CN1058341A - 表面治疗损伤或罹患组织的组合物及方法 - Google Patents

表面治疗损伤或罹患组织的组合物及方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种表面治疗损伤或罹患组织的 组合物和方法。本发明包括一种含有有效量酸性粘 多糖的水性凝胶或一种可接受的药物性表面用载 体。含有水性凝胶的组合物在室温下为液态而在体 温下呈凝胶态，所以所提供的组合物易用于损伤或罹 患组织，在表面施用于组织之后，本发明的组合物能 覆盖于组织上以保护组织和加速愈合。

Description

本发明涉及损伤组织或罹患组织表面治疗的方法及其组合物。更具体说来，本发明涉及有效地治疗损伤或罹患皮肤和组织以及促进损伤或罹患皮肤和组织愈合的组合物及其方法。
这里所用的术语“表面治疗”指的是对动物或人体外表面的治疗，或是对由于外科手术或遭受外伤诸外因引起的动物或人体的内表面损伤的治疗。术语“损伤组织”指的是因外科手术、局部缺血、烧伤、毒素、外伤或其它的有害性损伤所致的组织损伤。术语“罹患组织”指的是遭受诸如酵母菌、细菌或病毒之类的微生物感染或生物体的联合感染的组织。这种感染可能并非组织损伤引起，也可能是组织损伤的结果。术语“烧伤”指的是因热、电、电离或太阳辐射或化学试剂等因素所致的组织损伤。
无论是因外科手术、局部缺血、烧伤、毒素、外伤还是其它有害性损伤所致的组织损伤都产生相似的不正常生理学反应。皮肤的损伤导致表皮层的破坏，有时也引起器官的真皮层破坏，使得真皮层下面的组织暴露于外界环境中，导致机体失血、体液丧失、并增加感染的危险。由种种表面损害所致的组织损伤产生相似的生理学反应，并需相同的护理和予防措施。
烧伤是由热、电、电离或太阳辐射、或化学试剂所致的组织损伤。烧伤的共同机理是蛋白质变性致细胞损伤或死亡。这种损伤与引起烧伤的特殊因子的作用类型、作用持续时间及作用强度相一致。因为这些因子侵害其所在之处的有机体，从而使与此环境直接接触的组织，如皮肤，很快遭受损害。
在电烧伤过程中，因为绝大部份电阻存在于皮肤与导体的接触点，因此，这类烧伤通常祸及皮肤及其下邻组织，引起几乎任何大小和深度的损伤，所形成的坏死组织通常比原发区范围大。
化学烧伤是由强酸强碱、酚类、甲酚、芥子气、路易氏气、磷等等所致，它们都能产生在数小时内缓慢扩大的坏死区。辐射烧伤来自电离（放射性）辐射、或者更普遍的是来自太阳辐射。这种类型的烧伤可引起皮肤的改变，包括从轻度的红斑到伴有水疱或溃疡的明显肿胀。
烧伤的最初局部迹象是伴有毛细血管通透性增加的毛细血管和小血管扩张，引起表皮下血浆渗出产生水肿。其次，在组织学上可以看到细胞肿胀或伴有胞浆凝固的固缩核等细胞损伤的证据。此外、胶原纤维失去了其排列的清晰性。
在愈合过程同时，死亡组织被去除，新的上皮细胞开始覆盖损伤区。在浅表烧伤中，从未损伤表皮成分、毛发、毛囊和汗腺很快开始再生作用，除非有感染发生，否则几乎不产生疤痕。在深度烧伤中（指表皮和大部分真皮破坏），表皮再生作用从伤口边缘或零落的皮肤残存组织开始。这一再生过程是缓慢的，在被表皮覆盖之前会形成过量的肉芽组织，除非尽快进行植皮，否则这类伤口通常会收缩、变形或产生失去功能的疤痕。
烧伤的全身性效应很快可以危及病人的生命。原发或神经源性休克包括由于血管扩张引起突然虚脱，它可能是因病人疼痛、恐惧和焦虑引起的反射机制所致，这种休克很少是致命性的。继发性休克呈稳性发展，但如果烧伤面大，它也可发展迅速。由于血管壁的损伤所致的毛细血管通透性的增加，使得大量的体液透入伤口区，并从烧伤表面排出。这种渗出液包括水、血浆、晶体样物质以及约2/3的血浆蛋白。这种体液的丧失是以血浆的丧失为代价的。
当表皮破损后，细菌就可能侵入。死亡组织以及温暖和潮湿的环境为细菌的生长提供了理想的条件。病原菌的类型部分取决于烧伤的部位，在身体上部的烧伤中，诸如链球菌和葡萄球菌之类的鼻咽部寄居物占主导地位;而在身体下部的烧伤中，冷型细菌和梭状芽胞杆菌是主要的。所需要的是一种覆盖烧伤区和防止烧伤区遭受环境感染的方法。
烧伤通常分成三种类型。一度烧伤的损伤仅限于表皮的外层，并伴有红斑，体温升高，敏感和疼痛，常常伴有水肿，但不起泡。二度烧伤的损伤延伸到整个表皮层，同时包括部分真皮层，但它还不足以干扰表皮细胞的迅速再生，此时伴有小疱、疱疹或大疱的形成。三度烧伤或全程烧伤，可以看到表皮层和真皮层两者都遭到破坏，此时常常不起泡，但因为神经末梢受到了破坏，所以在急性的初始疼痛之后，并不常伴有严重疼痛。烧伤的表面可以是烧焦的、凝固的、或是白色而无生命的（就象渣壳一样），有时它对针刺是不敏感的。烧伤在不同部位可以显示出不同的操作程度。通常要区分二度烧伤和三度烧伤是很困难的，直至三度深区域明朗化，方可识别。
对所有烧伤类型的常规性治疗包括减轻疼痛，进行严格的无菌处理以及护理创口，予防休克发生或减轻休克程度、控制感染、消除水肿和维持营养。化学烧伤的局部治疗因引起烧伤的试剂不同而有所不同。在治疗中，这些创伤的护理同因热烧伤所致的差不多大小和程度的创伤的护理类似。
