업적으로 입수가능함), 디피리다몰(Persantine®으로서 상업적으로 입수가능함), 달테파린(dalteparin)(Fragmin®으로서 상업적으로 입수가능함), 다나파로이드(danaparoid)(Orgaran®으로서 상업적으로 입수가능함), 에녹사파린(enoxaparin)(Lovenox®로서 상업적으로 입수가능함), 헤파린(heparin)(Hep-Lock, Hep-Pak, Hep-Pak CVC, Heparin Lock Flush), 틴자파린(tinzaparin)(Innohep®로서 상업적으로 입수가능함) 및 클로피도그렐(clopidogrel) 비설페이트(Plavix®로서 상업적으로 입수가능함); 구토방지제(antiemetic), 예컨대 그라니세트론(granisetron) 하이드로클로라이드(Kytril®로서 상업적으로 입수가능함) 및 나빌론(nabilone)(Cesamet®로서 상업적으로 입수가능함), 트리메토벤즈아미드 하이드로클로라이드(Tigan®으로서 상업적으로 입수가능함), 및 온단세트론(ondansetron) 하이드로클로라이드(Zofran®으로서 상업적으로 입수가능함); 항진균 치료제, 예컨대 케토코나졸(ketoconazole)(Nizoral®로서 상업적으로 입수가능함), 포사코나졸(posaconazole)(Noxafil®로서 상업적으로 입수가능함), 시클로피록스(ciclopirox)(Penlac®로서 상업적으로 입수가능함), 그리세오풀빈(griseofulvin)(Gris-PEG®로서 상업적으로 입수가능함), 옥시코나졸(oxiconazole) 니트레이트(Oxistat®로서 상업적으로 입수가능함), 플루코나졸(fluconazole)(Diflucan®으로서 상업적으로 입수가능함), 세르타코나졸(sertaconazole) 니트레이트(Ertaczo®로서 상업적으로 입수가능함), 테르비나핀(terbinafine) 하이드로클로라이드(Lamisil®로서 상업적으로 입수가능함), 시클로피록스(ciclopirox)(Loprox®로서 상업적으로 입수가능함), 니스타틴(nystatin)/트리암시놀론 아세토나이드(Mycolog-II®로서 상업적으로 입수가능함), 에코나졸(econazole) 니트레이트(Spectazole®로서 상업적으로 입수가능함), 이트라코나졸(itraconazole)(Sporanox®로서 상업적으로 입수가능함) 및 테르코나졸(terconazole)(Terazol®로서 상업적으로 입수가능함) 등이 있다.
활성제는 항염증 약제, 예컨대 하이드록시클로로퀸 설페이트(Plaquenil®로서 상업적으로 입수가능함), 플루티카손 프로피오네이트(Cutivate®로서 상업적으로 입수가능함), 카나키누맙(canakinumab)(Llaris®로서 상업적으로 입수가능함), 암시노나이드(amcinonide)(Cyclocort®로서 상업적으로 입수가능함), 메틸프레드니솔론(Medrol®로서 상업적으로 입수가능함), 부데소나이드(budesonide)(Entocort EC®로서 상업적으로 입수가능함), 아나킨라(anakinra)(Kineret®로서 상업적으로 입수가능함), 디플로라손(diflorasone) 다이아세테이트(Psorcon®으로서 상업적으로 입수가능함) 및 에타네르셉트(etanercept)(Enbrel®로서 상업적으로 입수가능함); 진경제, 예컨대 페노바르비탈(phenobarbital)/히오시아민(hyoscyamine) 설페이트/아트로핀 설페이트/스코폴라민(scopolamine) 하이드로브로마이드(Donnatal®로서 상업적으로 입수가능함); 항바이러스 치료제, 예컨대 오셀타미비르(oseltamivir) 포스페이트(Tamiflu®로서 상업적으로 입수가능함); 항기생충 약제, 예컨대 티니다졸(tinidazole)(Tindamax®로서 상업적으로 입수가능함); 식욕 치료 약제, 예컨대 메게스트롤(megestrol) 아세테이트(Megace ES®로서 상업적으로 입수가능함), 펜터민(phentermine) 하이드로클로라이드(Adipex-P®로서 상업적으로 입수가능함) 및 다이에틸프로피온 하이드로클로라이드(Tenuate®로서 상업적으로 입수가능함); 관절염 약제, 예컨대 레플루노마이드(leflunomide)(Arava®로서 상업적으로 입수가능함), 세르톨리주맙 페골(certolizumab pegol)(Cimzia®로서 상업적으로 입수가능함), 디클로페낙(diclofenac) 소듐(Pennsaid®로서 상업적으로 입수가능함), 골리무맙(golimumab)(Simponi®로서 상업적으로 입수가능함) 및 토실리주맙(tocilizumab)(Actemra®로서 상업적으로 입수가능함); 방광 조절 약제, 예컨대 트로스퓸(trospium) 클로라이드(Sanctura®로서 상업적으로 입수가능함), 데스모프레씬(desmopressin) 아세테이트(DDAVP®로서 상업적으로 입수가능함), 톨테로딘(tolterodine) 타르트레이트(Detrol®로서 상업적으로 입수가능함), 옥시부티닌 클로라이드(Ditropan® 또는 Gelnique®로서 상업적으로 입수가능함), 다리페나신(darifenacin)(Enablex®로서 상업적으로 입수가능함) 및 솔리페나신(solifenacin) 숙시네이트(VESIcare®로서 상업적으로 입수가능함); 혈관 수축제, 예컨대 메틸레르고노빈(methylergonovine) 말레에이트(Methergine®으로서 상업적으로 입수가능함); 혈장 유릭 조절제(plasma uric manager), 예컨대 라스부리카제(rasburicase)(Elitek®으로서 상업적으로 입수가능함); 철 결핍성 빈혈 약제, 예컨대 페루목시톨(Feraheme®으로서 상업적으로 입수가능함); 림프종 약제, 예컨대 프랄라트렉세이트(pralatrexate)(Folotyn®으로서 상업적으로 입수가능함), 로미뎁신(romidepsin)(Isodax®로서 상업적으로 입수가능함); 말라리아 약제, 예컨대 아르테메테르(artemether)/루메판트린(lumefantrine)(Coartem®으로서 상업적으로 입수가능함); 저나트륨혈증 약제, 예컨대 톨바트판(tolvatpan)(Samsca®로서 상업적으로 입수가능함); 폰빌레브란트병(von Willebrand disease) 치료용 약제(Wilate®로서 상업적으로 입수가능함); 항고혈압 약제, 예컨대 트레프로스티닐(treprostinil)(Tyvaso®로서 상업적으로 입수가능함), 타달라필(Adcirca®로서 상업적으로 입수가능함); 콜레스테롤 저하 약제, 예컨대 파리칼시톨(paricalcitol)(Altocor®로서 상업적으로 입수가능함), 피타바스타틴(pitavastatin)(Livalo®로서 상업적으로 입수가능함), 로바스타틴(lovastatin), 니아신(Advicor®로서 상업적으로 입수가능함), 콜레스티폴(colestipol) 하이드로클로라이드(Colestid®로서 상업적으로 입수가능함), 로수바스타틴(rosuvastatin) 칼슘(Crestor®로서 상업적으로 입수가능함), 플루바스타틴(fluvastatin) 소듐(Lescol®로서 상업적으로 입수가능함), 아토바스타틴(atorvastatin) 칼슘(Lipitor®로서 상업적으로 입수가능함), 로바스타틴(lovastatin)(Mevacor®로서 상업적으로 입수가능함), 니아신(Niaspan®으로서 상업적으로 입수가능함), 프라바스타틴(pravastatin) 소듐(Pravachol®로서 상업적으로 입수가능함), 완충된 아스피린이 포함된 파바스타틴(pavastatin) 소듐(Pravigard PAC®로서 상업적으로 입수가능함), 콜레스티라민(cholestyramine)(Questran®으로서 상업적으로 입수가능함), 심바스타틴 및 니아신(Simcor®로서 상업적으로 입수가능함), 아테놀롤(atenolol), 클로르탈리돈(chlorthalidone)(Tenoretic®로서 상업적으로 입수가능함), 아테놀롤(Tenormin®으로서 상업적으로 입수가능함), 페노피브레이트(Tricor®로서 상업적으로 입수가능함), 페노피브레이트(Triglide®로서 상업적으로 입수가능함), 에제티미베(ezetimibe)/심바스타틴(Vytorin®으로서 상업적으로 입수가능함), 콜레세벨람(colesevelam)(WelChol®로서 상업적으로 입수가능함), 비소프롤롤(bisoprolol) 푸마레이트(Zebeta®로서 상업적으로 입수가능함), 에제티미베(ezetimibe)(Zetia®로서 상업적으로 입수가능함), 비소프롤롤(bisoprolol) 푸마레이트/하이드로클로로티아자이드(Ziac®으로서 상업적으로 입수가능함) 및 심바스타틴(Zocor®로서 상업적으로 입수가능함)을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 포함된 활성제로는 또한, 만성 신장 질환 약제, 예컨대 파리칼시톨(paricalcitol)(Zemplar®로서 상업적으로 입수가능함); 피임 제제, 예컨대 에토노게스트렐(etonogestrel)(Implanon®으로서 상업적으로 입수가능함), 노르에신드론(norethindrone) 아세테이트, 에티닐 에스트라디올(Loestrin 24 FE®로서 상업적으로 입수가능함), 에티닐 에스트라디올, 노렐제스트로민(norelgestromin)(Ortho Evra®로서 상업적으로 입수가능함), 레보노르게스트렐(levonorgestrel)(Plan B®로서 상업적으로 입수가능함), 레보노르게스트렐 및 에티닐 에스트라디올(Preven®으로서 상업적으로 입수가능함), 레보노르게스트렐, 에티닐 에스트라디올(Seasonique®로서 상업적으로 입수가능함), 및 메드록시프로게스테론 아세테이트(Depo-Provera®로서 상업적으로 입수가능함); COPD 약제, 예컨대 아르포르모테롤(arformoterol) 타르트레이트(Brovana®로서 상업적으로 입수가능함) 및 이프라트로퓸 브로마이드, 알부테롤 설페이트(Combivent®로서 상업적으로 입수가능함); 기침 억제제, 예컨대 벤조나테이트(benzonatate)(Tessalon®으로서 상업적으로 입수가능함), 구아이페네신(guaifenesin), 코데인 포스페이트(Tussi-Organidin NR®로서 상업적으로 입수가능함) 및 아세트아미노펜, 코데인 포스페이트(Codeine®이 포함된 타이레놀로서 상업적으로 입수가능함); 당뇨병 치료용 약제, 예컨대 피오글리타존(pioglitazone) 하이드로클로라이드, 메트포르민 하이드로클로라이드(ACTOplus met®로서 상업적으로 입수가능함), 브로모크립틴(bromocriptine) 메실레이트(Cycloset®로서 상업적으로 입수가능함), 리라글루타이드(liraglutide)(Victoza®로서 상업적으로 입수가능함), 삭사글립틴(saxagliptin)(Onglyza®로서 상업적으로 입수가능함), 피오글리타존 하이드로클로라이드(Actos®로서 상업적으로 입수가능함), 글리메피라이드(glimepiride)(Amaryl®로서 상업적으로 입수가능함), 로시글리타존 말레에이트, 메트포르민 하이드로클로라이드(Avandamet®로서 상업적으로 입수가능함), 로시글리타존 말레에이트(Avandaryl®로서 상업적으로 입수가능함), 로시글리타존 말레에이트(Avandia®로서 상업적으로 입수가능함), 엑세나타이드(exenatide)(Byetta®로서 상업적으로 입수가능함), 클로르프로파미드(Diabinese®로서 상업적으로 입수가능함), 피오글리타존 하이드로클로라이드, 글리메피라이드(Duetact®로서 상업적으로 입수가능함), 메트포르민 하이드로클로라이드(Glucophage®로서 상업적으로 입수가능함), 글리피자이드(glipizide)(Glucotrol®로서 상업적으로 입수가능함), 글리부라이드(glyburide), 메트포르민(Glucovance®로서 상업적으로 입수가능함), 메트포르민 하이드로클로라이드(Glumetza®로서 상업적으로 입수가능함), 시타글립틴(sitagliptin)(Januvia®로서 상업적으로 입수가능함), 데테미르(detemir)(Levemir®로서 상업적으로 입수가능함), 글리피자이드, 메트포르민 하이드로클로라이드(Metaglip®으로서 상업적으로 입수가능함), 글리부라이드(Micronase®로서 상업적으로 입수가능함), 레파글리나이드(repaglinide)(Prandin®으로서 상업적으로 입수가능함), 아카보스(acarbose)(Precose®로서 상업적으로 입수가능함), 나테글리나이드(nateglinide)(Starlix®로서 상업적으로 입수가능함), 프람린타이드(pramlintide) 아세테이트(Symlin®으로서 상업적으로 입수가능함) 및 톨라자미드(Tolinase®로서 상업적으로 입수가능함) 등이 있을 수 있다.
본 발명의 다른 유용한 제제로는, 소화제, 예컨대 설퍼살라진(sulfasalazine)(Azulfidine®으로서 상업적으로 입수가능함), 라베프라졸(rabeprazole) 소듐(AcipHex®로서 상업적으로 입수가능함), 루비프로스톤(lubiprostone)(Amitiza®로서 상업적으로 입수가능함), 다이사이클로민(dicyclomine) 하이드로클로라이드(Bentyl®로서 상업적으로 입수가능함), 수크랄페이트(sucralfate)(Carafate®로서 상업적으로 입수가능함), 락툴로스(lactulose)(Chronulac®로서 상업적으로 입수가능함), 도큐세이트(docusate)(Colace®로서 상업적으로 입수가능함), 발살라자이드(balsalazide) 다이소듐(Colazal®로서 상업적으로 입수가능함), 로사탄(losartan) 포타슘(Cozaar®로서 상업적으로 입수가능함), 올살라진(olsalazine) 소듐(Dipentum®으로서 상업적으로 입수가능함), 클로르다이아제폭사이드 하이드로클로라이드, 클리디늄 브로마이드(Librax®로서 상업적으로 입수가능함), 에소메프라졸(esomeprazole) 마그네슘(Nexium®으로서 상업적으로 입수가능함), 파모티딘(famotidine)(Pepcid®로서 상업적으로 입수가능함), 란소프라졸(lansoprazole)(Prevacid®로서 상업적으로 입수가능함), 란소프라졸 및 나프록센(Prevacid NapraPAC®로서 상업적으로 입수가능함), 아목시실린/클라리트로마이신/란소프라졸(Prevpac®로서 상업적으로 입수가능함), 오메프라졸(omeprazole)(Prilosec®로서 상업적으로 입수가능함), 판토프라졸(pantoprazole) 소듐(Protonix®로서 상업적으로 입수가능함), 메토클로프라미드 하이드로클로라이드(Reglan® 또는 Metozolv®로서 상업적으로 입수가능함), 시메티딘(cimetidine)(Tagamet®로서 상업적으로 입수가능함), 라니티딘(ranitidine) 하이드로클로라이드(Zantac®로서 상업적으로 입수가능함) 및 오메프라졸, 소듐 비카르보네이트(Zegerid®로서 상업적으로 입수가능함); 이뇨제, 예컨대 스피로놀락톤(spironolactone), 하이드로클로로티아자이드(Aldactazide®로서 상업적으로 입수가능함), 스피로놀락톤(Aldactone®으로서 상업적으로 입수가능함), 부메타나이드(bumetanide)(Bumex®로서 상업적으로 입수가능함), 토르세마이드(torsemide)(Demadex®로서 상업적으로 입수가능함), 클로로티아자이드(Diuril®로서 상업적으로 입수가능함), 푸로세마이드(furosemide)(Lasix®로서 상업적으로 입수가능함), 메톨라존(metolazone)(Zaroxolyn®으로서 상업적으로 입수가능함) 및 하이드로클로로티아자이드, 트리암테렌(triamterene)(Dyazide®로서 상업적으로 입수가능함) 등이 있을 수 있다.
본원에 유용한 제제로는 또한, 기종(emphysema) 치료제, 예컨대 티오트로피움(tiotropium) 브로마이드(Spiriva®로서 상업적으로 입수가능함); 섬유근육통 약제, 예컨대 밀나시프란(milnacipran) 하이드로클로라이드(Savella®로서 상업적으로 입수가능함); 통풍 치료용 약제, 예컨대 콜히친(Colcrys®로서 상업적으로 입수가능함) 및 페북소스탯(febuxostat)(Uloric®로서 상업적으로 입수가능함); 관장(enema) 치료제, 예컨대 아미노살리실산(Mesalamine® 및 Rowasa®로서 상업적으로 입수가능함); 간질 약제, 예컨대 발프로산(Depakene®으로서 상업적으로 입수가능함), 펠바메이트(felbamate)(Felbatol®로서 상업적으로 입수가능함), 라모트리긴(lamotrigine)(Lamictal®로서 상업적으로 입수가능함), 프리미돈(primidone)(Mysoline®으로서 상업적으로 입수가능함), 옥스카르바제핀(oxcarbazepine)(Trileptal®로서 상업적으로 입수가능함), 조니스아미드(zonisamide)(Zonegran®으로서 상업적으로 입수가능함), 레베티라세탐(levetiracetam)(Keppra®로서 상업적으로 입수가능함) 및 페니토인 소듐(Dilantin®으로서 상업적으로 입수가능함) 등이 있을 수 있다.
본원에 유용한 제제로는 추가로, 눈(eye) 약제 및 치료제, 예컨대 디피베프린(dipivefrin) 하이드로클로라이드(Propine®으로서 상업적으로 입수가능함), 발간시클로비르(valganciclovir)(Valcyte®로서 상업적으로 입수가능함), 간시클로비르(ganciclovir) 안과용 겔(ophthalmic gel)(Zirgan®으로서 상업적으로 입수가능함); 베포타스틴 베실레이트(Bepreve®로서 상업적으로 입수가능함), 베시플록사신(Besivance®로서 상업적으로 입수가능함), 브롬페낙(bromfenac)(Xibrom®으로서 상업적으로 입수가능함), 플루오로메톨론(FML®로서 상업적으로 입수가능함), 필로카르핀(pilocarpine) 하이드로클로라이드(Pilocar®로서 상업적으로 입수가능함), 사이클로포린(Restasis®로서 상업적으로 입수가능함), 브리모니딘(brimonidine) 타르트레이트(Alphagan P®로서 상업적으로 입수가능함), 도르졸라미드(dorzolamide) 하이드로클로라이드/티몰롤(timolol) 말레에이트(Cosopt®로서 상업적으로 입수가능함), 비마토프로스트(bimatoprost)(Lumigan®으로서 상업적으로 입수가능함), 티몰롤 말레에이트(Timoptic®로서 입수가능함), 트라보프로스트(travoprost)(Travatan®으로서 상업적으로 입수가능함), 라타노프로스트(latanoprost)(Xalatan®으로서 상업적으로 입수가능함), 에코티오페이트(echothiophate) 요오다이드(Phospholine Iodide®로서 상업적으로 입수가능함) 및 라니비주맙(ranibizumab)(Lucentis®로서 상업적으로 입수가능함); 체액 조절제, 예컨대 아세타졸라미드(Diamox®로서 상업적으로 입수가능함); 담석 약제, 예컨대 우르소디올(ursodiol)(Actigall®로서 상업적으로 입수가능함); 치은염 치료용 약제, 예컨대 클로헥시딘 글루코네이트(Peridex®로서 상업적으로 입수가능함); 두통 약제, 예컨대 부탈비탈(butalbital)/코데인 포스페이트/아스피린/카페인(코데인이 포함된 Fiornal®로서 상업적으로 입수가능함), 나라트립탄(naratriptan) 하이드로클로라이드(Amerge®로서 상업적으로 입수가능함), 알모트립탄(almotriptan)(Axert®로서 상업적으로 입수가능함), 에르고타민(ergotamine) 타르트레이트/카페인(Cafergot®로서 상업적으로 입수가능함), 부탈비탈/아세트아미노펜/카페인(Fioricet®로서 상업적으로 입수가능함), 부탈비탈/아스피린/카페인(Fiorinal®로서 상업적으로 입수가능함), 프로바트립탄(frovatriptan) 숙시네이트(Frova®로서 상업적으로 입수가능함), 리자트립탄(rizatriptan) 벤조에이트(Maxalt®로서 상업적으로 입수가능함), 이소메텝텐 무케이트(isometheptene mucate)/다이클로랄페나존/아세트아미노펜(Midrin®으로서 상업적으로 입수가능함), 다이하이드로에르고타민 메실레이트(Migranal®로서 상업적으로 입수가능함), 엘레트립탄(eletriptan) 하이드로브로마이드(Relpax®로서 상업적으로 입수가능함) 및 졸미트립탄(zolmitriptan)(Zomig®로서 상업적으로 입수가능함); 인플루엔자 약제, 예컨대 헤모필루스(haemophilus) b 컨쥬게이트 백신; 파상풍 변독소(tetanus toxoid) 컨쥬게이트(Hiberix®로서 상업적으로 입수가능함); 및 심장 치료제, 예컨대 퀴니딘(quinidine) 설페이트, 이소소르비드 다이니트레이트/하이드랄라진(hydralazine) 하이드로클로라이드(BiDil®로서 상업적으로 입수가능함), 디곡신(digoxin)(Lanoxin®으로서 상업적으로 입수가능함), 플레카이나이드(flecainide) 아세테이트(Tambocor®로서 상업적으로 입수가능함), 멕실레틴(mexiletine) 하이드로클로라이드(Mexitil®로서 상업적으로 입수가능함), 디소피라미드(disopyramide) 포스페이트(Norpace®로서 상업적으로 입수가능함), 프로카인아미드 하이드로클로라이드(Procanbid®로서 상업적으로 입수가능함) 및 프로파페논(propafenone)(Rythmol®로서 상업적으로 입수가능함) 등이 있을 수 있다.
