CN1914191A - 4－(4－甲基哌嗪－1－基甲基)－n－[4－甲基－3－(4－吡啶－3－基)嘧啶－2－基氨基)苯基]－苯甲酰胺的盐形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4－[(4－甲基－1－哌嗪基)甲基]－N－[4－甲基－3－[[4－(3－吡啶基)－2－嘧啶基]氨基]苯基]－苯甲酰胺的酸加成盐，其选自酒石酸盐，如(D)(－)酒石酸盐或(L)(+)酒石酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、双羟萘酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、1，5－萘二磺酸盐、水杨酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、含水戊二酸盐、己二酸盐、方酸盐、香草酸盐、草酰乙酸盐、抗坏血酸盐和硫酸盐。

Description

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)- N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基]-苯甲酰胺的盐形式
本发明涉及药学活性化合物4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺的盐形式。
药学活性化合物4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺一般通过它的INN名伊马替尼(imatinib)已知。美国专利号5,521,184中描述了伊马替尼和它的制备。
碱性药学活性化合物一般配制成药物制剂，如酸加成盐形式，特别是晶体酸加成盐。例如，伊马替尼作为它的单甲磺酸盐(甲磺酸伊马替尼)以商品名GLIVEC或GLEEVEC在许多国家上市。WO 99/03854中描述了甲磺酸伊马替尼的两种晶体形式。描述了称为β形式的晶体形式，其具有可以有利地生产固体经口药物剂型，诸如片剂和胶囊剂型的物理性质。
虽然盐形式的制剂可以改善碱性药学活性化合物的物理或药学性质是已知的，但是在真正制备和表征盐形式前预测哪种盐形式可能具有用于特定目的的优点是不可能的。本发明涉及除甲磺酸伊马替尼外的伊马替尼的盐形式，所述伊马替尼的盐形式用于生产固体或液体药物剂型，特别是固体经口剂型，诸如片剂和胶囊剂，和液体经口剂型，诸如经口施用的溶液剂和混悬剂，以及栓剂和其它药物剂型。作为药学活性成分使用时，每种这些盐形式具有一种或多种提供优点的性质，诸如使它容易生产一种或多种剂型、提高的稳定性、提高的生物利用率的物理性质和本领域技术人员已知的其它此类性质。
通过本领域已知的用于制备胺的酸加成盐的方法制备伊马替尼的盐形式，例如通过用酸或合适的阴离子交换试剂处理伊马替尼。一般地，例如，在低级醇，诸如甲醇或乙醇中，在加热或不加热时将伊马替尼或伊马替尼溶液与有机酸或无机酸溶液组合。通过结晶作用或通过蒸发溶剂分离盐并且，如果需要，通过本领域技术人员已知的方法从适当的重结晶溶剂中重结晶纯化盐。
为通过口服溶液剂施用4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺的盐，与游离碱相比，那些盐大体上优选具有增加的水溶性。与游离碱相比，具有降低水溶性的盐使得它们一般更合适用于生产持续释放剂型。
本发明的重要的实施方案包括4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺的盐，其选自酒石酸盐，诸如(D)(-)酒石酸盐或(L)(+)酒石酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐，特别是D-苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、甲酸盐、丙二酸盐、1，5-萘二磺酸盐、水杨酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乳酸盐，特别是(S)-乳酸盐、扁桃酸盐，特别是(R)(-)扁桃酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、方酸(squarate)盐、香草酸盐、草酰乙酸盐、抗坏血酸盐，特别是(L)-抗坏血酸盐和硫酸盐。
本发明的其它重要实施方案包括抗坏血酸伊马替尼、甲酸伊马替尼、丙二酸伊马替尼、草酰乙酸伊马替尼、方酸伊马替尼和香草酸伊马替尼。
在本发明优选的实施方案中，酸加成盐选自酒石酸盐，诸如(D)(-)酒石酸盐或(L)(+)酒石酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐，特别是D-苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、双羟萘酸盐、半甲酸(hemiformate)盐、丙二酸盐、水杨酸盐、环己烷氨基磺酸盐、扁桃酸盐，特别是(R)(-)扁桃酸盐、半戊二酸(hemiglutarate)盐、己二酸盐、香草酸盐和硫酸盐。
在本发明其它优选的实施方案中，酸加成盐选自D-酒石酸伊马替尼、D-苹果酸伊马替尼、半甲酸伊马替尼、丙二酸伊马替尼、水杨酸伊马替尼、半谷氨酸(hemiglutamate)伊马替尼、环己烷氨基磺酸伊马替尼、扁桃酸伊马替尼，特别是(R)(-)扁桃酸伊马替尼、己二酸伊马替尼、香草酸伊马替尼和硫酸伊马替尼。
本发明还涉及包含一种以上谈及的伊马替尼盐和可药用载体的药物组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及包含可药用载体和4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺的酸加成盐的药物组合物，所述酸加成盐选自酒石酸盐，诸如(D)(-)酒石酸盐或(L)(+)酒石酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐，特别是D-苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、双羟萘酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、1，5-萘二磺酸盐、水杨酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乳酸盐，特别是(S)-乳酸盐、扁桃酸盐，特别是(R)(-)扁桃酸盐、含水戊二酸盐、己二酸盐、方酸盐、香草酸盐、草酰乙酸盐、抗坏血酸盐，特别是(L)-抗坏血酸盐和硫酸盐。
