CN1751239A - 血液分析装置及血液分析方法 - Google Patents

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Abstract

在通过离心操作于流路内进行血浆分离的血浆分析装置中，在不使用泵等的情况下于装置内进行血液、血浆、校准液的输送。可以使校准液从传感器部分切实的排出，从而进行高精度的分析。传感器部分设置在血浆分离部分内，其配置在从血液贮器、校准液贮器看的第一离心力加压方向一侧，校准液废液贮器配置在从血浆分离部分(传感器部分)看的第二离心力加压方向上。通过向第一离心方向的离心操作将校准液输送到传感器部分。进行传感器校准后，向第二离心方向进行离心操作，可以从传感器部分切实地排出校准液。排出校准液后，再次向第一离心方向进行离心操作，将血液贮器中的血液输送到传感器部分，同时进行血细胞、血浆的分离。在设置有多个传感器的情况下，源自血液贮器的血液导入流路在传感器沟的下方形成分支并与其连通，使血细胞分离到该分支部分中。各传感器可通过血细胞分级而相互隔离，从而可进行更高精度的分析。

Description

血液分析装置及血液分析方法
技术领域
本发明涉及薄片状血液分析装置，该装置由制作于石英板、高分子树脂板等绝缘材料基板上的超小型的沟流路所构成。本发明特别是涉及当在该薄片上的沟流路中导入微量(数μL或以下)的血液进行离心分离，并在分离为血细胞和血浆后对所述血浆中的各种化学物质浓度进行测定时，用于通过离心力输送分析传感器的校准液或血液等液体的流路结构。
背景技术
以往的医学检查或疾病情况的诊断，是从患者采样数毫升的大量血液，并通过大规模的自动血液分析装置得到测定值而对其进行分析。通常，这种自动分析装置设置在医院等医疗机构中，规模大，而且其操作只限于具有专业资格的人员。
但是，近年来，采用用于制备极先进的半导体装置的微细加工技术，在顶多数mm至数cm见方的薄片上设置各种传感器等分析装置，将受检者的血液等体液导入其中，能即时掌握受检者的健康状况的新设备的开发和其实用化的热潮在不断高涨。由于这种低价设备的出现，在到来的高龄化社会中可以通过在家进行老人的日常健康管理等，实现对一路攀升的健康保险给付金的压缩。另外，在急救医疗的现场，该设备可以实现对受检者是否存在感染性疾病(肝炎、获得性免疫缺陷综合征等)进行快速诊断，并采取适当的措施，从而可以期待产生多种社会效益，因此所述设备属于非常受人关注的技术领域。在这种情况下，作为对以往的自动分析装置的替代，开发出了以个人在家中实施血液分析为目标的小型和简便的血液分析方法及血液分析装置(对应于，例如特开2001-258868号、WO01/69242A1及US2003/0114785A1)。
图1显示了特开2001-258868号中记载的微组件化血液分析装置的一个例子。符号101为血液分析装置的下侧基板，在下侧基板上设置采用蚀刻形成的微细的沟流路(微毛细管)102。将大致同一尺寸的上侧基板(未图示)层合到该下侧基板101上，将微毛细管102密闭与外界隔开。
在流路102中，从最上游部分到最下游部分依次设置血液采样装置103、血浆分离装置104、分析装置105和移动装置106。在流路最上游端的血液采样装置103附有中空的采血针103a，将该针103a刺入人体，其成为血液进入基板内的入口。分离装置104是通过使流路102中途弯曲形成的，由例如U形的微毛细管构成。将采取的血液导入该U形的微毛细管中后，采用离心分离器在一定方向上对基板施加加速度，使血细胞成分沉淀到U形的最下部，将血浆作为上层清液而分离。分析装置105包括用于测定血液中的pH值、氧、二氧化碳、钠、钾、钙、葡萄糖、乳酸等各自的浓度的传感器。
位于流路最下游部分的移动装置106通过电渗流使血液在微毛细管中移动的装置，移动装置106由电极107、108和连接两电极的流路部分109构成。通过在电极间施加电压而产生的电渗流使预先充满流路内的缓冲液移动到流路下游侧，通过生成的吸力从置于流路102最前端的采样装置103将血液提取到基板内。再将通过离心分离得到的血浆导入分析装置105。
110是用于从分析装置获取信息的输出装置，由电极等构成。111为用于根据需要对以上的采样装置、血浆分离装置、分析装置、移动装置和输出装置进行控制的控制装置。
通过采样装置103采取的血液被分离装置104分离为血浆和血细胞成分，血浆被导入分析装置105中，从而测定血浆中的pH值、氧、二氧化碳、钠、钾、钙、葡萄糖、乳酸等的各自浓度。血液在各装置间的移动通过使用了诸如电泳和电渗等现象的具有泵送能力的移动装置106进行。还有，在图1中，流路102的下游区域分支成5个，每个分支都设置有分析装置105和移动装置106。
往往使用石英等玻璃材料作为血液分析装置的基板，但为了适应大批量及低成本地制造装置，以及考虑到一次性使用时的废弃，近年来开始使用树脂材料。
在图1所示的以往的血液分析装置中，将血液试样导入装置内时，必须具有电渗透泵106那样的移动装置。将导入的血液连同基板进行离心分离而获得血浆后，为了使该血浆移动到分析装置105中，必须再次运行电渗透泵106。另外，在分析装置为根据特定的电化学原理而组成的传感器的情况下，该传感器必须预先用校准液进行校准。也就是说，在将血浆导入传感器之前将该传感器浸泡在校准液中进行传感器的校准，必须使较准后的校准液从分析装置中排出。这种校准液的输送也需要泵等移动装置。