다른 유용한 제제로는, 간염 치료제, 예컨대 엔테카비르(entecavir)(Baraclude®로서 상업적으로 입수가능함), 간염 B 면역 글로불린(HepaGam B®로서 상업적으로 입수가능함) 및 코페구스(copegus)/레베톨(rebetol)/리바스피어(ribasphere)/빌로나(vilona)/비라졸(virazole)(Ribavirin®으로서 상업적으로 입수가능함); 헤르페스 치료제, 예컨대 발라시클로비르(valacyclovir) 하이드로클로라이드(Valtrex®로서 상업적으로 입수가능함), 펜시클로비르(penciclovir)(Denavir®로서 상업적으로 입수가능함), 아시클로비르(acyclovir)(Zovirax®로서 상업적으로 입수가능함) 및 팜시클로비르(famciclovir)(Famvir®로서 상업적으로 입수가능함); 고혈압 치료제, 예컨대 에날라프릴라트(enalaprilat)(Vasotec®으로서 입수가능함), 캅토프릴(captopril)(Capoten®으로서 입수가능함) 및 리시노프릴(lisinopril)(Zestril®로서 상업적으로 입수가능함), 베라파밀(verapamil) 하이드로클로라이드(Calan®으로서 입수가능함), 라미프릴(ramipril)(Altace®로서 상업적으로 입수가능함), 올메사르탄 메독소밀(olmesartan medoxomil)(Benicar®로서 상업적으로 입수가능함), 암로디핀/아토바스타틴(Caduet®로서 상업적으로 입수가능함), 니카르디핀(nicardipine) 하이드로클로라이드(Cardene®으로서 상업적으로 입수가능함), 딜티아젬(diltiazem) 하이드로클로라이드(Cardizem®으로서 상업적으로 입수가능함), 퀴나프릴(quinapril) 하이드로클로라이드(Accupril®로서 상업적으로 입수가능함), 퀴나프릴 하이드로클로라이드/하이드로클로로티아자이드(Accuretic®으로서 상업적으로 입수가능함), 페린도프릴 에르부민(perindopril erbumine)(Aceon®으로서 상업적으로 입수가능함), 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil)(Atacand®로서 상업적으로 입수가능함), 칸데사르탄 실렉세틸/하이드로클로로티아자이드(Atacand HCT®로서 상업적으로 입수가능함), 이르베사르탄(irbesartan)/하이드로클로로티아자이드(Avalide®로서 상업적으로 입수가능함), 이르베사르탄(Avapro®로서 상업적으로 입수가능함), 암로디핀 베실레이트/올메사르탄 메독소밀(Azor®로서 상업적으로 입수가능함), 레볼부놀롤(levobunolol) 하이드로클로라이드(베타gan®으로서 상업적으로 입수가능함), 베탁솔롤(betaxolol) 하이드로클로라이드(Betoptic®으로서 상업적으로 입수가능함), 네비볼롤(nebivolol)(Bystolic®으로서 상업적으로 입수가능함), 캅토프릴/하이드로클로로티아자이드(Capozide®로서 상업적으로 입수가능함), 독사조신(doxazosin) 메실레이트(Cardura®로서 상업적으로 입수가능함), 클로니딘(clonidine) 하이드로클로라이드(Catapres®로서 상업적으로 입수가능함), 카르베딜롤(carvedilol)(Coreg®로서 상업적으로 입수가능함), 나돌롤(nadolol)(Corgard®로서 상업적으로 입수가능함), 나돌롤/벤드로플루메티아자이드(bendroflumethiazide)(Corzide®로서 상업적으로 입수가능함), 발사르탄(valsartan)(Diovan®으로서 상업적으로 입수가능함), 이스라디핀(isradipine)(DynaCirc®으로서 상업적으로 입수가능함), 구아나벤즈(Guanabenz) 아세테이트(Wytensin®으로서 상업적으로 입수가능함), 구안파신(Guanfacine) 하이드로클로라이드(Tenex® 또는 Intuniv®로서 상업적으로 입수가능함), 로사탄 포타슘/하이드로클로로티아자이드(Hyzaar®로서 상업적으로 입수가능함), 프로프라놀롤(propranolol) 하이드로클로라이드(Indera®로서 상업적으로 입수가능함), 프로프라놀롤 하이드로클로라이드/하이드로클로로티아자이드(Inderide®로서 상업적으로 입수가능함), 에플레레논(eplerenone)(Inspra®로서 상업적으로 입수가능함), 암브리센탄(ambrisentan)(Letairis®로서 상업적으로 입수가능함), 에날라프릴(enalapril) 말레에이트/펠로디핀(felodipine)(Lexxel®로서 상업적으로 입수가능함), 메토프롤롤(metoprolol) 타르트레이트(Lopressor®로서 상업적으로 입수가능함), 베나제프릴(benazepril) 하이드로클로라이드(Lotensin®으로서 상업적으로 입수가능함), 베나제프릴 하이드로클로라이드/하이드로클로로티아자이드(Lotensin HCT®로서 상업적으로 입수가능함), 암로디핀/베나제프릴 하이드로클로라이드(Lotrel®로서 상업적으로 입수가능함), 인다파미드(indapamide)(Lozol®로서 상업적으로 입수가능함), 트란돌라프릴(trandolapril)(Mavik®로서 상업적으로 입수가능함), 텔미사르탄(telmisartan)(Micardis®로서 상업적으로 입수가능함), 텔미사르탄/하이드로클로로티아자이드(Micardis HCT®로서 상업적으로 입수가능함), 프라조신(prazosin) 하이드로클로라이드(Minipress®로서 상업적으로 입수가능함), 아밀로리드(amiloride), 하이드로클로로티아자이드(Moduretic®으로서 상업적으로 입수가능함), 포시노프릴(fosinopril) 소듐(ZZXT Monopril®로서 상업적으로 입수가능함), 포시노프릴 소듐/하이드로클로로티아자이드(Monopril-HCT®로서 상업적으로 입수가능함), 핀돌롤(pindolol)(Visken®으로서 상업적으로 입수가능함), 펠로디핀(Plendil®로서 상업적으로 입수가능함), 실데나필 시트레이트(Revatio®로서 상업적으로 입수가능함), 니솔디핀(Nisoldipine)(Sular®로서 상업적으로 입수가능함), 트란돌라프릴/베라파밀 하이드로클로라이드(Tarka®로서 상업적으로 입수가능함), 알리스키렌(aliskiren)(Tekturna®로서 상업적으로 입수가능함), 에프로사르탄(eprosartan) 메실레이트(Teveten®으로서 상업적으로 입수가능함), 에프로사르탄 메실레이트/하이드로클로로티아자이드(Teveten HCT®로서 상업적으로 입수가능함), 모엑시프릴(moexipril) 하이드로클로라이드/하이드로클로로티아자이드(Uniretic®로서 상업적으로 입수가능함), 모엑시프릴 하이드로클로라이드(Univasc®로서 상업적으로 입수가능함), 에날라프릴 말레에이트/하이드로클로로티아자이드(Vaseretic®으로서 상업적으로 입수가능함) 및 리시노프릴/하이드로클로로티아자이드(Zestoretic®으로서 상업적으로 입수가능함) 등이 있을 수 있다.
본 발명은 HIV/AIDS 치료용 약제에 유용한 제제, 예컨대 암프레나비르(amprenavir)(Agenerase®로서 상업적으로 입수가능함), 티프라나비르(tipranavir)(Aptivus®로서 상업적으로 입수가능함), 에파비렌즈(efavirenz)/엠트리시타빈(emtricitabine)/테노포비르(tenofovir)(Atripla®로서 상업적으로 입수가능함), 라미부딘(lamivudine)/지도부딘(zidovudine)(Combivir®로서 상업적으로 입수가능함), 인디나비르(indinavir) 설페이트(Crixivan®으로서 상업적으로 입수가능함), 라미부딘(Epivir®로서 상업적으로 입수가능함), 사퀴나비르(saquinavir)(Fortovase®로서 상업적으로 입수가능함), 잘시타빈(zalcitabine)(Hivid®로서 상업적으로 입수가능함), 로피나비르(lopinavir)/리토나비르(ritonavir)(Kaletra®로서 상업적으로 입수가능함), 포스암프레나비르(fosamprenavir) 칼슘(Lexiva®로서 상업적으로 입수가능함), 리토나비르(Norvir®로서 상업적으로 입수가능함), 지도부딘(Retrovir®로서 상업적으로 입수가능함), 아타자나비르(atazanavir) 설페이트(Reyataz®로서 상업적으로 입수가능함), 에파비렌즈(efavirenz)(Sustiva®로서 상업적으로 입수가능함), 아바카비르/라미부딘/지도부딘(Trizivir®로서 상업적으로 입수가능함), 디다노신(didanosine)(Videx®로서 상업적으로 입수가능함), 넬피나비르(nelfinavir) 메실레이트(Viracept®로서 상업적으로 입수가능함), 네비라핀(nevirapine)(Viramune®으로서 상업적으로 입수가능함), 테노포비르 디소프록실(disoproxil) 푸마레이트(Viread®로서 상업적으로 입수가능함), 스타부딘(stavudine)(Zerit®로서 상업적으로 입수가능함) 및 아바카비르(abacavir) 설페이트(Ziagen®으로서 상업적으로 입수가능함); 호모시스테인(homocysteiene) 제거제, 예컨대 무수 베타인(Cystadane®으로서 상업적으로 입수가능함); 약제, 예컨대 인슐린(Apidra®, Humalog®, Humulin®, Iletin® 및 Novolin®으로서 상업적으로 입수가능함); 및 HPV 치료제, 예컨대 인간 유두종 바이러스 백신(Gardasil®로서 상업적으로 입수가능함) 또는 인간 유두종 바이러스 2가(bivalent)(Cervarix®로서 상업적으로 입수가능함); 면역억제제, 예컨대 사이클로포린(Gengraf®, Neoral®, Sandimmune® 및 Apo-cyclosporine®으로서 상업적으로 입수가능함)을 포함할 수 있다.
본 발명에서 유용한 제제로는 추가로, 프로락틴 저해제, 예컨대 브로모크립틴 메실레이트(Parlodel®로서 상업적으로 입수가능함); 스트레스 시험에 일조하는 약제, 예컨대 레가데노손(regadenoson)(Lexiscan®으로서 상업적으로 입수가능함); 대머리(baldness) 약제, 예컨대 피나스테리드(finasteride)(Propecia® 및 Proscar®로서 상업적으로 입수가능함); 췌장염 치료제, 예컨대 겜피브로질(gemfibrozil)(Lopid®로서 상업적으로 입수가능함); 호르몬 약제, 예컨대 노르에신드론 아세테이트/에티닐 에스트라디올(femHRT®로서 상업적으로 입수가능함), 고세렐린 아세테이트(Zoladex®로서 상업적으로 입수가능함), 프로게스테론 젤(Prochieve®로서 상업적으로 입수가능함), 프로게스테론(Prometrium®으로서 상업적으로 입수가능함), 칼시토닌-살몬(salmon)(Miacalcin®으로서 상업적으로 입수가능함), 칼시트리올(Rocaltrol®로서 상업적으로 입수가능함), 신스로이드(synthroid)(Levothroid®, Levoxyl®, Unithroid®로서 상업적으로 입수가능함), 테스토스테론(Testopel®, Androderm®, Testoderm® 및 AndroGel®로서 상업적으로 입수가능함); 폐경 약제, 예컨대 에스트라디올/노르에신드론 아세테이트(Activella®로서 상업적으로 입수가능함), 드로스피레논(drospirenone)/에스트라디올(Angeliq®로서 상업적으로 입수가능함), 에스트라디올/레보노르게스트렐(Climara Pro®로서 상업적으로 입수가능함), 에스트라디올/노르에신드론 아세테이트(CombiPatch®로서 상업적으로 입수가능함), 에스트라디올(Estrasorb®, Vagifem® 및 EstroGel®로서 상업적으로 입수가능함), 에스테르화된 에스트로겐 및 메틸테스토스테론(Estratest®로서 상업적으로 입수가능함), 에스트로겐(Alora®, Climara®, Esclim®, Estraderm®, Vivelle®, Vivelle-Dot®로서 상업적으로 입수가능함), 에스트로피페이트(estropipate)(Ogen®으로서 상업적으로 입수가능함), 컨쥬게이트된 에스트로겐(Premarin®으로서 상업적으로 입수가능함) 및 메드록시프로게스테론 아세테이트(Provera®로서 상업적으로 입수가능함); 월경 약제, 예컨대 류프롤라이드(leuprolide) 아세테이트(Lupron Depot), 트라넥사민산(tranexamic acid)(Lysteda®로서 상업적으로 입수가능함) 및 노르에신드론 아세테이트(Aygestin®으로서 상업적으로 입수가능함); 및 근육 이완제, 예컨대 사이클로벤자프린 하이드로클로라이드(Flexeril®로서 상업적으로 입수가능함), 티자니딘(tizanidine)(Zanaflex®로서 상업적으로 입수가능함) 및 히오시아민 설페이트(Levsin®으로서 상업적으로 입수가능함) 등이 있을 수 있다.
본원에 유용한 제제로는 또한, 골다공증 약제, 예컨대 이브란드로네이트(ibrandronate) 소듐(Boniva®로서 상업적으로 입수가능함), 리세드로네이트(risedronate)(Actonel®로서 상업적으로 입수가능함), 랄록시펜(raloxifene) 하이드로클로라이드(Evista®, Fortical®로서 상업적으로 입수가능함) 및 알렌드로네이트(alendronate) 소듐(Fosamax®로서 상업적으로 입수가능함); 배란 증강제, 예컨대 클로미펜(clomiphene) 시트레이트(Serophene®, Clomid®, Serophene®로서 상업적으로 입수가능함); 패제트병(Paget's disease) 치료제, 예컨대 에티드로네이트(etidronate) 다이소듐(Didronel®로서 상업적으로 입수가능함); 췌장 효소 결핍 약제, 예컨대 췌장리파제(pancrelipase)(Pancrease® 또는 Zenpep®로서 상업적으로 입수가능함); 파킨슨병 치료용 약제, 예컨대 프라미펙솔(pramipexole) 다이하이드로클로라이드(Mirapex®로서 상업적으로 입수가능함), 로피니롤(ropinirole) 하이드로클로라이드(Requip®로서 상업적으로 입수가능함), 카르비도파(carbidopa)/레보도파(levodopa)(Sinemet CR®로서 상업적으로 입수가능함), 카르비도파/레보도파/엔타카폰(entacapone)(Stalevo®로서 상업적으로 입수가능함), 셀레길린(selegiline) 하이드로클로라이드(Zelapar®로서 상업적으로 입수가능함), 라사길린(rasagiline)(Azilect®로서 상업적으로 입수가능함), 엔타카폰(Comtan®으로서 상업적으로 입수가능함) 및 셀레길린 하이드로클로라이드(Eldepryl®로서 상업적으로 입수가능함); 다발성 경화증 약제, 예컨대 달팜프리딘(dalfampridine)(Ampyra®로서 상업적으로 입수가능함) 및 인터페론 베타-Ib(Extavia®로서 상업적으로 입수가능함); 전립선 약제, 예컨대 플루타미드(Eulexin®으로서 상업적으로 입수가능함), 닐루타미드(Nilandron®으로서 상업적으로 입수가능함), 두타스테라이드(dutasteride)(Avodart®로서 상업적으로 입수가능함), 탐술로신(tamsulosin) 하이드로클로라이드(Flomax®로서 상업적으로 입수가능함), 테라조신(terazosin) 하이드로클로라이드(Hytrin®으로서 상업적으로 입수가능함) 및 알푸조신(alfuzosin) 하이드로클로라이드(UroXatral®로서 상업적으로 입수가능함) 등이 있을 수 있다.
본 발명의 필름은 추가로, 정신질환 약제, 예컨대 알프라졸람(alprazolam)(Niravam®, Xanax®로서 입수가능함), 클로조핀(clozopin)(Clozaril®로서 입수가능함), 할로페리돌(haloperidol)(Haldol®로서 입수가능함), 플루옥세틴(fluoxetine) 하이드로클로라이드(Prozac®로서 입수가능함), 세르트랄린(sertraline) 하이드로클로라이드(Zoloft®로서 입수가능함), 아세나핀(asenapine)(Saphris®로서 상업적으로 입수가능함), 일로페리돈(iloperidone) (Fanapt®로서 상업적으로 입수가능함), 파록스틴(paroxtine) 하이드로클로라이드(Paxil®로서 입수가능함), 아리피프라졸(aripiprazole)(Abilify®로서 상업적으로 입수가능함), 구안파신(Intuniv®로서 상업적으로 입수가능함), 암페타민(Amphetamine) 및 메트암페타민(Adderall® 및 Desoxyn®으로서 상업적으로 입수가능함), 클로미프라민(clomipramine) 하이드로클로라이드(Anafranil®로서 상업적으로 입수가능함), 부스피론(Buspirone) 하이드로클로라이드(BuSpar®로서 상업적으로 입수가능함), 시탈로프람(citalopram) 하이드로브로마이드(Celexa®로서 상업적으로 입수가능함), 둘록세틴(duloxetine) 하이드로클로라이드(Cymbalta®로서 상업적으로 입수가능함), 메틸페니데이트(Ritalin, Daytrana®로서 상업적으로 입수가능함), 디발프로엑스(divalproex) 소듐(발프로산)(Depakote®로서 상업적으로 입수가능함), 덱스트로암페타민 설페이트(Dexedrine®으로서 상업적으로 입수가능함), 벤라팍신(venlafaxine) 하이드로클로라이드(Effexor®로서 상업적으로 입수가능함), 셀레길린(Emsam®으로서 상업적으로 입수가능함), 카르바마제핀(carbamazepine)(Equetro®로서 상업적으로 입수가능함), 리튬 카르보네이트(Eskalith®로서 상업적으로 입수가능함), 플루복사민(fluvoxamine) 말레에이트/덱스메틸페니데이트 하이드로클로라이드(Focalin®으로서 상업적으로 입수가능함), 지프라시돈(ziprasidone) 하이드로클로라이드(Geodon®으로서 상업적으로 입수가능함), 에르골로이드(ergoloid) 메실레이트(Hydergine®으로서 상업적으로 입수가능함), 에스시탈로프람(escitalopram) 옥살레이트(Lexapro®로서 상업적으로 입수가능함), 클로르다이아제폭사이드(Librium®으로서 상업적으로 입수가능함), 몰린돈(molindone) 하이드로클로라이드(Moban®으로서 상업적으로 입수가능함), 페넬진(phenelzine) 설페이트(Nardil®로서 상업적으로 입수가능함), 티오틱센(thiothixene)(Navane®으로서 상업적으로 입수가능함), 데시프라민(desipramine) 하이드로클로라이드(Norpramin®으로서 상업적으로 입수가능함), 벤조디아제핀(예, Oxazepam®으로서 입수가능한 것들), 노르트립틸린(nortriptyline) 하이드로클로라이드(Pamelor®로서 상업적으로 입수가능함), 트라닐시프로민(tranylcypromine) 설페이트(Parnate®로서 상업적으로 입수가능함), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 미르타자핀(mirtazapine)(Remeron®으로서 상업적으로 입수가능함), 리스페리돈(risperidone)(Risperdal®로서 상업적으로 입수가능함), 퀘티아핀(quetiapine) 푸마레이트(Seroquel®로서 상업적으로 입수가능함), 독세핀(doxepin) 하이드로클로라이드(Sinequan®으로서 상업적으로 입수가능함), 아토목세틴(atomoxetine) 하이드로클로라이드(Strattera®로서 상업적으로 입수가능함), 트리미프라민(trimipramine) 말레에이트(Surmontil®로서 상업적으로 입수가능함), 올란자핀(olanzapine)/플루옥세틴 하이드로클로라이드(Symbyax®로서 상업적으로 입수가능함), 이미프라민(imipramine) 하이드로클로라이드(Tofranil®로서 상업적으로 입수가능함), 프로트립틸린(protriptyline) 하이드로클로라이드(Vivactil®로서 상업적으로 입수가능함), 부프로피온(bupropion) 하이드로클로라이드(Wellbutrin®, Wellbutrin SR® 및 Wellbutrin XR®로서 상업적으로 입수가능함) 및 올란자핀(Zyprexa®로서 상업적으로 입수가능함)을 포함할 수 있다.