对一度烧伤和二度烧伤的常规性治疗包括用冷水或热水和六氯苯或绿皂液温和地清洗烧伤创面，然后再用消毒等渗盐水冲洗。破损表皮上的污物、油脂或其它污染物全部需要除掉，未破损的疱疹一般可以完整保留。对于暴露疗法而言，允许伤口干燥。对于包扎型治疗，需要应用无菌细网吸收纱布。对于烧伤肢体，通常要用加压敷料，它包括用机械碎纱（mechanic′s  waste）腹形垫覆盖的外加数层消毒吸收纱布，所有这些都是通过牢固地使用吸收纱布或通过弹性绷带来包住的。如果烧伤没有感染征象的并发症，上述加压敷料可以保留于原处直至烧伤痊愈。如果肢体被固定和抬高，烧伤将痊愈得更好，因为这些措施减少了淋巴液的流动和限制了感染的扩散。
三度烧伤的特征是皮肤深层的破坏，以致于表皮的再生必须大量地或完全从创口边缘进行。常规的治疗与前面述及的治疗原则是一致的。但是，为了避免创伤愈合太慢和形成变形疤痕，对于大于几个平方厘米的烧伤需要植皮。在较小的三度深烧伤区，可以在损伤后的几天内将烧伤区切除植皮，这种植皮术是将全厚度皮肤切成小块移植的（Split  thickness  graft）。
对于大于体表面积15%的烧伤，需要立即对病人进行补液。对于有广泛三度烧伤病人的创面，通常用0.5%的硝酸银溶液或高磺胺脂进行处理。
然而有些医生赞成暴露疗法。它的优点在于操作简单、能更好地控制高烧和较易于行动。为防止细菌污染，需要特殊的有良好通风的病房。手部和足部的烧伤比躯干的环状面烧伤更不适宜采用这种暴露疗法。暴露疗法并不能减小疼痛和渗出液的丧失。目前，它被认为更适合于面部、颈部、躯干侧面或肢体近端烧伤的局部治疗形式。总的说来，对烧伤区进行清洗和清创后，病人应被安置于外科学上认为清洁或消毒的床单上，床上带有支架，病房应具有合适的温度和湿度。在48～72小时之内、富含蛋白质的渗出液会在烧伤面形成痂壳。所采用的补液、抗体、电解质和胶体治疗、植皮以及其它形式的治疗与包扎疗法相同。
美国专利4，879，109号描述了用聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物治疗烧伤。该专利所描述的嵌段共聚物既可单独使用，也可与其它化合物联合使用，以增加损伤组织的体液流量。因为这类共聚物是通过干扰血液和其它生物液体中的病理性疏水性相互作用而起作用的，所以这些组合物必须引入到循环系统才会有效地发挥作用。
美国专利3，687，575号描述了用一种含银离子的水性凝胶治疗烧伤。该专利描述了一种在低温下为液态、而高温下呈凝胶态的独特性质的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。将银离子加入到凝胶中，然后将组合物用于治疗烧伤。上述专利所述的组合物系使用常规银离子治疗烧伤法，将银离子溶于共聚物基质中即可。
美国专利3，867，533和3，748，276及3，740，421中描述了水性凝胶的制备方法。上述文献引入本申请作为参考。美国专利3，867，533描述了在水性凝胶中加入大量水溶性药物或美容活性有机成份。美国专利3，748，276中描述了在凝胶中加入常规抗微生物的制剂。然而上述专利中无一公开过将酸性粘多糖与共聚物的混合物用于制备对烧伤组织有表面治疗效果的组合物。
美国专利4，760，131描述了用纤维胶原，肝素和未脱囊泡的血小板或血小板释放物的水性混合物治疗软组织创伤的方法。该专利指出胶原/聚葡糖胺的混悬液对创伤愈合速度和程度仅有极少效果。为了使该组合物有效地治疗软组织创伤，必须在组合物中加入血小板成分。
Saliba等人的几篇文章中报道了结合使用静脉注射、皮下注射和表面施用大剂量肝素的方法来治疗人类烧伤。因为肝素可溶于水溶液中，所以肝素溶液必须不断地用针头喷洒到烧伤区或滴到烧伤区。烧伤区的水泡必须弄破，并用针头将肝素注入。此外，他们的报道还公开了烧伤的表面治疗必须配合数天的大剂量肝素静脉给药。然而，要使肝素治疗有效，必须使用大剂量，因而势必危及凝血系统和增加出血的危险，从而此法的应用受到限制。（参见Saliba，M.J.，“Heparin  Efficacy  in  Burns：Ⅱ  Human  thermal  burn  treatment  with  large  doses  of  topical  and  parenteral  heparin”Clin.Aviat.and  Aero.Med.，41（11），pgs.1302-1306.（1970）;Saliba，M.J.，et  al，Large  burns  in  humans，treatment  With  heparin，“JAMA，225（3），pgs.261-269.（1973））。