作为移动装置，可以考虑使用如图1所示的设置于同一基板内的电渗透泵、或设置于基板外的真空泵(negative-pressure pump)等，通过这些移动装置对血液和血浆，以及校准液等进行压送或抽吸，从而使其移动。此时，为了使所需的液体移动到血液分析装置的预定位置，必需对移动装置的吸力等进行准确的控制。为了达到该目的，必须在血液分析装置内或其外部重新设置液体位置传感器，由于添加这些控制机构及位置传感器，使得有关装置产生价格高昂的问题。
在分析装置为基于电化学原理而构成的传感器的情况下，用含有已知浓度的被检成分的校准液(标准液)对传感器进行校准后，必须将该校准液排出分析装置。但是，即使校准液被排出，在分析装置或流路装置的表面也会因表面浸润性而残留若干校准液。对于如上所述的目前使用的血液分析装置，为了分析数微升的微量血液中的各种化学物质的浓度，构成流路装置等的装置尺寸要小型化。通常，如果物体的尺寸变小，其表面积(S)与体积(V)的比S/V会变大，这意味着会显著地表现出表面效应。因此，尽管流路装置及分析装置的表面仅残留极少量校准液，但对于导入血浆量少的分析装置，就存在着导致被测化学物质浓度变化的问题。因此，必须在校准后切实地使校准液排出分析装置后再将血浆导入分析装置。
本发明是鉴于这种情况而做出的，其第一个目的是提供作为通过离心操作而在流路内对血浆进行分离的血液分析装置的、可以在不使用泵等的情况下在装置内输送血液、血浆、校准液等、并且通过使校准液从传感器部分切实地排出而能够进行高精度分析的血液分析装置。
另外，本发明的第二个目的是提供在使用通过离心操作而在流路内对血浆进行分离的血液分析装置时，能够只通过离心操作就可以在装置内输送血液、血浆、校准液、并可通过使校准液从传感器部分切实地排出而进行高精度分析的血液分析方法。
发明内容
本发明的第一个目的通过一种血液分析装置而达到的，该血液分析装置的特征是在采用离心法进行全血试样的血浆分离、对血液液性成分中的被检成分进行分析的血液分析装置中配备有：
(a)设置有对血液液性成分中的被检成分进行分析的传感器的基板，和
(b)设置在上述基板内的、具有容纳上述传感器的传感器沟且在对上述基板在第一离心方向施加离心力作用时在该传感器沟内进行血浆分离的血浆分离部分，和
(c)与上述血浆分离部分连通的、在对上述基板在上述第一离心方向施加离心力作用时将血液试样导入上述血浆分离部分的血浆导入流路，和
(d)与上述血浆分离部分连通的、在对上述基板在上述第一离心方向施加离心力作用时将校准液导入上述血浆分离部分的校准液导入流路，和
(e)与上述血浆分离部分连通的、在对上述基板在第二离心方向施加离心力作用时使上述血浆分离部分内的液体进行移动的校准液废液贮器，和
(f)与上述血浆分离部分及上述校准液废液贮器连通的、在对上述基板在第二离心方向施加离心力作用时使上述血浆分离部分内的校准液排放到上述校准液废液贮器中的校准液排放流路。
也就是说，本发明的血液分析装置是可以向两个不同方向进行离心操作的装置，可以通过在第一方向的离心操作将校准液导入流路内的校准液输送到血浆分离部分(在说明书中也称为传感器部分)，进行传感器校准后，通过在第二方向的使基板离心使校准液从血浆分离部分(传感器部分)切实地排出。校准液被排出后，通过在第一方向的离心操作，可以在将血液导入流路内的血液输送到血浆分离部分(传感器部分)的同时，进行血浆、血细胞的分离。
在血液导入流路的路径上设置计量用的血液贮器，或在校准液导入流路的路径上设置计量用的校准液贮器是优选的实施方式。
优选对基板施加离心力的第一离心方向与第二离心方向大致垂直，例如在四方形基板的下边缘一侧设置血浆分离部分(传感器部分)的情况下，在与该下边缘大致垂直的左边(或右边)一侧设置校准液废液贮器。在设置血液贮器和校准液贮器的情况下，它们位于基板的中心部分或上边缘一侧。但是，并不是必需使第一、第二离心方向大致垂直。只要在将血液试样导入血液贮器并在第一离心方向进行离心操作而分离血细胞、血浆时，校准液废液贮器的位置及校准液流路的配置不会使校准液倒流回血浆分离部分(传感器部分)就可以。
在血浆分离部分(传感器部分)设置多个传感器沟，各传感器沟可以容纳有用于分析不同被检成分的多个传感器。在这种情况下，血液导入流路形成分支并在第一离心加压方向一侧(基板下边缘一侧)与多个传感器沟分别相连通。对于血液导入流路，优选其从传感器部分到位于第一离心力加压方向一侧(基板下边缘一侧)的部分的容积，在在第一离心方向对基板进行离心操作时，具有可容纳血液中的血细胞分离成分的容量。由于与一个传感器接触的血浆和与其它传感器接触的血浆由于血细胞分离而被隔离，所以即使由于传感器工作所导致的电化学反应使氢离子的浓度发生局部地变化，也不会影响到相邻的其它传感器。
在基板上，血液导入流路的血液导入口可以设置采血针，可以将由采血针获取的全血直接导入血液贮器。另外，可以通过事先对血液贮器和血液导入流路进行亲水化处理，使血液试样的导入变得顺滑。
本发明的第二个目的是通过包括以下步骤的血液分析方法而达到的：
