CN1764834A - 生物传感器和生物传感器测定装置、以及测定方法 - Google Patents

生物传感器和生物传感器测定装置、以及测定方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种生物传感器和生物传感器测定装置、以及测定方法。本发明的目的在于：提供一种一般用户能够简单地判断性能的生物传感器及生物传感器测定装置。生物传感器100，包括：具有质量判定部13的基板1、和设置在基板1上的被提供样品的样品接收部15。质量判定部13，包含因吸收水分而变色的吸湿材料。样品接收部15，具备含有以被测定物质为基质的酶的试剂部7。质量判定部13，由基板1所具备的凹部17，设置在凹部17内的吸湿材料16，以及几乎堵住凹部17的开口、贴紧吸湿材料16设置的没有通气性的膜18构成。另外，这里，使用钴盐作为吸湿材料16。

Description

生物传感器和生物传感器测定装置、以及测定方法
技术领域
本发明涉及一种用以更准确地将含在样品中的被测定物质定量的生物传感器。
背景技术
近年来，正在开发利用酶所具有的特殊催化作用的各类生物传感器，作为蔗糖、葡萄糖等糖类的定量分析法。
以下，以葡萄糖的定量分析法作为样品中的糖类定量分析法的一个例子加以说明。作为葡萄糖的电化学葡萄糖定量分析法，利用是酶的葡萄糖氧化酶(EC1.1.3.4：以下略称为GOD)和氧电极或者过氧化氢电极进行的方法，一般广为人知。
GOD，以氧作为电子传递体，将是基质的β-D-葡萄糖选择性地氧化为D-葡糖酸-δ-内酯。在氧的存在下的GOD的氧化反应过程中，氧被还原为过氧化氢。通过氧电极测量该氧的减少量，或者通过过氧化氢电极测量过氧化氢的增加量。由于氧的减少量及过氧化氢的增加量，与样品中的葡萄糖含有量成比例，因此从氧的减少量或者过氧化氢的增加量来进行葡萄糖的定量。
在上述方法中，通过利用酶反应的特殊性，能够精度良好地将样品中的葡萄糖定量。但是，正如也能够从反应过程推测出来一样，具有测定结果大大地受到样品中所含的氧浓度的影响的缺点，当在样品中没有氧存在时不能够进行测定。
因此，正在开发不以氧作为电子传递体，而使用铁氰化钾、二茂铁衍生物、醌衍生物等有机化合物和金属配位化合物作为电子传递体的葡萄糖测定用生物传感器。在该葡萄糖测定用生物传感器中，通过在作用极上将酶反应结果产生的电子传递体的还原体氧化，能够从此氧电流量求出含在样品中的葡萄糖浓度。此时，在反电极上，电子传递体的氧化体被还原，进行电子传递体的还原体生成反应。通过使用这样的有机化合物和金属配位化合物来代替氧作为电子传递体，能够在稳定的状态下使既知量的GOD和那些电子传递体准确地含在电极上，形成试剂部，能够在不受样品中的氧浓度影响的情况下，精度良好地将葡萄糖定量。并且，此时，由于也能够在接近于干燥状态的状态下使含有酶及电子传递体的试剂部与电极体系一体化，因此基于此技术的一次性葡萄糖测定用生物传感器近年来备受瞩目。此代表例是专利文献1的特开平3-202764号公报所示的生物传感器。在一次性葡萄糖测定用生物传感器中，仅通过向能够装卸自如地连接在测定装置的传感器导入样品，就能够用测定装置很容易地测定出葡萄糖浓度。
对使用了上述一次性葡萄糖测定用生物传感器的血糖值(血液中的葡萄糖浓度)测定顺序的一个例子加以说明。
首先，测定者从装有干燥剂的包装体中取出葡萄糖测定用生物传感器，将其装在测定装置上。然后，将用针扎破手指尖等取得的血液点在葡萄糖测定用生物传感器上，经过一定时间后在测定装置的显示部就显示出测定者的血糖值。
【专利文献】特开平3-202764号公报
例如，在上述葡萄糖测定用生物传感器中，含有酶及电子传递体的试剂在于燥状态下含在试剂部中。但是，如果试剂部吸收空气中的水分的话，含在试剂部中的酶的一部分会失去活力，为电子传递体的有机化合物和金属配位化合物恐怕会变成其它物质。并且，能够想像空气中的水分，除了使酶失去活力、电子传递体变成其它物质以外，还可能对酶和电子传递体的反应带来影响。因此，在上述葡萄糖测定用生物传感器中，为了准确地进行测定，特别建议在即将测定之前从包装体中将其取出，将此性能判断交给测定者来进行。
但是，在带有上述葡萄糖测定用生物传感器的以往的生物传感器中，一般用户难以判断从包装体等中取出后的生物传感器的性能。
发明内容
本发明是鉴于上述情况的发明，目的在于：提供一种一般用户能够简单地判断性能的生物传感器及生物传感器测定装置。
本发明的生物传感器，是用以测定含在样品中的被测定物质的生物传感器，包括：基板；设置在上述基板上、被提供上述样品的样品接收部；设置在上述样品接收部的、含有与上述被测定物质发生反应的试剂的试剂部；以及因吸收水分而变色的吸湿材料。根据上述吸湿材料中的变色部分的比例，显示上述试剂的劣化程度。
在本发明的生物传感器中，例如，当作为流通形态将其包装在任意包装体内时，随着从包装体取出后，在空气中暴露的时间变长，吸湿材料吸收空气中的水分，与所吸收的水分发生反应，造成吸湿材料的颜色从被暴露在空气中的部分开始变化。因此，用户能够进行这样的判断：趁生物传感器所具备的吸湿材料中的变色部分的比例还没有达到规定比例时进行测定，是吸湿材料的变色部分的比例等于或大于规定比例的生物传感器，认为试剂部已劣化，而不去使用，将其换成新的生物传感器。这样一来，一般用户能够在不需要特殊知识和技能的情况下，经常很容易地使用具备适于使用性能的生物传感器，经常进行准确的测定。
在结构上也可以是，还包括：覆盖上述吸湿材料的盖。上述吸湿材料的一部分露出在外。