Rudolph和Tauschel的文章公开了将肝素与尿囊素和右旋泛酰醇联合使用可有效地减轻实验性红斑的抗炎性反应。作者报道在没用尿囊素和右旋泛酰醇的肝素油剂的比较试验表明，油剂中的肝素的作用效果与不含肝素的油剂基质的作用基本相同。（参见Tauschel，H.D.，et  al，“Investigationsof  the  Percutaneous  Activity  of  a  Combination  of  Heparin，Allantoin  and  Dexpanthenol  in  a  Specific  Ointment  Base.Anti-Inflammatory  Effect  of  UV  Erythema  in  the  Guinea  Pig，”Arzneim  Forxch/Drug  Res.32（Ⅱ）（9），Pgs.1096-1100（1982）and  Rudolph，C.，et  al.，“Investigations  into  the  Percutaneous  Activity  of  a  Combination  of  Heparin，Allantoin，Dexpanthenol  in  a  Specific  Ointment  Base.Antiallergic/Anti-Inflammatory  Effect  in  the  PCA  Test  in  Rats，”Arzeim.-Forsch./Drug  Res.34（Ⅱ）（12），pgs.1766-8（1984））。
Raake曾观察过肝素的抗炎效果（Raake，W.，“Comparison  of  the  Anti-inflammatory  Effect  of  Mucopolysaccharide  Ointments  with  Ointments  Containing  Heparin  in  the  UV  Erythema  Test，”Arzenim-Forsch/Drug  Res.34（Ⅰ）（4），pgs.449-451（1984））。Raake的这篇文献既没有公开有关肝素用于创伤治疗的任何研究情况，也没有公开肝素与泊洛沙姆（Poloxamer）的联合使用的情况。
所需要的是一种治疗烧伤和其它表面损伤的方法，使损伤区得以覆盖并防止损伤区受到环境因素的影响。这种治疗方法应该抑制炎症发生，减轻疼痛和加速创伤的愈合但不致于引起象血液凝固这些内源性生理性机制的破坏。此外，这种治疗方法应该易于使用，并且应在一个较长的时期内有效。
本发明提供了一种损伤组织表面治疗的组合物和方法。本发明的组合物包括聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和有效浓度的酸性粘多糖的溶液。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物具有以下通式
其中a是以C3H6O为代表的、分子量至少为2250D的疏水基的整数数目;b是以C2H4O为代表的，占共聚物重量10-90%的亲水基的整数数目，其中的亲水基优选范围是50-90%。
依照本发明，共聚物单独或和酸性粘多糖二者被溶于水溶液中。优选的酸性粘多糖应具有极少或没有抗凝活性或者具有足够的分子大小或电荷，以便它在循环中不被吸收，从而避免许多酸性粘多糖显示出毒性。然后将组合物表面施用于损伤组织。这就使得酸性粘多糖在极少或不产生血液凝固系统破坏作用的浓度下发挥治疗作用。因为优选的共聚物在室温或室温以下是一种液态，而在体温下是一种凝胶态，所以这种水性凝胶组合物在损伤组织上形成一层保护性凝胶。
含有本发明组合物的溶液并不期望能加速损伤或罹患组织的愈合，而是使损伤组织保持湿润的同时能予防微生物污染。据信本发明的共聚物可形成一种减缓粘多糖向损伤或罹患组织扩散的基质。因此，含有酸性粘多糖的凝胶化共聚物的混合物可提供以粘多糖在较长时期内对损伤区进行连续不断的浸浴。因为共聚物凝胶是一个水性凝胶，所以它也具有凝胶保持罹患或损伤组织湿润而无包扎损伤组织之不便的优点。
如果认为必要，其它药物活性剂可以加到共聚物/酸性粘多糖的混合物中。例如常用的抗微生物剂可以加到共聚物/聚葡糖胺混合物中以防止损伤组织感染。生成因子，如人类生长激素，组织衍生生长激素、表皮生长因子，血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子和/或神经生长因子也可以加到共聚物/酸性粘多糖混合物中以促进健康组织的再生。这对烧伤治疗尤其重要。
本发明的组合物还包括为酸性粘多糖混合可接受的药物性表面载体。这些载体可以是任何适宜的商售软膏，蜡膏或油膏。其它的药物性活性剂可以加到载体中。该组合物表面施用于损伤或罹患组织。
因此，本发明的目的是提供一种对损伤或罹患组织进行有效的表面治疗的组合物和方法。
本发明的目的还在于提供一种治疗烧伤的有效组合物和方法。
本发明的目的还在于提供一种治疗由外伤所致的组织损伤的有效组合物和方法。
本发明的目的还在于提供一种加速愈合过程的组合物和方法。
本发明的目的还在于提供能在损伤或罹患组织上形成水性凝胶以保持损伤或罹患组织湿润的组合物和方法。
本发明的目的还在于提供一种含麻醉剂的组合物和方法，当它用于损伤或罹患组织时可以抑制疼痛。
本发明的目的还在于提供一种能形成透明的保护层覆盖于损伤或罹患组织以便于观察损伤组织愈合过程的组合物和方法。
通过下列有关公开实施例和所附权利要求书的详细描述，本发明的上述目的，其它目的，特征和优点便显而易见。