(a)准备血液分析装置，其具有设置有传感器的基板；设置在上述基板内的、具有容纳上述传感器的传感器沟且在该传感器沟内进行血浆分离的血浆分离部分；将血液试样导入上述血浆分离部分的血浆导入流路；将校准液导入上述血浆分离部分的校准液导入流路；校准液废液贮器；连通上述血浆分离部分和上述校准液废液贮器并将上述血浆分离部分内的校准液排放到上述校准液废液贮器中的校准液排出流路的；
(b)向上述校准液导入流路提供校准液；
(c)通过在第一离心方向对上述基板施加离心力作用而使上述血浆分离部分处于离心力加压方向，将上述校准液导入流路内的校准液导入血浆分离部分的上述传感器沟内；
(d)进行上述的传感器校准；
(e)旋转上述基板，基板被置于第二离心方向进行离心操作使上述校准液贮器处于离心力加压方向，将传感器沟内的校准液排放到校准液废液贮器中；
(f)将血液试样导入上述血液导入流路；
(g)通过在第一离心方向对上述基板施加离心力作用使上述血浆分离部分处于离心力加压方向，将血液试样输送到上述血浆分离部分内，另一方面，在血浆分离部分进行血细胞、血浆的分离，将分离后的血浆导入上述传感器沟内；
(h)通过传感器对传感器沟内血浆的液性成分进行分析。
附图简要说明
图1为以往的薄片状血液分析装置的概念图。
图2为根据本发明第一实施方式的薄片状血液分析装置的整体斜视图。
图3为图1的血液分析装置的分解斜视图。
图4为图1的血液分析装置的上基板底面图。
图5为图1的血液分析装置的下基板平面图。
图6为图5的区域VI的放大图。
图7A、B为图6中A-A’、B-B’线的断面图。
图8为表示第一实施方式的薄片状血液分析装置的使用前状态的图。
图9为表示在第一实施方式的薄片状血液分析装置中导入校准液的状态的图。
图10为表示通过离心作用将校准液输送到传感器沟的状态的图。
图11为表示通过离心作用将校准后的校准液排放到废液贮器的状态的图。
图12为表示将血液导入薄片状血液分析装置内的血液贮器的状态的图。
图13为表示通过离心作用将血液输送至传感器沟而进行血细胞、血浆分离的状态的图。
图14为对血液分析装置的离心装置进行说明的图。
图15为对实施例1的比较例中所使用的、用泵排出校准液的血液分析装置的结构进行说明的图。
图16为经过亲水化处理的第二实施方式的血液分析装置的平面概略图。
图17为第二实施方式中使用的毛细管采血装置的说明图。
图18为对第二实施方式的上基板底面的一部分进行亲水化处理的方法的说明图。
图19为对第二实施方式的下基板上面的一部分进行亲水化处理的方法的说明图。
具体实施方式
第一实施方式
图2为根据本发明第一实施方式的血液分析装置的斜透视图，图3为它的分解斜视图，图4为上基板的底面图，图5为下基板的平面图。在这些图中，符号10为血液分析装置，上基板12层合于下基板14上。上下基板12、14是由例如聚对苯二甲酸乙二酯(PET)或聚碳酸酯(PC)等树脂制成的。
在上基板12的底面上，如图4所示，图上的稍上边缘一侧设置有校准液贮器16和血液贮器18，其下方设置有血浆分离部分(传感器部分)21，其一侧设置有校准液废液贮器22。血浆分离部分(传感器部分)21配备有多个传感器沟20，在各传感器沟20上与下述的下基板14上的电极对应的位置形成有管径发生扩展的管径扩展部分20a。24是将血液试样导入传感器部分21的流路，其中间设置有血液贮器18。从血液贮器18与传感器沟20连通的下部血液导入流路24a在传感器沟20的下方形成分支，分别与传感器沟20的下方相连接。该血液导入流路24a的分支部分与校准液排出流路26也相连通，从而使传感器沟20与校准液废液贮器22相连通。26a是防止由校准液废液贮器22向传感器部分21进行倒流的倒流防止堤。28是校准液导入流路，将其路径中所设置的校准液贮器16中的校准液导入各传感器沟20中。30、32为空气抽吸沟流路。在图中校准液贮器16的上方设置有与其连通的凹部34，其中心设置有用于将校准液从基板外部导入的通孔36。还有，24b是将血液导入血液贮器18的上部血液导入流路，可以在其导入口40设置采血针。这些凹状构造物可以通过在树脂基板上使用模具的注塑成型或模塑制成微细的沟流路结构而形成。沟流路20、24(24a、24b)、26、28、30、32的宽度为数百μm，通孔36以外的下凹深度包括沟流路均为100μm。血液贮器18的容量是血液分析所必需的足够血液量1μL。校准液贮器16的容量也同样是约1μL。
如图5所示，在下基板14上设置有多个传感器电极50、获取传感器输出信号的垫52、将它们导通的线路54。它们可以通过例如丝网印刷法的使用以10～20μm的厚度形成于树脂基板上。
在该下基板14上，以使垫52的一部分露出的方式粘贴有厚度约为50μm的光聚合性感光膜56(图5，打斜线部分)。此时，通过一边进行适度的加压或加热一边粘贴膜56，使树脂基板14上因传感器电极50及线路54的厚度所导致的凹凸状得到缓和和平坦化。然后，通过对传感器电极50上的膜的一部分进行紫外线曝光和显影而形成开口58，使传感器电极50的一部分露出来。
需说明的是，也可以采用其它的溅射或电镀等金属成膜方法形成这些电极、线路、衰减器。