在结构上也可以是，上述试剂的上述劣化程度，利用上述吸湿材料中的、存在于露出部分到规定距离的位置上且被上述盖覆盖的部分的变色程度显示。
在结构上也可以是，上述试剂含有酶。
在结构上也可以是，上述试剂部还含有电子传递体。
在结构上也可以是，还包括：设置在上述基板上的一对端子，以及在上述样品接收部内被彼此分开设置的、分别与上述一对端子连接的一对电极。
在结构上也可以是，上述试剂含有抗体及抗原中的至少任意一种。
在结构上也可以是，上述吸湿材料形成为薄片状。
在结构上也可以是，还包括：形成在上述基板上的由遮光性材料制成的、覆盖上述样品接收部的遮盖部件。
在结构上也可以是，在上述基板上，与设置了上述基板的上述样品接收部的面相反一侧的面上，设置形成为上述薄片状的吸湿材料。在上述吸湿材料上，设置有覆盖上述吸湿材料的薄膜。
本发明的生物传感器测定装置，是用以利用生物传感器测定上述被测定物质的生物传感器测定装置，上述生物传感器，包括：基板，设置在上述基板上的具有包含与含在样品中的被测定物质发生反应的试剂的试剂部的样品接收部，以及因吸收水分而变色的吸湿材料。上述生物传感器测定装置，包括：具有向上述吸湿材料放射光的光源、和接受从上述光源经由上述吸湿材料入射的入射光的受光元件的检测部；以及连接在上述检测部上、测定上述入射光的光学特性、且根据上述入射光的光学特性判定生物传感器的试剂部的试剂劣化程度的测定部。
使用本发明的生物传感器测定装置，由于检测出生物传感器的吸湿材料的颜色变化，进行试剂的劣化程度的判定，因此能够判定生物传感器是否适于使用。使用生物传感器和生物传感器测定装置，测定者能够在不需要特殊知识的情况下，自动地进行准确的测定。
本发明的测定方法，是利用生物传感器测定上述被测定物质的测定方法，上述生物传感器包括：基板，设置在上述基板上的具有包含与含在样品中的被测定物质发生反应的试剂的试剂部的样品接收部，以及因吸收水分而变色的吸湿材料。上述测定方法包括：将上述生物传感器装在生物传感器测定装置上的工序；根据上述吸湿材料的变色情况来判定试剂的劣化程度的工序；以及在上述判定工序中，当判定了试剂的劣化程度较轻时，进行上述被测定物质的测定，当判定了试剂的劣化程度较重时，中止上述被测定物质的测定的工序。
使用本发明的测定方法，由于检测出生物传感器的吸湿材料的颜色变化，进行试剂的劣化程度的判定，因此生物传感器测定装置能够判定生物传感器是否适于使用，当试剂劣化程度较重时，能够中止被测定物质的测定。所以，使用本测定方法，测定者能够在不需要特殊知识的情况下，自动地进行准确的测定。
(发明的效果)
根据本发明，提供一种用户能够很容易地判断是否具备适于使用性能的生物传感器和生物传感器测定装置、以及测定方法。
附图的简单说明
图1(a)为实施例1的生物传感器的分解立体图，图1(b)为沿着图1(a)中所示的X-X线的剖面图。
图2(a)为实施例2的生物传感器的分解立体图，图2(b)为沿着图2(a)中所示的Y-Y线的剖面图。
图3(a)为实施例3的生物传感器的分解立体图，图3(b)为沿着图3(a)中所示的Z-Z线的剖面图。
图4(a)及图4(b)为示出了实施例3的生物传感器的制造方法的工序剖面图。
图5为示出了实施例4的生物传感器测定装置的结构的透视概略图，模式地示出了装有生物传感器的情况。
图6(a)及图6(b)为模式地示出了测定生物传感器时的、实施例4的生物传感器测定装置的动作的剖面图。
图7(a)为实施例5的生物传感器的立体图，图7(b)为沿着图7(a)中所示的W-W线的剖面图。
图8(a)及图8(b)为实施例6的生物传感器的平面图，图8(c)为图8(a)及图8(b)的要部剖面图。
图9为示出了图8(b)的生物传感器的测定装置的结构的透视概略图。
图10为实施例7的生物传感器的立体图。
(符号说明)
1-基板；2、3-端子；4、5-电极；4a、5a-导电性碳胶；6-绝缘膜；7-试剂部；8-隔离部件；9-保护板；10-裂缝；10a-样品提供口；11-空气孔；12-界面活性剂层；13、13a、13b、13c-质量判定部；15、15’-样品接收部；16、16a-吸湿材料；16b、16c-吸湿材薄膜(sheet)；17-凹部；17b-贯穿孔；18-薄膜(film)；19-不透水盖膜；20-质量判定位置；21、22-连接器；23-检测部；24-测定部；25-数据处理部；26-数据显示部；100、100a、100b、100c-生物传感器；200-测定装置；200a-筐体；300、300’-分析圆盘；301-基板；302-圆盘粘结层；303-圆盘盖；304-注入口；305-流路；306-试剂；307-空气排出口；313-质量判定部；316-吸湿材料；318-薄膜；320-质量判定位置；411-主轴电动机；412-光拾取；413-进给电动机；500-免疫色谱传感器；502-支撑基板；503-采水部；504-标记抗体部；505-抗体固定部；506-硝酸纤维膜；507-吸水部；513-质量判定部；516-吸湿材料；518-薄膜；520-质量判定位置；800-液体注入器械；900-样品。
具体实施例
以下，参照附图对本发明的实施例加以详细说明。另外，在本说明书中，「连接」的用语，只要没有特别指出，都表示「电连接」的意思。并且，为了简便，用相同的参照符号表示各实施例中共通的构成要素。
(第1实施例)
在本实施例中，将使用在葡萄糖的定量中的生物传感器作为一个例子加以说明。另外，在以后还会加以说明，并不将本实施例限定于以被测定物质为葡萄糖的生物传感器。
