CN101065671A - 传感器装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种能够快速并均匀溶解试剂的传感器装置。所述传感器装置包括容纳部件，该容纳部件具有用于容纳包含被分析物的液体样品的液体容纳部分。与液体样品中的被分析物发生反应或相互作用的试剂以及与液体样品接触起泡的起泡剂被置于容纳部件的这样一位置，即，在该位置处它们与被引入液体样品容纳部分的液体样品接触。

Description

传感器装置
技术领域
本发明涉及对液体样品尤其是生物样品例如血样或尿样中的被分析物进行量化的传感器装置。
背景技术
近年来，已经开发出了各种各样的利用酶或类似物的特定反应或抗体或类似物的特异性反应的传感器装置。酶与被分析物催化反应以生产不同于被分析物的化合物，抗体和被分析物发生相互作用并结合被分析物以产生复合物。
下面以葡萄糖量化方法作为在液体样品中量化一种底物(被分析物)方法的例子。一种公知的葡萄糖量化的电化学方法是使用葡萄糖氧化酶(EC1.1.3.4：以下简称GOD)、电子介体和电极的方法。
GOD(葡萄糖氧化酶)选择性地使得作为底物的β-D-葡萄糖氧化，并将其转化为D-葡萄糖酸-δ-内酯。在被GOD氧化的氧化反应中，如果反应溶液含有合适的电子介体，例如氰铁酸钾、金属螯合物例如二茂铁衍生物，或者有机化合物例如醌衍生物，经氧化的电子介体被来自葡萄糖的电子还原。被还原的电子介体产生的数量和它的产生速度取决于葡萄糖在液体样品中的浓度。因此，通过氧化电极处的被还原的电子介体，可测量氧化电流，并获得所产生的氧化电子介体的量或其产生速度，能够对葡萄糖进行量化。
能够对葡萄糖进行简单量化的已有的葡萄糖传感器的例子是这样一种传感器装置，其中电极上携带有稳态的已知量GOD(葡萄糖氧化酶)和所述电子介体(例如参见专利文献1)。该生物传感器是可拆卸地连接至测量装置，并且通过简单地将液体样品引入到传感器的试剂容纳部分，从而能够很容易测定葡萄糖的浓度。这样的方法不仅能够用于葡萄糖的量化也能够用于对液体样品中包含的其他底物或者化合物进行量化。
例如，包含在液体样品中的抗原的量化是通过使用与所述抗原具有高度选择结合亲和力的抗体来实现的。在这些测量方法中，通过检测抗原-抗体反应形成的凝聚复合物的测量方法是公知的。代表性的测量方法包括浊度测定法、比浊法以及玻片凝集法。由于抗体及其抗原在量化时是均匀分布于溶液中的，因此这些测量方法总称为均相免疫反应测定(例如参加专利文件2)。
在此情况下，抗原和抗体之间的反应导致了凝聚复合物的形成，因此反应系统变得浑浊。混浊度取决于抗原和抗体的数量。
浊度测定法和比浊法是利用浊度的光学检测方法。特别地，浊度测量法是基于被反应系统散射的光的量的测量方法，比浊法是基于在反应系统中由于发生散射而导致透射光数量减少的一种方法。大体上，这些方法能够测量作为测量目标的同一反应系统，能够被这些方法中的一种测量的目标也能够被另一方法测量。
玻片凝集法是通过视觉检测由于在载玻片或类似物上凝聚复合物的形成而导致的浊度，可以采用与浊度测定法和比浊法所测量的相同反应系统。
免疫凝集检测是一种免疫测定法。当抗体结合到抗原上的反应发生时，就产生了交联的抗原-抗体复合物和它们的凝聚体。其结果为，在液体样品中出现了相对较大尺寸的颗粒。根据这种方法，确信的是通过使用在其液体样品容纳部分中带有多种抗体的传感器能够对抗原进行量化。例如，通过测量反应溶液中具有特定波长的散射光的强度，能够判断包含在液体样品中、与之相关的抗原的浓度。
上述传感器配备有一次性的传感器体部。在此情况下，主要由酶和电子介体或者抗体和水溶性聚合物的组合所构造成的试剂层以几乎干燥的状态被置于液体样品容纳部分上。这样，液体样品中的试剂溶解比较缓慢，从而导致测量/量化时间较长的问题。
另外，在进行一系列的测量时，测量环境(例如每个试剂是如何被引入的以及温度情况)并不必须相同，因此在各个测量过程中试剂的溶解也不尽相同。所以存在即使当被分析物的浓度相同时量化的结果也可能不同的问题。
为了解决这些问题，例如，专利文件3提出了这样一种测量装置，其传感器和传感器容纳体具有搅拌器的作用，以便用于搅拌一单元中的液体样品，专利文件4提出了可以振动的半导体生物传感器。
专利文件1：日本公开专利，专利号为：特开平03-202764
专利文件2：日本公开专利，专利号为：2003-66047
专利文件3：日本公开专利，专利号为：特开昭62-145159
专利文件4：日本公开专利，专利号为：特开平1-206254
发明内容
本发明要解决的技术问题
在专利文件3和4中揭露的传感器需要一驱动系统，例如马达或者压电致动器，以便用于使得搅拌器旋转或者使得传感器振动，因此使得这种装置比较复杂而且尺寸较大。
由于存在上述问题，因此，本发明的目的在于提供这样一种传感器装置，其能够快速并均匀溶解试剂，具有简单的结构，并且能够减小尺寸。
解决技术问题的技术方案
为了解决上述问题，本发明的传感器装置包括容纳部件，其具有用于容纳包含有被分析物的液体样品的液体样品容纳部分。与液体样品中的被分析物反应或发生作用的试剂以及起泡剂位于容纳部件的这样一个位置中，即，在所述位置处，液体样品和与液体样品接触时起泡的起泡剂与被引入液体样品容纳部分的液体样品接触。
起泡剂优选通过产生二氧化碳起泡。
起泡剂优选为至少包括碳酸氢盐或者碳酸盐。
优选的是，有机酸被保持在容纳部件的上述位置处。