将图4的上基板12进行反转并层合在如上形成的下基板14上，制成基板10(图2、3)。上基板12底面的凹状构造物被下基板14进行密闭，下基板上的开口58位于传感器沟20的管径扩展部分20a的部位，一对传感器电极50分别从传感器沟20中露出而构成了传感器。所述多个下基板的传感器电极50和上基板的多个传感器沟20构成了传感器部分21。还有，通过使一对传感器电极50中的一个涂布离子感应膜或酶固定化膜、另一个传感器电极作为参比电极，可以使一对传感器电极成为用于分析某种化学物质的传感器。
用图6、图7说明一对传感器电极的构造。图6为图5中虚线部分的放大俯视图，图7A、B是图6中A-A’线、B-B’线局部剖面图。
通常，在使用电极的电化学感测中，存在着电位测定型的电位测定法和电流测定型的电流分析法。电位测定法是事先将用于感应溶液中的氢、钠、钾、钙、氨等离子的膜(离子感应膜)涂布在电极上，根据在含有测定对象离子的溶液中该电极与参比电极的电势差与溶液中的离子浓度的对数成比例(能斯脱响应)的原理，来测定对象离子的浓度。
在电位测定法的情况下，使一对电极50中的一个电极50a涂布可对特定离子产生感应的膜，用另一电极50b作为参比电极(Ag/AgCl电极)。也就是说，如图6所示，在从开口58中露出的电极50a上涂布离子感应膜60。此处使用的电极50a可以采用例如由碳糊干燥而形成的材料。而作为参比电极而使用的另一电极50b是通过丝网印刷法在线路54上形成的Ag/AgCl电极。
对于电位测定法，通过各种离子感应膜的使用，不但可以对血液血浆成分中的氢离子浓度(pH)、钠离子、钾离子、钙离子浓度进行分析，还可以用于对血浆中的尿素氮(BUN)、乳酸、肌酸酐等离子以外成分的浓度进行分析。例如，在分析尿素氮的情况下，在使用氨离子感应膜作为离子感应膜60的同时，使该膜中的尿素酶预先固定化。血浆中的尿素氮通过尿素酶的作用而发生以下反应。
如果对生成的铵离子的浓度进行测定，就可以求出尿素氮的浓度。还有，在该反应中，氢离子(H+)发生消耗而使其浓度降低，通过使用氢离子感应膜也可以测定尿素氮的浓度。同样，也可以采用电位测定法测定血浆中肌酸酐的浓度。
另一方面，电流分析法是通过在一对电极间施加电压，根据此时流过的电流来分析血液、血浆中化学物质对象的浓度的方法。在此情况下，使用酶固定化膜来代替图7所示的离子感应膜60。以其为阳极，以露出的传感器电极50b为阴极。以葡萄糖为被分析对象对该电极对的感测原理进行简单说明。
液体(在当前情况下为血液或血浆)中的葡萄糖(β-D-葡萄糖)通过固定在阳极上的酶(在当前情况下为葡萄糖氧化酶)的作用进行以下的反应。
生成的过氧化氢(H2O2)量与葡萄糖的浓度成正比。在电极间施加电压时，过氧化氢在阳极上发生所谓( )的电化学分解。此时生成e-(电子)。这是电流流过电极的意思。也就是说，由于该电流量与葡萄糖的浓度大致成正比，如果对其进行测定就可获知葡萄糖的浓度。
对于采用以上所述的电位测定法或电流分析法的电化学传感器，分析时的环境条件(温度等)及构成传感器的各种膜的厚度等的波动会对分析结果产生影响。因此，在对被检物进行分析之前，要将含有已知浓度的被分析化学物质的校准液导入传感器中，检查其输出，对传感器进行校准，这对于获得高可靠性分析结果是必不可少的。
在本实施方式中，对应于图5所示的8组电极对，形成了8种采用以上所述的电位测定法或电流分析法的电化学传感器。即，氢离子、钠离子、钾离子、钙离子、葡萄糖、尿素氮、肌酸酐、乳酸。在电极50a上涂布构成这些传感器的离子感应膜或含酶膜后，如图2所示贴合上下基板12、14。然后在薄片顶端安装由外径100微米、内径50微米的管子前端磨成锋利状而形成的无痛针62。
然后，按图8～13对该血液分析装置的使用方法进行说明。另外，在这些图中，略去了电极50、线路54的一部分图示。首先进行血液分析前的传感器校准。
传感器校准
从图8的血液分析装置10上面上的通孔36导入校准液70，直至如图9所示那样充满校准液贮器16。当该校准液贮器16被充满时，就量取了大约1μL容量的校准液70。可以在即将进行血液分析之前导入校准液，也可以预先将校准液导入血液分析装置内的校准液贮器中。将校准液导入血液分析装置10内之后，如图14所示安装到离心分离装置上，进行离心操作。此时，血液分析装置10中的血浆分离部分(传感器部分)21被置于离心方向一侧，即离心力F1的加压方向一侧。通过该离心操作，校准液70通过校准液导入流路28而移动到传感器部分的各个传感器沟20中，覆盖了传感器电极(图10)。在此状态下对各传感器进行校准。还有，图10中的符号C是离心中心轴，符号F1是离心加压方向。
校准液的排出
对传感器进行校准后将传感器部分21的校准液排出。如图11所示，使分析装置10顺时针转动90度、使校准液废液贮器22位于图的下侧，即第二离心方向F2一侧，安装到图14的离心分离装置上进行离心操作。从而，传感器沟20内的校准液70移动到校准液废液贮器22中，完成了校准液的排放。通过施加足够的离心力，可以完全地排出校准液。因此，不会因残留校准液而产生分析值的误差。
血液的导入
接着，如图12所示，在基板10的血液导入口40安装无痛采血针62，用其刺入人的皮肤，将全血72导入血液贮器18。当该血液贮器18充满时，就称量了分析所必需且足够的大约1μL的血液量。在导入该血液时，在空气抽取流路30、32闭塞的情况用无痛针62穿刺皮肤，通过通孔36进行真空泵的抽吸而导入血液。由于阻断了与校准液废液贮器22连通的流路32，导入血液时废液贮器22中的校准液70不会倒流。
