TWI448685B - 用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器法及其形成方法 - Google Patents

Description

用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器法及其形成方法

本發明係有關於一種生物感測器，特別係有關於用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器。

生物感測器係定義為「使用固定化的生物分子(Immobilized Biomolecules結合換能器，用以偵測生物體內、外之環境化學物質或特異性交互作用後產生回應的一種裝置」。上述之換能器可係為電位計、電流計、光學纖維、表面電漿共振、干擾效應光電極、場效電晶體、壓電晶體，表面聲波器等。其中，場效電晶體由於可利用已發展成熟之半導體製程，並且可製作小型化元件，在朝向輕薄短小之可攜式產品的市場趨勢中已成為產學界開發產品的重要方向。

目前商用場效式電晶體生物感測器係採用電流式量測技術。電流式技術的原理係偵測生物體內的微小電流，其反應速度快，但由於需要在讀出電路外加一偏壓以便於訊號的轉換，製作時須考慮一額外電源。此外，電流式生 物感測器需使用三個電極以完成量測任務，分別為參考電極、工作電極與一輔助電極。因此，電流式生物感測器技術需求較高的設計及生產成本。並且，電流式生物感測器在進行量測時所進行的化學反應牽涉氧化還原反應，其產生的微小電流流過感測窗口表面，常會對上述之生物分子(如酵素)造成破壞作用，因而影響後續使用時酵素進行化學反應的能力。再者，如上所述，場效電晶體生物感測器之製作可借力半導體製程，然而，傳統半導體製程的條件嚴格(例如需要在高真空度環境中進行等)，生產成本較高；而產品若為可拋棄式設計則進一步提高了供貨成本。

另一方面，隨著醫療及健康意識抬頭，將生物感測器與醫療檢驗方式結合並非空穴來風。例如測量血清或尿液中肌酸酐的濃度可做為人體腎功能以及肌功能的指標，傳統生化方法檢測肌酸酐，費時又耗費成本。因此，如何以較低成本製作構造簡單、性能與穩定性佳，且應用於醫療檢測的拋棄式生物感測器，係產業亟欲發展之技術。

鑒於上述之發明背景中，為了符合產業上之要求，本 發明提供一種用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器。

本發明揭露了一種用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器。所述之生物感測器藉由偵測血清或尿液中的肌酸酐含量作為人體腎功能以及肌功能的健康指標。

本發明所揭露之生物肌酸酐感測器係以場效電晶體為基礎結構以便於產品之微小化，並且，藉由採用電壓式量測技術，於訊號轉換過程中不需外加偏壓。此外，本發明所揭露之肌酸酐感測器係為可置換式設計，亦即其與後端的訊號處理電路可分開製作，因此感測器製程條件可較為寬鬆(例如可於低真空度中進行)。另一方面，藉由上述之可置換式結構，本發明所製成之檢測肌酸酐濃度生物感測器為可拋式設計，進一步增加商品化之價值。

本發明在此揭示一種用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器。為了能徹底地瞭解本發明，將在下列的描述中提出詳盡的步驟及其組成。顯然地，本發明的施行並未限定於該領域之技藝者所熟習的特殊細節。另一方面，眾 所周知的組成或步驟並未描述於細節中，以避免造成本發明不必要之限制。本發明的較佳實施例會詳細描述如下，然而除了這些詳細描述之外，本發明還可以廣泛地施行在其他的實施例中，且本發明的範圍不受限定，其以之後的專利範圍為準。

參閱第一圖所示，本發明之第一實施例揭露一種用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器100，其包含一基板110、一位於基板上的工作電極120，一位於基板上的第一參考電極130、一位於基板上的第二參考電極140以及一用以區隔上述三個電極的封裝結構150。上述之基板110可係為絕緣性基板如玻璃等，或是非絕緣性基板如氧化銦錫玻璃或二氧化錫玻璃等，甚至可以為可撓性聚乙烯對苯二甲酸酯(polyethylene terephthalate；PET)等材料。上述之封裝層結構150係為絕緣性之環氧樹脂，上述之生物感測器100最佳的量測範圍介於pH6至pH8之間。。

參閱第二圖所示，於本實施例中，上述之工作電極120，其包含一第一感測層122、一第一離子選擇層124以及一第一酵素層126，其中，第一感測層122位於基板110上，第一離子選擇層124位於第一感測層122上，第一酵素層126位於第一離子選擇層124上。上述之第一感測層 122為非絕緣性固態離子，其選自下列之一者或其組合：二氧化錫、二氧化鈦以及氮化鈦。上述之第一離子選擇層124為銨離子選擇層，由具有羥基之聚氯乙烯(PVC-COOH；carboxylated polyvinylchloride)所構成。上述之第一酵素層126由肌酸酐亞銨水解酶(creatinine iminohydrolase；CIH)所組成。第一酵素層126藉由光可固化之聚乙烯醇-苯乙烯吡啶(polyvinyl alcohol containing stilbazolium group；PVA-SbQ)以物理包埋方式固定於第一離子選擇層124上。