有机酸优选为选自以下组中的至少一种，所述组包括马来酸，马来酸酐，丁二酸，丁二酸酐，邻苯二甲酸，邻苯二甲酸酐，柠檬酸，反丁烯二酸以及酒石酸。
液体样品优选为来自活体的液体。
试剂优选为酶或者抗体。
液体样品容纳部分的至少一部分表面优选经过亲水处理。
优选的是，提供一种使用上述传感器装置用于测量液体样品中被分析物的仪器或方法。
也就是说，本发明提供了一种测量仪器，包括：用于容纳传感器装置的传感器容纳体；检测器，用于检测由被分析物产生的来自传感器装置的信号；和处理器，该处理器基于所述信号计算液体样品中被分析物的浓度。
进一步地，本发明也提供了一种用于检测液体样品中的被分析物的方法。所述方法包括以下步骤：将液体样品引入传感器装置；在液体样品中产生的气泡到达液体样品的液面后，检测由被分析物产生的来自传感器装置的信号；以及基于所述信号计算液体样品中被分析物的浓度。
本发明的技术效果
本发明能够提供一种传感器装置，其能够快速并均匀溶解试剂，具有简单的结构，并且能够减小尺寸。
附图说明
图1是根据本发明实施例1的传感器装置的分解透视图；
图2是根据本发明实施例2的传感器装置的分解透视图；
图3是根据本发明实施例4的传感器装置的分解透视图；
图4是根据本发明实施例5的传感器装置的分解透视图；
图5是根据本发明实施例6的传感器装置的透视图；
图6是根据本发明实施例7的传感器装置的透视图；
图7是图6沿着A-A线截取的剖面图；
图8是如图6所描述的根据本发明实施例7的传感器装置的分解透视图；
图9是根据本发明实施例7的传感器装置的改进实施例的透视图；
图10是沿着图9的B-B线截取的剖面图；
图11是根据本发明实施例7的传感器装置的另一个改进实施例的分解透视图；以及
图12是根据本发明实施例7的传感器装置的另外一个改进实施例的分解透视图。
具体实施方式
本发明涉及的传感器装置包括容纳部件，其具有用于容纳包含有被分析物的液体样品的液体样品容纳部分。与液体样品中的被分析物反应或发生作用的试剂以及与液体样品接触时起泡的起泡剂位于容纳部件的一个位置中，在所述位置处，液体样品和起泡剂与被引入液体样品容纳部分的液体样品接触。
当液体样品被引入到本发明传感器装置中的液体样品容纳部分时，起泡剂通过与液体样品进行接触而起泡。因此，无需从该装置的外面供应气体，就很容易促进液体样品溶解该试剂。而且，由于所述促进作用，每次测量时，试剂都能够均匀地溶解，因此，能够抑制测量值的变化。通过这种方式，本发明的传感器装置能够进行简单、快速并且高度准确的量化。
因此，本发明的起泡剂产生气泡，由此通过物理作用尽可能均匀地混合液体样品和试剂，而在量化时不影响反应，例如酶反应或者免疫反应。它具有均匀溶解试剂的搅拌作用。
另外，与专利文件3和4不同，不需要例如马达或者压电致动器用于旋转搅拌器或者振动传感器的驱动系统，因此，传感装置不会变得复杂和大尺寸。
该容纳部件在其表面的至少一部分上容纳有试剂，当向其供应液体样品时，容纳部件能够容纳液体样品和试剂(反应溶液)的混合物。
容纳部件可以由树脂制成，例如聚乙烯对苯二酸盐、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯或者聚丙烯。
在本发明中当通过电化学对被分析物进行量化时，树脂容纳部件的至少一部分表面优选涂敷金属、导电聚合物、无机材料、油墨等以形成电极。在这种情况下，电极之间的电流或者电压能够与被分析物的浓度关联在一起。
而且，在本发明中当通过光谱对被分析物进行量化时，树脂的至少一部分优选是透明的。在这种情况下，入射光经溶液通过透明部分的吸收、透射、散射、反射、衍射、折射等信息能够与被分析物的浓度关联联系在一起。
优选地，本发明中用到的起泡剂主要通过生成二氧化碳产生气泡。由于二氧化碳气体对普通的酶、免疫以及其他反应的影响不大，因此，它几乎不影响在量化中发生的反应。
起泡剂优选碳酸氢盐或者碳酸盐。如下面的方程式(1)或方程式(2)所示，这样的盐通过与酸反应很容易生成二氧化碳。
MHCO3+HX→MX+CO2+H2O             …(1)
M2CO3+2HX→2MX+CO2+H2O           …(2)
在公式(1)和(2)中，M代表碱金属原子例如Na或者K，HX是一种弱酸，MX是一种碱金属盐。
优选地，含有起泡剂的传感器装置进一步含有有机酸。有机酸起到公式(1)和(2)中HX(酸)的作用。由于这些酸不能挥发，它们能够以固体或者液体的形态存在。这样的酸要放置在远离碳酸氢盐或者碳酸盐的位置。如果是以干燥的固体状态，它可以与碳酸氢盐或者碳酸盐混合。当供应的液体样品与试剂混合形成反应溶液时，起泡剂和有机酸都可以包含在所述反应溶液中。而且，试剂或者液体样品可以起到HX的作用。
有机酸优选至少为选自以下组的一种，包括马来酸，马来酸酐，丁二酸，丁二酸酐，邻苯二甲酸，邻苯二甲酸酐，柠檬酸，反丁烯二酸以及酒石酸。这些有机酸和这些酸酐水解生成的酸的pKa(酸解离常数)范围在1.9到4.3，从而通过与起泡剂之间的酸-碱反应有利于和加速气泡的产生。
在本发明的传感器装置中，如果在干燥的状态下，试剂、起泡剂和有机酸可以以下列(1)到(5)的形式存在。
(1)试剂层，起泡剂层，以及有机酸层
(2)试剂和有机酸的混合层，以及起泡剂层
(3)试剂和起泡剂的混合层，以及有机酸层
(4)起泡剂和有机酸的混合层，以及试剂层
(5)试剂、起泡剂和有机酸的混合层
试剂层、起泡剂层、有机酸层、以及如(1)到(5)所示的含有它们中的两种或更多的混合层可能存在于以下位置，当供应液体样品时，试剂、起泡剂和有机酸能够与容纳部件中的液体样品接触。例如，(1)到(5)中的各个层可以被层压制造。