依照本发明，提供了一种对损伤或罹患组织进行有效的表面治疗的水性凝胶组合物。本发明的水性凝胶组合物含有酸性粘多糖和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的混合物，该嵌段共聚物具有在室温或低于室温时为液态而在体温时呈凝胶态的物理性质。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物具有的通式如下：
其中a是以C3H6O为代表的，分子量至少为2250D的疏水基的整数数目，b是以C2H4O为代表的，占共聚物重量50～90%的亲水基的整数数目。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物优选的是具有分子量约为2250-6000D的由C3H6O代表的疏水基，C3H6O最优选的分子量约为4000D。
表面活性共聚嵌段物是在碱催化剂存在下将氧化乙烯和氧化丙烯于高温和压力下缩合而成。在每一个共聚物中，结合形成高聚物链的单体单位的数目存在一些统计学的差异，所给出的分子量大约是每一制备中共聚物分子的平均分子量。可以理解，氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段物不必是纯化的，只要不引起整个物理化学性质的根本改变，嵌段物中可以混有少量其它物质。有关这些产物制备的更详细讨论可见于美国专利2，674，619中，该文献引入本申请作为参考文献。
本发明共聚物部分的制备已在美国专利3，925，241和3，867，533中有过描述，这二篇专利也引入本申请作为参考文献。下列的通式用于解释嵌段共聚物：
可用于制备本发明凝胶的嵌段共聚物列于表Ⅰ中：
表一
疏水基平均分子量＊ 亲水基平均重量百分数＊＊ 共聚物大约总分量
2250                  50                        4600
2250                  70                        7500
2250                  80                        10750
2750                  45                        4910
2750                  60                        6450
2750                  80                        13500
3250                  35                        4910
3250                  45                        6050
3250                  50                        6550
3250                  80                        15500
4000                  15                        4710
4000                  25                        5340
4000                  35                        6150
4000                  70                       13500
4000 80 20000
＊ 疏水基指共聚物分子中（C3H6O）a部分
＊＊ 亲水基指共聚物分子中（C2H4O）b部分
并非所有通式为HO（C2H4O）b（C3H6O）a（C2H4O）bH的嵌段共聚物都可以用于本发明，鉴于这些嵌段共聚物的水溶液的性质，有三种可变因素影响凝胶的形成。因此有必要识别这三种可变因素的某一最小值。这三种可变因素是：
（1）、凝胶中嵌段共聚物的重量百分比浓度;
（2）、共聚物疏水部分（C3H6O）的分子量;以及
（3）共聚物亲水部份（C2H4O）b的重量百分比。
这些最小值定义为含有某种特定疏水基的嵌段共聚物的最小重量百分比浓度、要形成凝胶，其中氧化乙烯必需具有一最小重量百分比。因此，在某种特定嵌段共聚物于水溶液中形成凝胶之前，有特定分子量的疏水基需具最小浓度，氧化乙烯亦需具最小重量百分比。含有特定分子量疏水基的最小重量百分浓度的例子列于表Ⅱ中
表Ⅱ
疏水基分子量  形成凝胶的最小  所需氧化乙烯的    嵌段共聚物
重量百分比浓度 最小重量百分比 的总分子量
2250              40              50              4600
2750              40              45              4910
2750              30              60              6450
3250              30              35                4910
4000              50              15              4710
4000              30              35              6150