利用图1(a)及图1(b)说明本实施例的生物传感器。图1(a)为本实施例的生物传感器100的分解立体图，图1(b)为沿着图1(a)中所示的X-X线的剖面图。
如图1(a)及图1(b)所示，本实施例的生物传感器100，包括：具有质量判定部13的基板1、以及设置在基板1上的被提供样品的样品接收部15。质量判定部13包含因吸收水分而变色的吸湿材料16。样品接收部15具有含以被测定物质为基质的酶的试剂部7。
在本实施例中，质量判定部13由凹部17、吸湿材料16和薄膜(盖)18构成，其中，上述凹部17被基板1所具有；上述吸湿材料16被设置在凹部17内；上述薄膜(盖)18被设置成几乎堵住凹部17的开口，与吸湿材料16紧贴在一起，没有通气性。虽然，薄膜18使凹部17的开口的一部分露出在外，但是由于堵住了开口的大部分，因此外面的空气只能够从开口的露出部分进入凹部17内。并且，由于薄膜18没有通气性，因此水分也不让通过。另外，这里，使用钴盐作为吸湿材料16。并且，如下所述，将用以判定试剂的劣化程度的质量判定位置20作为箭头形成在基板1上。在此质量判定位置20上，吸湿材料16被薄膜18覆盖。
并且，在本实施例的生物传感器100中，基板1由电气绝缘性材料形成，还包括：形成在基板1上的端子2及端子3、和在样品接收部15内被彼此分开设置的与端子2及端子3连接的电极4及电极5。具体地说，电极4被图案化成矩形，电极5被图案化成与电极4分离且包围电极4的样子。另外，在本实施例中，电极4及电极5分别被含有树脂粘结剂的导电性碳胶4a及5a遮盖。并且，形成有覆盖基板1上的后述设置隔离部件8的区域和电极4的外周部的绝缘膜6，覆盖电极4的外周部的绝缘膜6规定出电极4的露出部分的面积。
将试剂部7设置成覆盖电极4及电极5的样子，含有作为试剂的是氧化还原酶的GOD，还含有是电子传递体的铁氰化钾。本实施例的情况，具体地说，通过将含有是氧化还原酶的GOD和是电子传递体的铁氰化钾的水溶液滴在电极4及电极5上，然后，使水溶液干燥来形成试剂部7。而且，这里，形成有覆盖试剂部7的界面活性剂层12。
并且，在本实施例中，包括：设置在基板1上的具有裂缝10的隔离部件8、和与基板1一起夹着隔离部件8设置的具有空气孔11的保护板9。裂缝10，在基板1和保护板9之间形成有样品接收部15。保护板9的空气孔11，与样品接收部15连通，若让液体的样品接触形成在裂缝10的开口端的样品提供口10a的话，则因毛细管现象，样品很容易到达样品接收部15内的试剂部7。
在本实施例的生物传感器100中，在使样品接触样品提供口10a后，样品到达样品接收部15内的试剂部7，在试剂部7中界面活性剂层12溶解，发生酶反应。经过一定时间后，对端子2及端子3之间施加一定的电位差，以使电极4成为作用极，电极5成为反电极后，因上述酶反应结果而产生的电子传递体的还原体就在电极4上被氧化。这样一来，就能够从该氧化电流量求出含在样品中的葡萄糖浓度。此时，在电极5上，电子传递体的氧化体被还原，进行电子传递体的还原体生成反应。
实际利用本实施例的生物传感器100，以含一定量的葡萄糖的溶液为样品进行了葡萄糖浓度的测定。具体地说，在从样品提供口10a向样品接收部15提供样品的时刻开始，经过一定时间后，以电极5为基准向电极4施加500mV的电压。在施加该电压后，测定电极4和电极5之间流动的电流值时，观察到了与样品中的葡萄糖浓度成比例的电流反应。
本实施例的生物传感器100，例如，作为流通形态将其包装在任意的包装体中，在从包装体中取出后不久，质量判定部13因吸湿材料16而呈蓝色。但是，由于随着暴露在空气中的时间变长，吸湿材料16吸收空气中的水分，与所吸收的水分发生反应，因此质量判定部13的颜色从与外面的空气接触的部分(薄膜18没有覆盖的露出部分)开始渐渐变为粉红色。所以，用户能够进行这样的判断：当设置在生物传感器100的质量判定部13中的蓝色部分等于或大于一定面积时进行测定，对质量判定部13中的蓝色部分不满一定面积的生物传感器100，认为是试剂部7已劣化的生物传感器，不去使用它而将其换成新的生物传感器。在本实施例中，为了使此判断更简单，设置有表示质量判定部13的蓝色部分的面积是否等于或大于规定的一定面积的质量判定位置20。也就是说，当粉红色的部分存在于质量判定位置20时，判断试剂正在劣化。因此，一般用户能够在不需要特殊知识和技能的情况下，常常很容易地使用具备适于使用性能的生物传感器，常常进行准确的测定。另外，这里所述的质量判定部13的颜色变化，是基于为吸湿材料16的钴盐干燥时呈蓝色，吸湿时呈粉红色的这样的性质的变化。所以，当使用其它材料作为吸湿材料16时，只要根据其干燥时及吸湿时颜色变化的性质进行生物传感器的质量判定就行。并且，对质量判定位置20的位置、形状也不作特别限定。虽然质量判定位置20基于吸湿材料16中的变为粉红色的部分的比例来显示试剂的劣化程度，但是最好形成质量判定位置20的位置，是通过将本实施例的生物传感器100暴露在外面的空气中，用实验的方法推算出试剂劣化为不能使用时吸湿材料16的变色进展位置来决定的。也就是说，形成质量判定位置20的位置，由因试剂与外面的空气接触而劣化的速度、和质量判定部13与外面的空气接触的地方开始渐渐变色的速度的关联决定。
质量判定部13的颜色变化，可以由测定者的目视来确认，但是并不限定于此。例如，也可以使用检测质量判定部13的颜色变化的装置。象这样装置的例子，在后述的实施例2中有详细地记载。设置质量判定部13的位置，并不限定于本实施例所示的位置。