当试剂层和起泡剂层分开提供时，优选将起泡剂层置于试剂层的上游。也就是说，优选将起泡剂层和试剂层设置成这样的位置关系，其中液体样品在与试剂层接触前先与起泡剂层接触。在这种情况下，试剂与含有大量流动气泡的液体样品接触，从而由于起泡作用提高了试剂的溶解效率。
有机酸和起泡剂的当量比优选至少是1或者更大。这样，理论上所有的起泡剂都能产生反应，从而增加了利用率。
可以通过例如将起泡剂颗粒制造成膜或者丸剂形状，从而得到起泡剂层。尤其是，它可以通过将起泡剂颗粒与合适的聚合物粉末混合并在压力下制成混合物获得，或者通过在水溶性聚合物溶液中溶解或者分散起泡剂颗粒，将所得溶液滴在容纳部件上并将其干燥获得。
可以通过例如将含有试剂的溶液滴在容纳部件上并将其干燥获得试剂层。当含有试剂的溶液在容纳部件上流动并展开时，例如，容纳部件可以提供一凹槽，并且试剂溶液可以滴到所述凹槽中并且被干燥。所述干燥可以为冷冻干燥，或者在30到50℃的空气温度下加热干燥。所述试剂溶液优选为水溶性聚合物溶液，其原因是这样的溶液具有较高的粘度而且试剂层容易形成。
有机酸层可以通过与试剂层形成的方法相同的方法形成。同样，试剂和有机酸的混合层可以通过将有机酸加入到试剂溶液中并将其干燥而制得。
本发明的传感器装置待测量的液体样品优选来自活体的液体，例如血液，血浆，血清，胞间液，尿液或者唾液。通过使用本发明的传感器装置很容易对包含在这些液体中的特殊组分进行量化。
与液体样品中的被分析物反应或者产生作用的试剂优选为酶、抗体或者它们的组合。由于这些试剂与某一特定化合物具有良好的底物(反应)选择性和亲和(结合)选择性，因此它们用本发明的传感器装置进行量化具有优势。
当酶和抗体结合时，例如可以形成酶层和抗体层，并且这两层可以层压。可选择地，可以形成酶和抗体的混合层。
根据包含在液体样品中的底物，可以适当地选择酶。可用的例子包括果糖脱氢酶，葡萄糖氧化酶(GOD)，PQQ-依赖葡萄糖脱氢酶，NAD-依赖葡萄糖脱氢酶，醇氧化酶，乳酸氧化酶，胆固醇氧化酶，黄嘌呤氧化酶，以及氨基酸氧化酶。
用本发明的传感器装置测量液体样品中被分析物的方法可以是，例如，通过氧化电极上的电子介体并测量所得到的氧化电流对被分析物进行量化。电子介体可以是铁氰化钾，p-苯醌，二氮杂蒽甲氨蝶呤，亚甲基蓝，二茂络铁衍生物，Ru或者Os螯合物，或类似物。而且，即使当电子介体是氧，也能获得响应电流。而且，它们可以单独使用，也可以结合它们中的两个或者更多一起使用。
更进一步地，在使用由于氧化/还原而变色的电子介体的情况下，例如铁氰化钾，二氮杂蒽甲氨蝶呤，或者亚甲基蓝，能够进行光谱测量，例如，通过测量吸光率的改变。
至于电极，至少要使用一个工作电极和一个对电极。电极可以由任何导电且自身不能被氧化的材料制成。电极优选例如通过丝网印刷、喷溅或者蒸发制成。
更进一步地，可以通过使用抗体作为本发明传感器装置的试剂并且进行免疫反应测量液体样品中的被分析物(抗原)。抗原没有特殊的限制，可以是任何通常能够经抗原-抗体反应进行测量的物质。例子有蛋白质，核酸，脂质，细菌，病毒，以及半抗原。在它们当中优选蛋白质，因为蛋白质是临床试验中进行抗原-抗体反应的主要被测量物质。
蛋白质的例子包括激素，诸如LH(黄体生成激素)，FSH(卵泡刺激激素)，以及hCG(人绒毛膜促性腺激素)，各种免疫球蛋白类，免疫球蛋白亚类，补体成分，各种传染疾病的标记物，C-反应蛋白(以下称为CRP)，白蛋白，类风湿因子，以及血型抗原。在它们当中，优选为人体白蛋白或者人体CRP。
抗体没有特殊的限制，可以是任何能够与其抗原特异性结合的抗体。例如，可以是任何种类的抗体，例如IgG，IgM，IgE，IgA，或者IgD。其中，优选IgG抗体，因为它的非特异性反应较少，在商业上相对较为常见，以及容易获得。进一步地，抗体来自的动物物种没有特殊限制，但是优选取自兔子、山羊或者鼠的抗体，因为其相对容易获得并且被广泛使用。
同样，只要能够达到本发明的效果，上述试剂可以进一步包括根据本申请等领域所公知的其他可选成分。例如，在诸如浊度测量法、比浊法以及玻片凝聚法的均相免疫反应检测时，本发明的试剂可以进一步包括聚乙二醇。
在使用本发明的传感器装置进行免疫反应检测时，免疫反应生成的抗原-抗体复合物优选为凝聚复合物。同样，所述凝聚复合物优选通过测量来自凝聚复合物的光学特性进行检测。所述光学特性优选是散射光的强度或者透射光的强度。
在本发明中，液体样品容纳部分内表面的至少一部分优选是亲水的。例如，通过对液体样品容纳部分内壁的一部分进行亲水处理使其能与引入液体容纳部分的液体样品进行接触，该部分呈现亲水性。在这种情况下，防止了起泡剂产生的气泡保持在液体样品容纳部分的表面，并将产生的气泡从液体样品中移除。其结果为，可以获得所述试剂的更加均匀和充分的溶解效果。
在液体样品容纳部分，尤其用于测量液体样品里被分析物的测量部分优选是亲水的。例如，当传感器装置用于电化学测量时，测量部分可以是具有导电区域的电极部分，或者当传感器装置用于光学测量时，测量部分可以是来自光源的光进入的光入口部分和/或已经进入液体样品容纳部分的光的出口部分。在这种情况下，阻止了起泡剂产生的气泡保留在测量部分，并防止气泡干扰测量。其结果为，可以实现更准确和高度可重复的测量。
本发明的实施例将在下面详细介绍。
[实施例1]
葡萄糖传感器作为传感器装置的一个实施例进行描述。图1是根据本发明传感器装置实施例1的葡萄糖传感器的分解透视图。
