CN1761666A - 多羟基化双吡咯烷 - Google Patents
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Abstract
具有式(I)的分离的免疫调节(例如免疫刺激)多羟基化双吡咯烷类化合物或其药物可接受的盐或衍生物,其中R选自氢、直链或支链、未取代或取代的、饱和或不饱和的酰基、烷基(例如环烷基)、烯基、炔基和芳基,具有治疗和预防的作用,包括提高Th1∶Th2应答比率、血再生、减轻免疫抑制、细胞因子刺激、治疗增殖性疾病(例如癌)、接种、刺激先天免疫应答和加强内源NK细胞活性。
Description
发明领域
本发明涉及免疫调节多羟基化双吡咯烷类化合物(polyhydroxylated pyrrolizidine compounds)及其医药用途。具体地说,本发明涉及作为免疫调节(免疫刺激或免疫抑制)药物的木麻黄素(casuarine)和某些木麻黄素类似物的用途。
发明背景
免疫
当免疫系统受到外来抗原攻击时,它通过发起保护性应答来响应。此应答的特征在于先天性和获得性免疫系统两者的协同相互作用。曾经认为是分离的和独立的这些系统,现在认为是相互依赖的两个部分,当两者整合时,满足各不相同的要求:速度(由先天系统提供)和特异性(由适应性系统提供)。
先天免疫系统用作防御入侵病原体的第一道防线,当适应性应答成熟时,控制住病原体。在感染几分钟内,以抗原非依赖性方式触发此应答,对病原体中广泛的保守模式起应答(尽管它不是非特异性的,但可以区别自身和病原体)。重要的是,它也会产生炎症和共同刺激环境(有时称为危险信号),该信号加强适应性免疫系统并指导(或极化它)最适于对抗感染因子的细胞应答或体液应答(在下文作更详细讨论)。
适应性应答经过几天或几周变得有效,但最终会提供完全消除病原体和产生免疫记忆所需要的精确的抗原特异性。它主要由经历了种系基因重排的T细胞和B细胞介导,并以精致的特异性和长期记忆为特征。然而,它也参与先天免疫系统要素的募集,包括吞噬细菌、甚至比较大的原生寄生虫的消化性吞噬细胞(巨噬细胞、嗜中性粒细胞等)和粒细胞(嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等)。一旦适应性免疫应答成熟,其后暴露于病原体就会引起它的快速消除作用(通常在感染症状出现之前),因为高特异性记忆细胞已经产生,一旦后来暴露于它们的同类抗原就被快速活化。
先天性和适应性应答的相互依赖
现在认为病原体入侵后的早期事件受到先天免疫系统的细胞组分的影响。该反应始于定居组织巨噬细胞和树突细胞(DC)遇到病原体时,并被模式识别受体(PRR)和大群微生物共有的病原体相关分子模式(PAMP)间的相互作用产生的信号活化。活化的巨噬细胞和DC受到刺激,释放各种细胞因子(包括趋化因子IL-8、MIP-1α和MIP-1β),构成“危险信号”并触发自然杀伤(NK)细胞、巨噬细胞、未成熟树突细胞流入组织中。
荷载抗原后,活化的DC则迁移到淋巴结。一旦到达,它们就作为抗原呈递细胞(APC)活化适应性应答的免疫细胞(主要为幼稚B细胞和T细胞)。然后活化的细胞迁移到感染部位(由“危险信号”指导),一旦到达,通过募集先天免疫系统的细胞(包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、NK细胞和粒细胞)进一步放大这种反应。这种细胞运输受到大量细胞因子(特别是趋化因子亚群)的协调,并牵涉到许多不同类型和组织来源的免疫细胞(有关综述参见Luster(2002),Current Opinion in Immunology 14:129-135)。