并且，作为使用在本实施例中的吸湿材料16，只要是一吸收水分就变色的物质就行。例如，能够使用氯化钴和溴化钴那样的钴盐。并且，如果吸湿材料16是因水分的吸收而变色的反应为不可逆反应那样的物质更好。若为这样的物质的话，则能够更准确地判定生物传感器100和空气中的水分的接触状况。例如，当是蓝色硅胶时，由于在吸收一次水分从蓝色变成粉红色后，为了放出所吸收的水必须要加热，在常温下的逆反应(放出水分的反应)较慢，因此正好适于象本发明这样的通过颜色变化而进行的判定。
并且，在本实施例中，以电极5为基准使向电极4施加的电压为500mV，但是并不限定于此，只要是电子传递体能够在电极4上反应的电压就行。
另外，在上述本实施例中，作为一个例子，对将B-D-葡萄糖水溶液作为样品，使用于葡萄糖的定量的生物传感器加以了说明，但是并不限定于此。例如，也能够使用全血、血浆、血清、间质液、唾液、尿等生物样品。
并且，本实施例的生物传感器100，并不将被测定物质限定于葡萄糖。例如，也能够是以含在全血、血浆、血清、间质液、唾液、尿等生物样品中的物质为被测定物质的生物传感器。另外，这里，全血的意思是指，例如，扎破手指尖和胳膊的皮肤而采的毛细血、或者静脉血、动脉血等没有被进行特殊处理的血液。
在以葡萄糖以外的物质作为被测定物质时的利用酶反应的生物传感器中，必须选择以被测定物质为基质的酶。在本实施例中，作为含在试剂部7中的酶，使用了是氧化还原酶的GOD，但是，也可以使用GOD以外的氧化还原酶(例如，果糖脱氢酶、葡萄糖脱氢酶、酒精氧化酶、乳酸氧化酶、胆固醇氧化酶、苯基氧化酶、氨基酸氧化酶等)。
作为电子传递体，能够列举出铁氰化钾、p-苯醌、吩嗪甲硫酸酯、(碱性)亚甲蓝、二茂铁衍生物等物质。并且，以酶作为电子传递体时也能够获得电流反应。另外，作为电子传递体，也可以将两种以上的物质组合使用，来代替使用上述物质中的一种。
其次，对本实施例的生物传感器100的制造方法加以说明。
首先，通过丝网印刷将银膏等印刷在预先形成有凹部17的、由聚对苯二甲酸乙酯等制成的电气绝缘性的基板1上，形成端子2及端子3。接着，将含树脂粘结剂的导电性碳胶印刷在基板1上，形成与端子2连接的电极4。其次，将绝缘性膏印刷在基板1上，形成覆盖电极4的外周部，规定电极4的露出部分面积的绝缘膜6。
其次，将含树脂粘结剂的导电性碳胶印刷在基板1上，形成与端子3连接的电极5。
其次，在将含有是氧化还原酶的GOD、及是电子传递体的铁氰化钾的水溶液滴在电极4及电极5上后，使其干燥，形成试剂部7。然后，再在试剂部7上形成含有是界面活性剂的卵磷脂的界面活性剂层12。
其次，将隔离部件8粘结在绝缘膜6上，再在隔离部件8上粘结具有空气孔11的保护板9。
最后，通过将由钴盐构成的吸湿材料16放入基板1的凹部17，将薄膜18贴在基板1上，来形成质量判定部13。然后，立刻将生物传感器100包入带有干燥剂的包装体，进行保管。
另外，在本实施例中，是在试剂部7中含有GOD作为酶、和铁氰化钾作为电子传递体的结构，但是并不限定于此。酶及电子传递体的其它具体例，能够使用上述方法。
而且，在本实施例中，通过涂敷含氧化还原酶的溶液及使其干燥来形成了试剂部7，但是，并不限定于此，例如，也能够通过喷墨式涂敷含有氧化还原酶的溶液。此时，即使涂敷的溶液量为微量，也能够准确地控制设置试剂部7的位置。并且，可以使含有氧化还原酶的溶液含在玻璃滤纸中，将干燥的玻璃滤纸配置在样品接收部15内，也可以利用冻结干燥法使氧化还原酶含在样品接收部15内。而且，还可以通过将导电材料和试剂混合来形成电极。
配置试剂部7的位置，最好在电极4或者电极5上，但是并不限定于此，只要是能够与样品接触的位置的话，可以是样品接收部15内的电极4及电极5上以外的地方。
在本实施例中，作为基板1及隔离部件8，只要是具有电气绝缘性，在生物传感器100的保存、以及使用生物传感器的测定时具有充分的刚性的材料的话，就能够使用。作为基板1的材料，例如，能够列举出聚对苯二甲酸乙酯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、酰胺、饱和聚酯树脂等热可塑性树脂，或者尿素树脂、三聚氰胺(甲醛)树脂、酚醛树脂、环氧树脂、不饱和聚酯树脂等热硬化性树脂。特别是，作为基板1，从与电极的密接性观点出发，最好使用聚对苯二甲酸乙酯。
并且，隔离部件8及保护板9，最好由遮光性材料形成。这样一来，能够将试剂部7的酶及电子传递体从紫外线等可能带来影响的光那里保护起来。
并且，在本实施例中，作为端子2和端子3、以及电极4和电极5的形成方法，使用了通过丝网印刷形成的方法，但是并不限定于此。例如，可以使用在将钯等贵金属溅射到基板上后通过激光微调法来形成电极图案的方法、和通过使用光刻来形成电极图案等制造方法。
作为电极4及电极5，只要是在氧化电子传递体时其自身不被氧化的导电性材料的话，就能够使用。例如，能够列举出碳、钯、金、白金等。并且，可以用这些导电性材料将电气绝缘性材料的表面遮住，来作为电极使用。
并且，空气孔11的位置，并不限定于图中所示的位置，只要将其配置于通到样品接收部15，使产生将样品从样品提供口10a引导到样品接收部15的毛细管现象的位置就行。具体地说，只要位于裂缝10的两端中的、与样品提供口10a存在的端部相反一侧的位置就行。
(第2实施例)
利用图2(a)及图2(b)说明本实施例的生物传感器。图2(a)为本实施例的生物传感器100a的分解立体图，图2(b)为沿着图2(a)中所示的Y-Y线的剖面图。