본원에 유용한 제제로는 또한, 요산 감소 치료제, 예컨대 알로퓨리놀(allopurinol)(Zyloprim®으로서 상업적으로 입수가능함); 발작 약제, 예컨대 가바펜틴(gabapentin)(Neurontin®으로서 상업적으로 입수가능함), 에소토인(ethotoin)(Peganone®으로서 상업적으로 입수가능함), 비가바트린(vigabatrin)(Sabril®로서 상업적으로 입수가능함) 및 토피라메이트(topiramate)(Topamax®로서 상업적으로 입수가능함); 대상 포진(shingles) 치료제, 예컨대 대상포진(zoster) 생백신(Zostavax®로서 상업적으로 입수가능함); 피부 관리 약제, 예컨대 칼시포트리엔(calcipotriene)(Dovonex®로서 상업적으로 입수가능함), 유스테키누맙(ustekinumab)(Stelara®로서 상업적으로 입수가능함), 텔레반신(televancin)(Vibativ®로서 상업적으로 입수가능함), 이소트레티노인(isotretinoin)(Accutane®으로서 상업적으로 입수가능함), 하이드로코티손/요오도퀴놀(iodoquinol)(Alcortin®으로서 상업적으로 입수가능함), 설파세타미드 소듐/황(sulfur)(Avar®로서 상업적으로 입수가능함), 아젤라산(Azelex®, Finacea®로서 상업적으로 입수가능함), 벤조일 퍼옥사이드(Desquam-E®로서 상업적으로 입수가능함), 아다팔렌(adapalene)(Differin®으로서 상업적으로 입수가능함), 플루오로우라실(Efudex®로서 상업적으로 입수가능함), 피메크롤리무스(pimecrolimus)(Elidel®로서 상업적으로 입수가능함), 국소 에리트로마이신(A/T/S®, Erycette®, T-Stat®로서 상업적으로 입수가능함), 하이드로코티손(Cetacort®, Hytone®, Nutracort®로서 상업적으로 입수가능함), 메트로니다졸(MetroGel®로서 상업적으로 입수가능함), 독시사이클린(Oracea®로서 상업적으로 입수가능함), 트레티노인(tretinoin)(Retin-A® 및 Renova®로서 상업적으로 입수가능함), 메퀴놀(mequinol)/트레티노인(Solage®), 아시트레틴(acitretin)(Soriatane®으로서 상업적으로 입수가능함), 칼시포트리엔 하이드레이트/베타메타손 다이프로피오네이트(Taclonex®로서 상업적으로 입수가능함), 타자로텐(tazarotene)(Tazorac®로서 상업적으로 입수가능함), 플루오시노나이드(fluocinonide)(Vanos®로서 상업적으로 입수가능함), 데소나이드(desonide)(Verdeso®로서 상업적으로 입수가능함), 미코나졸(miconazole) 니트레이트/아연 옥사이드(Vusion®으로서 상업적으로 입수가능함), 케토코나졸(Xolegel®로서 상업적으로 입수가능함) 및 에팔리주맙(efalizumab)(Raptiva®로서 상업적으로 입수가능함) 등이 있을 수 있다.
본원에 유용한 다른 제제로는, 수면 장애 약제, 예컨대 잘레플론(zaleplon)(Sonata®로서 입수가능함), 에스조피클론(eszopiclone)(Lunesta®로서 입수가능함), 졸피뎀 타르트레이트(Ambien®, Ambien CR®, Edluar®로서 상업적으로 입수가능함), 로라제팜(lorazepam)(Ativan®으로서 상업적으로 입수가능함), 플루라제팜(flurazepam) 하이드로클로라이드(Dalmane®으로서 상업적으로 입수가능함), 트리아졸람(triazolam)(Halcion®으로서 상업적으로 입수가능함), 클로나제팜(clonazepam)(Klonopin®으로서 상업적으로 입수가능함), 바르비투에이트(barbituate)(예, Phenobarbital®), 모다피닐(Modafinil)(Provigil®로서 상업적으로 입수가능함), 테마제팜(temazepam)(Restoril®로서 상업적으로 입수가능함), 라멜테온(ramelteon)(Rozerem®으로서 상업적으로 입수가능함), 클로라제페이트(clorazepate) 다이포타슘(Tranxene®으로서 상업적으로 입수가능함), 다이아제팜(Valium®으로서 상업적으로 입수가능함), 쿠아제팜(quazepam)(Doral®로서 상업적으로 입수가능함) 및 에스타졸람(estazolam)(ProSom®으로서 상업적으로 입수가능함); 금연 약제, 예컨대 바레니클린(varenicline)(Chantix®로서 상업적으로 입수가능함), 니코틴, 예컨대 Nicotrol® 및 부프로피온 하이드로클로라이드(Zyban®로서 상업적으로 입수가능함); 및 스테로이드, 예컨대 알클로메타손(alclometasone) 다이프로피오네이트(Aclovate®로서 상업적으로 입수가능함), 베타메타손 다이프로피오네이트(Diprolene®으로서 상업적으로 입수가능함), 모메타손 푸로에이트(Elocon®으로서 상업적으로 입수가능함), 플루티카손(Flonase®, Flovent®, Flovent Diskus®, Flovent Rotadisk®로서 상업적으로 입수가능함), 플루오시노나이드(Lidex®로서 상업적으로 입수가능함), 모메타손 푸로에이트 모노하이드레이트(Nasonex®로서 상업적으로 입수가능함), 데속시메타손(desoximetasone)(Topicort®로서 상업적으로 입수가능함), 클로트리마졸(clotrimazole)/베타메타손 다이프로피오네이트(Lotrisone®으로서 상업적으로 입수가능함), 프레드니솔론 아세테이트(Pred Forte®, Prednisone®, Budesonide Pulmicort®, Rhinocort Aqua®로서 상업적으로 입수가능함), 프레드니솔론 소듐 포스페이트(Pediapred®로서 상업적으로 입수가능함), 데소나이드(Tridesilon®으로서 상업적으로 입수가능함) 및 할로베타솔 프로피오네이트(Ultravate®로서 상업적으로 입수가능함) 등이 있을 수 있다.
본 발명의 필름은 갑상선 질환 치료에 유용한 제제, 예컨대 호르몬 TC 및 호르몬 TD(Armour Thyroid®로서 상업적으로 입수가능함); 칼륨 결핍 치료제, 예컨대 포타슘 클로라이드(Micro-K®로서 상업적으로 입수가능함); 트리글리세라이드 조절제, 예컨대 오메가-3-산 에틸 에스테르(Omacor®로서 상업적으로 입수가능함); 비뇨기(urinary) 약제, 예컨대 페나조피리딘(phenazopyridine) 하이드로클로라이드(Pyridium®으로서 상업적으로 입수가능함) 및 메테나민(methenamine), 메틸렌 블루/페닐 살리실레이트/벤조산/아트로핀 설페이트/히오시아민(Urised®로서 상업적으로 입수가능함); 태아기(prenatal) 비타민(Advanced Natalcare®, Materna®, Natalins®, Prenate Advance®로서 상업적으로 입수가능함); 체중 조절 약제, 예컨대 오를리스탯(orlistat)(Xenical®로서 상업적으로 입수가능함) 및 시부트라민(sibutramine) 하이드로클로라이드(Meridia®로서 상업적으로 입수가능함)를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 사용될 것으로 고려되는 대중적인 H2-길항제로는, 시메티딘, 라니티딘 하이드로클로라이드, 파모티딘, 니자티딘, 에브로티딘(ebrotidine), 미펜티딘(mifentidine), 록사티딘(roxatidine), 피사티딘(pisatidine) 및 아세록사티딘(aceroxatidine) 등이 있다.
활성 제산제 성분으로는, 알루미늄 하이드록사이드, 다이하이드록시알루미늄 아미노아세테이트, 아미노아세트산, 알루미늄 포스페이트, 다이하이드록시알루미늄 소듐 카르보네이트, 비카르보네이트, 비스무트 알루미네이트, 비스무트 카르보네이트, 비스무트 서브카르보네이트, 비스무트 서브갈레이트, 비스무트 서브니트레이트, 비스무트 서브실리실레이트, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 시트레이트 이온(산 또는 염), 아미노 아세트산, 하이드레이트 마그네슘 알루미네이트 설페이트, 마갈드레이트(magaldrate), 마그네슘 알루미노실리케이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 글리시네이트, 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 트리실리케이트, 유고형분(milk solid), 알루미늄 모노-오르디베이직(ordibasic) 칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 포타슘 비카르보네이트, 소듐 타르트레이트, 소듐 비카르보네이트, 마그네슘 알루미노실리케이트, 타르트산 및 염 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 이용되는 약제학적 활성제로는, 알레르겐 또는 항원, 예컨대 비제한적으로 잔디, 나무 또는 돼지풀(ragweed) 유래의 식물 꽃가루; 개 및 다른 털달린 동물의 피부 및 털에서 벗겨지는 미세한 비늘인 동물 비듬; 곤충, 예컨대 집먼지 진드기, 벌 및 말벌; 및 약물, 예컨대 페니실린 등이 있을 수 있다.
항산화제 또한, 활성물질의 분해를 방지하기 위해 필름에 첨가될 수 있으며, 특히 활성물질이 산화에 민감한 경우, 예를 들어 감광성인 경우 첨가될 수 있다.
코스메틱 활성제로는, 구강 청량용 화합물, 예컨대 d-멘톨 및 l-멘톨, 다른 풍미제; 예컨대 민트, 체리, 레몬, 라임, 혼합 베리, 그레이프프루트, 유칼립톨, 메틸 살리실레이트 및 티몰, 또는 방향제, 특히 구강 위생에 사용되는 것들뿐만 아니라 치아 및 구강 세정에 사용되는 활성제, 예컨대 4차 암모늄 염기, 하이드로겐 퍼옥사이드, 보습제 및 비타민 E 등이 있을 수 있다. 풍미제의 효과는 타르타르산, 바닐린 등과 같은 풍미제 증강제를 사용하여 증강될 수 있다.
또한, 색상 첨가제도 필름의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 색상 첨가제로는, 식품, 약물 및 코스메틱 착색제(FD&C), 약물 및 코스메틱 착색제(D&C) 또는 외장용 약물 및 코스메틱 착색제(Ext. D&C) 등이 있다. 이들 색상제는 염료, 이의 상응하는 레이크(lake), 및 소정의 천연 착색제 및 파생 착색제들이다. 레이크는 알루미늄 하이드록사이드 상에 흡수되는 염료이다.
착색제의 다른 예로는, 공지된 아조 염료, 유기 안료, 무기 안료, 또는 천연 기원의 착색제 등이 있다. 무기 안료로는 예를 들어, 철 옥사이드 또는 티타늄 옥사이드가 있다. 철 옥사이드 또는 티타늄 옥사이드는 모든 구성성분들의 중량을 기준으로, 바람직하게는 약 0.001 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 농도, 보다 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 첨가된다.
풍미제는 천연 풍미 액체 및 합성 풍미 액체로부터 선택될 수 있다. 이러한 제제의 예시적인 목록으로는, 식물, 잎, 꽃, 과일, 줄기로부터 유래하는 휘발성 오일, 합성 화정유(flavor oil), 풍미 방향족 화합물, 오일, 액체, 올레오레진(oleoresin) 또는 추출물 및 이들의 조합 등이 있다. 예들의 비제한적인 대표적인 목록으로는, 민트 오일, 코코아 및 시트러스 오일, 예컨대 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프프루트 및 과일 에센스, 예컨대 사과, 배, 복숭아, 포도, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 또는 다른 과일 풍미제 등이 있다.
뜨겁거나 차가운 풍미된 음료 또는 수프를 제공하기 위해, 풍미제를 함유하는 필름이 첨가될 수 있다. 이들 풍미제로는 제한없이, 차 및 수프 풍미제, 예컨대 소고기 및 닭고기가 포함된다.
다른 유용한 풍미제로는, 알데하이드 및 에스테르, 예컨대 벤즈알데하이드(체리, 아몬드), 시트랄, 즉, 알파시트랄(레몬, 라임), 네랄(neral), 즉, 베타-시트랄(레몬, 라임), 데카날(오렌지, 레몬), 알데하이드 C-8(감귤류 과일), 알데하이드 C-9(감귤류 과일), 알데하이드 C-12(감귤류 과일), 톨릴 알데하이드(체리, 아몬드), 2,6-다이메틸옥타놀(풋과일(green fruit)) 및 2-도데세날(시트러스, 만다린), 이들의 조합 등이 있다.
감미제는 하기 비제한적인 목록: 글루코스(옥수수 시럽), 수크로스, 덱스트로스, 전화당(invert sugar), 프룩토스 및 이들의 조합; 사카린 및 이의 다양한 염, 예컨대 나트륨염; 다이펩타이드 감미제, 예컨대 아스파르탐; 다이하이드로캘콘 화합물, 글리시리진(glycyrrhizin); 스테비아 레바우디아나(Stevia Rebaudiana)(스테비오사이드(Stevioside)); 수크로스의 클로로 유도체, 예컨대 수크랄로스; 당 알코올, 예컨대 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 자일리톨 등으로부터 선택될 수 있다. 수소화된 전분 가수분해물 및 합성 감미제 3,6-다이하이드로-6-메틸-1-1-1,2,3-옥사티아진-4-온-2,2-다이옥사이드, 특히 이의 칼륨염(아세술팜-K), 나트륨염 및 칼슘염, 및 천연 강력 감미제, 예컨대 Lo Han Kuo 또한 고려된다. 다른 감미제들도 사용될 수 있다.
본 발명의 필름에 유용한 가소제로는 예를 들어, 자일리톨, 폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌-프로필렌 글리콜; 저분자량 유기 가소제, 예컨대 글리세롤(글리세린), 글리세롤 모노아세테이트, 다이아세테이트 또는 트리아세테이트, 트리아세틴(triacetin), 폴리소르베이트, 세틸 알코올, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 소듐 다이에틸설포숙시네이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 등이 있다.
경구 용해성 필름의 제조에 풀루란과 같은 선형 다당류를 사용하는 경우, 다른 중합체 시스템보다 풀루란을 사용하는 경우 점착성과 취성 사이의 미세한 라인(fine line)이 훨씬 더 많이 입증되어 있다. 점착성, 취성 또는 균열-민감성이 아닌 가요성 필름을 초래하는 좁은 선택폭의 가소제가 존재한다. 또한, 고속 필름 생산, 포장 및 보관에 대한 모든 주관적인 시험들을 통과하는 경구 용해성 필름(OSF)의 제조를 견디는 가소제들의 바람직한 선택 및 조합이 존재한다.
가소제들의 이러한 조합은 전통적인 유형의 OSF 중합체 제형과 비교 시, 1개 필름 당 더 많은 양의 활성 약제학적 성분을 로딩하는 능력을 초래할 수 있고 필름을 더 빠른 부분 침지 용해율(PID)로 용해시킬 수 있다. 더욱이, 좁은 선택폭의 가소제들 중에서, 가소제 양의 바람직한 범위가 존재한다.
이에, 본 발명에 유용한 가소제로는, 자일리톨, 글리세린 및 이들의 조합 등이 있다. 가소제는 상기 가소제와 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로, 약 10 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 일 양태에서, 가소제는 상기 가소제와 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 가소제는 상기 가소제와 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로, 약 15 중량% 내지 약 22.5 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 보다 다른 양태에서, 가소제는 상기 가소제와 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로, 약 18 중량% 내지 약 21 중량%의 양으로 존재한다.
전술한 바와 같이, 유용한 풀루란 필름을 제조하려는 이전의 시도는 전분, 크산탄 및 젤란 검과 함께 그리고 전분, 크산탄 및 젤란 검 없이, 물을 가소제로서 사용한 바 있다. 그러나, 이들 필름은 5% 내지 10%만큼의 상대적으로 다량의 수분을 필름에 남긴 채 건조되며, 이는 일부 상황에서 미생물 성장에 대한 번식지가 될 수 있다. 더욱이, 물(필름 내 잔여 수분)은 시간 경과에 따라 이러한 제형으로부터 증발되는 경향이 있고, 가소제(물)의 손실은 필름이 노화함에 따라, 완성된 필름의 취성을 초래한다.
본 발명의 양태에서, 필름 생성물은 실질적으로 물을 포함하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 필름 생성물의 물 함량은 상기 필름 생성물의 총 중량의 약 10 중량% 이하, 바람직하게는 약 5 중량% 이하이다. 본 발명의 일 양태에서, 필름 생성물의 물 함량은 상기 필름 생성물의 총 중량의 약 4 중량% 이하, 바람직하게는 약 2 중량% 이하이다.
본 발명의 필름 생성물은 산을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 산은 수용성 카르복실산이다. 유용한 산의 예로는, 시트르산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 아스코르브산, 락트산, 말산, 타르타르산 및 이들의 조합 등이 있다. 필름 생성물에 산이 존재하는 경우, 상기 산은 상기 필름 생성물의 총 중량을 기준으로, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 일 양태에서, 산은 상기 필름 생성물의 총 중량을 기준으로, 약 2 중량% 내지 약 6 중량%, 또는 약 5 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 일 양태에서, 산은 시트르산이다.
본 발명의 일 양태에서, 가소제는 자일리톨이며, 이는 자일리톨과 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로, 약 10 중량% 내지 약 45 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 가소제는 자일리톨이며, 이는 자일리톨과 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 일 양태에서, 가소제는 글리세린이며, 이는 글리세린과 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로, 약 15 중량% 내지 약 22.5 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 가소제는 글리세린이며, 이는 글리세린과 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로, 약 18 중량% 내지 약 21 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 일 양태에서, 가소제는 자일리톨과 글리세린의 조합이며, 여기서, 1) 글리세린의 양은 중량에 의해 자일리톨의 양과 거의 동일하거나 이보다 적고; 2) 자일리톨과 글리세린의 조합은 상기 자일리톨, 상기 글리세린 및 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로 약 40 중량% 이하의 양으로 존재한다.