參閱第三圖所示，本實施例之較佳範例，上述之工作電極120更包含一位於基板110與第一感測層122之間的第一導電層128，且第一導電層128作為感測訊號之傳輸層，第一導電層128具有低阻抗以提高感測訊號之傳輸效率，此外，第一導電層128的材料選自下列族群之一者或其組合：銅、碳、銀、金、氯化銀、氧化銦錫(Indium Tin Oxides；ITO)。

參閱第四A圖所示，根據本實施例之另一較佳範例，上述之工作電極120更包含一導線170A，其中，導線連170A接至該第一導電層122以便於傳輸感測訊號，導線170A的材料選自下列族群之一者或其組合：銅、碳、銀、 金、氯化銀、氧化銦錫(Indium Tin Oxides；ITO)。另一方面，如第四B圖所示，根據本實施例之再一範例，於工作電極120中，第一導電層122具有一裸露表面160A以便與外界電性耦合，據此傳輸感測訊號。

參閱第二圖所示，於本實施例中，上述之第一參考電極130係用以測量銨離子的濃度，其包含一位在基板110上的第二感測層132，以及位在第二感測層132上的第二離子選擇層134。另一方面，如第三圖所示，基板110與第二感測層132之間可以更包含一第二導電層138。第二導電層138具有低阻抗以提高感測訊號之傳輸效率，且第二導電層138的材料選自下列族群之一者或其組合：銅、碳、銀、金、氯化銀、氧化銦錫(Indium Tin Oxides；ITO)。上述第二感測層132為非絕緣性固態離子，其選自下列之一者或其組合：二氧化錫、二氧化鈦以及氮化鈦。上述第二離子選擇層為銨離子選擇層，由具有羥基之聚氯乙烯(PVC-COOH；carboxylated polyvinylchloride)所構成。

參閱第四A圖，第一參考電極130更包含一導線170B，其中，導線170B連接至第二導電層138以便於傳輸感測訊號，導線170B的材料選自下列族群之一者或其組合： 銅、碳、銀、金、氯化銀、氧化銦錫(Indium Tin Oxides；ITO)。另一方面，參閱第四B圖，第二導電層138具有一裸露表面160B以便與外界電性耦合，據此傳輸感測訊號。

參閱第二圖所示，於本實施例中，上述之第二參考電極140係用以測量氫離子的濃度，其包含一位在基板110上的第三感測層142。另一方面，如第三圖所示，基板110與第三感測層142之間可以更包含一第三導電層148。第三導電層148具有低阻抗以提高感測訊號之傳輸效率，且第三導電層148的材料選自下列族群之一者或其組合：銅、碳、銀、金、氯化銀、氧化銦錫(Indium Tin Oxides；ITO)。上述第三感測層142為非絕緣性固態離子，其選自下列之一者或其組合：二氧化錫、二氧化鈦以及氮化鈦。

參閱第四A圖，第二參考電極140更包含一導線170C，其中，導線170C連接至第三導電層148以便於傳輸感測訊號，導線170C的材料選自下列族群之一者或其組合：銅、碳、銀、金、氯化銀、氧化銦錫(Indium Tin Oxides；ITO)。另一方面，參閱第四B圖，第三導電層148具有一裸露表面160C以便與外界電性耦合，據此傳輸感測訊號。

參閱第五圖，本發明之第二實施例揭露一種用於檢測 肌酸酐之工作電極200，其包含一基板210、一位於基板上的感測層220、一位於感測層220上的離子選擇層230以及一位於離子選擇層230上的酵素層240，其中，上述之感測層220為非絕緣性固態離子，其選自下列之一者或其組合：二氧化錫、二氧化鈦以及氮化鈦。上述之離子選擇層230為銨離子選擇層，由具有羥基之聚氯乙烯(PVC-COOH；carboxylated polyvinylchloride)所構成。上述之酵素層240由肌酸酐亞銨水解酶(creatinine iminohydrolase；CIH)所組成。酵素層240藉由光可固化之含有雜芪基團的聚乙烯醇(polyvinyl alcohol containing stilbazolium group；PVA-SbQ)以物理包埋方式固定於離子選擇層230上。上述工作電極200更包含一封裝層結構260，其為絕緣性之環氧樹脂。