本实施例的葡萄糖传感器包括容纳部件，如图1所示，将带有孔2的绝缘第二基板4结合在绝缘第一基板3上获得所述容纳部件。所述第一基板3是无色透明的，例如由聚苯乙烯或聚甲基丙烯酸甲酯制成，而第二基板4例如由聚对苯二甲酸乙二醇酯制成。这个容纳部件具有作为液体样品容纳部分1的凹槽，所述凹槽形成在第一基板3上的第二基板4的孔2内。
所述葡萄糖传感器例如可以通过下述方式制备：将含有GOD作为酶、1-甲氧基-5-甲基夹二氮杂蒽(以下称为MMP)作为电子介体、琥珀酸作为有机酸的水溶液滴到容纳部件的液体容纳部分1，将其干燥形成试剂层，喷射碳酸氢钠粉末于试剂层上作为起泡剂。
借助使用这个葡萄糖传感器，可以测量葡萄糖水溶液中葡萄糖的浓度，例如，如下所示。含有葡萄糖浓度大约为360mg/dl的葡萄糖水溶液被供应到液体样品容纳部分1。然后，起泡剂生成了气泡。10秒之后，620nm的光垂直照射在基板3上，其中620nm是氧化形式MMP的吸收峰波长，并用吸收计测量其吸光率。更进一步的，经过预定的时间周期之后，再次测量吸光率。此时，在反应溶液中，葡萄糖被氧化而MMP被还原，因此吸光率随着时间而降低。吸光率降低的数量取决于液体样品中的葡萄糖浓度。
根据本发明的葡萄糖传感器，相对于传统的既不含碳酸氢钠起泡剂也不含琥珀酸作为有机酸的葡萄糖传感器，具有下述效果。
首先，在本实施例的葡萄糖传感器中，由于例如GOD和MMP的试剂溶解很快并且很充分，大量的葡萄糖发生反应，因此吸光率降低的数量比传统的葡萄糖传感器大。
并且，在本实施例的葡萄糖传感器中，由于试剂溶解的很快并且均匀，其吸光率降低的差异相对于传统的葡萄糖传感器得到了抑制。
如上所描述，在包括起泡剂的葡萄糖传感器中，促进了试剂溶解并且能够很好地重复溶解状态。因此，包括起泡剂的葡萄糖传感器能够进行快速准确的测量。
在上面的描述中，发射620nm波长的光对电子介体的量进行测量。然而，由于波长依赖于电子介体而改变，因此根据需要可以发射具有最适宜波长的光。
为了更便于将液体样品供应到试剂层中，可以将卵磷脂或者Triton X-100的甲苯溶液或其他有机溶剂的溶液加入到朝向液体样品容纳部分1的基板4的孔2的内壁2a上，之后对其进行干燥，从而形成亲水层。这样，供应到试剂层的液体样品的量能够保持恒定，并且可以进行更准确的量化。
正如这个实施例所描述的，在测量结果的重复性和准确度方面，其液体样品容纳部分的表面用卵磷脂或者类似物进行了亲水处理的传感器优于没有进行此项处理的传感器。尤其，阻止了起泡剂产生的气泡保留在液体样品容纳部分的表面，并且能够将产生的气体从液体样品中移除。因此可以使试剂溶解的更均匀、更充分。
并且，如果将液体样品容纳部分的测量区域进行亲水处理，例如，电化学测量的电极部分或者光学测量的光进口/出口区域，能够阻止起泡剂产生的气泡停留在测量部分。因此可能进行更准确、更高重复性的测量。
亲水处理中使用的化合物不限于卵磷脂或者Triton X-100，可以是能够制成亲水表面的任何材料。
[实施例2]
在这个实施例中，对通过电化学测量量化葡萄糖的葡萄糖传感器进行了描述。图2是根据本发明实施例2的传感器装置的分解透视图。
根据本实施例的葡萄糖传感器包括由第一基板13和第二基板14结合而形成的容纳部件。由例如聚对苯二甲酸乙二醇酯构造成的绝缘第一基板13的上面有由工作电极15和对电极16构造成的电极部分以及导线17和18。制备电极部分和导线17和18，例如，通过将电极图形的树脂掩膜置于第一基板13上并镀金。将工作电极15和对电极16分别通过导线17和18电连接到葡萄糖传感器外的测量端子。
如图2所示，通过将绝缘第二基板14结合到第一基板13上而得到容纳部件。绝缘第二基板14由例如聚对苯二甲酸乙二醇酯构造成并具有孔12，从而形成了容纳试剂的液体样品容纳部分11。该电极部分暴露于液体样品容纳部分11中。
可如此来制备葡萄糖传感器，例如通过将含有GOD作为酶、铁氰酸钾作为电子介体、琥珀酸作为有机酸的水溶液滴到容纳部件的液体样品容纳部分11上，将其干燥形成试剂层，之后在试剂层上喷射碳酸氢钠粉末作为起泡剂。
使用这种葡萄糖传感器，例如可以以下列方式测量葡萄糖水溶液中的葡萄糖的浓度。将葡萄糖浓度大约是360mg/dl的葡萄糖水溶液供应到液体样品容纳部分11中。然后，由起泡剂生成气泡。10秒之后，在工作电极15和对电极16之间施加500mv的静电压，其中工作电极是阳极。接着，施加电压5秒钟后，测量工作电极和对电极之间的电流值。在反应溶液中，首先，葡萄糖与GOD反应，并且氰铁离子被还原为氰亚铁离子。由于施加了电压，氰亚铁离子在工作电极上被氧化，由此产生了响应电流。响应电流随着液体样品中葡萄糖浓度的增加而增加。
与传统的既没有碳酸氢钠作为起泡剂也没有琥珀酸作有机酸的葡萄糖传感器相比，本实施例中的葡萄糖传感器能够产生像实施例1一样相同的效果。
如上所述，在含有起泡剂的葡萄糖传感器中，促进了试剂的溶解并且溶解状态能够很好的重复再现。因此，含有起泡剂的葡萄糖传感器能够快速并高度准确地进行测量。
在上述描述中，已经给出了葡萄糖传感器用于化学测量的例子，然而传感器中电极和导线布置的形状、数量、排列等并不限于此。并且，施加于电极系统以获得响应电流的电压是500mv，但所述电压并不限于这个值。所述电压可以是能够使电信号产生变化并使电子介体被氧化的任何电压。