适应性免疫应答的极化
适应性免疫应答主要经两个独立的途径完成:细胞介导的(1型)免疫和抗体介导的或体液(2型)免疫。
1型免疫涉及T淋巴细胞的活化,该免疫作用于带有外来抗原的感染细胞或刺激其它细胞作用于感染细胞。免疫系统的这一分枝因此有效控制和杀死癌性或受病原体(特别是病毒)感染的细胞。2型免疫涉及由B淋巴细胞产生抗外来抗原的抗体。免疫系统的这一抗体介导的分枝攻击并有效抵消细胞外外来抗原。
免疫系统的这两条途径在抵御疾病方面很重要,人们逐渐认识到免疫应答类型与其强度或其持续时间同样重要。不仅如此,既然1型和2型应答未必互不相交(在许多情况下,有效的免疫应答要求两者平行存在),则1型/2型应答的平衡(也称为Th1∶Th2应答比率/平衡,参考细胞因子和参与调节每个反应的效应细胞亚群-参见下文)也可在确定免疫防御的有效性(和相互作用)方面发挥作用。
在许多情况下,免疫应答在暴露于抗原后严重倾向于1型或2型应答。这种1型/2型倾斜或极化的机理目前尚未完全弄清楚,但已知涉及细胞介导的化学信使(细胞因子,特别是趋化因子)的复杂体系,其中1型/2型极化(或平衡)在先天免疫系统的DC和巨噬细胞被初次刺激时,由起始PRR-PAMP相互作用的性质确定,至少部分确定,后来由其中出现接触抗原的幼稚辅助T细胞的细胞因子环境确定。
具体地说,似乎两种细胞因子在确定免疫应答路径起早期作用。巨噬细胞分泌的白介素-12(IL-12),通过刺激Th1细胞—监视1型应答的辅助细胞分化而驱动1型应答。另一巨噬细胞细胞因子白介素-10(IL-10)抑制此应答,却驱动2型应答。
1型和2型应答可以基于伴随致敏的某些表型变化以及随后的幼稚辅助T细胞的极化进行区别。这些表型变化的特征至少部分在于由极化的辅助T细胞分泌的细胞因子的性质。
Th1细胞产生所谓Th1细胞因子,所述细胞因子包括一种或多种TNF、IL-1、IL-2、IFN-γ、IL-12和/或IL-18。Th1细胞因子参与巨噬细胞活化,Th1细胞协调1型应答。与此相反,Th2细胞产生所谓Th2细胞因子,所述细胞因子包括一种或多种IL-4、IL-5、IL-10和IL-13。Th2细胞因子促进各种抗体的产生并可抑制1型应答。
根据Th1和Th2细胞以及1型∶2型免疫应答极化中的细胞因子的相关事物,提出了术语Th1应答和Th2应答,分别用于定义1型和2型免疫应答。因此,这些术语在本文可互换使用。
人们逐渐认识到,免疫应答的类型在治疗和预防方面与其强度或其持续时间同样重要。例如,过度的Th1应答可引起自身免疫性疾病、不适当的炎症反应和移植排斥。过度的Th2应答可导致变态反应和哮喘。此外,Th1∶Th2比率中的波动为许多免疫性疾病的症状,开发改变Th1∶Th2比率的方法现在是优先考虑的事。
生物碱
本文所用的术语生物碱狭义上定义为任何天然存在于生物体中的碱性、有机、含氮化合物。本文所用的术语生物碱广义上定义为不仅包括天然存在的生物碱,而且包括其合成和半合成类似物和衍生物的一大类化合物。
最熟知的生物碱为植物化学品,其在植物组织中以次生代谢物(在植物组织中可起防御作用)存在,但是有一些在动物、微生物和真菌组织中以次生代谢物存在。有越来越多的证据表明:筛选微生物培养物的标准技术不适应检测许多种类的生物碱(特别是高极性生物碱,参见下文),并且当筛选技术变得更成熟时,微生物将(包括细菌和真菌,特别是丝状代表)被证明为重要的生物碱来源。
生物碱具有极大的结构多样性。许多生物碱是小分子,分子量低于250道尔顿。骨架可衍生自氨基酸,尽管有一些衍生自其它基团(例如甾体)。其它可视为糖类似物。越来越明显(参见Watson等(2001)Phytochemistry 56:265-295),药用植物的水溶性部分和微生物培养物含有许多有价值的新型极性生物碱,包括许多糖类似物。这种类似物包括数量快速增长的多羟基化生物碱。