較佳者，上述之工作電極200於基板210與感測層220之間更可以包含一導電層250。導電層250作為感測訊號之傳輸層，且導電層250具有低阻抗以提高感測訊號之傳輸效率。導電層250的材料選自下列族群之一者或其組合：銅、碳、銀、金、氯化銀、氧化銦錫(Indium Tin Oxides；ITO)。上述導電層250更可以具有一裸露表面以便與外界電性耦合，據此傳輸感測訊號。

另外，上述之工作電極200更可以包含一導線270，導線270連接至導電層250以便於傳輸感測訊號，導線270的材料選自下列族群之一者或其組合：銅、碳、銀、金、氯化銀、氧化銦錫(Indium Tin Oxides；ITO)。

本發明揭露一種用於檢測肌酸酐之工作電極的形成方法，首先，提供一基板；其次，形成一導電層於基板上；接著，形成一感測層於導電層上；再者，形成一離子選擇層於感測層上；最後，形成一酵素層於離子選擇層上。較佳者，於形成一導電層於該基板上完成後且於形成一感測層於導電層完成前，更包含提供一導線，導線連接至導電層上且導線作為感測訊號之傳輸線。此外，另一較佳者，於形成一導電層於該基板上完成後且於形成一感測層於導電層完成前，更包含於導電層上形成一裸露表面以便於導電層與外界電性耦合，據此傳輸感測訊號。上述形成一感測層於導電層上步驟，包含藉由磁控濺鍍方式將二氧化錫沈積於導電層上，其厚度約1500埃與2500埃之間。

參閱第六圖所示，本發明之第三實施例揭露用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器100，其包含一基板110、一位於基板上的工作電極120，一位於基板上的第一參考電極130、一位於基板上的第二參考電極140、一用以區 隔上述三個電極的封裝結構150以及一與生物感測器電性耦合的判斷模組180。判斷模組180分別經由導線170B、導線170C及導線170A接受由第一參考電極130、第二參考電極140以及工作電極120所傳出的感測訊號，進而運算出肌酸酐濃度。

顯然地，依照上面實施例中的描述，本發明可能有許多的修正與差異。因此需要在其附加的權利要求項之範圍內加以理解，除了上述詳細的描述外，本發明還可以廣泛地在其他的實施例中施行。上述僅為本發明之較佳實施例而已，並非用以限定本發明之申請專利範圍；凡其它未脫離本發明所揭示之精神下所完成的等效改變或修飾，均應包含在下述申請專利範圍內。

100‧‧‧電壓式生物感測器

110‧‧‧基板

120‧‧‧工作電極

122‧‧‧第一感測層

124‧‧‧第一離子選擇層

126‧‧‧第一酵素層

128‧‧‧第一導電層

130‧‧‧第一參考電極

132‧‧‧第二感測層

134‧‧‧第二離子選擇層

138‧‧‧第二導電層

140‧‧‧第二參考電極

142‧‧‧第三感測層

148‧‧‧第三導電層

150‧‧‧封裝結構

160A‧‧‧一裸露表面

160B‧‧‧一裸露表面

160C‧‧‧一裸露表面

170A‧‧‧導線

170B‧‧‧導線

170C‧‧‧導線

180‧‧‧判斷模組

200‧‧‧工作電極

210‧‧‧基板

220‧‧‧感測層

230‧‧‧離子選擇層

240‧‧‧酵素層

250‧‧‧導電層

260‧‧‧裝層結構

270‧‧‧導線

第一圖係為根據本發明第一實施例所建構之電壓式肌酸酐生物感測器的示意圖；第二圖係為根據本發明之第一實施例之一範例所建構之電壓式肌酸酐生物感測器的示意圖；第三圖係為根據本發明之第一實施例之另一範例所建構之電壓式肌酸酐生物感測器的示意圖；第四A圖係為根據本發明之第一實施例之再另一範例所建構之電壓式肌酸酐生物感測器的示意圖；第四B圖係為根據本發明之第一實施例之再一範例所建構之電壓式肌酸酐生物感測器形成方法流程圖；第五圖係為根據本發明第二實施例所建構之電壓式肌酸酐生物感測器的示意圖；以及第六圖係為根據本發明第三實施例所建構之電壓式肌酸酐生物感測器的示意圖。

100‧‧‧電壓式生物感測器

110‧‧‧基板

120‧‧‧工作電極

122‧‧‧第一感測層

124‧‧‧第一離子選擇層

126‧‧‧第一酵素層

128‧‧‧第一導電層

130‧‧‧第一參考電極

132‧‧‧第二感測層

134‧‧‧第二離子選擇層

138‧‧‧第二導電層

140‧‧‧第二參考電極

142‧‧‧第三感測層

148‧‧‧第三導電層

150‧‧‧封裝結構

180‧‧‧判斷模組

Claims (12)