血液输送和血细胞、血浆的分离
然后，进行血液向血浆分离部分(传感器部分)的输送和血细胞、血浆的分离。如图13所示，使传感器部分21位于图的下侧，即第一离心方向(离心力加压方向)F1一侧，安装到图14的离心分离装置上进行离心操作。通过离心操作，在血液72向血浆分离部分(传感器部分)21移动的同时，血细胞和血浆通过离心力而分离。在血液导入流路24a的分支部分分级出血细胞成分72b，在其上部的传感器沟20中分级出血浆72a。如图13所示，流路的设计使血浆72a存在于容纳传感器电极的传感器沟管径扩展部分21a中。由于血细胞成分相对于血液总体积的比率通常为34～48％，考虑到这一点，在进行传感器电极周围的流路设计时，使分离后的血浆成分在离心分离后能够自动到达传感器电极上。因此不需要像以往那样在离心分离后，需要通过泵等将血浆成分导入传感器电极。
最后，从离心分离装置上取下血液分析装置(基板)10，通过各传感器电极50分析各传感器沟20中容纳的血浆中的被检成分。分析时，各传感器沟20通过分离出的血细胞部分72b而相互隔开。因此各传感器电极对50a、50b与其它电极对产生了绝缘，不易受到其它传感器上的电化学反应的影响。例如在进行上述的尿素氮浓度分析的情况下，由于通过尿素酶的反应消耗了氢离子，局部氢离子浓度有所降低。还有，在进行葡萄糖浓度分析的情况下，由于过氧化氢的电化学分解导致了氢离子的生成，氢离子浓度会有所升高。可以预料到在这种葡萄糖测定用传感器电极与氢离子浓度传感器被邻接设置的情况下，各传感器上的氢离子浓度的变化会对分析结果带来不良影响。这种现象在薄片状分析装置这种流路尺寸小、血液容量小的情况下会变得特别明显。对于本发明的血液分析装置，由于各传感器电极间通过血细胞成分产生了绝缘，以血细胞成分作为屏障而抑制了传感器间的相互作用。
第二实施方式
图16显示了采用本发明的第二实施方式的血液分析装置。在该分析装置10中，图中斜线部分所示为血液贮器18和其上游的血液导入流路24b、直到导入口40的内壁，以及由通孔36到校准液贮器16的流路内壁都进行了亲水化处理，这一点与第一实施方式不同。另外，在血液导入口40，安装了采血筒76，用其取代了采血针。其它结构与第一实施方式相同。
对于第一实施方式的血液分析装置，虽然可以利用离心力输送血液和校准液，但是在对受检者采血时，必需使用泵来获得吸力。对于第二实施方式，可以利用目前家庭中个人进行血糖(葡萄糖)值检查时使用的毛细管采血装置，使皮肤上渗出的数μL左右的血液通过中空采血筒76将其导入血液分析装置中。如图17所示，毛细管采血装置78的主体80上配备有穿刺针82，通过其内部安装的可压缩弹簧，可在皮肤表面84形成微小的伤口(图17(B))，使得从该伤口渗出数μL左右的毛细管血86(图17(C))。
例如，采血筒76为外径300μm、内径150μm的聚碳酸酯树脂中空筒，其内壁经过臭氧处理而亲水化。在本实施方式中，为了使血液从采血筒76到血液贮器18的导入能够顺滑地进行，对从血液导入流路24的导入口40至血液贮器18的区域内的流路24b的内壁要进行亲水化处理。同样，通孔36至校准液贮器16的内壁也进行亲水化处理(图16的打斜线部分)。通过这种亲水化处理，可以在不使用泵的情况下，通过毛细管作用容易地将血液导入血液贮器中。另外，对于校准液，只要在通孔36中滴入必要量就可以导入校准液贮器，在进行以后的离心操作之前，不会移动到其它的部位。
亲水化处理可以通过例如以下的方式进行。也就是说，在形成有与图4相同的流路结构的PET树脂制上基板12上，放置图18所示的铝制蒙板88。该蒙板88除了校准液贮器16、血液贮器18、血液导入流路24a、导入校准液的通孔36外，覆盖了其它的区域(图18的打斜线部分)。在该状态下将上基板12暴露于氧等离子体中。氧等离子体可以通过例如在133Pa的氧压下将2.45GHz的微波导入等离子体孔腔而生成。入射功率为100W，处理时间为30秒。当暴露于氧等离子体中时，蒙板88未覆盖部分的PET树脂表面会被氧原子所氧化，使亲水性提高。通过这种氧等离子体处理，树脂基板表面的水接触角可从处理前的约70度降低至处理后的15度左右，可以确定亲水性得到了提高。
对下基板14也进行同样的亲水化处理。也就是说，在形成有图5所示的电极结构的下基板14上，反转放置对上基板12进行亲水化处理时所用的蒙板88(参见图19)。然后，与上基板12一样暴露于氧等离子体中进行亲水化处理。之后，在传感器电极上涂布各种离子感应膜或含酶膜以形成传感器，将上下基板12、14进行贴合形成血液分析装置。
还有，作为基板12、14的表面亲水化处理方法，除了这里所述的使用氧原子或臭氧等活性氧的方法以外，也可以通过用氧化钛(TiO2)、氧化硅(SiO2)等亲水性无机化合物或聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)(Poly HEMA)、聚乙烯醇(PVA)等亲水性有机化合物对表面进行包覆的方法来实现。
实施例1