在这个实施例中，同样，为了进一步便于将液体样品供应给试剂层，可以将卵磷脂或者Triton X-100的甲苯溶液或其他有机溶剂的溶液加到朝向液体样品容纳部分11的基板14的孔12的内壁12a上，之后对其进行干燥，从而形成亲水层。这样，供应到试剂层的液体样品的量能够保持恒定，并且可以进行更准确的量化。
正如这个实施例所描述的，在测量结果的重复性和准确度方面，其液体样品容纳部分的表面用卵磷脂或者类似物进行了亲水处理的传感器优于没有进行此项处理的传感器。尤其是，阻止了起泡剂产生的气泡保留在液体样品容纳部分的表面，并且能够将产生的气体从液体样品中移除。因此可以使试剂溶解的更均匀、更充分。
并且，如果对液体样品容纳部分的测量区域进行亲水处理，例如，电化学测量的电极部分或者光学测量的光进口/出口区域，能够阻止起泡剂产生的气泡停留在测量部分。因此可以进行更准确、更高重复性的测量。
亲水处理中使用的化合物不限于卵磷脂或者Triton X-100，可以是能够制成亲水表面的任何材料。
[实施例3]
在这个实施例中，和实施例1中的传感器装置具有相同结构的传感器装置被用于描述通过免疫浊度测量法测量人体白蛋白的白蛋白传感器。
首先，按照如下所述制备试剂，所述试剂包含可以通过浊度测量法进行测量的抗体。除了浊度测量法之外，所述试剂还可以用于玻片凝集法和比浊法的测量中。
用作试剂的抗体溶液例如能够通过如下方法进行制备。
通过蛋白A柱色谱对从用人体白蛋白免疫的兔收集的抗血清(可以从WakoPure Chemical Industries有限公司获得)进行提纯以获得兔抗人体白蛋白多克隆抗体。
例如可以通过下列方式进行提纯。将凝胶填充于柱内，将5倍于凝胶体积的平衡缓冲液通过柱子对其进行平衡。之后，用平衡缓冲液对含有抗体的抗血清进行双倍稀释，所述抗体是柱子总结合能力的10-20％，接着将其通过柱子使血清中的抗体与蛋白A结合。此时，色谱柱中用到的凝胶是Amersham-Pharmacia的固定蛋白A的凝胶。而且，平衡缓冲液可以是包含1.5M氨基乙酸和3.0M NaCl的pH值为8.9的缓冲液。
随后，使平衡缓冲液通过柱子，直至再没有未吸附至蛋白A的血清组分从柱中流出，对柱子进行冲洗。之后，使洗提液流经柱子对结合至蛋白A的抗体进行洗提。洗提液是pH为4.0的缓冲液，其包括，例如，0.1M的柠檬酸。
流出的抗体部分被置于分子量分离点为10000的透析管中，并用大约100倍体积的含有0.05M的3-(N-吗啉)丙烷磺酸(从Dojin获得，以下称为MOPS)、0.15M的NaCl和0.04％重量的NaN3的pH为7.4的缓冲液进行多次透析以取代缓冲组分。
接着，通过280nm的吸光测定分析判断抗体的浓度，通过使用与透析中相同的缓冲液将抗体的浓度调整到3.0mg/ml。这样，抗体溶液被制成。
应当注意的是，抗体溶液的浓度不仅限于此。所述抗体溶液储存在4℃的环境下。所述抗体溶液可以储存在室温，但是优选储存在低温以防止抗体变性。
可以使用与实施例1相同的传感器装置以制备白蛋白传感器，将含有这样获得的抗体溶液、聚乙二醇6000(以下称为PEG)和柠檬酸的溶液滴到液体样品容纳部分1上，将其干燥形成试剂层，之后喷射碳酸氢钠到试剂层上作为起泡剂。
通过使用这种白蛋白传感器，并且使用人体白蛋白溶液作为液体样品，能够通过例如下述方法进行测量。使用含有0.05M MOPS和0.04％重量NaN3、pH为7.4的缓冲液将作为抗原的人体白蛋白(从Wako Pure Chemical Industries有限公司获得)溶液的浓度调整到0，5，10，20，30，50，70，100，200，300或者500mg/dl。通过供应人体白蛋白溶液到白蛋白传感器，由起泡剂产生气泡。670nm波长的光垂直照射在基板3上，用分光光度计进行测量60秒。
计算30到45秒内获得的各个测量值(散射光强度)的平均值，并且将其用作人类白蛋白溶液各个浓度下的测量值。
在反应溶液中，抗原和抗体之间的结合反应产生了凝集，并且散射光的强度随着时间的增加而增加。人体白蛋白溶液在各个浓度下的测定值取决于液体样品中的人体白蛋白的浓度。
根据本实施例的白蛋白传感器相对于传统的既不含碳酸氢钠作为起泡剂、也不含琥珀酸作为有机酸的白蛋白传感器具有以下的效果。
首先，根据本实施例的白蛋白传感器获得的测量值比根据传统传感器获得的测量值大，这是因为含有抗体和PEG的试剂由于起泡剂的存在溶解充分，因此促进了抗体和抗原的结合。
除此之外，在本实施例的白蛋白传感器中，由于试剂溶解的快而均匀，相对于传统的白蛋白传感器，测量值的变化得到了抑制。
如上所描述的，在包含有起泡剂的白蛋白传感器中即使使用抗体作为试剂，也能促进试剂的溶解并且溶解状态能够很好的重复。因此，包含有起泡剂的白蛋白传感器能够进行快速而准确定测量。
在上述描述中，在利用免疫反应进行的测量中使用670nm波长的光，但并不限于此，如果可以观察到由抗原—抗体反应产生的凝集导致的光散射，则任何波长的光都可以使用。
[实施例4]
在本发明实施例4的传感器中，也可以使用如图3所描述的容纳部件。所述容纳部件通过将具有切口30的第三基板29结合到第一基板23上，并将带有孔22的第二基板24结合到基板29上制备而成，其中，切口30用于形成液体样品容纳部分21，孔22与液体样品容纳部分21相通，第二基板是无色透明的并且由例如聚甲基丙烯酸甲酯构造成。孔22也可以作为液体样品容纳部分21的一部分。图3是根据本发明实施例4的传感器装置的分解透视图。
当给这个传感器提供与实施例1和3相同的试剂层和起泡剂，并且通过与实施例1和3相同的方法进行测量时，基本上也能够获得与实施例1和3相同的效果。