如图2(a)及图2(b)所示，本实施例的生物传感器100a，与上述实施例1的生物传感器100几乎具有相同的结构，只有质量判定部13a与生物传感器100不同。
质量判定部13a由含吸湿材料16a的薄片材形成，贴在基板1上。更详细地加以说明的话，将薄片状吸湿材料16a贴在基板1上，贴上覆盖此吸湿材料16a的大部分的薄膜18。薄膜18由没有通气性的材料形成，紧密地贴合在吸湿材料16a上。并且，吸湿材料16a的一端没有被薄膜18覆盖，露出在外。另外，这里，使用钴盐作为吸湿材料16a。本实施例的结构，由于不必在基板1中形成凹部等，因此很容易制造生物传感器。
不用说，由于使用本实施例的生物传感器100a，设置有质量判定位置20，因此一般用户也能够在不需要特殊知识和技能的情况下，常常很容易地使用具有适于使用性能的生物传感器，常常进行准确的测定。
(第3实施例)
利用图3(a)及图3(b)说明本实施例的生物传感器。图3(a)为本实施例的生物传感器100b的分解立体图，图3(b)为沿着图3(a)中所示的Z-Z线的剖面图。
如图3(a)及图3(b)所示，本实施例的生物传感器100b，与上述实施例1的生物传感器100几乎具有相同的结构。但是，在生物传感器100b中，与生物传感器100的不同之处在于：基板1具备贯穿孔17b，在基板1的下表面上贴附由吸湿材料构成的吸湿材薄膜16b，再在吸湿材薄膜16b的下表面上贴附透明的不透水盖膜19，质量判定部13b设置在基板的下面一侧，而且，质量判定位置20也设置在基板1的下面一侧。另外，这里，使用含钴盐的薄片材作为吸湿材薄膜16b。
在本实施例中，能够透过透明的不透水盖膜19，判别吸湿材薄膜16b的变色进展程度。也就是说，由于在贯穿孔17b的部分上，吸湿材薄膜16b露出在外，因此外面的空气从该部分进入，外面的空气中的水分被吸湿材料吸收，吸湿材薄膜16b的颜色从在贯穿孔17b露出的部分开始从蓝色变为粉红色，此变色的进展情况能够透过透明的不透水盖膜19观察出来。
不用说，使用本实施例的生物传感器100b，一般用户也能够在不需要特殊知识和技能的情况下，常常很容易地使用具有适于使用性能的生物传感器，常常进行准确的测定。
特别是，本实施例的生物传感器100b很容易制造。参照图4(a)及图4(b)对此加以说明。图4(a)及图4(b)为示出了本实施例的生物传感器100b的制造方法的工序剖面图。
首先，在图4(a)所示的工序中，通过丝网印刷将银膏等印刷在预先形成有贯穿孔17b的、由聚对苯二甲酸乙酯等制成的电气绝缘性的基板1上，形成端子2及端子3。接着，将含树脂粘结剂的导电性碳胶印刷在基板1上，形成与端子2连接的电极4。其次，将绝缘性膏印刷在基板1上，形成覆盖电极4的外周部，规定电极4的露出部分的面积的绝缘膜6。其次，将含树脂粘结剂的导电性碳胶印刷在基板1上，形成与端子3连接的电极5。
其次，在将含有是氧化还原酶的GOD、及是电子传递体的铁氰化钾的水溶液滴在电极4及电极5上后，使其干燥，形成试剂部7。然后，再在试剂部7上形成含有是界面活性剂的卵磷脂的界面活性剂层12。其次，将隔离部件8粘结在绝缘膜6上，再在隔离部件8上，粘结具有空气孔11的保护板9。
其次，在图4(b)所示的工序中，将吸湿材薄膜16b贴附在基板1的下表面上，再将透明的不透水盖膜19(这里，塑料薄膜)贴附在吸湿材薄膜16b的整个下表面上。藉此方法，形成质量判定部13b。质量判定位置20的印被预先印刷在不透水盖膜19上。
当用上述各工序，在一块基板上一次性制造多个生物传感器100b时，最后将其分割成一个一个的生物传感器100b。
其次，立刻将生物传感器100b包入带干燥剂的包装体中，进行保管。
如上所述，本实施例的生物传感器100b，能够在制造时在一块基板上一次性制造多个生物传感器100b，最后将其分割成一个一个的生物传感器100b。因此，能够很容易地制造出大量的生物传感器100b。
并且，在本实施例的生物传感器100b中，制造时用以形成质量判定部13b的工序极其单纯(实质上，没有)。所以，能够大幅度地缩短将吸湿材薄膜16b暴露在空气中的时间，因此能够尽可能地抑制制造时的吸湿材薄膜16b的吸湿。从而，能够更准确地进行生物传感器100b的试剂部7是否具备适于使用性能的判定。
(第4实施例)
在本实施例中，参照图5及图6对连接上述实施例1的生物传感器100的生物传感器测定装置加以说明。图5为示出了本实施例的生物传感器测定装置的结构的透视概略图，模式地示出了装有生物传感器的情况。图6(a)及图6(b)为模式地示出了测定生物传感器时的本实施例的生物传感器测定装置的动作的剖面图。
如图5所示，本实施例的生物传感器测定装置200，包括：一对连接器21及连接器22；检测部23；连接一对连接器21及连接器22、和检测部23的测定部24；连接在测定部24的数据处理部25；以及连接在数据处理部25的数据表示部26。在本实施例中，一对连接器21及连接器22、检测部23、测定部24、数据处理部25、以及数据表示部26被收入筐体200a中。筐体200a具备能够将生物传感器100插入内部的槽(slot)(无图示)。
一对连接器21及连接器22，在将生物传感器100装在生物传感器测定装置200中时，分别与生物传感器100的端子2和端子3连接。