본 발명의 일 양태에서, 필름 생성물은 시트르산을 함유하고, 가소제는 자일리톨이며, 여기서, 1) 시트르산의 양은 중량에 의해 자일리톨의 양과 거의 동일하거나 이보다 적고; 및 2) 자일리톨은 상기 자일리톨과 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 일 양태에서, 필름 생성물은 시트르산을 함유하고, 가소제는 자일리톨과 글리세린의 조합이며, 여기서, 자일리톨, 글리세린 및 시트르산의 조합은 상기 자일리톨, 상기 글리세린 및 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로 약 45 중량% 이하의 양으로 존재한다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, i) 약 60% 실데나필 시트레이트; ii) 약 18% 풀루란; iii) 약 0.1% 폴리에틸렌 옥사이드; iv) 약 5.3% 자일리톨; v) 약 1.5% 글리세린; 및 vi) 약 4.7% 시트르산을 포함하는 필름 생성물이 제공되며; 모든 백분율은 상기 필름 생성물의 건조 중량을 기준으로 중량에 의한 백분율이다. 본 발명의 이러한 실시형태는 추가로, 적어도 하나의 감미제, 적어도 하나의 착색제, 적어도 하나의 유화제 및 적어도 하나의 풍미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 실시형태에서, 적어도 하나의 감미제는 프룩토스, 수크랄로스 및 말토덱스트린의 조합이며; 적어도 하나의 착색제는 티타늄 다이옥사이드와 FD&C Blue #2의 조합이며; 적어도 하나의 유화제는 글리세릴 모노올레에이트이고; 적어도 하나의 풍미제는 민트이다.
본 발명의 추가의 실시형태에서, a. 적어도 하나의 선형 다당류; b. 치료학적 유효량의 적어도 하나의 활성 구성성분; 및 c. 적어도 하나의 가소제를 포함하는 필름 생성물이 제공된다.
하기 실시예에서 고찰되는 바와 같이, 출원인들은 필름이 물에 노출된 경우 파괴되는 데 필요한 시간을 추정하기 위한 시험을 만들었다. 이 시험을 부분 침지 용해(PID) 시험으로 명명하였다. 간략하게는, 필름을 물에 부분적으로 침지시키고, 침지때부터 용해까지의 시간을 기록한다.
본 발명의 일 양태에서, 필름 생성물의 PID 시간은 약 60초 이하, 약 30초 이하, 또는 약 10초 이하이다. 본 발명의 다른 양태에서, 필름 생성물의 PID 시간은 약 1초 내지 약 60초, 약 2초 내지 약 30초, 약 2초 내지 약 10초, 또는 약 10초 내지 약 30초이다.
하기 실시예에서 고찰되는 바와 같이, 필름 생성물은, 필름이 응력을 받은 경우 상기 필름이 파괴되는 데 필요한 힘을 확인하기 위해 인장 강도 시험을 받을 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 필름 생성물의 인장 강도는 약 0.8 뉴턴/제곱 밀리미터 이상, 예를 들어 1.0 N/mm2 이상이다.
선택적인 구성성분
여러 가지 다른 구성성분들 및 충전제 또한, 본 발명의 필름에 첨가될 수 있다. 이들로는 제한 없이, 계면활성제; 다른 소포제; 예컨대 필름으로부터 산소를 방출시킴으로써 더 매끄러운 필름 표면을 촉진하는 시메티콘; 구성성분의 분산을 유지시키는 데 일조하는 열경화성 젤, 예컨대 펙틴, 카라기닌 및 젤라틴; 소정의 활성 구성성분들의 용해도 및/또는 안정성을 개선하는 내포 화합물(inclusion compound), 예컨대 사이클로덱스트린 및 케이지드 분자(caged molecule); 및 본 발명의 적절한 선형 다당류와 커플링 시 결정의 성장을 저해하는 결정 성장 저해제, 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트("HPMCA") 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린("HPCD") 등이 있을 수 있다.
본 발명의 조성물에 혼입될 수 있는 여러 가지 첨가제들은 여러 가지 상이한 기능들을 제공할 수 있다. 첨가제의 부류의 예로는, 부형제, 윤활제, 완충작용제, 안정화제, 발포제, 안료, 착색제, 충전제, 벌킹제(bulking agent), 감미제, 풍미제, 방향제, 방출 변형제, 보조제, 유동 가속화제, 이형제, 과립화제, 희석제, 결합제, 완충제, 흡착제, 활주제(glidant), 접착제, 접착방지제, 산성제(acidulant), 연화제, 수지, 완화제(demulcent), 용매, 계면활성제, 유화제; 예컨대, 글리세롤 모노올레에이트, 엘라스토머 및 이들의 혼합물 등이 있다. 이들 첨가제는 활성 성분(들)과 함께 첨가될 수 있다.
유용한 첨가제로는 예를 들어, 젤라틴, 식물성 단백질, 예컨대 해바라기 단백질, 대두 단백질, 면실유 단백질, 땅콩 단백질, 포도씨 단백질, 유장(whey) 단백질, 유장 단백질 단리물, 혈액 단백질, 달걀 단백질, 아크릴레이트화된 단백질, 수용성 다당류, 예컨대 알기네이트, 카라기닌, 구아 검, 아가-아가(agar-agar), 크산탄 검, 젤란 검, 검 아라빅 및 관련된 검(검 가티(gum ghatti), 검 카라야(gum karaya), 검 트라가칸트), 펙틴, 셀룰로스의 수용성 유도체: 알킬셀룰로스, 하이드록시알킬셀룰로스 및 하이드록시알킬알킬셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시부틸메틸셀룰로스, 셀룰로스 에스테르 및 하이드록시알킬셀룰로스 에스테르, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC); 카르복시알킬셀룰로스, 카르복시알킬알킬셀룰로스, 카르복시알킬셀룰로스 에스테르, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스 및 이들이 알칼리 금속염 등이 있으며; 또한, 프탈레이트화된 젤라틴, 젤라틴 숙시네이트, 가교된 젤라틴, 셸락(shellac), 전분의 수용성 화학적 유도체, 예를 들어 3차 아미노기 또는 4차 아미노기, 예컨대 요망된다면 4차화될 수 있는 다이에틸아미노에틸기를 가진 양이온적으로 변형된 아크릴레이트 및 메타크릴레이트; 및 다른 유사한 중합체 등이 적합하다.
이러한 증량제(extender)는 선택적으로, 모든 구성성분들의 중량을 기준으로, 바람직하게는 약 80 중량% 이하의 범위, 바람직하게는 약 3 중량% 내지 50 중량%의 범위, 보다 바람직하게는 3 중량% 내지 20 중량%의 범위 내에서 임의의 요망되는 양으로 첨가될 수 있다.
추가의 첨가제는 무기 충전제, 예컨대 마그네슘, 알루미늄, 규소, 티타늄 등의 옥사이드일 수 있으며, 바람직하게는 모든 구성성분들의 중량을 기준으로, 바람직하게는 약 0.02 중량% 내지 약 3 중량%, 바람직하게는 약 0.02 중량% 내지 약 1 중량%의 농도 범위로 첨가될 수 있다.
전분 물질의 유동성을 개선하기 위해 첨가되는 화합물이 추가로 존재할 수 있다. 이러한 화합물로는, 동물성 지방 또는 식물성 지방, 바람직하게는 수소화된 형태의 지방, 특히 실온에서 고체인 지방이 있다. 이들 지방은 바람직하게는, 50℃ 이상의 용융점을 가진다. C12-, C14-, C16-, C18-, C20- 및 C22- 지방산을 가진 트리글리세라이드가 바람직하다. 이들 지방은 증량제 또는 가소제의 첨가 없이 단독으로 첨가될 수 있고, 유리하게는 단독으로 첨가되거나 모노- 및/또는 다이-글리세라이드 또는 포스파티드, 특히 레시틴과 함께 첨가될 수 있다. 모노글리세라이드 및 다이글리세라이드는 상기 기재된 유형의 지방, 즉 C12-, C14-, C16-, C18-, C20- 및 C22- 지방산들로부터 유래한다.
지방, 모노글리세라이드, 다이글리세라이드 및/또는 레시틴의 총 사용량은 총 조성물의 약 5 중량% 이하, 바람직하게는 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량%의 범위 내이다.
규소 다이옥사이드, 칼슘 실리케이트 또는 티타늄 다이옥사이드를 총 조성물의 약 0.02 중량% 내지 약 1 중량%의 농도로 첨가하는 것이 추가로 유용하다. 이들 화합물은 텍스처화제(texturizing agent)로서 작용한다.
이들 첨가제는 이들의 의도한 목적을 달성하기에 충분한 양으로 사용되어야 한다. 일반적으로, 이들 첨가제 중 소정의 첨가제들의 조합은 활성 성분의 전반적인 방출 프로파일을 변경할 것이고, 방출을 변형, 즉 지체 또는 가속화하는 데 사용될 수 있다.
레시틴은 본 발명에 사용될 하나의 표면 활성제이다. 레시틴은 공급 원료 내에 약 0.25 중량% 내지 약 2.00 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 다른 표면 활성제, 즉 계면활성제로는, 세틸 알코올, 소듐 라우릴 설페이트, ICI Americas, Inc사로부터 상업적으로 입수가능한 Spans™ 및 Tweens™ 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 에톡실화된 피마자유, 예컨대 BASF사로부터 상업적으로 입수가능한 Cremophor™ EL을 포함한 에톡실화된 오일 또한, 유용하다. Carbowax™ 역시 본 발명에서 매우 유용한 또 다른 변형제이다. Tweens™ 또는 표면 활성제들의 조합은 요망되는 친수성-친유성 균형("HLB")을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은 계면활성제의 사용을 필요로 하지 않고, 본 발명의 필름 또는 필름-형성 조성물은 본 발명의 바람직한 균일성 특징을 여전히 제공하면서도 계면활성제를 본질적으로 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 절차 및 생성물을 증강시키는 부가적인 변형제가 확인됨에 따라, 출원인들은 이러한 모든 부가적인 변형제들을 본원에 청구된 본 발명의 범위 내에 포함하고자 한다.
다른 성분은 필름의 형성 용이성 및 일반적인 품질에 기여하는 결합제를 포함한다. 결합제의 비제한적인 예로는, 전분, 예비젤라틴화(pregelatinize) 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐옥소아졸리돈 및 폴리비닐알코올 등이 있다.
추가의 잠재적인 첨가제로는, 용해도 증강제, 예컨대 활성 구성성분과 내포 화합물을 형성하는 성분이 있다. 이러한 제제는 매우 불용성인 활성물질 및/또는 불안정한 활성물질의 특성들을 개선하는 데 유용할 수 있다. 일반적으로, 이들 성분은 소수성 내부 구멍(cavity) 및 친수성 외부를 포함하는 도넛 모양의 분자이다. 불용성 활성물질 및/또는 불안정한 활성물질은 소수성 구멍 내에 끼워 들어갈(fit) 수 있으며, 이로써, 물에 용해성인 포접 복합체(inclusion complex)가 생성될 수 있다. 이에, 포접 복합체의 형성은 매우 불용성 활성물질 및/또는 불안정한 활성물질이 물에 용해될 수 있게 한다. 이러한 제제의 특히 바람직한 예는 사이클로덱스트린으로서, 이는 전분으로부터 유래한 환형 카르보하이드레이트이다. 그러나, 다른 유사한 성분들도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
필름의 형성
본 발명의 필름은 건조 전에 시트로 형성되어야 한다. 요망되는 구성성분들이 조합되어 중합체, 물 및 활성제 및 바람직하다면 다른 구성성분을 포함하는 다성분 매트릭스를 형성한 후, 이러한 조합은 당해 기술분야에 알려진 임의의 방법, 예컨대 다성분 매트릭스의 압출, 코팅, 스프레딩, 캐스팅 또는 드로잉에 의해 시트 또는 필름으로 형성된다. 다층 필름이 요망되는 경우, 이는 동일하거나 상이한 조성일 수 있는 구성성분들의 1개 초과의 조합을 공-압출함으로써 달성될 수 있다. 다층 필름은 또한, 조합을 이미 형성된 필름 층 상에 코팅, 스프레딩 또는 캐스팅함으로써 달성될 수 있다.
여러 가지 상이한 필름-형성 기술들이 사용될 수 있긴 하지만, 가요성 필름을 제공할 방법, 예컨대 리버스 롤 코팅(reverse roll coating)을 선택하는 것이 바람직하다. 필름의 가요성은, 저장 동안 또는 개별 투약 형태로 절단되기 전에 시트 또는 필름이 롤링되고 운송될 수 있게 한다. 바람직하게는, 필름은 또한, 자가-지지형일 것이거나, 즉, 필름은 개별 지지체의 부재 시 이의 온전성 및 구조를 유지시킬 수 있을 것이다. 더욱이, 본 발명의 필름은 식용 또는 섭취가능한 선택된 물질을 사용할 수 있다.
코팅 또는 캐스팅 방법은 본 발명의 필름을 형성하는 데 특히 유용하다. 구체적인 예로는, 특히 다층 필름이 바람직한 경우, 리버스 롤 코팅, 포워드 롤 코팅, 그라비어 코팅, 침지 또는 담금(dip) 코팅, 계량 막대(metering rod) 또는 메이어 바(Mayer bar) 코팅, 슬롯 다이 또는 압출 코팅, 갭 또는 나이프 오버 롤 코팅, 에어 나이프 코팅, 커튼 코팅 또는 이들의 조합 등이 있다.
롤 코팅, 또는 보다 구체적으로는 리버스 롤 코팅이 본 발명에 따른 필름의 형성 시 특히 바람직하다. 이러한 절차는 생성되는 필름의 우수한 조절 및 균일성을 제공하며 이는 본 발명에 바람직하다. 이러한 절차에서, 코팅 물질은, 상부 계량 롤러와 그 아래의 적용 롤러 사이의 갭의 정밀 설정(precision setting)에 의해 어플리케이터 롤러 상으로 측정된다. 코팅은, 기판이 적용 롤러에 인접한 지지 롤러 주변을 통과함에 따라 상기 적용 롤러로부터 상기 기판으로 이송된다. 3회의 롤 공정 및 4회의 롤 공정 둘 다 보편적이다.
그라비어 코팅 공정은, 롤러의 조각된 점(dot) 또는 선을 코팅 물질로 충전하는 코팅 배쓰 내에서 이동하는 조각 롤러(engraved roller)에 의존한다. 롤러 상의 과량의 코팅은 닥터 블레이드에 의해 닦여진 다음, 코팅은 기판이 조각 롤러와 압력 롤러 사이를 통과함에 따라 상기 기판 상에 증착된다.
코팅이 기판으로의 이송 전에 중간 롤러 상에 증착되는 오프셋 그라비어가 보편적이다.
단순한 침지 또는 담금 코팅 공정에서, 기판은 코팅 배쓰 내에 담기고, 상기 코팅 배쓰는 통상, 기판이 나옴에 따라 코팅이 상기 배쓰 내에 되돌아갈 수 있도록 낮은 점도를 가진다.
계량 막대 코팅 공정에서, 기판이 배쓰 롤러 위를 지남에 따라 과량의 코팅이 상기 기판 상에 증착된다. 이따금 메이어 바로도 알려진 와이어-와운드(wire-wound) 계량 막대는 요망되는 양의 코팅을 기판 상에 잔류시킬 수 있다. 상기 양은 막대에 사용된 와이어의 직경에 의해 결정된다.
슬롯 다이 공정에서, 코팅은 중력에 의해 또는 압력 하에 슬롯을 통해 밀어져(squeezed) 나와 기판 상에 증착된다. 상기 코팅이 100% 고형(solid)에 접근하거나 100% 고형인 경우, 상기 코팅은 "압출"로 명명되고, 이러한 경우 라인 속도(line speed)는 종종 압출 속도보다 훨씬 더 빠르다. 이는 코팅을 슬롯 폭보다 상당히 더 얇게 만들 수 있다.
갭 또는 나이프 오버 롤 공정은, 코팅이 기판에 적용된 다음 "나이프"와 지지 롤러 사이의 "갭"을 통과하는 데에 의존한다. 코팅 및 기판이 통과함에 따라, 과량의 코팅이 저장고(reservoir)로 재순환된다.
에어 나이프 코팅은, 코팅이 기판에 적용되고 과량의 코팅이 에어 나이프로부터의 강력한 분사(jet)에 의해 "날려가는(blown off)"되는 공정이다. 이러한 절차는 수성 코팅에 유용하다.
커튼 코팅 공정에서, 기부(base)에 슬롯이 있는 배쓰는 연속적인 코팅 커튼을 2개의 컨베이어들 사이의 갭으로 낙하시킬 수 있다. 코팅될 물체는 컨베이어를 따라 조절된 속도로 지나가고, 따라서 상기 물체의 상부면(upper face)에 코팅을 수용하게 된다.
본 발명은, 조성물의 구성성분의 응집을 감소시키는 데 집중이 필요한 경우, 이례적으로 균일한 필름 생성물을 제공한다. 혼합 공정에서 과량의 공기의 도입을 피하고 이러한 과량의 공기를 제거함으로써, 조절 가능한 점도를 제공하기 위해 중합체 및 용매를 선택함으로써, 및 하부로부터 위로 신속한 방식으로 필름을 건조시킴으로써, 이러한 필름이 수득된다.
본 발명의 생성물 및 방법들은, 필름 내에서의 구성성분의 자가-응집을 실질적으로 감소시키는 필름을 제공하기 위해, 필름의 다양한 제조 단계들 사이에서의 상호작용에 의존한다. 구체적으로는, 이들 단계는 필름의 형성에 사용되는 특정한 방법, 기포 포함을 방지하기 위해 조성물을 혼합물로 만드는 것, 필름-형성 조성물의 점도를 조절하는 것, 및 필름의 건조 방법을 포함한다. 보다 특히, 활성물질이 선택된 극성 용매에서 가용성이 아닐 때 상기 활성물질의 침강을 방지하기 위해, 혼합물에서의 구성성분의 더 큰 점도가 특히 유용하다. 그러나, 점도는, 실질적으로 일관적인 두께의 필름을 제공하는 능력으로 인해 리버스 롤 코팅을 바람직하게 포함하는 선택된 캐스팅 방법을 방해하거나 방지할 정도로 너무 커서는 안 된다.
필름 또는 필름-형성 구성성분 또는 매트릭스의 점도 외에도, 바람직한 필름 균일성을 달성하기 위해 본 발명에 의해 고려되는 다른 고려사항들도 존재한다. 예를 들어, 비-콜로이드 적용에서 고체(예, 약물 입자) 침강을 방지하는 안정한 현탁액이 달성된다. 본 발명에 의해 제공되는 하나의 전략은, 미립자의 밀도(ρp) 및 액체 상의 밀도(ρl)의 균형을 이루고, 액체 상의 점도(μ)를 증가시키는 것이다. 단리된 입자의 경우, 스토크스의 법칙(Stokes law)은 하기와 같이 점성 유체에서의 반경(r)의 강성 구체의 종국(terminal) 침강 속도(Vo)에 관한 것이다:
Vo = (2grr)(ρp - ρl)/9μ
그러나, 높은 입자 농도에서, 국소 입자 농도는 국소 점도 및 밀도에 영향을 미칠 것이다. 현탁액의 점도는 고체 부피 분율의 강한 함수(function)이고, 입자-입자 상호작용 및 입자-액체 상호작용은 침강 속도를 더 방해할 것이다.
스토키안(Stokian) 분석은, 예를 들어 공기 또는 질소에 분산된 제3 상의 혼입은 현탁액 안정성을 촉진함을 보여주었다. 나아가, 입자 수의 증가는 고체 부피 분율을 기준으로 간섭 침강 효과(hindered settling effect)를 초래한다. 희석된 입자 현탁액에서, 침강 속도 v는
v/Vo = 1/(1 + κ
Figure pct00001
)
와 같이 표현될 수 있으며,
여기서, κ는 상수이고,
Figure pct00002
는 분산된 상의 부피 분율(volume fraction)이다. 액체 상 내에 현탁화된 입자가 많을수록 속도는 감소한다. 입자의 치수가 입자-입자 유동 상호작용에 영향을 미칠 것이기 때문에, 입자의 기하학적 구조 또한, 중요한 인자이다.
유사하게는, 현탁액의 점도는 분산된 고체의 부피 분율에 따라 다르다. 비-상호작용 구형 입자의 희석된 현탁액의 경우, 현탁액 점도에 대한 표현은
μ/μo = 1 + 2.5φ
로서 표현될 수 있으며,
여기서, μo는 연속 상의 점도이고, φ는 고체 부피 분율이다. 더 높은 부피 분율에서, 분산액의 점도는
μ/μo = 1 + 2.5
Figure pct00003
+ C1
Figure pct00004
2 + C2
Figure pct00005
3 + .....