制作图2、3所示的血液分析装置、尝试进行传感器的电化学校准、血液的导入、以及通过离心分离进行血液的血细胞血浆分离和分析血浆成分中各种化学物质的浓度。制作顺序大致按已经描述的方式进行，此处使用的血液分析装置用PET树脂作为基板，其尺寸为20mm见方。
对于传感器电极，在面向图8的情况下从左边开始依次设置分析葡萄糖、pH、乳酸、肌酸酐、钠离子、钾离子、钙离子、及尿素氮(BUN)的各传感器。校准液是使用含有1.0mM的CaCl2、4.0mM的葡萄糖、5.0mM的尿素、1.0mM的乳酸、100μM的肌酸酐的ダルベツコリン酸缓冲液(PBS，153.2mM的NaCl，4.15mM的KCl，pH7.4)。
将约1μL的校准液注入校准液贮器16后，使用图14所示的离心装置进行离心操作，将校准液输送到传感器沟20中(参见图10)。所使用的离心装置的旋转半径(从旋转中心起至血液分析装置上被施加离心力的最外侧部分的距离)约为25mm，在3000rpm下进行离心操作5秒钟。通过各传感器求出各校准液的分析值，对各传感器的校准完成后，用10000rpm进行离心操作5秒钟，使校准液废液贮器22处于第二离心力加压方向F2的一侧使校准液从传感器沟排出(参见图11)。在血液导入口40安装无痛针62，穿刺健康正常男子的前臂静脉，通过来自通孔36的真空泵的吸力来导入血液(图12)。再次将血液分析装置采用10000rpm进行离心操作60秒钟以使血浆分离部分(传感器部分21)置于第一离心力加压方向F1的一侧，进行血液的输送及血细胞血浆成分的分离(图13)。然后对血浆中的氢、钠、钾、钙离子及葡萄糖、尿素氮、肌酸酐、乳酸这8种化学物质的浓度进行分析。
同时，从同一受检者采取10毫升量的血液，将通过离心分离获得的血浆用以往的健康诊断用方法进行分析。采用电极法分析pH、钠离子、钾离子及钙离子。对于葡萄糖、尿素氮(BUN)、乳酸及肌酸酐，按比色法的原理进行分析。实施例1及以往方法的结果示于下述的表1中。实施例1的分析结果与以往方法的分析结果基本一致，一些不同处在血液分析装置的传感器误差范围内。
比较例
作为比较例，校准液的导入、排出不是使用离心作用，而是使用真空泵。所使用的血液分析装置如图15所示，设置有连通到校准液废液贮器22的抽吸泵连接口74，不使用图12中所示的空气抽吸通道32。其它结构与实施例1中使用的部分相同。使用该血液分析装置，与实施例1同时尝试对同一受检者进行血液分析。除了通过泵连接口74连接的真空泵使校准液导入传感器沟20、进行校准后排放校准液外，其它操作与实施例1相同。将以往方法和实施例1的结果及所使用的校准液的组成值进行比较，其分析结果示于表1。
                               表1
  以往方法分析   实施例1(离心排放)   比较例(泵排放) 校准液组成
  pHNaKCaGluBUN乳酸肌酸酐   7.4140mM3.8mM1.3mM6.1mM4.6mM1.1mM86μM   7.4140mM3.8mM1.2mM6.2mM4.7mM1.1mM89μM   7.3146mM3.9mM1.2mM5.3mM4.7mM1.1mM92μM   7.4153.2mM4.1mM1.0mM4.0mM5.0mM1.0mM100μM
如果将比较例的分析结果与通过离心力排放校准液的实施例1进行比较，则比较例中的钠离子浓度特别高，另外，葡萄糖的输出值低。这种结果被认为是表明了在用泵排放校准液时，校准液没有完全地排出而形成了残留，该残留校准液与血浆混合起来，从而对分析结果造成了影响。校准液中的钠离子浓度和用离心力排放校准液时血浆中的钠离子浓度分别为153.2mM、140mM，用泵排放校准液时血浆中钠离子浓度向接近校准液中相应浓度的方向变化。另外，对于葡萄糖的浓度，校准液中的葡萄糖浓度和用离心力排放校准液时血浆中的葡萄糖浓度分别为4.0mM、6.2mM，用泵排放校准液时血浆中的葡萄糖浓度同样向接近校准液中相应浓度的方向变化。即使校准液有残留，只要输出结果不产生大幅度变动、校准液中各种化学物质的浓度与健康的正常人的相应值接近就可以了，但是由于例如葡萄糖、肌酸酐、尿素氮、乳酸等即使对于健康的正常人而言也会随饭前饭后、早晚、受检者的疲劳程度等条件而变化，因而为了高精确度地分析它们的浓度，希望能够在进行传感器校准后切实地排放校准液。因而，与以往用泵等排放校准液相比，用离心力排放校准液能够切实地进行实施，在获得高精度的分析结果上是有用的。
实施例2
用预先分离的血浆代替全血试样进行分析。所使用的血液分析装置与实施例1中的装置相同。在分析装置内仅在不进行血细胞、血浆分离这一点与实施例1不同。通过离心分离由受检者采取的静脉血约1毫升预先获得分离血浆，将其导入已经进行过传感器校准的血液分析装置10的血液贮器18中。然后，通过离心力使血浆成分向传感器电极的方向移动。由于此时不进行血液的血细胞血浆成分分离，在5000rpm下旋转5秒钟以使血浆移动。然后对该血浆成分中的各种成分的浓度进行分析。结果示于表2。
                       表2
  实施例1(全血试样)   实施例2(血浆试样) 校准液组成
  pHNaKCaGluBUN乳酸肌酸酐   7.4140mM3.8mM1.2mM6.2mM4.7mM1.1mM89μM   7.2141mM3.7mM1.1mM6.0mM4.8mM1.1mM93μM   7.4153.2mM4.1mM1.0mM4.0mM5.0mM1.0mM100μM