许多生物碱基于N-杂环的构型进行结构分类。一些重要的生物碱实例及其结构发表于Kutchan(1995)The Plant Cell 7:1059-1070。
Watson等(2001)Phytochemistry 56:265-295已经对以下生物碱进行了更细致地分类:多羟基化生物碱,尤其是哌啶、吡咯啉、吡咯烷、双吡咯烷、吲哚里西定(indolizidine)和去甲莨菪烷类生物碱(参见Watson等(2001)的图1-7,其公开内容通过引用结合到本文中)。
Watson等(2001)(出处同上),也提出至少一些生物碱的功能性分类可以基于它们的糖苷酶抑制特性:许多多羟基化生物碱是有效和高选择性的糖苷酶抑制剂。这些生物碱可模拟存在于吡喃糖基(pyranosyl)或呋喃糖基(furanosyl)部分的羟基数量、位置和构型,并因此结合到关联糖苷酶活性位点上,从而抑制糖苷酶。该部分的有关综述参见Legler(1990)Adv.Carbohydr.Chem.Biochem.48:319-384和Asano等(1995)J.Med.Chem.38:2349-2356。
很久以前就认识到,许多生物碱有药理活性,人们已经用生物碱(通常以植物提取物形式)作毒药、麻醉药、兴奋剂和药物长达数千年。多羟基化生物碱的治疗用途的全面性综述见Watson等(2001),出处同上;其用途包括癌治疗、免疫刺激、糖尿病治疗、感染(尤其是病毒感染)治疗、鞘糖脂溶酶体贮积病治疗和自身免疫性疾病(例如关节炎和硬化症)治疗。
已知糖的天然和合成单环和双环氮类似物有作为化疗药的潜力。Alexine(1)和澳洲栗豆碱(australine)(2)为首先分离的带有C-3位碳取代基的双吡咯烷类生物碱,而不是更普通的双吡咯烷类千里光碱家族的C-1取代基特征。
Alexine(1)
澳洲栗豆碱(2)
Alexine存在于Alexa属的所有种中,也存在于澳洲栗豆(Castanospermum australe)的相关种中。Alexine的立体异构体,包括1,7a-diepialexine(3),也已经分离出来(Nash等(1990)Phytochemistry(29)111)和合成(Choi等(1991)Tetrahedron Letters(32)5517和Denmark和Cottell(2001)J.Org.Chem.(66)4276-4284)。
1,7a-diepialexine(3)
因为据报道7,7a-diepialexine(其后定义为1,7a-diepialexine)的体外抗病毒性质弱,所以就产生了分离天然产物和合成类似物的兴趣。
如同吲哚里西定生物碱(结构上区别于双吡咯烷类alexines),豌豆素(4)是α-甘露糖苷酶的有效的和特异性的抑制剂,据报道其具有作为抗转移药、抗肿瘤增殖药和免疫调节药的潜力(参见例如US5650413、WO00/37465、WO93/09117)。
豌豆素(4)
已经研究了豌豆素六元环大小的变化对其糖苷酶抑制活性的影响:已经合成了双吡咯烷衍生物(所谓“缩环豌豆素”)。然而,这些合成衍生物(1S,2R,7R,7aR)-1,2,7-三羟基双吡咯烷(5)和7S-差向异构体(6)显示出比豌豆素本身弱得多的抑制活性(参见US5075457)。
(1S,2R,7R,7aR)-1,2,7-三羟基双吡咯烷(5)
7S-差向异构体(6)
另一化合物,1α,2α,6α,7α,7αβ-1,2,6,7-四羟基双吡咯烷(7)为1,8-二表豌豆素的类似物,在EP0417059中被称为“有效的”糖苷酶抑制剂。