在重要的实施方案中，酸加成盐选自抗坏血酸伊马替尼、甲酸伊马替尼、丙二酸伊马替尼、草酰乙酸伊马替尼、方酸伊马替尼和香草酸伊马替尼。
本发明也涉及用于治疗遭受肿瘤病的温血动物的方法，其中将文中公开了的有关疾病有效的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺的一种酸加成盐的一定量，特别是抗增生，特别是具有肿瘤抑制效力的量，特别是有效治疗神经胶质瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、胃肠基质肿瘤、结肠肿瘤、和肺肿瘤，诸如特别是小细胞肺癌、和乳腺肿瘤或其它妇科肿瘤和，特别是白血病的量施用于需要此种治疗的温血动物。取决于物种、年龄、个体状态、施用方式和所讨论的临床现象，向大约70kg体重的温血动物施用有效量，例如日剂量大约10-2000mg，优选25-1000mg，特别是50-800mg。
另一方面，本发明涉及根据权利要求1至4中任意一项的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺的酸加成盐的用途，用于制备药物组合物，该药物组合物用于治疗肿瘤疾病，特别是治疗神经胶质瘤、卵巢肿瘤、前列腺肿瘤、胃肠基质肿瘤、结肠肿瘤、和肺肿瘤，诸如特别是小细胞肺癌、和乳腺肿瘤或其它妇科肿瘤，特别是白血病。
以下实施例举例说明了本发明，并不限制本发明的范围。
实施例1
酒石酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(4.94g，10mmol)加入(2R，3R)-2，3-二羟基丁二酸(L-(+)-酒石酸；Fluka，Buchs，瑞士；1.50g，10mmol)的热乙醇(40mL)溶液中。减压下将溶液蒸发干燥并且将产生的残余物从甲醇重结晶，过滤和干燥后得到酒石酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为浅黄色结晶固体，具有以下分析性质：分析发现：C，60.18；H，5.96；N，14.86％；H2O，2.25％。计算为C33H37N7O7-0.82H2O：C，60.19；H，5.91；N，14.89％。H2O，2.24％。
实施例2
盐酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将含水盐酸(37％，0.99g)加入乙醇(20mL)中的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(4.94g，10mmol)溶液中。减压下将溶液蒸发干燥并且将产生的残余物从乙醇-乙酸乙酯重结晶，将产物滤除并从异丙醇重结晶，过滤和干燥后得到盐酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为浅黄色结晶固体，具有以下分析性质：分析发现：C，65.27；H，6.07；N，18.19；Cl，6.55％；H2O，0.56％。计算为C29H32N7OCl-0.17H2O：C，65.33；H，6.11；N，18.39；Cl，6.65％；H2O，0.57％。
实施例3
柠檬酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
室温下将4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(4.94g，10mmol)加入无水2-羟基-1，2，3-丙三羧酸(柠檬酸；Merck，Darmstadt，BRD；1.92g，10mmol)的乙醇(30mL)溶液中。冷却后，柠檬酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺结晶并且将它过滤和干燥以得到浅黄色结晶固体，其具有以下分析性质：分析发现：C，59.24；H，5.71；N，13.60％，H2O，2.14％。计算为C35H39N7O8-0.83H2O：C，60.00；H，5.85；N，13.99％；H2O，2.13％。
实施例4
苹果酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(4.94g，10mmol)加入(2S)-(-)-羟基丁二酸(L-(-)-苹果酸；Fluka，Buchs，瑞士；1.34g，10mmol)的水(40mL)溶液中。将混合物加热并且将得到的热溶液在减压的情况下过滤和蒸发干燥得到残余物，将所述残余物从乙醇重结晶，过滤和干燥以得到苹果酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为浅黄色结晶固体，具有以下分析性质的：分析发现：C，62.88；H，6.04；N，15.60％；H2O，0.45％。计算为C33H37N7O6-0.16H2O：C，62.86；H，5.97；N，15.55％；H2O，0.46％。
实施例5
富马酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将(反式)-丁二酸(富马酸；Fluka，Buchs，瑞士；1.16g，10mmol)加入乙醇(25mL)中的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(4.94g，10mmol)溶液中。将混合物加热到90℃，用水(18g)处理并过滤。冷却后，产物结晶和将它过滤和干燥以得到富马酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为浅黄色结晶固体，具有以下分析性质的：分析发现：C，63.91；H，5.99；N，15.74％；H2O，1.27％。计算为C33H35N7O5-0.44H2O：C，64.18；H，5.86；N，15.88％；H2O，1.28％。
实施例6
琥珀酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(4.94g，10mmol)加入乙醇(25mL)中的丁二酸(琥珀酸；Fluka，Buchs，瑞士，1.18g，10mmol)溶液。将混合物加热到90℃，用水(0.2g)处理并过滤。冷却后，产物结晶并且将产物过滤和干燥以得到琥珀酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为浅黄色结晶固体，具有以下分析性质的：分析发现：C，64.19；H，6.11；N，15.82％；H2O，0.87％。计算为C33H37N7O5-0.30H2O：C，64.23；H，6.14；N，15.89％；H2O，0.88％。