实施例2的分析结果与在分析装置内进行血浆分离的实施例1基本一致，但pH值比实施例1低。pH值是用对数表示的，其变化较大。另外，pH7.2的值超出了健康的正常人血液的pH值。
实施例3
对实施例1、2中使用的血液分析装置的传感器电极的排列进行变动后，对血浆试样进行分析。传感器的排列是使图3、8中从左开始的排列按表3所示进行。使用该血液分析装置，采用与实施例2完全相同的血浆试样进行分析。结果示于表4。
                                         表3
                                   传感器电极的排列
  实施例1、2：实施例3：   GlupH   pHBUN   乳酸肌酸酐   肌酸酐Na   NaK   KCa   Ca乳酸   BUNGlu
                         表4
  实施例1(全血试样)   实施例2(血浆试样)   实施例3(血浆试样)   以往方法分析
  pHNaKCaGluBUN乳酸肌酸酐   7.4140mM3.8mM1.2mM6.2mM4.7mM1.1mM89μM   7.2141mM3.7mM1.1mM6.0mM4.8mM1.1mM93μM   7.55140mM3.8mM1.1mM6.1mM4.8mM1.0mM93μM   7.4140mM3.8mM1.3mM6.1mM4.6mM1.1mM86μM
除了pH值高这一点之外，实施例3的分析结果与在分析装置内对导入的血液进行血细胞血浆分离的实施例1很一致。这些因传感器电极排列变化而导致的差异被认为是因为如下原因。即，如上所述，对于葡萄糖传感器，电极上的过氧化氢分解伴有氢离子的生成。另外，在乳酸传感器电极上，乳酸氧化酶的作用使血浆中的乳酸和氧生成丙酮酸盐及过氧化氢，该过氧化氢分解时生成电子，通过观测电子形成的电流量来求出乳酸的浓度，此时同时还生成了氢离子。因此这些传感器电极附近的氢离子浓度有所升高，也就是说pH发生局部降低。因此可以认为当像实施例1、2那样pH传感器电极夹在葡萄糖传感器电极和乳酸传感器电极之间时，血浆中pH值的变化会到达pH传感器电极的部位，结果输出了比实际值低的观测pH值。
另一方面，对于尿素氮(BUN)传感器，如上所述，由于在尿素酶的作用下，血浆中的尿素、氢离子和水会生成铵离子和二氧化碳，氢离子会产生消耗。从而增大了pH值。因此，可以认为当像实施例3那样pH传感器与尿素氮传感器电极相邻时，pH传感器输出了比实际值更高的值。
与此相对的是，在传感器电极之间用血细胞成分72b进行绝缘的实施例1的情况下(图13)，没有出现这种现象。另外，还可获得与以往使用大量血液的分析法的结果大致相同的分析结果。因此，可以确定，实施例1中所进行的用血细胞成分进行绝缘的方法在抑制传感器电极间的相互干扰方面非常有效。
实施例4
按对第二实施方案进行说明的图16所示那样制作校准液贮器16、血液贮器18及它们的导入流路34、36、24b经过亲水化处理的血液分析装置，并用其进行血液分析。
在图16所示的分析装置(基板)10的通孔36中滴入约1μL的校准液，导入校准液贮器16。此时，由于从通孔36至校准液贮器16的区域经过亲水化处理，可以通过毛细管现象迅速地充满校准液贮器16。然后，使用图14所示的离心装置将校准液输送至传感器沟20。完成对各传感器的校准后，通过与实施例1相同的离心操作，使校准液从传感器沟20排放到校准液废液贮器22中。
使用图17所示的家庭用毛细管采血装置78，使受检者的皮肤表面渗出数μL的毛细管血86，将安装在分析装置10上的采血筒76与该出血部位进行接触。血液86由于毛细管现象迅速地被吸入基板10内的血液贮器18中。当经过亲水化处理的血液贮器18被充满时，这种吸入就停止下来，不出现更多的吸收。这表明正确量取了必需的血液量。
导入血液后，通过进行与实施例1同样的离心操作，将血液输送到传感器沟20中，同时进行血细胞血浆的分离，在各传感器沟中对所分离血浆中的各种化学物质的浓度进行分析。分析的结果与实施例1非常一致。
如上所述，本发明的血液分析装置可以在两个不同方向进行离心操作，传感器部分设置在血浆分离部分内，其配置在从血液导入流路、校准液导入流路、血液贮器、校准液贮器看的第一离心力加压方向一侧，同时校准液废液贮器从血浆分离部分(传感器部分)看配置在第二离心力加压方向上。因此，通过向第一离心方向进行离心操作可以将校准液贮器内的校准液输送到传感器部分，进行传感器校准后，通过向第二离心方向进行离心操作可以从传感器部分切实地排出校准液。校准液排出后，再通过向第一离心加压方向进行离心操作，可以将血液贮器中的血液输送到血浆分离部分(传感器部分)，同时可进行血细胞、血浆分离。从而可以通过传感器部分内的传感器沟进行分析。可以在不像以往那样使用泵的情况下，在装置内进行血液、血浆、校准液的输送。另外，由于通过离心操作使校准后的校准液从传感器沟中完全排出，不会产生因校准液残留所导致的分析误差。