와 같이 표현될 수 있으며,
여기서, C는 상수이다.
액체상의 점도는 중요하고, 액체 조성물을 낮은 항복 응력 값을 가진 점탄성의 비-뉴튼 유체로 맞춤으로써 바람직하게 변형된다. 이는 정지 상태에서 고점도의 연속 상을 생성하는 것과 동일하다. 점탄성 유체상 또는 고도로 구조화된 유체상의 형성은 입자 침강에 부가적인 저항력을 제공한다. 나아가, 응집 또는 응고는 입자-입자 상호작용을 최소화하도록 조절될 수 있다. 순수 효과(net effect)는 균질한 분산된 상의 보존일 것이다.
현탁액의 수성상으로의 하이드로콜로이드의 첨가는 하이드로콜로이드의 유형, 이의 농도 및 입자 조성, 기하학적 특성, 크기 및 부피 분율에 따라 점도를 증가시키며, 점탄성을 발휘할 수 있고, 안정성을 부여할 수 있다. 분산된 상의 입자 크기 분포는 고점도 매질 내에서의 최소 사실적 입자 크기, 즉, 500 ㎛ 미만을 선택함으로써 조절되어야 한다. 낮은 전단 속도에서 약간의 항복 응력 또는 탄성체의 존재 또한, 겉보기 점도와는 상관없이 영구적인 안정성을 유도할 수 있다. 임계 입자 직경은 항복 응력 값으로부터 계산될 수 있다. 단리된 구형 입자의 경우, 주어진 점도의 매질로부터 침강 시 생기는(developed) 최대 전단 응력은
τmax = 3Vμ/2r
로서 주어질 수 있다.
의가소성(pseudoplastic) 유체의 경우, 이러한 전단 응력 레짐에서의 점도는 뉴튼 안정기(Newtonian plateau)에서 제로 전단 속도 점도일 수 있다.
안정한 현탁액은, 필름 캐스팅 머시너리 필름 내에 공급되어야 하는 예비혼합 조성물의 제조, 뿐만 아니라 입자 및 매트릭스가 충분히 고형 형태로 고착되도록 충분한 건조가 발생하여 균일성이 유지될 때까지 습식 필름 단계에서의 이러한 안정성의 유지에 중요한 특징이다. 점탄성 유체 시스템의 경우, 연장된 기간, 예컨대 24시간 동안 안정한 현탁액을 제공하는 유동학적 특성은 고속 필름 캐스팅 작업의 요건과 균형을 이루어야 한다. 필름에 바람직한 특성은, 전단 속도가 증가함에 따라 점도가 감소하게 하는 전단 담화 또는 위가소성이다. 시간 의존적 전단 효과, 예컨대 요변성(thixotropy) 또한, 유리하다. 구조 회복력 및 전단 담화 거동은, 필름이 형성됨에 따라 상기 필름이 자가-평활화하는 능력이기 때문에 중요한 특성들이다.
본 발명의 조성물 및 필름에 대한 유동학적 특성 요건은 상당히 까다롭다. 이는 광범위한 전단 속도 범위 전체를 통틀어서 허용 가능한 점도 값을 가진 점탄성 유체 매트릭스 내에서 예를 들어 30 중량% 내지 60 중량%의 입자들로 된 안정한 현탁액을 생성해야 하는 필요성으로 인한 것이다. 혼합, 펌핑 및 필름 캐스팅 동안, 10 sec-1 내지 105 sec-1 범위의 전단 속도가 나타날 수 있으며, 의가소성은 바람직한 실시형태이다.
필름 캐스팅 또는 코팅 시, 유동학적 특성은 또한, 요망되는 균일성을 가진 필름을 형성하는 능력에 관한 한정 인자(defining factor)이다. 전단 점도, 신장 점도(extensional viscosity), 점탄성 및 구조 회복력은 필름의 품질에 영향을 줄 것이다. 예시적인 예로서, 전단-담화 의가소성 유체의 평활성(leveling)은
Figure pct00006
로서 유도된 바 있으며,
여기서, α는 표면파 진폭(surface wave amplitude)이며, α0는 초기 진폭이며, λ는 표면 조도(surface roughness)의 파장이고, "n" 및 "K"는 둘 다 점도 멱함수 지수(viscosity power law index)이다. 이 실시예에서, 평활성 거동은 점도와 관련이 있으며, n이 감소함에 따라 증가하고, K가 증가함에 따라 감소한다.
바람직하게는, 본 발명의 필름 또는 필름-형성 조성물은 매우 신속한 구조 회복력을 가지며, 즉, 가공 동안 필름이 형성됨에 따라, 이는 이의 구조 및 조성 균일성에서 분리되거나 불연속적으로 되지 않는다. 이러한 매우 신속한 구조 회복력은 입자 침강 및 침전을 지연시킨다. 더욱이, 본 발명의 필름 또는 필름-형성 조성물은 바람직하게는 전단-담화 의가소성 유체이다. 점도 및 탄성과 같은 특성들을 고려한 이러한 유체는 박막 형성 및 균일성을 촉진한다.
따라서, 구성성분의 혼합물에서의 균일성은 다수의 변수에 의존한다. 본원에 기재된 바와 같이, 구성성분의 점도, 혼합 기술, 및 결과적인 혼합된 조성물 및 습식 캐스팅된 필름의 유동학적 특성은 본 발명의 중요한 양태들이다. 부가적으로, 입자 크기 및 입자 모양의 조절은 추가의 고려사항이다. 바람직하게는, 미립자의 크기는 150 미크론 이하, 예를 들어 100 미크론 이하의 입자 크기이다. 더욱이, 이러한 입자는 구형, 실질적으로 구형 또는 비-구형일 수 있으며, 예컨대 불규칙적인 모양의 입자 또는 타원형 입자일 수 있다. 타원형 입자 또는 타원체는 구형 입자와 비교하여 덜 침강되는 경향이 있어서 필름 형성 매트릭스에서 균일성을 유지하는 능력을 갖고 있기 때문에 바람직하다.
최종 필름에서의 기포 포함을 방지하기 위해 혼합 단계에서 다수의 기술들이 이용될 수 있다. 최종 생성물에 실질적으로 기포 형성을 포함하지 않는 조성 혼합물을 제공하기 위해, 소포제 또는 표면 장력 감소제가 이용된다. 부가적으로는, 혼합물에 공기를 밀어넣는 방식으로 혼합물의 공동 현상(cavitation)을 방지하기 위해, 혼합 속도가 바람직하게는 조절된다. 마지막으로, 기포 감소는, 필름 건조 전에 기포가 빠져나가도록 충분한 시간 동안 혼합물을 방치함으로써 더 달성될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 우선, 약물 입자 또는 휘발성 물질, 예컨대 화정유와 같은 활성 성분 없이 필름-형성 구성성분들로 된 마스터배치를 형성한다. 캐스팅 직전에, 활성물질을 마스터배치의 더 작은 혼합물들에 첨가한다. 따라서, 마스터배치 예비혼합물은 약물 또는 다른 성분들에서의 불안정성에 대한 염려 없이 더 오랫동안 방치될 수 있다.
실시형태에서, 다성분 매트릭스는 중합체 매트릭스이며, 이후 상기 기재된 바와 같이 시트로 형성된다. 일 실시형태에서, 중합체 매트릭스는 비-뉴튼 점탄성 중합체 매트릭스이다. 일 실시형태에서, 중합체 매트릭스는 10 sec-1 내지 105 sec-1의 전단 속도에 노출되는 경우 전단-담화 의가소성 유체이다.
필름의 건조
건조 단계 또한, 필름 조성물의 균일성의 유지와 관련하여 하나의 기여 인자이다. 조절된 건조 공정은, 점도 증가 조성물의 부재 시 또는 예를 들어 중합체의 선택에 의해 점도가 조절되는 조성물의 부재 시 필름 내의 구성성분들이 통합되거나 응집되는 경향이 증가할 수 있을 때 특히 중요하다. 조절된 건조 공정을 필요로 하지 않을, 정확한 투약량을 이용하여 필름을 형성하는 대안적인 방법은 필름을 예정된 웰(well) 상에 캐스팅할 것이다. 이러한 방법을 이용하면, 구성성분들이 통합될 수 있긴 하더라도, 이는 각각의 웰이 투약 단위 자체를 한정할 수 있기 때문에, 인접한 투약 형태로의 활성물질의 이동을 초래하지 않을 것이다.
조절된 건조 공정 또는 신속한 건조 공정이 요망되는 경우, 이는 여러 가지 방법들을 통해 달성될 수 있다. 열 적용을 필요로 하는 방법을 포함하여 여러 가지 방법들이 사용될 수 있다. 액체 담체는, 습식 필름 내에서 수득되는 균일성 또는 보다 구체적으로는 비-자가-통합적인 균일한 불균질성이 유지되는 방식으로 필름으로부터 제거된다.
바람직하게는, 필름은 상기 필름의 하부로부터 상기 필름의 상부까지 건조된다. 바람직하게는, 고체의 점탄성 구조가 형성되는 기간인 필름의 초기 경화 기간 동안, 필름의 상부를 가로지르는 기류는 실질적으로 존재하지 않는다. 고체의 점탄성 구조가 형성되는 초기 경화 기간은 건조 공정의 처음 수 분 이내에, 예를 들어 처음 약 4분 이내에 또는 처음 약 0.5분 내지 약 4.0분 이내에 발생할 수 있다.
실시형태에서, 적어도 일부의 용매를 매트릭스로부터 신속하게 제거하여, 건조 개시 시 약 4분 이내에 매트릭스의 점도를 신속하게 증가시켜, 활성물질을 고착시키거나 또는 활성물질의 이동을 실질적으로 방지함으로써 활성물질의 균일한 분포를 유지시켜, 활성물질이 전반적으로 실질적으로 균일하게 분포된 점탄성 필름을 형성한다.
이러한 방식으로 건조를 조절하는 것은 종래의 건조 방법으로 인한 필름 상부 표면의 파괴 및 재형성을 방지한다. 이는, 상부면 및 하부면을 가진 표면의 상부면 상에 액체 점탄성 조성물을 놓음으로써 달성된다. 그런 다음, 액체 담체를 증발시키거나 그렇지 않다면 제거하는데 필요한 에너지를 제공하기 위해, 열을 처음에 점탄성 필름의 하부면에 적용한다. 이러한 방식으로 건조된 필름은 자연 건조된(air-dried) 필름 또는 종래의 건조 수단들에 의해 건조된 필름들과 비교하여 더 신속하고 고르게 건조한다. 상부 및 모서리가 먼저 건조하는 자연 건조된 필름과는 대조적으로, 하부에 열을 가함으로써 건조되는 필름은 중심뿐만 아니라 모서리에서 동시에 건조한다. 이는 또한, 종래의 수단에 의해 건조되는 필름에서 발생하는 성분 침강을 방지한다.
본 발명의 실시형태에서, 임의의 상부 기류는 중합체 매트릭스(예, 점탄성 필름)의 인히런트 점도(inherent viscosity)를 극복하지 못하고/거나 임의의 상부 기류는 (i) 필름의 깊이를 건조하기 전의 표면 박리(skinning), (ii) 표면 리플링(rippling); (iii) 구성성분의 자가-응집; (iv) 필름 두께의 불균일성; 및 (v) 단위 부피 당 질량의 불균일성 중 하나 이상을 유발하기에 불충분하다.
필름의 내인성 온도 또는 내부 온도는 초기 침강 기간 이내에(예, 필름 건조의 처음 약 4분 이내에) 약 100℃ 미만, 바람직하게는 약 90℃ 이하, 가장 바람직하게는 약 80℃ 이하이어야 한다. 건조 장치 내부(즉, 필름 바깥쪽) 온도는 임의의 요망되는 온도일 수 있고, 100℃보다 높거나 낮을 수 있다. 본 발명의 실시형태에서, 내인성 온도 또는 내부 온도와 건조 장치 내부 온도 사이의 온도차는 적어도 약 5℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 30℃이다.
단독으로 사용되거나 상기 개시된 바와 같은 다른 조절된 방법들과 조합하여 사용될 수 있는 또 다른 건조 공정 조절 방법은, 필름이 건조되고 있는 건조 장치 내에서의 습도의 조절 및 변형을 포함한다. 이러한 방식으로, 필름의 상부 표면의 미성숙 건조가 피해진다.
부가적으로, 건조 시간의 길이가 적절하게 조절될 수 있음, 즉, 구성성분, 특히 화정유 및 약물의 열감도(heat sensitivity) 및 휘발성과 균형을 이룰 수 있음이 또한 발견되었다. 에너지의 양, 온도 및 컨베이어의 길이 및 속도는, 이러한 활성물질을 수용하고 최종 필름에서의 손실, 분해 또는 무력화(ineffectiveness)를 최소화하기 위해 균형을 이룰 수 있다.
적절한 건조 방법의 구체저인 예는 Magoon에 의해 개시된 것이다. Magoon은 구체적으로는 과육의 건조 방법에 관해 언급하고 있다. 그러나 본 발명자들은 이 공정을 박막의 제조에 맞게 조정하였다.
Magoon의 방법 및 장치는 물의 흥미로운 특성을 기반으로 한다. 물이 이의 주변 환경 내에서와 주변 환경으로 전도 및 대류에 의해 에너지를 전달하긴 하지만, 물은 오로지 물 내에서 그리고 물로 에너지를 방출한다. 따라서, Magoon의 장치는 적외선에 투과성이며 과육이 놓이는 표면을 포함한다. 상기 표면의 밑면은 온도 조절된 수조와 접촉해 있다. 수조의 온도는 바람직하게는 물의 비점보다 약간 더 낮은 온도에서 조절되어 있다. 젖은 과육이 상기 장치의 표면 상에 놓일 때, 이는 "굴절 창(refractance window)"을 만든다. 이는, 적외선 에너지가 과육이 놓인 표면 상의 영역에만 오로지 과육이 건조할 때까지, 상기 표면을 통해 방출될 수 있음을 의미한다. Magoon의 장치는 본 발명의 필름에 효율적인 건조 시간을 제공하여, 필름 구성성분의 응집 사례를 감소시킨다.
또 다른 건조 공정 조절 방법은 구역 건조 절차를 수반한다. 구역 건조 장치는 하나 이상의 건조 구역이 위치해 있는 연속 벨트 건조 터널을 포함할 수 있다. 각각의 건조 구역의 조건은 다양할 수 있으며, 예를 들어 온도 및 습도는 선택적으로 선택될 수 있다. 강화된 건조 효과(stepped up drying effect)를 제공하기 위해, 상기 구역들을 순차적으로 배열하는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 구역 건조 컨베이어의 속도는 바람직하게는 일정하다. 대안적으로, 상기 속도는, 요망되는 구역의 조건에의 필름의 노출을 증가시키거나 감소시키기 위해 건조 절차 중 특정한 단계에서 변경될 수 있다. 연속적이거나 변형되든지 간에, 구역 건조는 표면 박리 없이 필름을 건조한다.
온도 및 습도를 더 조절하기 위해, 건조 구역은 부가적인 분위기 조건, 예컨대 불활성 기체를 포함할 수 있다. 구역 건조 장치는, 조절된 건조가 본 발명에 따라 유지되는 한, 구역 건조 절차 동안 부가적인 공정, 예컨대 분무 공정 및 라미네이트화(laminating) 공정을 포함하도록 조정될 수 있다.
필름은 처음에 약 500 ㎛ 내지 약 1,500 ㎛, 또는 약 20 mil 내지 약 60 mil의 두께를 가질 수 있고, 건조된 경우 약 3 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 또는 약 0.1 mil 내지 약 20 mil의 두께를 가질 수 있다. 바람직하게는, 건조된 필름은 약 1 mil 내지 약 10 mil, 보다 바람직하게는 약 2 mil 내지 약 8 mil, 보다 더 바람직하게는 약 3 mil 내지 약 6 mil의 두께를 가질 수 있다.
필름의 균일성 시험
필름 제조 공정 동안 본 발명의 필름의 화학적 균일성 및 물리적 균일성을 시험하는 것이 바람직할 수 있다. 특히, 필름 시료는 제거된 다음, 다양한 시료들 사이에서 필름 구성성분에서의 균일성에 대해 분석적으로 시험될 수 있다. 필름 두께 및 전반적인 외양 또한, 물리적 균일성을 위해 검사될 수 있다. 활성물질이 균일한 필름이 요망되며, 특히 안전성 및 효능의 이유로 인해 약제학적 활성 구성성분을 함유하는 필름이 요망된다.
본 발명에 따른 균일성 시험 방법은, 제조 공정을 통해 필름을 수송하는 동안의 시료추출 단계를 포함한다. 이러한 공정은 특히, 필름을 건조 공정으로 처리하고, 상기 필름을 개별 투약 단위로 나누고/거나 투약량을 포장하는 단계를 포함할 수 있다. 필름이 제조 공정을 통해 예를 들어 컨베이어 벨트 장치 상에서 수송됨에 따라, 상기 필름은 적어도 하나의 부분으로 가로방향으로 절단된다. 적어도 하나의 부분은 임의의 다른 필름 부분으로부터 분리되는 반대쪽 말단들을 가진다. 예를 들어, 필름이 롤인 경우, 이러한 롤은 개별 서브롤로 절단될 수 있다. 필름의 절단은 여러 가지 방법들, 예컨대 나이프, 면도기, 레이저 또는 필름 절단용의 임의의 다른 적합한 수단들을 이용하여 달성될 수 있다.
그런 다음, 절단된 필름은, 상기 부분(들)의 중간부를 건드리지 않으면서, 상기 부분(들)의 반대쪽 말단들 각각으로부터 작은 조각을 제거함으로써 시료추출될 수 있다. 중간 구획을 온전하게 놔두는 것은, 필름의 순응성(conformity)을 어지럽혀 필름에 시료-도입된 갭을 만드는 일 없이, 필름의 주요 부분이 제조 공정을 통해 진행되도록 한다. 이에, 필름이 더 가공, 예를 들어 포장됨에 따라, 손실되는 투약량에 관한 염려가 줄어든다. 더욱이, 공정 전과정 동안 절단부 또는 서브롤의 완전성을 유지시키는 것은 추가의 필름 가공 또는 포장 시 품질 관리 문제로 인한 방해의 가능성, 예를 들어 누락되는 조각의 인지(notice)로 인한 경고 중단을 줄이는 데 일조할 것이다.
말단 조각 또는 시료추출 구획이 필름 부분(들)으로부터 제거된 후, 이들은 필름에서의 물리적 결함, 및 시료들 사이에서 구성성분의 함량에 있어서의 활성물질 균일성의 요망되는 양에 대해 시험될 수 있다. 필름 조각을 검사하고 시험하기 위한 임의의 종래의 수단들, 예컨대 시각적 조사, 분석 장비의 사용 및 당업자에게 알려진 임의의 다른 적합한 수단들이 이용될 수 있다. 요망되는 양의 활성물질의 함량 균일성에 대한 시험은 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 적외선(NIR) 분광법을 포함한 하나 이상의 분석 방법에 의해 수행될 수 있다. 시험 결과가 필름 시료들 사이에서 불균일성을 나타낸다면, 제조 공정은 변경될 수 있다. 예를 들어, 조성물의 구성성분, 조성물의 유동학적 특성, 건조 조건 및 혼합 조건이 변할 수 있다. 건조 조건의 변경은 특히, 온도, 건조 시간, 필름의 오븐 통과 속도 및 건조기 위치에 변화를 주는 것을 수반할 수 있다.
더욱이, 제조 공정 전과정 동안 시료추출 단계 및 시험 단계를 반복하는 것이 바람직할 수 있다. 다수의 간격들을 둔 시험은, 물리적으로 균일한 필름 투약량 및 요망되는 활성물질 함량 균일성을 가진 필름 투약량이 계속해서 제조되는 것을 보장한다. 공정에의 변경은 시료들 사이에서의 불균일성을 최소화하기 위해 임의의 단계에서 실시될 수 있다.