4000 20 70 13500
在水溶液中形成凝胶必需有至少40%重量浓度的嵌段共聚物，该共聚物含有分子量至少为2，250的疏水基。疏水基中至少缩合有50%重量氧化乙烯。在所有的情况下，高于表Ⅰ所示的最小值的嵌段共聚物将在水溶液中形成90%或更高重量百分比浓度的凝胶。然而，当重量百分比浓度高于90%，凝胶会变得与初始的嵌段共聚物本身不易于区分。可以理解，疏水基的分子量可以是表Ⅰ中未列出的其它值，因此，例如所用的疏水基分子量约为2，500，可以看出重量百分浓度为40%的嵌段共聚物便能在水溶液中形成凝胶，相应的嵌段共聚物中存在重量百分比为45%的氧化乙烯。
从表Ⅰ和Ⅱ的数据可以看出，制备本发明的凝胶组合物必须遵从下列规定：
1.当通式
中a是平均分子量为约2250D的疏水基的整数数目时，那么氧化乙烯的含量为共聚物重量的50～90%，共聚物总的平均分子量为4600～10750D，凝胶组合物含有40～50%重量百分比的共聚物。
2.当通式
中的a为平均分子量约为2，750D的疏水基整数数目时，氧化乙烯的含量为共聚物重量的45～90%，共聚物总的平均分子量为4，910～13，500D，凝胶组合物含有40-50%重量百分比的共聚物。
3.当通式
中的a为平均分子量是约3，250D的疏水基整数数目时，氧化乙烯的含量为共聚物重量的35-90%，共聚物总的平均分子量为4，910～15，510D，凝胶组合物含有30～50%重量百分比的共聚物。
4.当通式
中的a是平均分子量为约4，000D的疏水基整数数目时，氧化乙烯的含量为共聚物重量的35～90%，共聚物总的平均分子量为6，150～20，000D，凝胶组合物含有30～50%重量百分比的共聚物。进一步限定若通式中的a是平均分子量为约4，000D的疏水基整数数目时，那么氧化乙烯的含量为70～90%（重量比），嵌段共聚物总的平均分子量为16，000～20，000D，凝胶组合物含有15～50%重量百分比的共聚物。
优选的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物是poloxamer 407，它的化学通式为α-H-ω-OH-聚（氧乙烯）101-聚（氧丙烯）56-聚（氧乙烯）101。它也可以由下列通式表示：
其中，疏水基C3H6O的分子量约为4，000D，化合物的总分子量约为13，500D。
许多不同的酸性粘多糖在本发明中是有效的。与共聚物混和或溶解在一起的酸性粘多糖，也称为聚葡糖胺，通常含有重复的二糖单元。每一个二糖单元含有一个氨基己糖的衍生物，通常为右旋葡糖胺或右旋半乳糖胺。酸性粘多糖的重复二糖单元的二种糖中至少有一种糖含有一个在PH7时带负电荷的酸性基团，负性基团可以是羧酸根基团或硫酸根基团。右旋葡糖醛酸是酸性己糖的一个例子，它是将右旋葡萄糖的δ碳原子氧化成羧酸根基团衍生而来。
因此，酸性粘多糖是杂多糖，因为它们含有至少两种在链长度和电荷密度方面不同的单糖序列，前缀-muco-指这些多糖首先从粘蛋白中分离出，粘蛋白系粘稠分泌液的滑润蛋白多糖。
来源于动物组织细胞间粘接成分的酸性粘多糖透明质酸含有许多交替的右旋葡糖醛酸和N-乙酰-右旋葡糖胺单元。透明质酸形成高粘度的胶冻样溶液，它常与其它的粘多糖相结合。
软骨素是软骨蛋白多糖的主要多糖成分，它含有交替的右旋葡糖醛酸和N-乙酰-右旋葡糖胺的单元。软骨素可以认为是其它广泛分布的多糖的母体物质，如硫酸软骨素A和C，它们的区别仅仅在于硫酸根酯化到半乳糖胺基基块上的位置不同。
长期被称为硫酸软骨素的另一种重要粘多糖是硫酸皮肤素（4-硫酸α-L-iduronosyl-（1-3）-β-D-N-乙酰半乳糖胺酯），皮肤素含有iduronosyl和乙酰半乳糖胺的重复二糖单元。它能从包括血管壁和皮肤在内的不同组织分离而来。硫酸皮肤素能催化凝血酶-肝素辅因子Ⅱ的相互作用，尽管硫酸皮肤素有抗血栓形成的作用，但皮肤素化合物通常只有微弱抗凝作用。
酸性多糖肝素是由某些类型的细胞产生的，这些细胞在动脉血管壁中含量尤其丰富。象其它粘多糖一样，肝素是作为蛋白多糖的部份合成的阴离子糖链，肝素的基本构架是交替的糖醛酸和N-乙酰葡糖胺单元，其中主要的重复二糖单元是左旋艾杜糖醛酸和2-氨基-2-脱氧右旋葡萄糖。左旋艾杜糖醛酸是右旋葡糖醛酸在生物合成时其5位上异构化而产生的。在一般情况下左旋艾杜糖醛酸残基的增加与肝素硫酸化程度的增加是平行的。如果异构化和硫酸化反应完成，那么每个二糖单元就含有三个硫酸根，即这三个硫酸根由氨基糖上的一个N-硫酸根和一个6-0-硫酸根以及左旋艾杜糖醛酸上的一个2-0-硫酸根组成。标准猪粘膜肝素中，每个二糖单元大约含2.2个硫酸根残基，这意味着肝素中存在大量未经修饰的葡糖醛酸，葡糖醛酸向艾杜葡糖醛酸的不完全转化对肝素的抗凝功能是重要的。
肝素具有强抗凝活性，平均分子量低于大约6，000D的低分子量肝素比较高分子量肝素具有更强的抗凝活性，用于本发明的优选酸性粘多糖具有很少或完全没有抗凝活性。
乙酰型肝素是另一组酸性粘多糖，从化学上讲，乙酰型肝素具有与肝素相同的糖骨架，但在硫酸根含量和带电基团的分布方面不同。与肝素相比，乙酰型肝素和其它酸性粘多糖具有显著的低抗凝特性。