实施例7
苯甲酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(4.94g，10mmol)加入苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士；1.22g，10mmol)的二甲苯(50mL)溶液中。将混合物加热并将产生的热溶液过滤。冷却后，产物结晶并且将它过滤并干燥得到苯甲酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为浅棕色结晶固体，具有以下分析性质的：分析发现：C，70.13；H，6.12；N，16.24％。计算为C36H37N7O3：C，70.22；H，6.06；N，15.92％。
实施例9
苯磺酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(4.94g，10mmol)加入热甲苯(40mL)中的苯磺酸(Fluka，Buchs，瑞士；1.61g，10mmol)溶液。
在减压下将溶液蒸发干燥并且将产生的残余物从乙醇-乙酸乙酯重结晶。将产物滤除并干燥得到苯磺酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为浅黄色结晶固体，具有以下分析性质：分析发现：C，64.19；H，5.68；N，14.93；S，4.87％；H2O，0.34％。计算为C35H37N7O4S-0.12H2O：C，64.28；H，5.74；N，14.99；S，4.90％；H2O，0.33％。
实施例10
双羟萘酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(4.94g，10mmol)和4，4’-亚甲基双[3-羟基]-2-萘甲酸(Fluka，Buchs，瑞士；3.88g，10mmol)在乙醇(50mL)中的混合物加热。然后加入水(25mL)。冷却后，产物结晶并过滤并且将它干燥得到双羟萘酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为浅黄色结晶固体，具有以下分析性质：分析发现：C，69.12；H，5.62；N，10.88％；H2O，2.50％。计算为C52H47N7O7-1.26H2O：C，69.04；H，5.52；N，10.84％；H2O，2.51％。
实施例11
水杨酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将2-羟基苯甲酸(水杨酸；Fluka，Buchs，瑞士；558mg，4mmol)的乙醇(50mL)溶液加入热乙醇(150mL，90℃)中的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(1.975g，4mmol)溶液中。通过在90℃和400mbar旋转蒸发将热溶液的体积降到80mL，然后缓慢冷却到20℃，过滤和干燥后得到水杨酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为结晶固体，具有以下分析性质的：分析发现：C，68.18；H，5.93；N，15.52；O，10.42％。H2O，0.31％。计算为C36H37N7O4-0.11H2O：C，68.23；H，5.92；N，15.47；O，10.38％。H2O，0.31％。
实施例12
香草酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将乙醇(50mL)中的4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(香草酸；Fluka，Buchs，瑞士；694mg，4mmol)溶液加入热乙醇(150mL，90℃)中的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(1.975g，4mmol)溶液中。在减压下将溶液蒸发干燥并且将产生的残余物从乙醇-丙酮重结晶。将产物过滤并干燥得到香草酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为结晶固体，具有以下分析性质：分析发现：C，66.61；H，6.18；N，14.74；O，12.86％。H2O，0.84％。计算为C37H39N7O5-0.31H2O：C，66.59；H，5.98；N，14.69；O，12.73％。H2O，0.84％。
实施例13
环己烷氨基磺酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将乙醇(100mL)中的N-环己基氨基磺酸(Fluka，Buchs，瑞士；732mg，4mmol)溶液加入热乙醇(150mL，90℃)中的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(1.975g，4mmol)溶液中。在减压下将溶液蒸发干燥并且将产生的残余物从乙醇-异丙醇重结晶。将产物过滤并干燥得到环己烷氨基磺酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为结晶固体，具有以下分析性质：分析发现：C，61.13；H，6.75；N，15.87；O，11.80；S，4.57％。H2O，1.69％。计算为C35H44N8O4S-0.40i-PrOH-0.70H2O：C，61.28；H，6.90；N，15.79；O，11.50；S，4.52％。H2O，1.78％。
实施例14
半戊二酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将乙醇(60mL)中的1，5-戊二酸(戊二酸；Fluka，Buchs，瑞士；539mg，4mmol)溶液加入热乙醇(150mL，90℃)中的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(1.975g，4mmol)溶液中。通过在90℃和400mbar旋转蒸发将热溶液的体积降到80mL，然后缓慢冷却到20℃，过滤和干燥后得到半戊二酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为结晶固体，具有以下分析性质：分析发现：C，64.62；H，5.81；N，16.81；O，11.96％。H2O，4.14％。计算为C32H36N7O3-1.5H2O：C，64.74；H，6.62；N，16.51；O，12.13％。H2O，4.55％。