在这个实施例中，并且，为了进一步便于供应液体样品到试剂层上，可以将卵磷脂或者Triton X-100的甲苯溶液或其他有机溶剂的溶液加入到朝向液体样品容纳部分21的基板24的孔22的内壁22a上，之后对其进行干燥，从而形成亲水层。在此情况下，供应到试剂层的液体样品的量能够保持恒定，并且可以进行更准确的量化。
正如在本实施例中，在测量结果的重复性和准确度方面，其液体样品容纳部分的表面用卵磷脂或者类似物进行了亲水处理的传感器优于没有进行此项处理的传感器。尤其是，阻止了起泡剂产生的气泡保留在液体样品容纳部分的表面并且能够将产生的气体从液体样品中移除。因此可以使试剂溶解的更均匀、更充分。
并且，如果将液体样品容纳部分的测量区域进行亲水处理，例如，电化学测量的电极部分或者光学测量的光进口/出口区域，能够阻止起泡剂产生的气泡停留在测量部分。因此可能进行更准确、更高重复性的测量。
亲水处理中使用的化合物不限于卵磷脂或者Triton X-100，可以是能够制成亲水表面的任何材料。
[实施例5]
同样地，当进行如实施例2所述的电化学测量时，如图4所示的容纳部件也可以用于本发明实施例5的传感器装置。所述容纳部件包括第三基板39和第二基板34，其中，第三基板39具有形成液体样品容纳部分31的切口40，在容纳部分31中工作电极35和对电极36暴露于第一基板33上，第二基板带有与液体样品容纳部分31相通的孔32。孔32也能够作为容纳部分31的一部分。图4是根据本发明实施例5的传感器装置的分解透视图。
为了进一步便于供应液体样品到试剂层上，可以将卵磷脂或者Triton X-100的甲苯溶液或其他有机溶剂的溶液加入到基板34的孔32的内壁32a上，之后对其进行干燥，从而形成亲水层。这样，供应到试剂层的液体样品的量能够保持恒定，并且可以进行更准确的量化。
正如在本实施例中，在测量结果的重复性和准确度方面，其液体样品容纳部分的表面用卵磷脂或者类似物进行了亲水处理的传感器优于没有进行此项处理的传感器。尤其是，阻止了起泡剂产生的气泡保留在液体样品容纳部分的表面并且能够将产生的气体从液体样品中移除。因此可以使试剂溶解的更均匀、更充分。
并且，如果将液体样品容纳部分的测量区域进行亲水处理，例如，电化学测量的电极部分或者光学测量的光进口/出口区域，能够阻止起泡剂产生的气泡停留在测量部分。因此可能进行更准确、更高重复性的测量。
亲水处理中使用的化合物不限于卵磷脂或者Triton X-100，可以是能够制成亲水表面的任何材料。
[实施例6]
进一步地，如图5所示的包括中空容纳部件的传感器装置也可以用于本发明实施例6中。该传感器装置包括容纳部件，将内壁上具有液体样品容纳部分41的圆柱形第一中空结构43和圆锥形第二中空结构44结合在一起制成所述容纳部件，其中，第二中空结构44连接到中空结构43上从而使得中空结构43的底部对应着中空结构44的底部。该传感器装置的材料可以是甲基丙烯酸甲酯。并且，传感器装置的形状可以是多边形管状或者棱锥状。图5是根据本发明实施例6的传感器装置的透视图。
例如，本实施例的传感器装置可以通过将实施例1中的试剂层和起泡剂置于所述中空腔中的液体样品容纳部分41的至少部分内壁上而制得。例如，试剂层可以通过下列步骤形成于液体样品容纳部分41的部分41a上：放置容纳部件的柱体使其对称轴与重力方向垂直，使用带有长针的注射器或者类似物将试剂溶液滴到液体样品容纳部分41上，并且将其干燥。
而且，可以采用与实施例1相同的方式测定吸光率：使用连在第一中空结构43上的微型泵(未示出)，通过第二中空结构44的开口吸取与实施例1相同的葡萄糖溶液到至少形成有试剂层的部分41a位置上，直到在该位置处保持有一定的量的液体样品。
进一步地，也可以使用与在实施例3中相同的方式测定散射光的强度：将实施例3中的试剂层和起泡剂置于图5容纳部件的液体样品容纳部分41壁的至少部分41a上，然后通过微型泵吸取实施例3中的人体白蛋白溶液到至少放置有试剂层的部分41a上，直到那里含有了一定的量的液体样品。在进行这样的光学测量过程中，光可以通过液体样品容纳部分41。然而，中空结构43优选可以包括带有控制光学路径长度的光学窗口，光通过该光学窗口被检测。
为了进一步便于供应液体样品到试剂层上，可以将卵磷脂或者Triton X-100的甲苯溶液或其他有机溶剂的溶液加入到第一中空结构43和第二中空结构44(尤其优选地，从第二中空结构44尖端的孔附近到放置试剂层的部分41a的区域)内壁的任何区域上，之后对其进行干燥，从而形成亲水层。在此情况下，供应到试剂层的液体样品的流动能够稳定，并且可以进行更准确的量化。
正如在本实施例中，当液体样品被吸取到液体样品容纳部分时，在测量结果的重复性和准确度方面，其液体样品容纳部分的表面用卵磷脂或者类似物进行了亲水处理的传感器优于没有进行此项处理的传感器。尤其是，阻止了起泡剂产生的气泡保留在液体样品容纳部分的表面并且能够将产生的气体从液体样品中移除。因此可以使试剂溶解的更均匀、更充分。
并且，如果将液体样品容纳部分的测量区域进行亲水处理，例如，电化学测量的电极部分或者光学测量的光进口/出口区域，能够阻止起泡剂产生的气泡停留在测量部分。因此可能进行更准确、更高重复性的测量。
亲水处理中使用的化合物不限于卵磷脂或者Triton X-100，可以是能够制成亲水表面的任何材料。
[实施例7]
参照图6，对实施例7中的传感器结构进行描述。图6是根据本发明实施例7的传感器装置的透视图，而图7是图6沿着A-A线截取的剖面图。