已经发现，在实施本发明时，强阴离子酸性粘多糖通常是优选的。“强阴离子性”是指带高负电荷密度的分子，与弱阴离子性酸性粘多糖相比，强阴离子性酸性粘多糖具有更大的治疗效应。强阴离子性酸性粘多糖能用任何可将带高、低电荷密度的分子区分开来的方法进行制备。电泳或离子交换色谱即是这样的两种方法，它们已是本领域技术人员所熟知的。另外一种方法则简单地将阴离子粘多糖作为游离碱使用而不是一般生产中的其钠、钙、锂盐的形式。
酸性粘多糖的大小可相差很大，例如，用于本发明表面治疗中的粘多糖的分子量可为3，000～3，000，000D，酸性粘多糖优选的平均分子量为约5，000～50，000D，最优选的分子量为10，000～20，000D。可以认为酸性粘多糖的分子量在本发明中不是一个关键因素，任何一种酸性粘多糖的制剂都包含一群大小差别很大的分子。分子大小的变化并不一定会减少本发明的效果，本发明利用高分子量的酸性粘多糖将其全身性吸收减为最小，并将其生物性作用限制于局部应用区（参见Emanuele  et  al.，“The  Effect  of  Molecular  Weight  on  the  Bioavailability  of  Heparin”，Thrombosis  Research，Vol.48，Pgs  591-596，（1987），收入本申请作为参考文献）。因此，应用于本发明的酸性粘多糖有足够的分子量以便不被全身性吸收。
用于本发明的最优选的酸性粘多糖是硫酸皮肤素。依其来源和制备方法的不同，硫酸皮肤素的平均分子量约为30，000D。本发明组合物中，硫酸皮肤素的优选浓度是10～100mg/ml，更优选浓度是25-75mg/ml，最优选浓度为约50mg/ml。
用于本发明中的另一种优选酸性粘多糖具有高分子量，该肝素的优选平均分子量约为15，000D。肝素在本发明组合物中的优选浓度为10～100mg/ml，更优选的浓度为20-50mg/ml，最优选的浓度为约25mg/ml。每毫克肝素予期含有约100活性单位。
用于本发明的一些熟知的酸性粘多糖包括肝素，硫酸乙酰肝素，类肝素（heparinoids），硫酸皮肤素，多硫酸戊聚糖，硫酸软骨素和透明质酸，但不仅限于此。
依照本发明，酸性粘多糖可与可接受的药物性表面用载体相混合，该载体可以含有包括蜡、凡士林和甘油类在内的任何商售基质，但不仅仅限于此。尤其是，酸性粘多糖可以与含有各种药物活性剂的商售油膏、软膏和蜡膏混合。
依照本发明制备的组合物至少含有下列成分：（1）一种药物性有效浓度的酸性粘多糖，（2）一种水性凝胶，在每100份重量的凝胶中含（a）15～50份聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其优选含量为15～25份，（b）50～85份水，其优选含量为75～85份。
本发明的方法包括对人类或动物的损伤或罹患组织表面施用药用组合物的各步骤，该组合物为聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物与酸性粘多糖的混合物，其中的嵌段共聚物具有在室温或室温以下为液态，而在体温下呈凝胶态的物理性质，该组合物在上文中已具体描述过。
本发明的组合物可以通过轻敷、滴注、倾注、喷洒或涂抹等途径对损伤或罹患组织表面给药。此外，含有嵌段聚合物和酸性粘多糖的本发明组合物可以通过将损伤或罹患组织放入到组合物溶液中而给药，以使组合物在组织表面形成凝胶。本发明组合物的优选给药方式应当是在损伤或罹患组织上形成凝胶层籍以防止环境因素对损伤或罹患组织的影响。
此外，因为酸性粘多糖被完全地分散于凝胶中，所以酸性粘多糖可以持续地与损伤或罹患组织接触，从而加快组织的愈合过程。可以理解，本发明组合物的表面给药包括体表给药，以及对经外科术或外伤而暴露的组织给药。
本发明的组合物和方法对治疗烧伤特别有效。这些烧伤可以是化学烧伤、热烧伤、电烧伤或辐射烧伤。本发明对治疗象外伤性损伤一类的其它类型组织损伤同样有效。外伤性损伤包括有创骨折、割伤、擦伤或者因细菌、真菌或其它微生物感染所致的损伤，但不仅限于此。
根据需治疗的损伤类型不同而于本发明的组合物中添加其它药物活性剂会使治疗效果更好。例如，如果需治疗如本发明所说的严重烧伤，可以在本发明组合物中加入抗微生物剂以避免感染。抗微生物剂可以是抗生素、抗真菌剂、或者是它们的混合物。实施本发明具代表性的抗微生物剂包括（但不仅限于此）青霉素类、头孢菌素类、杆菌肽类、氨基糖苷类以及多肽抗生素类;抗菌剂化合物包括（但不仅限于此）氯霉素类、四环素类、大环内酯物、磺胺类以及氨基水杨酸;实施本发明所用的抗真菌剂包括（但不仅限于此）制霉菌素、两性霉素B和灰黄霉素。
此外银离子也可用于实施本发明，可作本发明的凝胶制备之用的银盐优选最小0.1%重量比浓度溶于水的那些银盐。代表性的银盐为硝酸盐、乙酸盐、硫酸盐和乳酸盐。能产生最佳效果的银盐含量为凝胶中水的重量的0.1%～1.0%（重量）。
诸如人类生长激素、组织衍生生长因子、内皮生长因子、血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子和/或神经生长因子这一类生长因子可以任意单独或相结合的形式添加到本发明的组合物中，以增强损伤或罹患组织的生长和好转。此外，还可以加入抗炎剂、以减轻损伤或罹患组织的炎性反应。