1. 一種用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器，包含：一基板；一工作電極，該工作電極位於該基板上，其中上述之工作電極，包含一第一感測層位於該基板上、一第一離子選擇層位於該第一感測層上與一第一酵素層位於該第一離子選擇層上，該第一離子選擇層為具有羥基之聚氯乙烯(PVC-COOH；carboxylated polyvinylchloride)所構成之銨離子選擇層；一第一參考電極，該第一參考電極位於該基板上；一第二參考電極，該第二參考電極位於該基板上；以及一封裝結構，該封裝結構係用以區隔上述三個電極。
2. 如申請專利範圍第1項所述之用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器，其中上述之基板為非絕緣性氧化銦錫玻璃、非絕緣性二氧化錫玻璃以及可撓性聚乙烯對苯二甲酸酯(polyethylene terephthalate；PET)，且該第一感測層為非絕緣性固態離子，其選自下列之一者或其組合：二氧化錫、二氧化鈦以及氮化鈦。
3. 如申請專利範圍第1項所述之用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器，其中上述之第一酵素層由肌酸酐亞銨水解酶(creatinine iminohydrolase；CIH)所組成。
4. 如申請專利範圍第1項所述之用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器，其中上述之工作電極更包含一第一導電層，該第一導電層位於該基板與該第一感測層之間且該第一導電層作為感測訊號之傳輸層，該第一導電層具有低阻抗以提高感測訊號之傳輸效率，且該第一導電層具有一裸露表面連接一導線以便與外界電性耦合並傳輸感測訊號，其中，該第一導電層與該導線的材料選自下列族群之一者或其組合：銅、碳、銀、金、氯化銀、氧化銦錫(Indium Tin Oxides；ITO)。
5. 如申請專利範圍第1項所述之用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器，其中上述之第一酵素層藉由物理包埋方式固定於該第一離子選擇層上，且物理包埋方式係利用光可固化之含有雜芪基團的聚乙烯醇(polyvinyl alcohol containing stilbazolium group；PVA-SbQ)將該第一酵素層固定於該第一離子選擇層上。
6. 如申請專利範圍第1項所述之用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器，其中上述之封裝層結構係為絕緣性之環氧 樹脂。
7. 如申請專利範圍第1項所述之用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器，其中上述之第一參考電極係用以測量銨離子的濃度，包含：一第二導電層，該第二導電層位於該基板上；一第二感測層，該第二感測層位於該第二導電層上；以及一第二離子選擇層，該第二離子選擇層位於該第二感測層上，其中，該第二離子選擇層為具有羥基之聚氯乙烯(PVC-COOH；carboxylated polyvinylchloride)所構成之銨離子選擇層。
8. 如申請專利範圍第7項所述之用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器，其中上述之第二導電層具有一裸露表面連接一導線以便與外界電性耦合並傳輸感測訊號，其中，上述之第二導電層具有低阻抗以提高感測訊號之傳輸效率，且該第二導電層與該導線的材料選自下列族群之一者或其組合：銅、碳、銀、金、氯化銀、氧化銦錫(Indium Tin Oxides；ITO)，而的材料選自下列族群之一者或其組合：銅、碳、銀、金、氯化銀、氧化銦錫(Indium Tin Oxides；ITO)。
9. 如申請專利範圍第8項所述之用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器，其中上述之第二感測層為非絕緣性固態離子，其選自下列之一者或其組合：二氧化錫、二氧化鈦以及氮化鈦。
10. 如申請專利範圍第1項所述之用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器，其中上述之第二參考電極係用以測量氫離子的濃度，包含：一第三導電層，該第三導電層位於該基板上；以及一第三感測層，該第三感測層位於該第三導電層上。
11. 如申請專利範圍第10述之用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器，其中上述之第三導電層具有一裸露表面連接一導線以便與外界電性耦合並傳輸感測訊號，其中，該第三導電層具有低阻抗以提高感測訊號之傳輸效率，且該第三導電層與該導線的材料選自下列族群之一者或其組合：銅、碳、銀、金、氯化銀、氧化銦錫(Indium Tin Oxides；ITO)，且該第三導電層以便於傳輸感測訊號。
12. 如申請專利範圍第10項所述之用於檢測肌酸酐濃度之電壓式生物感測器，其中上述之第三感測層為非絕緣性固態離子，其選自下列之一者或其組合：二氧化錫、二氧化鈦以及氮化鈦。