检测部23，在将生物传感器100装在生物传感器测定装置200的槽后，检测出由质量判定部13的质量判定位置20示出的部分的颜色变化，将所获得的光学特性输出给测定部24。本实施例的检测部23被设置成这样：包括光源及受光元件，如图6(a)所示，光源将光射到生物传感器100的质量判定部13的质量判定位置20所示出的部分上，从质量判定位置20所示出的部分反射的光入射到受光元件上。使用发光二极管或者半导体激光等作为光源，使用光电二极管或者光电晶体管等作为受光元件。受光元件，检测出来自质量判定部13的质量判定位置20所示出的部分的入射光。
测定部24，从来自检测部23的输出，测定入射光的波长光谱图案或者特定波长的光强度等光学特性数据，基于此来进行生物传感器100的试剂部7的劣化程度是否适于测定的判断，当试剂部7的性能适于测定时，通过一对连接器21及连接器22，测定在电极4和电极5之间流动的电流值。例如，当连接本实施例的生物传感器100进行使用时，若检测部23检测出由质量判定部13的质量判定位置20示出的部分的颜色是蓝色的话，则经过测定待机状态后进行测定，将测定数据输出到数据处理部25。若检测部23检测出由质量判定部13的质量判定位置20示出的部分的颜色是粉红色的话，则将不适于测定的数据输出到数据处理部25。
数据处理部25，若被输入测定数据的话，则将被数值化的测定数据输出到数据显示部26，若被输入不适于测定的数据的话，则向数据显示部26输出将不适于测定的显示输出的命令。
数据显示部26，按照从数据处理部25输出的数据或者命令进行显示。
特别是，在本实施例中，生物传感器100的质量判定部13，当将生物传感器100装在生物传感器测定装置200的槽时，将其配置在生物传感器测定装置200内的位置。这样一来，能够在生物传感器测定装置200内的检测部23中，检测出质量判定部13的颜色变化，判定生物传感器是否适于使用。象这样，使用生物传感器100和生物传感器测定装置200的话，测定者能够在不需要特殊知识的情况下，自动地进行准确的测定。
这里，图6(a)及图6(b)示出了配置在生物传感器测定装置200内的检测部23和生物传感器100的位置关系的一个例子。
如图6(a)所示，在本实施例的生物传感器测定装置200的检测部23中，在生物传感器100的质量判定部13的上方配置有检测部的光源，在从光源射出的光的大约45°的反射光入射的位置上配置有受光元件。藉此方法，从反射光检测出质量判定部13(也就是，吸湿材料16)的颜色变化。
并且，也可以是将检测部23的光源和检测部配置成夹着生物传感器100c，测定透过质量判定部13c的光的结构，如图6(b)所示。此时，基板1c和不透水盖膜19的任意一个对从光源射出的光都是透明的。另外，图6(b)所示的生物传感器100c，与上述实施例3的生物传感器100b几乎具有相同的结构，不过，生物传感器100c的基板1c是透明的特点与实施例3的生物传感器100b不同。由于基板1c是透明的，因此来自光源的光通过基板1c，经过吸湿材薄膜16c，再通过不透水盖膜19入射到受光元件上。
另外，在本实施例中，生物传感器100的质量判定部13被配置在电极4和电极5之间，但是并不限定于此，只要是将生物传感器100装在生物传感器测定装置200的槽时，将其配置在生物传感器测定装置200内的位置，检测部23能够在质量判定部13中检测出位于质量判定位置20示出的部分上的吸湿材料16的颜色变化的结构就行。
而且，在本实施例中，对于将生物传感器100装在生物传感器测定装置200内进行使用的情况加以了说明，不用说，也能够安装上述实施例2及实施例3的生物传感器100a及100b进行使用。不过，当使用实施例3的生物传感器100b时，使用光源和受光元件位于生物传感器100b的下面一侧的结构的生物传感器测定装置。
(第5实施例)
在上述实施例1～4中所示的生物传感器100、100a、100b及100c，是电化学地检测出被测定物质的结构(也就是，电化学式生物传感器)，本发明并不限定于此结构。这里，参照图7(a)及图7(b)对其它结构的生物传感器的例子加以说明。图7(a)为光学地检测被测定物质的生物传感器100’的立体图，图7(b)为沿着图7(a)中所示的W-W线的剖面图。
如图7(a)及图7(b)所示，生物传感器100’，包括：具有质量判定部13的基板1、和设置在基板1上的被提供样品的样品接收部15’。质量判定部13，包含因吸收水分而变色的吸湿材料。
在生物传感器100’中，质量判定部13由基板1所具备的凹部17、配置在凹部17内的吸湿材料16、和几乎堵住凹部17的开口的与吸湿材料16紧贴在一起设置的没有通气性的薄膜(盖)18构成，与上述实施例1的生物传感器100的质量判定部13的结构完全相同。另外，这里，使用钴盐作为吸湿材料16。
样品接收部15’，具有：基板1所具备的凹部25、配置在凹部25内的含有以被测定物质为基质的酶的试剂部26、和堵住凹部25的开口设置的水分能够渗透的透过膜27。特别是，在本实施例的生物传感器100’中，通过测定样品接收部15’的颜色变化来检测被测定物质。试剂部26，例如，被采用下述结构：因含有的酶发生酶反应而呈现颜色或者发出萤光的结构，还包含因酶反应引起的pH变化而呈现颜色的pH指示剂的结构，随着因酶反应引起的基质减少而发生颜色变化的结构等。
并且，在光学地检测被测定物质的生物传感器100’中，由于与上述实施例1～3的各生物传感器完全一样，设置有质量测定部13，因此用户也能够判断生物传感器100’的试剂部26是否为适于测定的状态。
(第6实施例)
并且，上述实施例1～3中所示的生物传感器，是在具有在使液体的样品接触样品提供口后，样品因毛细管现象被吸收，与试剂接触，测定才成为可能的结构的生物传感器上设置了质量判定部，本发明并不限定于此结构。这里，参照图8对于通过在能够旋转的圆盘中形成收容液体的腔(cavity)，在液体装在腔内的状态下使圆盘旋转来进行液体分析的分析圆盘的例子加以说明。