本实施例的传感器装置100具有由透明的聚苯乙烯制成的中空容纳部件101(在下文中也称为“主体”)。主体101的两端开口，并且在主体101的里面有空间。所述空间作为液体样品容纳部分102。
并且，作为液体样品容纳部分102的空间的一个开口端作为样品供应进口103，而另一个开口端作为抽吸口106。
具体地说，主体101具有中空的四边棱柱形部分101a和中空的四边棱锥形部分101b。中空四边棱柱形部分101a的一端具有抽吸口106，而中空四边棱柱形部分101a的另一端与中空四边棱锥形部分101b相连。与中空四边棱柱形部分101a相对的中空四边棱锥形部分101b的一端具有样品供应口103。
在组成中空四边棱柱形部分101a外表的四个面中，面107作为光入射部分(以下也称为“光入射部分107”)，面104作为光出射部分(以下也称为“光出射部分104”)。作为光入射部分的面107和作为光出射部分的面104构造成了本实施例中的光测量部分。并且，在围绕液体样品容纳部分102的内壁中，中空四边棱柱形部分101a的面107的内表面具有试剂容纳部分110。
当使用本实施例中的传感器装置100时，传感器100的一部分被插入，例如，装进容器的尿液中，然后使用下面要描述的测量装置将尿液通过吸入口104吸进液体样品容纳部分102。
现在参照图8，描述了本实施例的传感器装置的制造方法。图8是本实施例传感器装置的分解透视图。
传感器装置100由第一部件201和第二部件202构造成，它们都是由透明的聚苯乙烯制成，并且带有凹槽。第一部件201和第二部件202彼此结合形成了具有中空四边棱柱形部分101a和中空四边棱锥形部分101b的主体101。
第一部件201和第二部件202能够通过使用模具模制而成。在所述模制过程中可以使用任何已知的树脂模制技术。第一部件201和第二部件202可以随意调整。例如，宽A是10mm，长B是84mm，而高C是6mm。
接着，在第二部件202的凹槽的底部也就是在面107的内表面上形成了试剂容纳部分(包含起泡剂的试剂层)110。例如，通过使用微量调节注射器或类似物将作为光学测量试剂的一量化的抗人体白蛋白抗体水溶液滴到第二部件202的凹槽的底部。所述溶液在室温至大约30℃的环境中静置，将水分蒸干。通过这种方式，试剂在其上能够处于干燥状态。例如，可以使用浓度为8mg/dL的上述抗体水溶液，并可以将0.7mL所述溶液滴到5cm2的面积上。其后，溶剂被干燥形成试剂层，并将碳酸氢钠粉末喷洒在试剂层上作为成型剂。通过这种方式，得到了试剂容纳部分110。
包含所应用的试剂的水溶液的浓度和量、起泡剂的量等可以根据所用装置的特性以及形成于第二部件202上的试剂容纳部分110所处位置的空间限制来适当选择。并且，根据需要，可以从试剂相对于液体样品的溶解度、光学测量部分的位置等因素，适当选择形成于第二部件202上的试剂容纳部分110所处的位置和面积。
由此得到的第一部件201和第二部件202连接在一起，其位置关系如图8中虚线所示，以便制成了如图6和7所描述的传感器装置100。将例如环氧树脂的黏合剂施加于第一部件201和第二部件202之间的连接处，将第一部件201和第二部件202结合在一起，然后晾干所述黏合剂，从而制成了传感器装置100。
也可以在不使用黏合剂的情况下层压第一部件201和第二部件202，然后使用商业上可以获得的焊接装置，热焊接或者超声焊接第一部件201和第二部件202之间的接缝。通过这种方式，能够得到如图6和7所描述的传感器装置100。
为了进一步便于供应液体样品到试剂层上，可以将卵磷脂或者Triton X-100的甲苯溶液或其他有机溶剂的溶液加入到主体101内壁(也就是液体样品容纳部分102的壁)的任何区域上(尤其优选的，从样品供应入口103附近到试剂容纳部分110的区域)，之后对其进行干燥，从而形成亲水层。在此情况下，供应到试剂层的液体样品的量能够保持恒定，并且可以进行更准确的量化。
正如在本实施例中，当液体样品被吸取到液体样品容纳部分时，在测量结果的重复性和准确度方面，其液体样品容纳部分的表面用卵磷脂或者类似物进行了亲水处理的传感器优于没有进行此项处理的传感器。尤其是，阻止了起泡剂产生的气泡保留在液体样品容纳部分的表面并且能够将产生的气体从液体样品中移除。因此可以使试剂溶解的更均匀、更充分。
并且，如果将液体样品容纳部分的测量区域进行亲水处理，例如，电化学测量的电极部分或者光学测量的光进口/出口区域，能够阻止起泡剂产生的气泡停留在测量部分。因此可能进行更准确、更高重复性的测量。
亲水处理中使用的化合物不限于卵磷脂或者Triton X-100，可以是能够制成亲水表面的任何材料。
在上面的描述中，已经描述了本发明的一个实施例，然而，只要能够满足本发明的要求并能够产生本发明的技术效果，传感器装置100的形状不限于如上面实施例中所描述的形状。
图9是上述实施例的传感器装置改进实施例的透视图，图10是沿着图9的B-B线截取的剖面图。与图6和7相同的组件的附图标记相同，因此省略了它们的描述。
如图9所描述的，本发明改进实施例的传感器装置100包括具有作为液体样品容纳部分102的空间和一底部的中空长方体101，主体101的面104设置有样品供应口103。并且，面107的内壁设置有试剂容纳部分110。
在上面实施例所描述的，试剂容纳部分110通过涂敷含有用于光学测量的试剂的水溶液并将其干燥而形成；可替代的方案是，试剂容纳部分也可以通过下述方式形成：将由玻璃纤维制成的多孔载体、滤纸或者类似物注满试剂溶液，干燥或者冻干以承载所述试剂，在其上分散设置所述起泡剂，之后将其固定于液体样品容纳部分的内壁。