실시형태에서, 본 발명의 필름은, 필름의 단위 부피 당 중량에 의해 실질적으로 균일한 함량의 활성물질을 가진다. 일 실시형태에서, 필름의 실질적으로 동일한 크기의 개별 투약 단위 내의 활성물질의 양은 요망되는 양(예, 라벨 클레임 양(label claim amount), 투약량 등)으로부터 10 중량% 이하만큼 변한다. 또 다른 실시형태에서, 필름의 실질적으로 동일한 크기의 개별 투약 단위 내의 활성물질의 양은 단위들 사이에서 10% 이하만큼 변한다.
그러나, 필름 생성물의 시료 또는 필름 생성물의 개별 투약 단위의 중량의 시각적 조사 및/또는 비교 또는 평가 단독으로는, 필름 또는 필름 생성물의 개별 투약 단위 내에서의 활성물질의 함량 균일성을 나타내기에 충분하지 않음을 주목해야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 투약 단위 당 활성 구성성분의 요망되는 양(예, 라벨 클레임 양 또는 투약량)이라는 용어는, 각각의 투약 단위 내에 존재하고자 하는 활성 구성성분의 양을 의미한다. 소정의 생성물, 예를 들어 약제학적 생성물의 경우, 생성물의 라벨 상에 클레임되는 활성 구성성분의 양이 존재할 수 있다. 따라서, 투약 단위 당 요망되는 활성 구성성분(또는 약물) 라벨 클레임은, 생성물의 라벨을 기반으로 각각의 투약 단위 내에 존재해야 하는 것으로 클레임되는 활성 구성성분의 양을 의미한다.
로트(lot)에서 활성 구성성분의 함량 균일성은, 최대량의 활성 구성성분을 포함하는 시료에서 활성 구성성분의 양(MaxLOT (N)) - 최소량의 활성 구성성분을 포함하는 시료에서 활성 구성성분의 양(MinLOT (N))의 차(difference)를 구하고, 상기 차를 로트 시료 내 활성 구성성분의 평균 양(Lot(N) 시료 평균)으로 나눔으로써 확인되는 바와 같이, 동일한 로트(N)로부터 각각의 시료추출된 개별 투약 단위에 실제로 존재하는 활성 구성성분의 양(AN(i))을 구축함으로써 확인될 수 있다.
(MaxLOT (N) - MinLOT (N))/((AN(1) + AN(2) + + + AN(10))/10).
상이한 로트들에 대한 함량 균일성은, 상이한 로트들로부터 시료추출된 각각의 개별 투약 단위에 실제로 존재하는 활성 구성성분의 양을 구축하고, 활성 구성성분의 상기 양을 상기 단위 내에 함유되는 활성 구성성분의 요망되는 양과 비교함으로써 확인될 수 있다. 활성 구성성분이 약제학적 물질인 경우, 상기 구성성분의 요망되는 양은 "라벨 클레임 양"으로 지칭될 수 있으며, 따라서, 필름 투약 단위에서 약제학적 활성물질의 양을 확인할 수 있다.
일 실시형태에서, 필름의 실질적으로 동일한 크기의 개별 투약 단위 내의 활성물질의 양은 요망되는 양의 75% 이상 내지 125% 이하, 바람직하게는 요망되는 양의 85% 이상 내지 115% 이하이다.
본 발명의 방법을 이용하여, 요망되는 양의 활성물질에 대한 함량 균일성은 필름의 대규모 제조 동안 필름의 개별 로트들 내에서와 필름의 상이한 로트들 사이에서 달성 가능하다. 본 발명의 방법을 이용하여, 실질적으로 동일한 크기의 개별 투약 단위 내의 활성물질의 양에 대한 이러한 함량 균일성은 필름의 대규모 제조 동안 필름의 개별 로트들 내에서와 필름의 상이한 로트들 사이에서 달성 가능하다.
필름의 용도
본 발명의 필름은 많은 용도들에 잘 적합화되어 있다. 필름에서 요망되는 활성물질 균일성의 정도가 높으면, 필름을 약제학적 물질을 혼입하는 데 특히 잘 적합화시킨다. 더욱이, 필름의 제작에 사용되는 중합체는 필름에 대해 광범위한 붕괴 시간을 허용하도록 선택될 수 있다. 필름이 붕괴될 시간의 변화 또는 연장은, 활성물질이 방출되는 속도에 대한 조절을 달성할 수 있고, 이는 서방성 전달 시스템을 허용할 수 있다. 또한, 필름은 요망되는 양의 활성물질을, 몇몇 체표면들 중 임의의 체표면, 특히 점막 표면, 예컨대 구강(즉, 설하, 혀, 볼 및 잇몸), 항문, 질, 눈, 코, 귀, 안과학적 환경 및 복막 환경에서 발견되는 표면; 수술 절차가 완료된 후 요망되는 양의 활성 물질을 전달하기 위한, 예컨대 수술 동안 또는 수술 후에 제자리에 남아 있는 피부 표면 상의 상처 표면 또는 신체 내부의 상처 표면; 기관(즉, 신장, 폐, 간, 심장 등)의 표면 및 다른 유사한 표면들에 투여하는 데 사용될 수 있다.
필름은 활성물질을 경구 투여하는 데 사용될 수 있다. 이는, 상기 기재된 바와 같은 필름을 제조하고 이러한 필름을 동물, 예컨대 포유류의 구강에 도입함으로써 달성된다. 이러한 필름은 제조되고 제2 층 또는 지지체 층에 접착될 수 있으며, 이러한 층으로부터 필름은 사용 전에, 즉 구강 내로의 도입 전에 제거된다. 접착제는, 당업계에 알려진 것일 수 있고 바람직하게는 수용성이지 않은 지지체 또는 배킹(backing) 물질에 필름을 부착시키는 데 사용될 수 있다. 접착제가 사용되는 경우, 이러한 접착제는 바람직하게는, 섭취가능하고 활성물질의 특성을 변경시키지 않는 식용 접착제일 것이다. 점막접착성 조성물이 특히 유용하다. 많은 경우, 필름 조성물은 점막접착제 그 자체로서 역할을 한다.
필름은 포유류의 혀 아래 또는 혀에 적용될 수 있다. 이러한 적용이 요망되는 경우, 혀의 모양에 상응하는 특정한 필름 모양이 바람직할 수 있다. 따라서, 필름은, 혀의 뒤쪽에 상응하는 필름의 면이 혀의 앞쪽에 상응하는 면보다 더 길 모양으로 절단될 수 있다. 구체적으로는, 요망되는 모양은 삼각형 또는 사다리꼴 모양일 수 있다. 바람직하게는, 필름은 구강에 접촉되어, 이러한 필름이 구강으로부터 빠져 나오지 않고 필름이 용해됨에 따라 더 많은 활성물질이 구강에 도입될 수 있게 할 것이다.
본 발명의 필름에 대한 또 다른 용도는 액체에 도입될 때 신속하게 용해되는 필름의 경향을 이용한다. 활성물질은, 본 발명에 따른 필름을 제조하고, 이러한 필름을 액체에 도입한 다음, 상기 필름이 용해될 수 있게 함으로써, 액체에 도입될 수 있다. 이는 액체 투약 형태의 활성물질을 제조하거나 음료에 풍미를 더할 때 사용될 수 있다.
본 발명의 필름은, 활성물질을 산화, 가수분해, 휘발 및 환경과의 상호작용 노출로부터 보호하기 위해, 밀봉된, 공기 및 수분 저항성 패키지에 포장된다. 더욱이, 본 발명의 필름은 침 또는 점막 영역과 접촉되는 즉시 용해되어, 투약량을 물로 세척할 필요성을 생략한다.
바람직하게는, 이러한 일련의 단위 투약량들을 처방된 섭생 또는 치료법에 따라 예를 들어 특정한 요법에 따라 10일 내지 90일 공급분으로 함께 포장한다. 개별 필름은 배킹 상에 포장되고 사용을 위해 벗겨질 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점들은 예시를 목적으로 제공된 하기 실시예에 의해 보다 완전히 나타나며, 이러한 실시예는 본 발명을 임의의 방식으로 제한하려는 것이 아니다.
실시예
출원인은, 필름 생성물의 고속 생산 및 보관 수명에 대해 제형의 건장함(robustness)을 평가하기 위해 몇몇의 주관적인 시험 및 객관적인 시험을 개발하거나 이용하였다.
180° 가요성 시험(Flex Test)
이 시험에서, 필름 스트립을 말단과 말단을 접어서(180°) 이의 유연성(pliability)(유연도(softness) 및 가요성)을 판단하였다. 필름이 갈라지는 경우, 상기 필름이 자동화 라인(automated line)에서 포장 동안 끊어질 수 있기 때문에 이는 허용 불가능한 것으로 간주한다. 연한 가요성 필름 스트립이 단단하고 딱딱한 필름 스트립과 비교하여 적용이 용이하기 때문에, 필름의 유연성 또한, 투약 형태가 가져야 할 환자 충족도의 중요한 요소이다.
건조 가요성
이 시험에서, 필름에 응력을 가하고 장기간 보관의 효과를 2배로 하기 위해, 열 중량 밸런스(thermal gravimetric balance)를 사용하여 필름으로부터 모든 물을 증발시킨다. 그런 다음, 상기 필름을 180° 가요성 시험을 이용하여 즉시 접는다. 필름이 끊어지거나 갈라지는 경우, 이는 실패한 것이다.
내절도 (Folding Endurance)
이 시험에서, 내절도를, 스트립이 끊어질 때까지 동일한 자리에서 스트립을 반복해서 접음으로써 확인한다. 필름이 끊어지는 일 없이 접히는 횟수를 내절도 값으로서 계산한다. 끊어지거나 실패하는 일 없이 다수의 (예, 180°) 접힘을 견디는 목적은, 필름이 견뎌야 하는 포장 기계를 통한 고속 경로를 취하는 데에 중요한 필름의 인장 강도 및 가요성의 표시(indicator)이다.
노화된 취성
이 시험에서, 필름을 실내 대기, 온도 및 습도에 노출시키고, 매일 접어서, 필름이 취성이 된다면 취성이 되는 때를 확인한다. 이 시험은 필름의 장기간 보관 특성의 양호한 표시이다.
건조 시험/점착성 시험
필름 건조 공정의 약 8개 단계들을 확인하였으며, 이들 단계는 지촉 건조(set-to-touch), 점착 건조(dust-free), 고착 건조(tack-free)(표면 건조), 지촉 경화(dry-to-touch), 고화 건조(dry-hard), 경화 건조(dry-through)(경화 건조(dry-to-handle)), 재도장(dry-to-recoat) 및 완전 건조(dry print free)이다. 이들 시험은 주로 페인트 필름에 사용되긴 하지만, 대부분의 연구는 약제학적 OSF 또한 평가하기 위해 복잡하게 조정될 수 있다. 점착성은, 스트립이 압력을 받아 접촉된 후, 이 스트립이 표면 또는 스트립 그 자체에 접착되는 점성(tenacity)이다. 2개의 스트립들을 장갑 낀 손을 사용하여 엄지와 검지 사이에서 함께 눌렀다. 스트립이 끈적인다면 이들은 실패한 것이고, 필름이 끈적임 없이 분리된다면 이들은 통과한 것이다.
부분 침지 용해율( PID )
이 시험은 필름이 물에 노출되었을 때 끊어지는 데 필요한 시간을 추정하는 데 사용된다. 이 시험은 필름 스트립에 적용될 수 있고, 정제 상에서 수행된 붕괴 시험에 대한 대리 시험인 것으로 간주될 수 있다. 이 시험에서, 악어 입 클립(alligator clamp)을 필름의 상부에 부착하고, 2.8 g의 중량을 필름의 하부에 부착한다. 필름을 수조(37.0 ± 0.2℃) 안으로 부드럽게 내려, 필름의 1/2이 물 안에 잠기고, 나머지 1/2은 물 밖에 남아 있게 한다. 스톱워치를 침지 시에 시작하고, 필름의 침지된 부분이 상기 필름의 상부 1/2로부터 분리되기에 충분할 정도로 용해될 때 스톱워치를 정지시킨다. 경험상, PID에 대한 표적 값은 필름 제형이 디자인되는 특정 적용에 크게 의존하는 것으로 나타났다. 구강 내 또는 구강 점막 상에서의 신속한 용해를 위해 디자인된 필름 스트립은 일반적으로, 2초 내지 10초의 PID 값을 필요로 한다. 구강 내 또는 구강 점막 상에서의 즉각적인 용해를 위해 디자인된 필름 스트립은 일반적으로, 10초 내지 30초의 PID 시간을 필요로 한다. PID 용해율은, 약제학적 활성물질에의 인간 노출에 대한 제약으로 인해 활성물질을 함유하는 필름이 생체내에서 쉽게 시험될 수 없기 때문에, 생체내 용해율에 대한 예측 프로토콜로서 사용된다.
인장 강도
이 시험에서, 필름의 인장 강도는, 필름이 응력을 받았을 때 상기 필름을 끊는 데 필요한 힘을 확인하기 위해 측정된다. 텍스처 분석기(Texture Technologies Corp. Mode TAXT, Scarsdale, NY)의 클립 상에 필름의 반대쪽 말단들을 적재(mounting)함으로써 시험을 수행한다. 2개의 클립들은 10 mm 내지 15 mm 떨어져 있으며, 5.0 g의 트리거 힘(trigger force)을 사용하여 5 mm/sec의 속도로 20 mm의 거리까지 분리되도록 프로그래밍되어 있다. 기록된 데이터는 인장 강도, 인장력 및 신장 %를 포함한다. 인장 강도는, 필름을 끊는 데 필요한 결과적인 힘(N)을 필름의 단면적(mm2)으로 나눔으로써 계산된다. 이들 측정은 다양한 제형들을 정량화하고 이들의 기계적 강도를 비교하기 위한 개발 툴이다. 0.8 N/mm2의 인장 강도는 자동화된(상업적인) 포장 라인에서 다운스트림 가공에 필요한 하한으로서 간주된다.
붕괴 시험
이 시험에서, 필름은, 상기 필름을 37℃에서 물이 든 비커의 상부 표면 상에 놓고 필름이 끊어져서 분산되기 시작하는 데 소요되는 시간을 평가함으로써, 붕괴 시간에 대해 평가된다. 시험에 교반을 사용하지 않고, 이는 습식 및 분산으로 이루어진 순수한 시험이다.
충격 감수성
이 시험에서, DieMasters(Pacific Missouri)에 의해 제조된 올바른 크기의 다이를 압축과 함께 사용하여, 시트를 개별 투약 형태로 절단하였다. 스트립을 최종 크기로 절단한 후, 필름 모서리에서의 불규칙성을 시각적으로 관찰한다. 모서리들이 (절단된 종이 조각처럼) 깨끗하다면, 필름은 통과한 것이다. 모서리들이 들쭉날쭉하고 불규칙하다면, 필름은 실패한 것이다. 이 주관적인 시험은, 고속 포장 공정 동안 생산 둔화를 야기할 필름의 표시이다.
실시예 1 내지 실시예 22
22개의 필름 제형을 제조하고(실시예 1 내지 실시예 22), 하기 나타낸 바와 같이 시험하였다. 이들 필름은 표 1에 나타낸 바와 같은 다양한 가소제들 또는 가소제들의 조합을 포함하였다. 이들 가소제는 소르비톨, 에리트리톨, 글리세린, 자일리톨, 시트르산, PEG, 프로필렌 글리콜, 덱스트로스 및 말티톨이었다. 하기 성분들을 제작된 유리 그릇에 첨가하고, 게이트 임펠러(gate impeller)가 장착된 Degussa Dental Multivac Stirrer를 사용하여 혼합하였다. 하기와 같이 성분들을 혼합하여, 코팅 용액을 형성하였다:
1. 풀루란*
2. 가소제 (표 1)**
3. 소포제 (0.065%)
4. 증류수 (67.5%)
*풀루란 + 가소제의 총% = 32.435%
**사용된 가소제를 건조 중합체 중량 + 가소제의 w/w%로서 첨가하였음.
실시예 가소제
소르비톨 에리트리톨 글리세린 자일리톨 시트르산 PEG 프로필렌
글리콜		 덱스트로스 말티톨
1 30
2 30
3 15
4 30 10
5 26.5 8.75
6 30
7 30
8 10
9 30
10 15 15
11 20 10
12 20 10
13 10 10 10
14 22.5
15 30
16 30
17 30
18 10
19 40
20 10
21 40
22 18.75
표 1: 풀루란/가소제 평가용 필름 조성물(가소제에 대한 수치는 중합체 건조 중량 + 가소제를 기준으로 한 w/w%를 지칭함)
하기 스케쥴에 따라 성분들을 진공 하에 혼합하여, 코팅 용액을 형성하였다:
20분 교반 = 125 rpm 진공 = 60% (18 in Hg)
20분 교반 = 125 rpm 진공 = 90% (26 in Hg)
20분 교반 = 125 rpm 진공 = 95% (27 in Hg)
12분 교반 = 125 rpm 진공 = 98% (28 in Hg)
8분 교반 = 125 rpm 진공 = 100% (29 in Hg)
코팅 용액을 Mylar 기판 상으로 500 미크론에서 설정된 마이크로미터 조정가능한 Ÿ‡지 바(wedge bar)를 가진 K-컨트롤 코터(K-Control Coater)를 사용하여 습식 필름 상에 캐스팅하였다. 캐스팅된 습식 필름을 80℃ 대류식 공기 오븐에서 18분 동안 건조하였다. 건조된 필름은 1.33%의 수분 함량을 가졌다. 수분%를 Mettler HR73 수분 분석기를 사용하여 확인하였다. 필름의 두께는 3.5 mil 내지 4 mil이었다.
완전히 건조한 후 오븐 밖에서의 가요성 및 수분 분석기 밖에서의 가요성에 대해 필름을 관찰하였다. 또한, 필름 상에서 당김으로써, 필름의 강도에 대해서도 주관적으로 관찰하였다.
필름을 실내 대기에서 밤새 방치하였다. 밤새 방치한 후, 필름을 DieMasters사에 의해 제작된 강철 룰 다이(steel rule die)를 사용하여 18 mm X 22 mm 스트립으로 절단하였다. 충격 감수성 및 점착성에 대해 스트립을 관찰하였다. 360° 굽힘 시험을 필름 스트립 상에서 진행하여, 필름 스트립이 100회 미만의 굽힘 시 실패하는지 확인하였다. 부분 침지 용해율(PID)을 37℃ 물을 사용하여 45 mg 내지 50 mg 스트립 상에서 측정하였다.
초기 시험을 통과한 필름을 실온 및 실내 대기 조건에서 놔두고, 노화(aging)에 따른 임의의 취성을 관찰하기 위해 시간 경과에 따라 시험하였다.
시험 결과를 표 2에 나타낸다.
실시예 필름 특성 분석
점착성 초기 가요성 건조 가요성 강도 초기
취성		 노화된
취성		 굽힘
시험		 충격
감수성
1 끈적거림 P P 양호 P F N/A F
2 끈적거림 P P 양호 P F N/A F
3 끈적거리지 않음 F F 양호 F N/A N/A F
4 끈적거림 P P 양호 P F N/A F
5 끈적거림 P P 양호 P F N/A F
6 끈적거리지 않음 P P 양호 P P (22일) P 약간
7 끈적거리지 않음 F F N/A F F N/A F
8 끈적거리지 않음 P F N/A P F N/A N/A
9 끈적거림 P P N/A P P P P
10 끈적거리지 않음 P P 양호 P P P P
11 끈적거리지 않음 P P N/A P F F F
12 끈적거림 P P N/A P P P P
13 끈적거리지 않음 P P N/A P P P P
14 끈적거림 P P 양호 P P P P
15 끈적거리지 않음 F F N/A F N/A N/A F
16 끈적거리지 않음 F F N/A F N/A N/A F
17 끈적거리지 않음 F F N/A F N/A N/A N/A
18 끈적거리지 않음 F F N/A F F N/A N/A
19 끈적거림 P P N/A P P (22일) N/A N/A
20 끈적거리지 않음 F F N/A F F N/A N/A
21 끈적거림 P P N/A P F N/A N/A
22 끈적거리지 않음 P P 양호 P P P P
표 2: 풀루란 필름 특성에 대한 가소제의 평가.