传感器部分设置有多个传感器沟，起始于血液贮器的血液导入流路形成分支并在第一离心力加压方向一侧(基板下边缘一侧)分别与多个传感器沟进行连通。该分支部分容纳了血液中的血细胞分级部分，各传感器通过血细胞分级而相互隔离，从而不会受到相邻的其它传感器的影响，可以进行更高精度的分析。
如果对血液贮器和血液导入流路进行亲水化处理，则可以通过毛细管作用容易地将血液试样导入分析装置内，而不需要像以往方法那样使用真空泵。

Claims (17)

1、血液分析装置，其特征在于，在通过离心操作进行全血试样的血浆分离、对血液液性成分中的被检成分进行分析的血液分析装置中具备：
(a)设置有对血液液性成分中的被检成分进行分析的传感器的基板，和
(b)设置在上述基板内的、具有容纳上述传感器的传感器沟且在对上述基板向第一离心方向施加离心力作用时在该传感器沟内进行血浆分离的血浆分离部分，和
(c)与上述血浆分离部分连通的、在对上述基板在上述第一离心方向施加离心力作用时将血液试样导入上述血浆分离部分的血浆导入流路，和
(d)与上述血浆分离部分连通的、在对上述基板在上述第一离心方向施加离心力作用时将校准液导入上述血浆分离部分的校准液导入流路，和
(e)与上述血浆分离部分连通的、在对上述基板在第二离心方向施加离心力作用时使上述血浆分离部分内的液体在其中进行移动的校准液废液贮器，和
(f)与上述血浆分离部分及上述校准液废液贮器连通的、在对上述基板在第二离心方向施加离心力作用时使上述血浆分离部分内的校准液排放到上述校准液废液贮器中的校准液排放流路。
2、权利要求1的血液分析装置，其特征在于，上述的血浆分离部分配置有多个传感器沟，各传感器沟容纳有用于分析不同被检成分的多个传感器，上述血液导入流路形成分支并在血液分离部分的第一离心方向的加压方向一侧与多个传感器沟分别连通。
3、权利要求2的血液分析装置，其特征在于，上述血液导入流路的位于上述血浆分离部分的第一离心力加压方向一侧的部分在在第一离心方向对基板施加离心力时具有容纳血液中的血细胞分级成分的容量，与上述的传感器之一接触的血浆和与其它的传感器接触的血浆通过血细胞分级而产生隔离。
4、权利要求1～3任一项所述的血液分析装置，其特征在于上述的传感器是电化学传感器。
5、权利要求1的血液分析装置，其特征在于上述血液导入流路的血液导入口可以安装采血针。
6、权利要求1的血液分析装置，其特征在于上述血液导入流路经过亲水化处理。
7、权利要求1的血液分析装置，其特征在于上述校准液导入流路经过亲水化处理。
8、权利要求1的血液分析装置，其特征在于上述血液导入流路的路径中设置有血液贮器。
9、权利要求8的血液分析装置，其特征在于上述血液贮器和血液贮器上游的血液导入流路经过亲水化处理。
10、权利要求1的血液分析装置，其特征在于上述校准液导入流路的路径中设置有校准液贮器。
11、权利要求10的血液分析装置，其特征在于上述校准液贮器和校准液贮器上游的校准液导入流路经过亲水化处理。
12、权利要求1的血液分析装置，其特征在于上述第一离心方向和上述第二离心方向大致垂直。
13、一种血液分析方法，具有以下步骤：
(a)准备血液分析装置，其具有设置有传感器的基板；设置在上述基板内的、具有容纳上述传感器的传感器沟且在该传感器沟内进行血浆分离的血浆分离部分；将血液试样导入上述血浆分离部分的血浆导入流路；将校准液导入上述血浆分离部分的校准液导入流路；校准液废液贮器；连通上述血浆分离部分和上述校准液废液贮器、将上述血液分离部分内的校准液排放到上述校准液废液贮器中的校准液排出流路；
(b)向上述校准液导入流路提供校准液；
(c)通过在第一离心方向对基板施加离心力作用而使上述血浆分离部分处于离心力加压方向，将上述校准液导入流路内的校准液导入血浆分离部分的上述传感器沟内；
(d)进行上述传感器的校准；
(e)旋转上述基板，使基板被置于第二离心方向，离心该基板从而使上述校准液贮器处于离心力加压方向，将传感器沟内的校准液排放到校准液废液贮器中；
(f)将血液试样导入上述血液导入流路；
(g)通过在第一离心方向对基板施加离心力作用使上述血浆分离部分处于离心力加压方向，将血液试样输送到上述血浆分离部分，另一方面，在血浆分离部分进行血细胞、血浆的分离，将分离后的血浆导入上述传感器沟内；
(h)通过传感器对传感器沟内血浆中的液性成分进行分析。
14、权利要求13的血液分析方法，其特征在于上述血浆分离部分具备多个传感器沟，上述血液导入流路在比各传感器沟更靠近第一离心方向的边缘一侧形成分支、与各传感器沟连通；
通过上述步骤(g)的向第一方向的离心操作，使血液试样中的血细胞分级成分沉淀在血液导入流路的位于第一离心方向边缘一侧的分支部分，另一方面，作为离心上清液而分离的血浆位于各传感器沟中。
15、权利要求14的血液分析方法，其特征在于，在上述步骤(g)、(h)中，导入各传感器沟的血浆和其它传感器沟内的血浆通过存在于上述血液导入流路分支部分的血细胞分级成分而相互隔离。
16、权利要求13的血液分析方法，其特征在于上述血液导入流路的路径中设置有血液贮器，血液贮器及其上游的血液导入流路经过亲水化处理；
上述步骤(f)中的血液试样是通过毛细管作用而导入血液贮器的。
17、权利要求13的血液分析方法，其特征在于上述第一离心方向和上述第二离心方向大致垂直。
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