实施例15
丙二酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将乙醇(60mL)中的1，3-丙二酸(丙二酸；Fluka，Buchs，瑞士；420.5mg，4mmol)溶液加入热乙醇(150mL，90℃)中的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(1.975g，4mmol)溶液中。将热溶液缓慢冷却到20℃，过滤和干燥后得到丙二酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为结晶固体，具有以下分析性质：分析发现：C，64.0；H，6.1；N，16.3；O，13.6％。H2O，＜0.3％。计算为C32H35N7O5：C，64.31；H，5.90；N，16.40；O，13.38％。
实施例16
硫酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将乙醇(50mL)中的硫酸溶液(Fluka，Buchs，瑞士；1M 4.0mL)加入热乙醇(350mL，90℃)中的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(1.975g，4mmol)溶液中。将热溶液缓慢冷却到20℃，过滤和干燥后得到硫酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为结晶固体，具有以下分析性质：分析发现：C，55.17；H，5.82；N，15.57；O，18.29；S，5.26％。H2O，5.89％。计算为C29H33N7O5S-2.06H2O：C，55.34；H，5.95；N，15.59；O，17.96；S，5.10％。H2O，5.90％。
实施例17
己二酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将乙醇(80mL)中的1，6-己二酸(己二酸；Fluka，Buchs，瑞士；1081mg，4mmol)溶液加入热乙醇(150mL，90℃)中的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(1.975g，4mmol)溶液中。通过在90℃和400mbar旋转蒸发将热溶液的体积降到80mL，然后缓慢冷却到20℃，过滤和干燥后得到己二酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为结晶固体，具有以下分析性质：分析发现：C，64.97；H，6.33；N，15.44；O，12.77％。H2O，1.43％。计算为C35H41N7O5-0.5H2O：C，64.76；H，6.53；N，15.10；O，13.61％。H2O，1.44％。
实施例18
(R)-(-)-扁桃酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将乙醇(60mL)中的(R)-(-)-α-羟基苯乙酸((D)-(-)-扁桃酸；Fluka，Buchs，瑞士；553mg，3.13mmol)溶液加入热乙醇(150mL，90℃)中的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(1.975g，4mmol)溶液中。通过在90℃和400mbar旋转蒸发将热溶液的体积降到80mL，然后缓慢冷却到20℃，过滤和干燥后得到扁桃酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为结晶固体，具有以下分析性质：分析发现：C，68.60；H，6.27；N，15.19；O，9.91％。H2O，0.22％。计算为C37H39N7O4-0.08H2O：C，68.67；H，6.10；N，15.15；O，10.09％。H2O，0.22％。
实施例19
苹果酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将乙醇(60mL)中的(2R)-(-)-羟基丁二酸((D)-苹果酸；Fluka，Buchs，瑞士；553mg，2.83mmol)溶液加入热乙醇(150mL，90℃)中的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(1.975g，4mmol)溶液中。通过在90℃和400mbar旋转蒸发将热溶液的体积降到80mL，然后缓慢冷却到20℃，过滤和干燥后得到苹果酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为结晶固体，具有以下分析性质：分析发现：C，62.14；H，6.33；N，15.48；O，16.18％。H2O，1.99％。计算为C33H37N7O6-0.71H2O：C，61.88；H，6.05；N，15.31；O，16.76％。H2O，2.00％。
实施例20
(D)-(-)-酒石酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将乙醇(90mL)中的(2S，3S)-2，3-二羟基-丁二酸(酒石酸；Fluka，Buchs，瑞士；606.5mg，1.97mmol)溶液加入热乙醇(150mL，90℃)中的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(1.975g，4mmol)溶液中。将热溶液缓慢冷却到20℃，过滤和干燥后得到酒石酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为结晶固体，具有以下分析性质：分析发现：C，60.54；H，6.08；N，14.37；O，18.89％。H2O，1.32％。计算为C33H37N7O7-0.50EtOH-0.50H2O：C，60.43；H，6.12；N，14.51；O，18.94％。H2O，1.33％。
实施例21
半甲酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺
将乙醇(20mL)中的甲酸(Fluka，Buchs，瑞士；368mg，8mmol)溶液加入热乙醇(150mL，90℃)中的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺(1.975g，4mmol)溶液中。在减压下将溶液蒸发干燥并且将产生的残余物从丙酮重结晶。将产物过滤和干燥后得到半甲酸4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺，其为结晶固体，具有以下分析性质：分析发现：C，68.50；H，6.24；N，18.93；O，6.43％。H2O，1.69％。计算为C59H64N14O4-1.80H2O：C，68.46；H，6.25；N，18.95；O，6.34％。H2O，0.17％。
实施例22-胶囊剂
通常以下面的组分制备含有100mg 4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺盐(“盐”)的胶囊剂：
组分
盐                                 100mg
微晶纤维素                         200mg
PVPPXL                             15mg
Aerosil                            2mg
硬脂酸镁                           1.5mg
                            318.5mg
通过混合组分并将混合物填充到1号大小的硬明胶胶囊制备胶囊剂。
实施例23-水溶解度
4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺盐在室温下水中的溶解度在以下表1中列出。为了比较，游离碱在室温下水中的溶解度是0.44mg/ml。
表1
  实施例的盐   室温下水中的溶解度(mg/ml)
  1   ＞51
  2   32.5
  3   38.2
  4   ＞49
  5   9.71
  6   50.1
  7   47.9
  8   47
  9   ＞44
  10   0.32
  15   ＞53

Claims (7)

1.4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺的酸加成盐，其选自酒石酸盐，如(D)(-)酒石酸盐或(L)(+)酒石酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐，特别是D-苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、双羟萘酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、1，5-萘二磺酸盐、水杨酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乳酸盐，特别是(S)-乳酸盐、扁桃酸盐，特别是(R)(-)扁桃酸盐、含水戊二酸盐、己二酸盐、方酸盐、香草酸盐、草酰乙酸盐、抗坏血酸盐，特别是(L)-抗坏血酸盐和硫酸盐。
2.酸加成盐，其选自抗坏血酸伊马替尼、甲酸伊马替尼、丙二酸伊马替尼、草酰乙酸伊马替尼、方酸伊马替尼和香草酸伊马替尼。
3.4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺的酸加成盐，其选自酒石酸盐，如(D)(-)酒石酸盐或(L)(+)酒石酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐，特别是D-苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、双羟萘酸盐、半甲酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、环己烷氨基磺酸盐、扁桃酸盐，特别是(R)(-)扁桃酸盐、半戊二酸盐、己二酸盐、香草酸盐和硫酸盐。
4.酸加成盐，其选自D-酒石酸伊马替尼、D-苹果酸伊马替尼、半甲酸伊马替尼、丙二酸伊马替尼、水杨酸伊马替尼、半戊二酸伊马替尼、环己烷氨基磺酸伊马替尼、扁桃酸伊马替尼，特别是(R)(-)扁桃酸伊马替尼、己二酸伊马替尼、香草酸伊马替尼和硫酸伊马替尼。
5.药物组合物，其包含可药用载体和4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺的酸加成盐，所述酸加成盐选自酒石酸盐，如(D)(-)酒石酸盐或(L)(+)酒石酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐，特别是D-苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、双羟萘酸盐、甲酸盐、丙二酸盐、1，5-萘二磺酸盐、水杨酸盐、环己烷氨基磺酸盐、乳酸盐，特别是(S)-乳酸盐、扁桃酸盐，特别是(R)(-)扁桃酸盐、含水戊二酸盐、己二酸盐、方酸盐、香草酸盐、草酰乙酸盐、抗坏血酸盐，特别是(L)-抗坏血酸盐和硫酸盐。
6.权利要求3的药物组合物，其中酸加成盐选自抗坏血酸伊马替尼、甲酸伊马替尼、丙二酸伊马替尼、草酰乙酸伊马替尼、方酸伊马替尼和香草酸伊马替尼。
7.根据权利要求1至4任一项的4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺的酸加成盐的用途，用于制备治疗肿瘤病，特别是治疗白血病的药物组合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11091440B2 (en) 2009-01-16 2021-08-17 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)- N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1 -dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
GT200600316A (es) 2005-07-20 2007-04-02 Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida.