并且，本实施例中的传感器装置具有从样品供应口吸取样品到液体样品容纳部分的抽吸口106。通过使用本发明的传感器装置和测量设备进行各种测量的过程中，安装传感器装置使得传感器装置的抽吸口连接到测量设备的传感装置安装部分上。在这种状态下，通过测量设备的抽吸单元将传感器装置的液体样品容纳部分里面的空气从传感器装置的抽吸口吸出。在这样方式，样品能够快速的从样品供应口供应到液体样品容纳部分。
抽吸单元可以是手动的或者自动的，并且也可以是，例如，诸如传统的注射器或分配机这样的活塞机构。
活塞机构的活塞可以手动或者自动操作，但优选自动操作，因为它能够减少操作者的工作量。自动操作方法包括通过马达操作活塞。所述马达可以是步进马达、直流电机等。
每输入一个脉冲信号，步进马达就以独特的旋转角旋转，并且旋转角由脉冲的数量决定。因此，它不需要用于定位的编码器。也就是说，活塞的操作距离能够基于输入脉冲的数量进行控制。
通过使用例如齿轮机构和结合有外螺纹和内螺纹的直线运动机构将所述马达的旋转运动转变为直线运动，从而操作所述活塞。
DC(直流)马达的旋转运动也通过同样的方法被转变为直线运动。然而，DC马达需要检测马达的转动位置的编码器从而控制活塞的操作距离。还有一种线性步进马达。在这种类型的马达中，马达包含由配对的阳螺纹和阴螺纹组成的线性马达结构以及一可活动的杆根据输入脉冲的次数线性移动。因此，活塞能够直接连接到这个杆上，并且结构简单。
进一步地，参照图11和12，描述了另外一个作为本发明实施例的改进实施例。图11和12是本发明的传感器装置改进实施例的分解透视图。第一部件201在内表面上有一对导电部分111和112。在图11的改进实施例中，导电部分111和112主要位于中空四边棱柱形部分101a的面104的内壁上，并延伸到位于中空四边棱锥形部分101b尖端的样品供应口103附近。并且，在图12的改进实施例中，样品供应口103安装在第一部件201的面104上。
这些导电部分111和112可以通过以下方式形成：将第一部件201的内表面覆盖一丙烯酸树脂掩膜，所述掩膜上具有性状与导电部分111和112相同的开口，将金喷溅或沉积在掩膜上，并除去掩膜。同样的程序也可用于替代阴极喷溅的沉积法中。
导电部分111和112的尺寸没有特殊的限制，例如，宽可以是大约2mm，长大约是80mm，而厚度大约是5μm。
为了使导电部分111和112接触到液体样品的那部分面积保持恒定，而与供应到液体样品容纳部分的液体样品量无关，优选将绝缘树脂膜覆在导电部分111和112上，使导电部分111和112的一部分裸露，而剩下的部分被覆盖。例如，在图11中，涂敷所述膜使得导电部分111和112在距离样品供应口103较近的一端大约10mm的部分是裸露的。
并且，在上面的实施例中，已经描述了用阴极喷溅和沉积法形成导电部分111和112的方法；可替代的，也可以采用将金属带固定于第一部件201内表面的方法，在第一部件201的内表面上印刷含有金属或碳的油墨的方法，或者类似的方法。
在形成导电部分的过程中，用于电连接导电部分和测量装置的导线和接线端可以同时形成。
并且，通过上述方法，葡萄糖氧化酶作为酶、氰铁离子(钾盐)作为电子介体可被置于本实施例中的导电部分111和112的表面。所述电子介体可以是氰铁化钾，对苯醌，硫酸甲基二氮杂蒽，亚甲基蓝，二茂铁衍生物，钌或者锇的螯合物，或者类似物。并且，即使当电子介体是氧气，也能够获得响应电流。进一步地，它们可以单独使用也可以其中的两种或者多种结合使用。
在前面的实施例中，已经给出了用碳酸氢钠作为起泡剂的例子，但是也可以使用碳酸钠。并且，在前面的实施例中，已经给出了用琥珀酸作为有机酸的例子，但是也可以使用马来酸，马来酸酐，邻苯二甲酸，邻苯二甲酸酐，琥珀酸酐，柠檬酸，反丁烯二酸或者酒石酸。
并且，来自活体的液体，像血液，血浆，血清，胞间液，尿液或者唾液，也可以用作液体样品。
工业实用性
根据本发明的传感器装置可以用于量化液体样品，尤其例如血或者尿液的生物样品中的被分析物。

Claims (8)

1.一种包括容纳部件的传感器装置，所述容纳部件具有液体样品容纳部分，该容纳部分用于容纳包含被分析物的液体样品，
其中，与液体样品中的被分析物发生反应或相互作用的试剂以及与所述液体样品接触时起泡的起泡剂被保持在该容纳部件的这样一位置，在该位置处所述液体样品和所述起泡剂与被引入液体样品容纳部分的所述液体样品进行接触。
2.根据权利要求1所述的传感器装置，其特征在于，所述起泡剂通过生成二氧化碳起泡。
3.根据权利要求1或2所述的传感器装置，其特征在于，所述起泡剂至少包括碳酸氢盐或者碳酸盐。
4.根据权利要求1至3任意一项所述的传感器装置，其特征在于，有机酸进一步容纳在所述容纳部件的所述位置。
5.根据权利要求4所述的传感器装置，其中所述有机酸是从以下组中选择的至少之一，该组包括马来酸，马来酸酐，丁二酸，丁二酸酐，邻苯二甲酸，邻苯二甲酸酐，柠檬酸，反丁烯二酸以及酒石酸。
6.根据权利要求1所述的传感器装置，其特征在于，所述液体样品是来自活体的液体。
7.根据权利要求1所述的传感器装置，其特征在于，所述试剂是酶或者抗体。
8.根据权利要求1所述的传感器装置，其特征在于，所述液体样品容纳部分的内表面的至少一部分是亲水性的。
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