비교예 23 내지 비교예 27
비교 필름 조성물을 하기 나타낸 성분 및 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
성분:
1. 27.75 g (46.25%) HPMC
2. 13.875 g (23.125%) 폴리에틸렌 옥사이드
3. 18.5 g 말티톨 시럽
4. 1.8 g (3.000%) 인공 감미제
5. 2.4 g (4.000%) 풍미제
6. 0.3 g (0.500%) 소포제
7. 0.024 g 착색제
8. 135.375 g 증류수
성분 1, 성분 3 및 성분 6을 제작된 유리 그릇에서 주걱을 사용하여 함께 혼합하였다. 그런 다음, 성분 7 및 성분 8을 상기 그릇에 첨가하고, 주걱을 사용하여 추가로 혼합하였다. 코팅 용액을 Degussa Dental Multivac Compact를 사용하여 하기 기재된 바와 같이 이 혼합물로부터 제조하였다.
상기 혼합물을 진공(100%(29 in Hg)) 하에 125 rpm에서 44분 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여, QS를 수득하였다. 그런 다음, 성분 2와 성분 4의 블렌드를 상기 그릇에 첨가하였다. 교반을 진공(60%(18.5 in Hg)) 하에 125 rpm에서 20분 더 계속하였다. 교반을 진공(100%(29 in Hg)) 하에 125 rpm에서 60분 더 계속하였다. 증류수를 첨가하여, QS를 수득하였다. 교반을 진공(100%(29 in Hg)) 하에 125 rpm에서 4분 더 계속하였다. 그런 다음, 혼합물을 교반 또는 진공 없이 80분 동안 방치하였다. 증류수를 첨가하여, QS를 수득하였다. 그런 다음, 성분 5를 첨가하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 진공(100%(29 in Hg)) 하에 125 rpm에서 8분 동안 교반하여, 코팅 용액을 형성하였다.
코팅 용액을 Mylar 기판 상으로 200 미크론, 400 미크론, 600 미크론, 800 미크론 및 1000 미크론에서 설정된 마이크로미터 조정가능한 Ÿ‡지 바를 가진 K-컨트롤 코터를 사용하여 습식 필름 상에 캐스팅하였다. 습식 필름을 80℃ 대류식 공기 오븐에서 마이크로미터 Ÿ‡지 바 설정에 따라 18분 내지 30분 동안 건조하였다. 건조된 필름은 Mettler HR73 수분 분석기를 사용하여 시험 시 0.79% 내지 2.21%의 수분 함량을 가졌다. 필름의 두께는 1.9 mil 내지 8 mil이었다. 건조된 필름을 22 mm X 20 mm 스트립으로 절단하였으며, 이의 중량 범위는 18 mg 내지 97 mg이었다.
건조된 필름 스트립을 37℃에서의 부분 침지 용해율, 및 교반 없이 500 ml 비커에서 37℃ 물의 상부 상에 놓은 후의 분산 시간을 시험하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
실시예 번호 필름 두께 스트립 중량
(mg) 		PID 37℃ 교반 없이 37℃ 물에서의 분산 시간
23 1.9 mil 18 mg 1.4초 22.3초
24 3.3 mil 36 mg 9.4초 3분 53초
25 4.75 mil 56 mg 내지 57 mg 24.0초 9.0분
26 6.15 mil 78 mg 내지 79 mg 46.0초 20.0분
27 8.0 mil 95 mg 내지 97 mg 1분 8초 20분 23초
표 3: HPMC/PEO/말티톨-기반 필름* 스트립(22 mm X 20 mm)의 용해 시험
실시예 28 내지 실시예 32
본 발명의 필름 생성물을 하기 나타낸 성분 및 프로토콜을 사용하여 제조하였다.
성분:
1. 33.67 g (64.75%) 풀루란
2. 7.215 g (13.875%) 자일리톨
3. 7.215 g (13.875%) 글리세린
4. 1.56 g (3.000%) 인공 감미제
5. 2.08 g (4.000%) 풍미제
6. 0.26 g (0.500%) 소포제
7. 0.021 g 착색제
8. 108 g 증류수
성분 1, 성분 2, 성분 3, 성분 4, 성분 6, 성분 7 및 성분 8을 제작된 유리 그릇에 첨가하였다. 코팅 용액을 Degussa Dental Multivac Compact를 사용하여 하기 기재된 바와 같이 이 혼합물로부터 제조하였다. 상기 혼합물을 진공(60%(18.5 in Hg)) 하에 125 rpm에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 진공(98%(28 in Hg)) 하에 125 rpm에서 12분 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여, QS를 수득하였다. 성분 5를 첨가하였다. 그런 다음, 상기 혼합물을 진공(100%(29 in Hg)) 하에 125 rpm에서 8분 동안 교반하여, 코팅 용액을 형성하였다.
코팅 용액을 Mylar 기판 상으로 200 미크론, 360 미크론, 560 미크론, 780 미크론 및 950 미크론에서 설정된 마이크로미터 조정가능한 Ÿ‡지 바를 가진 K-컨트롤 코터를 사용하여 습식 필름 상에 캐스팅하였다. 습식 필름을 80℃ 대류식 공기 오븐에서 마이크로미터 Ÿ‡지 바 설정에 따라 15분 내지 34분 동안 건조하였다. 건조된 필름은 Mettler HR73 수분 분석기를 사용하여 시험 시 1.44% 내지 2.80%의 수분 함량을 가졌다. 필름의 두께는 1.35 mil 내지 6.3 mil이었다. 건조된 필름을 22 mm X 20 mm 스트립으로 절단하였으며, 이의 중량 범위는 18 mg 내지 97 mg이었다. 건조된 필름 스트립을 37℃에서의 부분 침지 용해율, 및 교반 없이 500 ml 비커에서 37℃ 물의 상부 상에 놓은 후의 분산 시간을 시험하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
실시예 번호 필름 두께 스트립 중량 (mg) PID 37℃ 교반 없이 37℃ 물에서의 분산 시간
28 1.35 mil 18 mg 내지 19 mg 0.8초 4.1초
29 2.6 mil 35 mg 내지 37 mg 3.06초 6.5초
30 4.3 mil 56 mg 내지 58 mg 5.8초 23.6초
31 5.25 mil 77 mg 내지 79 mg 10.3초 33.0초
32 6.3 mil 95 mg 내지 97 mg 15.2초 3분 44.0초
표 4: 풀루란/자일리톨/글리세린-기반의 필름** 스트립(22 mm X 20 mm) 상에서의 용해 시험
도 1은 비교 필름 조성물(HPMC/PEO) 및 본 발명의 필름 생성물(풀루란)에 대한 부분 침지 용해 시간의 비교를 보여준다. 도 2는 비교 필름 조성물 및 본 발명의 필름 생성물에 대한 부분 침지 용해 시간 데이터를 보여주고, 더 큰 중량의 필름에 대한 부분 침지 용해 시간의 외삽법을 포함한다. 실시예를 기반으로, 시트르산을 포함하거나 포함하지 않으면서 단독으로 또는 조합된 형태의 자일리톨 및 글리세롤의 사용은, 고속 필름 생산, 포장 및 보관에 대한 모든 주관적인 시험들을 통과하는 OSF를 제조한다. 더욱이, 이러한 필름은 전통적인 OSF 중합체 제형과 비교 시, 1개 필름 당 더 많은 양의 활성 약제학적 성분을 로딩하는 능력을 가지며, 여전히 더 빠른 PID 시간에서 용해시킬 수 있다. 전통적인 중합체 필름 제형과 비교 시 PID 시간을 여전히 유지하면서도, 4배 내지 5배 더 많은 필름 중량이 동일한 크기의 필름(면적)에 로딩될 수 있다. 더욱이, 이들 데이터는 필름 생성물에서의 이들 가소제에 대한 바람직한 범위가 존재함을 가리킨다.
실시예 33 내지 실시예 38
본 발명의 필름 생성물을 하기 표에 나타낸 성분을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
실시예 33: 실데나필 시트레이트 70 mg( 50 mg 실데나필 염기 당량 )
조성물 건조 기준
( % w/w) 		건조 기준
(mg/필름) 		습식 기준
( % w/w) 		충전된 중량
(g)
실데나필 시트레이트 61.508 70.008 31.463 26.086
단당류 감미제 0.545 0.620 0.279 0.231
풀루란 16.454 18.728 8.417 6.979
자일리톨 5.328 6.064 2.725 2.259
인공 감미제 0.679 0.773 0.347 0.288
전분 유도체 1.044 1.188 0.534 0.443
글리세린 1.565 1.781 0.800 0.663
소포제 1.565 1.781 0.800 0.663
불투명화제 2.216 2.522 1.133 0.939
폴리에테르 0.283 0.322 0.145 0.120
시트르산 4.715 5.367 2.412 2.000
착색제 0.071 0.081 0.036 0.030
풍미제 4.027 4.584 2.060 1.708
합계 113.819 51.151 42.409
정제수 4.101 48.849 40.499
총합 100.000 117.920 100.000 82.908
표 5. 50 mg 실데나필 염기 당량을 포함하는 본 발명의 필름 생성물.
실시예 33의 필름 생성물은 (하기) 표 6에 나타낸 물리적 데이터를 가졌다.
물리적 데이터 50 mg 실시예 인장 데이터 *
저장 조건 PID (sec) N/mm
초기 분석 6 1.460
25℃/60% RH 2주 6 NT
3주 NT 1.196
4주 6 2.431
3개월 6 1.607
40℃/75% RH 1주 7 1.139
2주 6 NT
3주 NT 5.363
4주 6 2.657
3개월 5 2.062
표 6: 50 mg 실데나필 염기 당량을 포함하는 본 발명의 필름 생성물의 물리적 데이터(실시예 33).
실시예 34: 실데나필 시트레이트 140 mg( 100 mg 실데나필 염기 당량 )
구성성분 건조 기준
( % w/w) 		건조 기준
(mg/필름) 		습식 기준
( % w/w) 		충전된 중량
(g)
실데나필 시트레이트 63.283 140.001 32.384 26.846
단당류 감미제 0.542 1.199 0.277 0.230
풀루란 14.000 30.972 7.164 5.939
자일리톨 5.327 11.785 2.726 2.260
인공 감미제 0.679 1.502 0.347 0.288
전분 유도체 1.045 2.312 0.535 0.444
글리세린 1.565 3.462 0.801 0.664
소포제 1.565 3.462 0.801 0.664
불투명화제 2.216 4.902 1.134 0.940
폴리에테르 1.000 2.212 0.512 0.424
시트르산 4.691 10.378 2.401 1.990
착색제 0.073 0.161 0.037 0.031
풍미제 4.014 8.880 2.054 1.703
합계 221.228 51.173 42.423
정제수 7.962 48.827 40.478
총합 100.000 229.190 100.000 82.901
표 7. 100 mg 실데나필 염기 당량을 포함하는 본 발명의 필름 생성물.
실시예 35: 실데나필 시트레이트 140 mg( 100 mg 실데나필 염기 당량 )
구성성분 건조 기준
( % w/w) 		건조 기준
(mg/필름) 		습식 기준
( % w/w) 		충전된 중량
(g)
실데나필 시트레이트 60.183 140.004 30.789 25.524
단당류 감미제 0.542 1.261 0.277 0.230
풀루란 18.000 41.873 9.209 7.634
자일리톨 5.328 12.395 2.726 2.260
인공 감미제 0.679 1.580 0.347 0.288
전분 유도체 1.044 2.429 0.534 0.443
글리세린 1.565 3.641 0.801 0.664
소포제 1.565 3.641 0.801 0.664
불투명화제 2.216 5.155 1.134 0.940
폴리에테르 0.100 0.233 0.051 0.042
시트르산 4.691 10.913 2.400 1.990
착색제 0.073 0.170 0.037 0.031
풍미제 4.014 9.338 2.054 1.702
합계 　 232.633 51.160 42.412
정제수 　 8.367 48.840 40.488
총합 100.000 241.000 100.000 82.900
표 8. 100 mg 실데나필 염기 당량을 포함하는 본 발명의 필름 생성물.
실시예 36: 실데나필 시트레이트 140 mg( 100 mg 실데나필 염기 당량 )
구성성분 건조 기준
( % w/w) 		건조 기준
(mg/필름) 		습식 기준
( % w/w) 		충전된 중량
(g)
실데나필 시트레이트 64.184 140.004 32.867 27.247
단당류 감미제 0.542 1.182 0.277 0.230
풀루란 14.000 30.538 7.169 5.943
자일리톨 5.327 11.620 2.728 2.262
인공 감미제 0.679 1.481 0.348 0.288
전분 유도체 1.044 2.277 0.535 0.444
글리세린 1.565 3.414 0.801 0.664
소포제 1.565 3.414 0.801 0.664
불투명화제 2.216 4.834 1.135 0.941
폴리에테르 0.100 0.218 0.051 0.042
시트르산 4.691 10.232 2.402 1.991
착색제 0.073 0.159 0.037 0.031
풍미제 4.014 8.756 2.056 1.704
합계 218.129 51.207 42.451
정제수 7.851 48.793 40.449
총합 100.000 225.980 100.000 82.900
표 9. 100 mg 실데나필 염기 당량을 포함하는 본 발명의 필름 생성물.
실시예 37: 실데나필 시트레이트 140 mg( 100 mg 실데나필 염기 당량 )
조성물 건조 기준
( % w/w) 		건조 기준
(mg/필름) 		습식 기준
( % w/w) 		충전된 중량
(g)
실데나필 시트레이트 59.284 140.005 30.337 25.149
단당류 감미제 0.542 1.280 0.277 0.230
풀루란 18.000 42.509 9.211 7.636
자일리톨 5.327 12.580 2.726 2.260
인공 감미제 0.679 1.604 0.348 0.288
전분 유도체 1.044 2.466 0.534 0.443
글리세린 1.565 3.696 0.801 0.664
소포제 1.565 3.696 0.801 0.664
불투명화제 2.216 5.233 1.134 0.940
폴리에테르 1.000 2.362 0.512 0.424
시트르산 4.691 11.078 2.400 1.990
착색제 0.073 0.172 0.037 0.031
풍미제 4.014 9.479 2.054 1.703
합계 236.160 51.172 42.422
정제수 8.500 48.828 40.478
총합 100.000 244.660 100.000 82.900
표 10. 100 mg 실데나필 염기 당량을 포함하는 본 발명의 필름 생성물.
실시예 38: 로라타딘 ( loratadine ) 100 mg
성분 건조 기준
(%w/w)		 건조 기준
(mg/필름)
풀루란 27.94* 46.58
자일리톨 5.99* 9.98
글리세린 5.99* 9.98
소포제 0.08 0.13
로라타딘 60.00 100.00
총합 100 166.67
표 11. 100 mg 로라타딘을 포함하는 본 발명의 필름 생성물.
비교예 39: HPMC / PEO 제형 중 로라타딘 100 mg
성분 건조 기준
(%w/w)		 건조 기준
(mg/필름)
HPMC 19.96 33.28
말티톨 9.98 16.63
PEO 9.98 16.63
소포제 0.08 0.13
로라타딘 60.00 100.00
총합 100 166.67
표 12. 100 mg 로라타딘을 포함하는 비교 필름.
실시예 38 및 실시예 39는 동일한 크기 및 동일한 중량을 가졌다 - 22 mm x 20 mm 및 166.67 mg.
하기 표 13은 실시예 33 내지 실시예 38의 가소제, 중합체 및 산의 퍼센트를 보여주고, 가소제, 산 및 중합체의 조합된 중량에 대한 가소제와 산의 조합의 중량비를 제공한다.
실시예 중합체 중량% 가소제 중량% 시트르산 총 가소제
중량% 		중합체 + 산 + 가소 제에 대한
가소제 및 산 W/ W%
자일리톨 글리세린
33 17.5 5.33 1.57 4.72 11.62 39.9
34 16 5.33 1.57 4.69 11.59 42
35 19.1 5.33 1.57 4.69 11.59 37.8
36 15.1 5.33 1.57 4.69 11.59 43.4
37 20 5.33 1.57 4.69 11.59 36.7
38 27.94 5.99 5.99 11.98 30
표 13. 가소제, 산, 중합체 비교.
하기 표 14는 실시예 34 내지 실시예 37의 100 mg 실데나필 기반 당량 필름 생성물에 대한 함량 균일성 및 물리적 시험 데이터를 보여준다.
실시예 함량 균일성 (n=10) *
평균 최소 최대 RSD% 		PID (n=3) 인장 강도(n=3) @ 35% RH
N/ mm 2 		% 신장률 @ 최대 힘 @ 35% RH
34 101.7 98.5 103.5 1.6 12 1.44 7.37
35 101.4 98.4 105.1 2.0 24 3.01 4.62
36 106.7 104.9 108.2 1.0 14 1.65 4.71
37 105.8 103.0 108.6 1.4 29 2.15 4.54
표 14. 100 mg 실데나필 염기 당량 필름 생성물에 대한 함량 균일성 및 물리적 시험 데이터.
140 mg 실데나필 시트레이트 실시예를 기반으로, 실시예 34는 함량 균일성, PID, 인장 강도 및 신장률 연구의 측면에서 가장 바람직한 제형이다.
하기 표 15는 실시예 34, 실시예 38 및 실시예 39에 대한 물리적 시험 데이터를 보여준다. 실시예 38(본 발명)과 실시예 39(비교)의 비교로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 필름 생성물은 시험된 물리적 파라미터 모두에서 만족할만한 것으로 발견되었다. 한편, 비교 필름 생성물은 많은 파라미터들에서 불만족스러웠다. 더욱이, 실시예 38의 본 발명의 필름 생성물은 실시예 39의 비교 필름 생성물보다 6시간에 걸친 더 신속한 PID를 가진다.
실시예 점착성 초기
가요성 		건조 가요성 강도 초기
취성 		노화된
취성 		굽힘
시험 		충격 감수성 PID
(sec)
34 점착성이 아님 P P 양호 P P P P 12
38* 점착성이 아님 P P 양호 P N/A P P 29
39* 점착성이 아님 F F 양호 F N/A N/A P 193
표 15. 실시예 34, 실시예 38 및 실시예 39의 물리적 시험 데이터.
*실시예 38 및 실시예 39는 동일한 크기 및 동일한 중량을 가졌다(22 mm x 20 mm; 166.67 mg).
약물동력학적 시험
본 발명의 필름 생성물을 비아그라™ 정제와 비교하여 혈장 실데나필 수준에 대해 시험하였다. 특히, 50 mg 비아그라™ 정제와 비교하여 50 mg 염기 당량의 실데나필을 실데나필 시트레이트 또는 실데나필 레지네이트로서 포함하는 본 발명의 필름 생성물에 대해 시험하였다. 시험 물품은 하기와 같았다: 1) 50 mg 비아그라™ 정제, 2) 본 발명의 50 mg 염기 당량 실데나필 시트레이트 필름 생성물, 3) 젤라틴 캡슐 내 본 발명의 50 mg 염기 당량 실데나필 시트레이트 필름 생성물, 및 4) 본 발명의 50 mg 염기 당량 실데나필 레지네이트 필름 생성물. 각각의 경우, 시험 물품을 비글 개의 입 뒤쪽에 놓았다.
다양한 시점들에서 비글 개로부터 혈액을 수집하고, 실데나필의 혈장 수준에 대해 분석하였다.
그 결과를 도 3 내지 도 11에 나타낸다. 특히, 도 3 내지 도 6은 개별 개에 있어서 4개의 시험 물품들 각각에 대한 혈장 실데나필 수준을 각각 보여준다. 도 7 내지 도 10은 4개의 시험 물품들 각각에 대한 평균 혈장 실데나필 수준을 각각 보여준다. 도 11 내지 도 12는 시험 물품들에 대한 평균 혈장 실데나필 수준의 비교를 보여준다.
시험 물품은 하기의 약물동력학적 프로파일을 가졌다:
표 16. 실데나필 시트레이트 필름, 50 mg 비아그라™ 정제, 및 실데나필 시트레이트 경구 용액에 대한 약물동력학적 시험 결과.