本发明的组合物可任意地含有麻醉剂，使它在用于损伤或罹患组织时可减轻疼痛。应用于本发明的代表性麻醉剂包括利多卡因和普鲁卡因，但不仅限于此。
下面的实施例将更进一步解释本发明，但它绝不能构成对本发明范围的限制。可以清楚地理解，在阅读过本说明书后，根据本发明的提示，本领域的技术人员，在不违背本发明精神和/或所附权利要求范围的情况下，可以采用不同的其它实施方案，改良方法和等价变换。
实施例Ⅰ
用于有效治疗损伤或罹患组织的表面用凝胶组合物是用下列成分配制的
份数  成分
10%  共聚物
2%  硫酸皮肤素
78%  水
本实施例中的共聚物的通式如下：
其中，疏水基C3H6O的分子量约为4，000D，化合物的总分子量约为13，500D。
实施例Ⅱ
实施例Ⅰ的组合物用于一手臂上有二度烧伤的病人，置于注射器中的组合物冷却至约20℃。将组合物缓慢用于烧伤表面，使得液体组合物在烧伤面形成凝胶。加用足够量的组合物使形成的凝胶达到约0.2cm厚度。
实施例Ⅲ
用于有效治疗损伤或罹患组织的表面用凝胶组合物是由下列成分配制而成
份数  成分
20%  共聚物
4%  肝素
0.5%  硫酸庆大霉素
75.5%  水
该实施例中的共聚物通式如下：
其中，疏水基C3H6O的分子量约为4，000D，化合物总分子量约为13，500D。
实施例Ⅳ
将实施例Ⅲ中的组合物用于一腿部有一度烧伤的病人。置于注射器中的组合物冷却至20℃，将组合物缓慢用于烧伤表面，使得液态组合物在烧伤面形成凝胶，加用足够量的组合物使形成的凝胶达到约0.2cm的厚度。
实施例Ⅴ
用于有效治疗损伤或罹患组织的表面用凝胶组合物是由下列成分配制而得：
份数  成分
20%  共聚物
1%  硫酸皮肤素
0.5%  硫酸庆大霉素
78.5%  水
本实施例中共聚物的通式如下：
其中，疏水基C3H6O的分子量约为4，000D，化合物的总分子量约为13，500D。
实施例Ⅵ
将实施例Ⅴ的组合物用于一躯干部有三度烧伤的病人。置于注射器中的组合物冷却至约20℃，将组合物缓慢喷射到烧伤面，使得液态组合物在烧伤面形成凝胶，加用足够量的组合物使形成的凝胶达到约0.2cm的厚度。
实施例Ⅶ
用于有效治疗损伤或罹患组织的表面用凝胶组合物由下列成分配制而得：
份数  成分
20%  共聚物
1%（mg/ml）  肝素
1%（重量）  利多卡因
78%  水
该实施例中的共聚物的通式如下：
其中，疏水基C3H6O的分子量约为4，000D，化合物的总分子量约为13，5000D。
实施例Ⅷ
将实施例Ⅶ中的组合物用于一背部有二度晒伤的病人。于室温下将组合物放入注射器中，将组合物缓慢地滴到烧伤面，使得液态组合物在烧伤面形成凝胶。加用足够量的组合物使形成的凝胶达到0.1cm的厚度。
实施例Ⅸ
用于有效治疗烧伤的表面用凝胶组合物是由下列成分配制而得：
份数  成分
20%  共聚物
5%  皮肤素
75%  盐水
本实施例中的共聚物（Poloxamer  407，BASF  Corporation，Parsippany，NJ）具有下列通式：
其中，疏水基C3H6O的分子量约为4，000D，化合物的总分子量约为13，500D。
有关表面用凝胶组合物治疗热损伤组织的效果，已用分裂深度烧伤的豚鼠模型进行了研究。在深度麻醉下，无毛的豚鼠背部放置一面积为5cm2、重80g的金属探头（加热至80℃），准确时间为5秒钟，使造成热组织损伤。烧伤30分钟后，动物或者不经任何处理（作为对照），或者用含20%的poloxamer 407（不含皮肤素）的凝胶液治疗，或者用20%的poloxamer 407和5%的硫酸皮肤素（Scientific Protein Labs，Waunakes，WS）治疗。经治疗过的动物在烧伤后的0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，24，28，32和48小时分别再接受0.5ml相应的试验物质的治疗。然后估量所有动物在烧伤后各个间隔时间中的创口面积、皮肤厚度和红斑形成情况。组织学切片表明皮肤厚度的减小与浅表真皮中新的胶原形成（疤痕）的减小相关。
表面用凝胶组合物对创伤收缩的效果示于表Ⅲ中。烧伤创面的测量是通过在烧伤后立即测量在创面外周所做记号的点间距离来决定的。所得数据表明肝素和共聚物的联用对烧伤后24小时和72小时时的创面收缩有显著效果。
表Ⅲ 损伤的面积
时间 未治疗组 使用Poloxamer治疗组 Poloxamer+皮肤素
30分 5.56±0.36 6.19±0.15 6.65±.18
24小时 5.04±0.31 4.75±0.23 3.91±.12
72小时 4.32±0.45 3.53±0.50 2.73±0.33
表面用凝胶组合物对烧伤模型皮肤厚度的影响示于表Ⅳ中。与仅用poloxamer治疗的动物或对照组动物相比，经poloxamer/皮肤素治疗的动物皮肤厚度更小。这在烧伤后的第一天尤为突出。
表Ⅳ
皮肤厚度
时间 未治疗组 仅用Poloxamer治疗组 Poloxamer+皮肤素治疗组
第1天 7.43±0.32 7.30±0.52 5.70±0.34