如图8(a)及图8(b)所示，本实施例的生物传感器是圆盘形状，质量判定部313存在于分析圆盘300、300’上。质量判定部313由实施例2所示的薄片状吸湿材料316、薄膜318和质量判定位置320构成。并且，质量判定部313贴在圆盘300上。另外，图8(a)的分析圆盘300和图8(b)的分析圆盘300’的不同之处在于质量判定部313的位置。在图8(a)的分析圆盘300中，圆盘中心到质量判定位置320的距离、与圆盘中心到后述的试剂306的距离相同。另一方面，在图8(b)的分析圆盘300’中，质量判定部313可以设置在试剂306的上方以外的任何位置。
如图8(c)所示，本实施例的圆盘300、300’由圆盘基板301、圆盘粘结层302、圆盘盖303构成。圆盘盖303由透明的材料构成。在圆盘中设置注入口304、腔即流路305，在流路305中涂敷与样品发生反应，光学特性(透过率、颜色等)就发生变化的试剂306。分析，是利用吸管和注射器等液体注入器800从注入口304向圆盘300、300’内注入样品900，将其装在分析装置上来进行的。流路305具备空气排出口307，以便很容易地注入样品900。
图9为表示为了了解用以分析图8(b)所示的分析圆盘300’的分析装置的内部结构的立体图。在图9中，使分析圆盘300’为透明的，以便了解装置内的结构。装置的结构类似于所谓的光圆盘装置，由用以使圆盘300’旋转的主轴电动机411、用以向在圆盘300’内散开的样品900或者与样品900发生反应的试剂306照射光束的光拾取412、和用以使该光拾取412在圆盘300’的半径方向移动的进给电动机413构成。并且，光拾取412也向质量判定位置320所指示的位置中的吸湿材料316照射光。
装在装置上的圆盘300’被主轴电动机411驱动旋转，在此之前光拾取412通过进给电动机413移动，为了使质量判定位置320到达光拾取412上，使圆盘300’旋转，首先测定质量判定位置320所指示的位置中的吸湿材料316的吸光度，进行质量判定。当判定了试剂306在劣化时，显示错误，不进行以后的测定。此动作与在实施例4所示的分析装置中的动作一样。
其次，圆盘300’被主轴电动机411驱动旋转，从位于圆盘300’的内径一侧的注入口304注入的样品900，因离心力而在圆盘300’的流路305内散开，朝向位于圆盘300’的外周一侧的空气排出口307。此时，样品900，与在流路305内涂敷的试剂306反应，发生酶反应和免疫反应等。在反应结束后，通过一边使圆盘300’旋转，一边利用光拾取412向流路305内的样品900或者试剂306照射光束，检测该反射光或者透过光，来检测出试剂306的反应状态进行定量、定性分析。
由于本实施例的分析圆盘300’具备质量判定部313，因此在将分析圆盘300’装在图9所示的分析装置后，在使圆盘旋转前，首先通过光拾取412进行质量判定。当判定了试剂306劣化时，显示错误，不进行这之后的测定。
这样一来，即使对于通过使其旋转来进行液体分析的分析圆盘，也能够判定试剂的劣化程度，能够进行更准确的测定。
并且，由于用以分析图8(a)所示的分析圆盘300的分析装置，质量判定位置320在圆盘的直径方向上与试剂306的设置位置处于相同的位置，因此不必使光拾取412在直径方向移动。所以，此分析装置不需要进给电动机413，能够制作得较小且成本较低。并且，也能够缩短测定时间。
并且，在本实施例中，样品的分析也并不限定于用光学地测定来进行的分析，也可以用电气测定来进行等。
(第7实施例)
上述实施例1～3中所示的生物传感器，是在利用了酶反应作为试剂的生物传感器上设置了质量判定部，本发明并不限定于此结构。这里，参照图10对于利用了免疫反应的生物传感器加以说明。
如图10所示，本实施例的生物传感器是免疫色谱传感器500，质量判定部513存在于塑料制支撑基板502上。质量判定部513由实施例2所示的薄片状吸湿材料516、薄膜518和质量判定位置520构成。并且，质量判定部513贴在塑料制支撑基板502上。
图10示出了免疫色谱传感器500的结构概要。此免疫色谱传感器500将硝化纤维膜506配置在塑料制支撑基板502上。此硝化纤维膜506，包括：采水部503、标记抗体部504及抗体固定部505。采水部503形成在长方形的硝化纤维膜506的一端。标记抗体部504是对硝化纤维膜506涂敷色素标记抗体形成的。此色素标记抗体被涂敷成能够从标记抗体部504流出。色素标记抗体选择性地吸收规定波长(例如，550nm)的光。并且，在抗体固定部505，和色素标记抗体反应的抗原发生反应的其它抗体被固定成不能流出到硝化纤维膜506的状态下。并且，在与采水部503相反一侧的端上，用以吸取样品液的玻璃纤维滤纸被设置在硝化纤维膜506上，成为吸水部507。
例如，如下述那样进行使用此免疫色谱传感器500的吸光度的测定。在对采水部503提供例如尿等样品后，由于色谱原理，样品朝着吸水部507移动。然后，在此样品移动时，首先，在标记抗体部504中，色素标记抗体与样品中的抗原结合。由于色素标记抗体能够从标记抗体部504流出，因此此色素标记抗体所结合的抗原与样品一起移动到抗体固定部505，在这里与被固定的抗体结合，停在这里。然后，通过向抗体固定部505照射规定波长的光L1，测定该反射光L2，能够测定吸光度。由于抗体固定部505中的色素标记抗体的量由样品中的抗原量(浓度)来决定，因此能够根据这样测定的吸光度来决定含在样品中的抗原浓度。