투약 형태 AUC0 - 30min
(ng/ml·hr)		 AUC0 - 2hr
(ng/ml·hr)		 AUC0 - 10hr
(ng/ml·hr)		 CMAX
(ng/mL)		 TMAX
(분)
비아그라™ 정제 29.62 546.6 2584 550.7 120
실데나필 시트레이트 필름 160.0 982.1 3062 616.3 30
실데나필 시트레이트 필름/캡슐† 55.52 964.9 3581 758.0 120
1.0 mg/kg에서 0.1 N HCl 용액*
(4 mg/kg으로 정상화됨)		 N/A N/A 842
(3368)		 117
(468)		 66
(중앙)
†약 4.0 mg/kg의 평균 투약량.
*Walker, et al., "Pharmacokinetics and Metabolism of Sildenafil in Mouse, Rat, Dog, and Man," Xenobiotica 29(3):297-310 (1999).
50 mg 비아그라™ 정제와 비교하여, 실데나필 시트레이트 혀(lingual) 필름은 투약 후 30분째에 전신 노출량에서 5배의 증가를 나타내었다. 더욱이, 실데나필 시트레이트 필름은 비아그라™ 정제(2시간) 및 경구 용액(약 1시간)과 비교하여 더 빠른 Tmax(30분)를 보여주었다. 50 mg 비아그라™ 정제 및 실데나필 시트레이트 혀 필름에 대한 Cmax 값은 유사하였다. 마지막으로, 실데나필 시트레이트 혀 필름은 50 mg 비아그라™ 정제와 비교하여 더 높은(1.2시간) 총 전신 노출량(AUC0 - 10hr)을 가졌다.
실시예 33에서 상기 제조된 바와 같은 실데나필 시트레이트 필름은 최대 3개월 동안 안정성에 대해 시험되었다. 이 시험의 결과를 표 17 및 표 18에 나타낸다.
표 17. 실데나필 시트레이트 필름에 대한 안전성 시험 결과.
저장 조건 시료추출
시간 		API의 분석법
( % 라벨 클레임) 		분해 생성물
개별의 명시되지 않은
RRT = 0.36 ( % ) 		총 분해 생성물 ( % )
초기 T = 0 104.3 0.45 0.45
25℃/60% RH 2주 103.9 0.54 0.54
4주 105.9 0.39 0.39
3개월 103.8 0.36 0.36
40℃/75% RH 1주 103.9 0.44 0.44
2주 105.0 0.58 0.58
4주 104.5 0.36 0.36
3개월 105.6 0.36 0.36
표 18. 실데나필 시트레이트 필름에 대한 안정성 시험 결과.

저장 조건
외양 *
PID † (sec) 		인장 강도
N/ mm 2 		용해
(Q = 80% @ 10분)
평균 (n=3) (최소, 최대)
초기 준수함(comply) 6 1.460 104 (98, 110)
25℃/60% RH
2주 준수함 6 NT 104 (102, 105)
3주 NT NT 1.196 NT NT
4주 준수함 6 2.431 107 (103, 110)
3개월 준수함 6 1.607 105 (102, 109)
40℃/75% RH
1주 준수함 7 1.139 106 (103, 109)
2주 준수함 6 NT 108 (106, 109)
3주 NT NT 5.363 NT NT
4주 준수함 6 2.657 104 (103, 105)
3개월 준수함 5 2.062 103 (102, 103)
*약 31 mm x 22 mm, 밝은 청색의 불투명한 필름
†부분 침지 용해 시험
NT - 시험되지 않음
검출된 명시되지 않은 불순물(Unspecified Impurity)(표 17)은 스펙트럼 분석에 의해, 필름에 사용된 체리 풍미제의 구성성분인 것으로 확인되었다. 이는 활성물질(실데나필 시트레이트)의 분해 생성물이 아니다. 따라서, 정량 한계(0.1%) 이상에서 분해는 검출되지 않았다. 이에, 이 제형에 대한 활성물질의 분해는 실시간 데이터에서 25℃ 및 60% 상대 습도와 40℃ 및 75% 상대 습도 둘 다에서 최대 3개월 동안 검출되지 않았다.
검정 결과는 일관적이었으며, 이는 질량 균형을 나타낸다. 용해 결과는 일관적이었으며, 이는 용해 속도의 비-감속(no slowing down)을 나타낸다. 종합하자면, 이 필름에 대한 데이터는, 제형(50 mg 실데나필 기반)이 검정/불순물 수준 및 용해도 둘 다의 측면에서 25℃ 60% 상대 습도와 40℃ 75% 상대 습도 둘 다에서 최대 3개월 동안 안정하게 안정성이라는 결론을 뒷받침한다(도 13 참조).
실시예 40: 프레가발린 150 mg
본 발명의 필름 생성물을 표에 나타낸 성분들을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
조성물 건조 기준
( % w/w) 		건조 기준
(mg/필름) 		습식 기준
( % w/w) 		충전된 중량
(g)
프레가발린 66.67 150.00 29.44 50.00
pH 조정제 5.20 11.70 2.29 3.90
글리세린 1.04 2.35 0.46 0.78
소포제 1.32 2.98 0.58 0,.99
전분 유도체 0.67 1.50 0.29 0.50
인공 감미제 0.73 1.65 0.32 0.55
단당류 감미제 0.33 0.75 0.15 0.25
자일리톨 4.65 10.46 2.05 3.49
폴리에테르 1.00 2.25 0.44 0.75
풍미제 3.97 8.90 2.38 4.05
풀루란 7.19 16.18 3.18 5.39
결합제 7.24 16.28 3.20 5.42
합계 100.00 225.00 44.78 76.07
정제수 55.20 93.75
총합 100.00 225.00 100.00 169.83
표 19. 150 mg 프레가발린을 포함하는 본 발명의 필름 생성물.
실시예 41: 타달라필 5 mg , 10 mg 및 20 mg
본 발명의 필름 생성물을 표에 나타낸 성분들을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
조성물 5 mg 필름
( % w/w) 		10 mg 필름
( % w/w) 		20 mg 필름
( % w/w)
타달라필 6.02 11.35 20.38
단당류 감미제 1.42 1.34 1.20
풀루란 36.74 34.65 31.12
자일리톨 13.98 13.19 11.84
인공 감미제 1.78 1.68 1.51
전분 유도체 2.74 2.58 2.32
글리세린 4.11 3.87 3.48
소포제 4.11 3.87 3.48
불투명화제 5.82 5.49 4.93
폴리에테르 0.26 0.25 0.22
시트르산 12.31 11.61 10.43
착색제 0.19 0.18 0.16
풍미제 10.53 9.94 8.92
합계 100.00 100.00 100.00
표 20. 5 mg, 10 mg 또는 20 mg 타달라필을 포함하는 본 발명의 필름 생성물.
실시예 42: 100 mg 실데나필 경구 용해성 필름의 함량 균일성
본 발명의 필름의 2개의 개별 배치들을 하기 표 21(배치 A) 및 표 22(배치 B)에 나타낸 성분들을 사용하여 상기 기재된 바와 같이 제조하였다.
배치 A:
구성성분 건조 기준
( % w/w) 		건조 기준
(mg/필름) 		습식 기준
( % w/w)
실데나필 시트레이트 65.05 140.00 33.29
단당류 감미제 0.54 1.16 0.28
풀루란 12.77 27.47 6.53
자일리톨 5.31 11.43 2.72
인공 감미제 0.67 1.45 0.35
전분 유도체 1.04 2.23 0.53
글리세린 1.55 3.35 0.80
소포제 1.55 3.35 0.80
불투명화제 0.78 1.67 0.40
폴리에테르 0.99 2.14 0.51
시트르산 0.05 0.11 0.03
착색제 0.07 0.15 0.04
풍미제 5.96 12.83 3.05
카르복시메틸셀룰로스 2.98 6.41 1.52
소듐 클로라이드 0.68 1.47 0.35
합계 100 215.22 51.20
정제수 48.83
총합 100 215.22 100
표 21. 100 mg 실데나필 염기 당량을 포함하는 본 발명의 필름 생성물.
배치 B:
구성성분 건조 기준
( % w/w) 		건조 기준
(mg/필름) 		습식 기준
( % w/w)
실데나필 시트레이트 65.50 140.00 33.52
단당류 감미제 0.54 1.16 0.28
풀루란 15.76 33.69 8.07
자일리톨 5.35 11.43 2.74
인공 감미제 0.68 1.45 0.35
전분 유도체 1.05 2.23 0.53
글리세린 1.57 3.35 0.80
소포제 1.57 3.35 0.80
불투명화제 0.78 1.67 0.40
폴리에테르 1.00 2.14 0.51
시트르산 0.05 0.11 0.03
착색제 0.07 0.16 0.04
풍미제 6.00 12.83 3.07
카르복시메틸셀룰로스 0.09 0.19 0.05
합계 100 213.76 51.17
정제수 48.83
총합 100 213.76 100
표 22. 100 mg 실데나필 염기 당량을 포함하는 본 발명의 필름 생성물.
필름의 총 중량을 기준으로, 배치 A의 필름은 수분 함량이 3.94 중량%이었고, 배치 B의 필름은 수분 함량이 3.93 중량%이었다.
10개의 개별 단위 용량들을 필름의 2개 배치들 각각으로부터 시료추출하였다. 각각의 시료추출된 개별 단위 용량은 140 mg의 실데나필 시트레이트(100 mg의 실데나필 염기에 당량임)를 요망되는 양(예, 투약량 또는 라벨 클레임 양)으로 가졌다. 각각의 시료 내의 실데나필의 함량은 확인하였다. 각각의 시료추출된 개별 단위 용량에 대한 결과를 하기 표 23 및 표 24에 기록한다:
배치 A
시료 요망되는 양의 중량%
1 100.9
2 96.1
3 92.5
4 97.1
5 98.4
6 97.2
7 99.1
8 97.2
9 97.1
10 100.0
배치 B
시료 요망되는 양의 중량%
1 99.9
2 106.8
3 110.6
4 103.8
5 102.2
6 99.1
7 105.2
8 106.0
9 105.2
10 109.4
적절한 통계학적 분석을 각각의 배치에 대해 수행하였으며, 그 결과는 하기와 같았다:
배치 A:
요망되는 양의 평균 중량% = 97.5%
SD = 2.3%
RSD = 2.4%
배치 B:
요망되는 양의 평균 중량% = 104.8%
SD = 2.3%
RSD = 2.4%
이러한 함량 균일성 시험은, 본 발명에 따른 필름의 실질적으로 동일한 크기의 개별 투약 단위가 활성물질의 양을, 상기 활성물질의 요망되는 양, 투약량 또는 약물 라벨 클레임 양으로부터 10 중량% 이하로 변동되는 양으로 함유함을 보여준다.
현재 본 발명의 소정의 바람직한 실시형태인 것으로 여겨지는 것이 기재되어 있긴 하지만, 당업자는, 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않으면서 변화 및 변형을 본 발명에 줄 수 있음을 알 것이고, 이러한 변화 및 변형은 모두 본 발명의 참된 범위 안에 포함되고자 한다.

Claims (31)

  1. 필름 생성물에 있어서,
    a. 적어도 하나의 선형 다당류;
    b. 치료학적 유효량의 적어도 하나의 활성 구성성분; 및
    c. 적어도 하나의 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 활성 구성성분이 항미생물제, 비-스테로이드성 항염증 약물, 기침억제제, 충혈완화제(decongestant), 항히스타민제, 거담제(expectorant), 지사제(anti-diarrheal), H2 길항제, 양성자 펌프 저해제, 일반 비-선택적 CNS 억제제(general non-selective CNS depressant), 일반 비-선택적 CNS 자극제, 선택적 CNS 기능 변형제, 항파킨슨병 약물, 진정제(narcotic), 진통제, 발기 부전 치료용 활성제, PDE5 저해제, 해열제, 정신약리학적 약물(psychopharmacological drug) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 활성 구성성분이 발기 부전 치료용 활성제인 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 선형 다당류가 알파 1,4 글리코시드 연결 및/또는 알파 1,6 글리코시드 연결을 가진 다당류인 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 선형 다당류가 풀루란(pullulan), 엘시난(elsinan) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    부가적인 필름-형성 중합체를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 부가적인 필름-형성 중합체가 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 소듐 알기네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 크산탄 검, 트라가칸트 검, 구아 검, 아카시아 검, 아라빅 검, 전분, 젤라틴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 가소제가 자일리톨, 글리세린 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    i) 상기 필름 생성물이 총 중합체 함량을 가지며;
    ii) 상기 가소제가 자일리톨이고;
    iii) 상기 자일리톨이 상기 자일리톨과 상기 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    i) 상기 필름 생성물이 총 중합체 함량을 가지며;
    ii) 상기 가소제가 자일리톨과 글리세린의 조합이며;
    iii) 글리세린의 양이 중량에 의해 자일리톨의 양과 동일하거나 자일리톨의 양보다 적고;
    iv) 글리세린과 자일리톨의 조합이 상기 자일리톨, 상기 글리세린 및 상기 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로, 약 40 중량% 이하의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    i) 상기 필름 생성물이 총 중합체 함량을 가지며;
    ii) 상기 가소제가 글리세린이고;
    iii) 상기 글리세린이 상기 자일리톨과 상기 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로, 약 15 중량% 내지 약 22.5 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    i) 상기 필름 생성물이 총 중합체 함량을 가지며;
    ii) 상기 가소제가 글리세린이고;
    iii) 상기 글리세린이 상기 자일리톨과 상기 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로, 약 18 중량% 내지 약 21 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    산을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    시트르산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 아스코르브산, 락트산, 말산, 타르타르산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    시트르산을 추가로 포함하며,
    i) 상기 필름 생성물이 총 중합체 함량을 가지며;
    ii) 상기 가소제가 자일리톨이며;
    iii) 시트르산의 양이 중량에 의해 자일리톨의 양과 동일하거나 자일리톨의 양보다 적고;
    iv) 상기 자일리톨이 상기 자일리톨 및 상기 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    시트르산을 추가로 포함하며,
    i) 상기 필름 생성물이 총 중합체 함량을 가지며;
    ii) 상기 가소제가 자일리톨과 글리세린의 조합이고;
    iii) 글리세린, 자일리톨 및 시트르산의 조합이 상기 자일리톨, 상기 글리세린 및 상기 총 중합체 함량의 조합된 중량을 기준으로, 약 45 중량% 이하의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    상기 필름 생성물이 상기 필름 생성물의 총 중량을 기준으로 물을 약 5 중량% 미만으로 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 필름 생성물이 상기 필름 생성물의 총 중량을 기준으로 물을 약 2 중량% 미만으로 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    활성 구성성분의 양이 상기 필름 생성물의 건조 중량을 기준으로 약 40 중량% 이상인, 필름 생성물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    활성 구성성분의 양이 상기 필름 생성물의 건조 중량을 기준으로 약 50 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    활성 구성성분의 양이 상기 필름 생성물의 건조 중량을 기준으로 약 55 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    활성 구성성분의 양이 상기 필름 생성물의 건조 중량을 기준으로 약 60 중량% 이상인 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    상기 필름 생성물의 부분 침지 용해 시간(partial immersion dissolution time)이 약 1초 내지 약 60초인 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    상기 필름 생성물의 부분 침지 용해 시간이 약 2초 내지 약 30초인 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    상기 필름 생성물의 부분 침지 용해 시간이 약 2초 내지 약 10초인 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    상기 필름 생성물의 부분 침지 용해 시간이 약 10초 내지 약 30초인 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    상기 필름 생성물의 인장 강도가 약 0.8 N/mm 이상인 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    상기 필름 생성물의 인장 강도가 약 1 N/mm 이상인 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  29. 필름 생성물로서,
    a. 풀루란;
    b. 치료학적 유효량의 실데나필(sildenafil) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및
    c. 적어도 하나의 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  30. 필름 생성물로서,
    a. 적어도 하나의 선형 다당류;
    b. 치료학적 유효량의 프레가발린(pregabalin); 및
    c. 적어도 하나의 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
  31. 필름 생성물로서,
    a. 풀루란;
    b. 치료학적 유효량의 타달라필(tadalafil); 및
    c. 적어도 하나의 가소제를 포함하는 것을 특징으로 하는 필름 생성물.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024080403A1 (ko) * 2022-10-12 2024-04-18 주식회사 더데이원랩 폴리사카라이드 복합필름 및 이의 제조방법

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015066819A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Carlos Filipe Method of stabilizing molecules without refrigeration using water soluble polymers and applications thereof in performing chemical reactions
CN112999203A (zh) * 2016-10-13 2021-06-22 常州市第四制药厂有限公司 一种他达拉非口腔溶膜剂及制备方法
DE102017107468B4 (de) * 2017-04-06 2019-02-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren zur herstellung eines, insbesondere oralen, wirkstofflaminats und wirkstofflaminat, insbesondere orales wirkstofflaminat
GB2575625A (en) 2018-06-22 2020-01-22 Church & Dwight Co Inc Oral care compositions comprising benzocaine and mucoadhesive thin films formed therefrom
BR112021004053A2 (pt) 2018-09-07 2021-05-25 Aquestive Therapeutics, Inc. composições de filme oral e formas de dosagem tendo perfis de dissolução de ativo precisos
EP3800206A1 (en) * 2019-10-02 2021-04-07 Clariant Produkte (Deutschland) GmbH Bio-based polysaccharide foil
US11179331B1 (en) 2020-04-21 2021-11-23 Cure Pharmaceutcai Holding Corp Oral soluble film containing sildenafil citrate
GR20200100430A (el) * 2020-06-01 2022-01-13 Κυριακος Ηλια Κυπραιος Ταχεως διαλυομενες στοματικες ταινιες για τη χορηγηση δια της στοματικης οδου φαρμακων και λοιπων βιοδραστικων ουσιων σε ανθρωπους
IT202100004880A1 (it) * 2021-03-02 2022-09-02 Altergon Sa Composizione farmaceutica solida orodispersibile in film contenente lorazepam
WO2023037394A1 (en) * 2021-09-13 2023-03-16 Amman Pharmaceutical Industries Company A pharmaceutical composition of sildenafil and a formulation thereof
WO2023069733A1 (en) * 2021-10-22 2023-04-27 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced stability profiles

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4562020A (en) 1982-12-11 1985-12-31 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Process for producing self-supporting glucan film
JPH0739508B2 (ja) 1986-11-11 1995-05-01 株式会社林原生物化学研究所 プルラン・ポリエチレングリコ−ル会合物とその製造方法並びに用途
JP3232488B2 (ja) 1992-08-20 2001-11-26 株式会社林原生物化学研究所 プルラン高含有物とその製造方法並びに用途
US5411945A (en) 1992-08-29 1995-05-02 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Pullulan binder and its uses
DE19646392A1 (de) * 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US6596298B2 (en) 1998-09-25 2003-07-22 Warner-Lambert Company Fast dissolving orally comsumable films
DE19954245A1 (de) * 1999-11-11 2001-07-19 Lohmann Therapie Syst Lts Mehrschichtige filmförmige Zubereitung aus hydrophilen Polymeren zur schnellen Freisetzung von Wirkstoffen
US7067116B1 (en) * 2000-03-23 2006-06-27 Warner-Lambert Company Llc Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1
CN1829490A (zh) * 2003-07-01 2006-09-06 托德·迈巴赫 包含治疗剂的薄膜
AU2004259006B2 (en) * 2003-07-24 2010-10-07 Glaxosmithkline Llc Orally dissolving films
AU2008206362A1 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Monosol Rx Llc High dose film compositions and methods of preparation
US8900629B2 (en) * 2007-04-05 2014-12-02 University Of Kansas Rapidly dissolving pharmaceutical compositions comprising pullulan
WO2010146601A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Unijules Life Sciences Ltd Rapid dissolvable oral film for delivering herbal extract/s with or without other pharmaceutically active agents
WO2012053006A2 (en) * 2010-10-18 2012-04-26 Panacea Biotec Ltd Improved oral fast dissolving films comprising combination of polymers and method of preparation thereof
KR101188594B1 (ko) * 2011-12-06 2012-10-08 (주)씨엘팜 쓴맛이 차단된 실데나필 시트르산의 구강내 속붕해 필름제형
WO2013129889A2 (ko) * 2012-02-28 2013-09-06 주식회사 서울제약 실데나필을 유효성분으로 함유하며 고미가 은폐된 고함량 속용필름

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024080403A1 (ko) * 2022-10-12 2024-04-18 주식회사 더데이원랩 폴리사카라이드 복합필름 및 이의 제조방법

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