第2天 4.30±0.86 4.57±0.37 4.67±0.15
第3天 5.57±0.97 4.50±0.25 3.80±0.10
第14天 4.57±0.27 3.78±0.15 3.30±0.38
表面用凝胶组合物对烧伤模型红斑的影响示于表Ⅴ中。对于很小的红斑或没有红斑计为0，最大的红斑计为3。正如表Ⅴ中所见，经poloxamer/皮肤素联合治疗的动物比仅用Poloxamer治疗的动物或未治疗的动物具有更小的红斑。
表Ⅴ
红斑（0～3）
时间 未治疗组 仅用Poloxamer治疗 Poloxamer＋皮肤素
30分 3±0 3±0 3±0
24小时 3±0 0.9±0.1 0.7±0.2
72小时 2±0 0.7±0.7 0±0
1周 0±0 0±0 0±0
当然，应该理解前文仅涉及了本发明的优选实施方案，在不违背象附加权利要求书中所述及的本发明的精神和范围时，可对优选实施方案进行多种修饰或改变。

Claims (33)

1、一种表面治疗损伤或罹患组织的组合物，该组合物溶液含有：
a.一种聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其通式为：
其中a是以C3H6O为代表的，分子量为2，250～6，000D的疏水基的整数数目，b是以C2H4O为代表的，占共聚物重量50～90%的亲水基部分的整数数目，
b.一种有效量的硫酸皮肤素。
2、权利要求1的组合物，其中C3H6O代表的疏水基的平均分子量约为2，750～4，000D。
3、权利要求2的组合物，其中C3H6O代表的疏水基的平均分子量约为4，000D。
4、权利要求1的组合物，进一步还含有一种抗微生物化合物。
5、权利要求4的组合物，其中的抗微生物化合物是一种抗细菌化合物。
6、权利要求4的组合物，其中的抗微生物化合物是一种抗真菌化合物。
7、权利要求1的组合物，进一步还含有一种抗炎剂。
8、权利要求1的组合物，进一步还含有一种生长因子。
9、权利要求1的组合物，进一步还含有一种麻醉剂。
10、一种治疗人类或动物损伤组织的方法，它包括对人类或动物的损伤组织或罹患组织表面施用含下列成分的水性溶液的步骤：
a.一种聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其通式为：
其中a是以C3H6O为代表，分子量为2，250～6，000D的疏水基的整数数目，b是以C2H4O为代表表，占共聚物重量50～90%的亲水基部分的整数数目，
b.一种有效量的酸性粘多糖。
11、权利要求10的方法，其中的酸性粘多糖选自由肝素、硫酸乙酰肝素、类肝素（heporinoids）、硫酸皮肤素、多硫酸戊聚糖、硫酸软骨素和透明质酸组成的一组物质。
12、权利要求11的方法，其中的酸性粘多糖是肝素。
13、权利要求11的方法，其中的酸性粘多糖是硫酸皮肤素。
14、权利要求10的方法，其中的酸性粘多糖具有最小的抗凝活性。
15、权利要求10的方法，其中以C3H6O代表的疏水基的平均分子量约为2，700～4，000D。
16、权利要求15的方法，其中以C3H6O代表的疏水基的平均分子量约为4，000D。
17、权利要求10的方法，其中的组合物进一步还含有一种抗微生物化合物。
18、权利要求17的方法，其中的抗微生物化合物是抗细菌化合物。
19、权利要求17的方法，其中的抗微生物化合物是抗真菌化合物。
20、权利要求10的方法，其中的组合物进一步含有一种抗炎剂。
21、权利要求10的方法，其中的组合物进一步含有一种麻醉剂。
22、一种治疗人类或动物烧伤的方法，它包括对人类或动物的烧伤组织表面施用含有下列成分的组合物的步骤：
a.一种聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其通式为：
其中，a是以C3H6O为代表的，分子量为2，250-6，000D的疏水基的整数数目，b是以C2H4O为代表的，占共聚物重量50-90%的亲水基部分的整数数目。
b.一种有效量的酸性粘多糖。
23、权利要求22的方法，其中的酸性粘多糖选自由肝素、硫酸肝素、类肝素（heparinoids）、低分子量肝素、硫酸皮肝素、多硫酸戊聚糖、硫酸软骨素和透明质酸组成的一组物质。
24、权利要求23的方法，其中的酸性粘多糖是肝素。
25、权利要求27的方法，其中的酸性粘多糖是硫酸皮肤素。
26、权利要求22的方法，其中的酸性粘多糖具有最小的抗凝活性。
27、权利要求22的方法，其中以C3H6O代表的疏水基的平均分子量约为2，750-4，000D。
28、权利要求27的方法，其中以C3H6O代表的疏水基的平均分子量约为4，000D。
29、权利要求22的方法，其中的组合物进一步含有一种抗微生物化合物。
30、权利要求29的方法，其中的抗微生物化合物是一种抗细菌化合物。
31、权利要求29的方法，其中的抗微生物化合物是一种抗真菌化合物。
32、权利要求22的方法，其中的组合物进一步还含有一种抗炎剂。
33、权利要求22的方法，进一步含有一种麻醉剂。
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