本实施例的免疫色谱传感器500，包括质量判定部513。因此，能够在由分析装置进行样品的测定之前，向质量判定位置520所指示的位置的吸湿材料516照射光，先测定在质量判定位置520的吸湿材料516的吸光度，利用此吸光度进行试剂(色素标记抗体及被固定的其它抗体)的质量判定。当判定了试剂劣化时，显示错误，不进行测定。此动作与在实施例4所示的分析装置中的动作一样。另外，在本实施例中，由于在与抗体固定部505邻接的位置上设置有质量判定位置520，因此能够将进行样品的测定的光学体系原封不动地使用在质量判定中。
象这样，在本实施例中，利用了免疫反应的生物传感器，也能够判定试剂的劣化程度，能够进行更准确的测定。
在本实施例中，以抗原作为了被测定物质，也可以以抗体为被测定物质，那时，只要使色素标记抗体为色素标记抗原，形成抗原固定部来代替抗体固定部就行，其中，上述抗原固定部将与被测定物质的抗体发生特殊反应的抗原固定起来。
对在本实施例中使用的抗体、抗原并不作特别地限定。只要是一般能够利用抗原抗体反应进行测定的物质的话，可以是任何物质。例如，能够列举出蛋白质、核酸、类脂物、细菌、病毒、半抗原等作为那样的物质。其中，由于蛋白质是利用抗原抗体反应的临床检验上的主要测定对象，因此能够被有效地使用。在本实施例中，作为能够被有效地使用的蛋白质的例子，能够列举出LH(黄体形成激素)、FSH(卵泡囊刺激激素)、hCG(绒毛性性腺刺激激素)等激素，各种免疫球蛋白纲和亚纲，补体成分，各种感染症标记，C反应性蛋白质，清朊，类风湿因子，血液型抗原等。并且，作为抗体，只要是与抗原发生特殊反应的抗体就行，例如，能够列举出来自鼷鼠的单克隆抗体，但是并不限定于此。
作为标记抗体的色素，使用具有富于反应性的官能基的花青染料系色素等。
并且，在本实施例中，示出了将抗体固定在硝化纤维膜506上，利用了色谱原理的结构的免疫传感器，但是传感器的形状并不限定于此。例如，可以是测定免疫浊度那样的结构的免疫传感器，也可以是含干燥试剂那样的结构的生物传感器，对其设置质量判定部。
(实用性)
如上所述，本发明所涉及的生物传感器及生物传感器测定装置，对需要更准确地将含在样品中的被测定物质定量的医疗诊断时的测定等比较有用。

Claims (12)

1、一种生物传感器，用以测定含在样品中的被测定物质，其特征在于：
包括：基板，
设置在上述基板上、被提供上述样品的样品接收部，
设置在上述样品接收部的、含有与上述被测定物质发生反应的试剂的试剂部，以及
因吸收水分而变色的吸湿材料；
根据上述吸湿材料中的变色部分的比例，显示上述试剂的劣化程度。
2、根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于：
还包括覆盖上述吸湿材料的盖；
上述吸湿材料的一部分露出在外。
3、根据权利要求2所述的生物传感器，其特征在于：
上述试剂的上述劣化程度，利用上述吸湿材料中的、存在于距露出部分有规定距离的位置上且被上述盖覆盖的部分的变色程度显示。
4、根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于：
上述试剂含有酶。
5、根据权利要求4所述的生物传感器，其特征在于：
上述试剂部还含有电子传递体。
6、根据权利要求5所述的生物传感器，其特征在于：
还包括：设置在上述基板上的一对端子，以及
在上述样品接收部内彼此被分开设置的、分别与上述一对端子连接的一对电极。
7、根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于：
上述试剂含有抗体及抗原中的至少任意一种。
8、根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于：
上述吸湿材料形成为薄片状。
9、根据权利要求1所述的生物传感器，其特征在于：
还包括：形成在上述基板上的由遮光性材料制成的、覆盖上述样品接收部的遮盖部件。
10、根据权利要求8所述的生物传感器，其特征在于：
在上述基板上，与设置了上述基板的上述样品接收部的面相反一侧的面上，设置形成为上述薄片状的吸湿材料；
在上述吸湿材料上，设置有覆盖上述吸湿材料的薄膜。
11、一种生物传感器测定装置，用以利用生物传感器测定上述被测定物质，上述生物传感器包括：基板，设置在上述基板上的、具有包含与含在样品中的被测定物质发生反应的试剂的试剂部的样品接收部，以及因吸收水分而变色的吸湿材料，其特征在于：
包括：具有向上述吸湿材料放射光的光源、和接受从上述光源经由上述吸湿材料入射的入射光的受光元件的检测部，以及
连接在上述检测部上、测定上述入射光的光学特性、根据上述入射光的光学特性来判定生物传感器的试剂部的试剂劣化程度的测定部。
12、一种测定方法，利用生物传感器测定上述被测定物质，上述生物传感器包括：基板，设置在上述基板上的、具有包含与含在样品中的被测定物质发生反应的试剂的试剂部的样品接收部，以及因吸收水分而变色的吸湿材料，其特征在于：
包括：将上述生物传感器装在生物传感器测定装置上的工序；
从上述吸湿材料的变色情况来判定试剂的劣化程度的工序；以及
在上述判定工序中，当判定了试剂的劣化程度较轻时，进行上述被测定物质的测定，当判定了试剂的劣化程度较重时，中止上述被测定物质的测定的工序。
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