CN102351842B (zh) 2005-11-25 2014-07-23 诺华股份有限公司 甲磺酸伊马替尼的f、g、h、i 和k晶形
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
US7550591B2 (en) 2007-05-02 2009-06-23 Chemagis Ltd. Imatinib production process
WO2008136010A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure imatinib base
WO2009036753A2 (de) * 2007-09-20 2009-03-26 Schebo Biotech Ag Neue pharmazeutika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der medizinischen therapie
JP2010540465A (ja) 2007-09-25 2010-12-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 安定なイマチニブ組成物
EP2062885A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-27 Eczacibasi-Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. Acid addition salts of imatinib and formulations comprising the same
US20100189788A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline base formulation
US20100330130A1 (en) * 2009-05-22 2010-12-30 Actavis Group Ptc Ehf Substantially pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
HRP20171415T4 (hr) * 2009-06-25 2023-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja
CA2775400A1 (en) 2009-09-28 2011-03-31 Medizinische Universitat Wien New use of pdgfrbeta inhibitors
PL389357A1 (pl) 2009-10-22 2011-04-26 Tomasz Koźluk Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania
KR101138840B1 (ko) * 2009-12-28 2012-05-10 주식회사 셀트리온화학연구소 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물
WO2011114337A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Natco Pharma Limited Process for the preparation of highly pure crystalline imatinib base
EP2582689B1 (en) 2010-06-18 2017-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto New polymorphic form of imatinib base and preparation of salts thereof
WO2012090221A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Cadila Healthcare Limited Novel salts of imatinib
AU2013245008B2 (en) 2012-04-04 2017-03-30 Intervet International B.V. Soft chewable pharmaceutical products
WO2014016848A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
EP3027026A4 (en) 2013-07-31 2017-05-03 Windward Pharma, Inc. Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof
EP3407874B1 (en) 2016-01-25 2024-05-22 KRKA, d.d., Novo mesto Fast dispersible pharmaceutical composition comprising tyrosine-kinase inhibitor
JP7384812B2 (ja) 2018-03-05 2023-11-21 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド アリピプラゾール投与戦略

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW225528B (zh) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3691861B2 (ja) * 1994-09-14 2005-09-07 株式会社東芝 光ディスク用光パルス幅制御装置
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
US6448293B1 (en) * 2000-03-31 2002-09-10 Pfizer Inc. Diphenyl ether compounds useful in therapy
GB0019228D0 (en) * 2000-08-04 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
GB0022438D0 (en) * 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
US6479692B1 (en) * 2001-05-02 2002-11-12 Nobex Corporation Methods of synthesizing acylanilides including bicalutamide and derivatives thereof
GB0202873D0 (en) * 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
DE60308337T2 (de) * 2002-03-15 2007-09-20 Novartis Ag 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-(4-methyl-3-(4-pyrimidin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenylbenzamid zur Behandlung von Ang II vermitteltern Erkrankungen
GB2398565A (en) * 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
CN102351842B (zh) * 2005-11-25 2014-07-23 诺华股份有限公司 甲磺酸伊马替尼的f、g、h、i 和k晶形

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11091440B2 (en) 2009-01-16 2021-08-17 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)- N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1 -dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer
US11091439B2 (en) 2009-01-16 2021-08-17 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
US11098015B2 (en) 2009-01-16 2021-08-24 Exelixis, Inc. Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms thereof for the treatment of cancer

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