1α,2α,6α,7α,7αβ-1,2,6,7-四羟基双吡咯烷(7)
木麻黄素,(1R,2R,3R,6S,7S,7aR)-3-(羟甲基)-1,2,6,7-四羟基双吡咯烷(8)为高度氧合双环双吡咯烷类生物碱,它可被看作1,7a-diepialexine(示于3)的更高度氧合类似物,或1α,2α,6a,7α,7αβ-1,2,6,7-四羟基双吡咯烷的C(3)羟甲基取代的类似物(示于7)。
木麻黄素(8)
木麻黄素可从几种植物来源分离,包括木麻黄(Casuarinaequisetifolia)((木麻黄科(Casuarinaceae))的树皮、番樱桃(Eugeniajambolana)(桃金娘科(Myrtaceae))和蒲桃(Syzygium guineense)(桃金娘科)的树皮和树叶(参见例如Nash等(1994)Tetrahedron Letters(35)7849-7852)。木麻黄素的差向异构体,以及或许木麻黄素本身,可通
过碲氢化钠诱导的叠氮二甲磺酸酯的环化合成(Bell等(1997)Tetrahedron Letters(38)5869-5872)。
已有人声称木麻黄木材、树皮和树叶在抗腹泻、痢疾和急腹痛上有效(Chopra等(1956)Glossary of Indian Medicinal Plants,Council ofScientific and Industrial Research(India),New Delhi,第55页),最近已经在Western Samoa中开出树皮样品处方,用来治疗乳腺癌。已经报道含木麻黄素的非洲植物(鉴定为蒲桃)对治疗AIDS患者有益(参见Wormald等(1996)Carbohydrate Letters(2)169-174)。
木麻黄素-6-α-葡糖苷(木麻黄素-6-α-D-吡喃葡萄糖,9)也从番樱桃的树皮和树叶中分离得到(Wormald等(1996)Carbohydrate Letters(2)169-174)。
木麻黄素-6-α-D-吡喃葡萄糖(9)
番樱桃以其种子叶和果实抗腹泻和细菌感染的治疗价值在印度家喻户晓。其果实已经显示出能降低人血糖水平,并声称其树皮的水提物影响动物体内的糖原分解和糖原贮积(Wormald等(1996)Carbohydrate Letters(2)169-174)。
树突细胞及其免疫治疗用途
(a)
引言
树突细胞(DC)是异质细胞群体,形态各异,组织分布广泛(参见Steinman(1991)Ann.Rev.Immunol.9:271-296)。它们在抗原呈递、捕捉和加工抗原成肽后将其(与MHC的组分一起)呈递给T细胞方面起重要作用。然后T细胞活化可通过重要细胞表面分子的表达而介导,所述分子例如高水平的MHC I类和II类分子、粘着分子和共同刺激分子。
因此,树突细胞用作高度特化的抗原呈递细胞(APC):用作“天然佐剂”,它们加强适应性T细胞依赖性免疫,以及触发先天免疫系统的天然杀伤(NK和NKT)细胞。因此,树突细胞在免疫应答程度、质量和记忆方面起基本的和重要的调节作用。因此,现在在各种免疫调节干预中树突细胞的用途的兴趣日益增长,这一点在下文作详细叙述。
树突细胞尤其可根据它们的成熟状态(成熟或未成熟)和它们的细胞发育起点(个体发育)而被分成不同的亚群。似乎每个亚群在体内起不同的作用,如下文所述。
(b)
树突细胞成熟
未成熟(或休眠)DC位于皮肤和粘膜等非淋巴组织,是高度吞噬性的并容易地内化可溶性和颗粒性抗原。只有当这类荷载抗原的未成熟DC也受到炎性刺激时(称为成熟刺激)时,它们才经受成熟加工,从有吞噬作用的和迁移的细胞转化成无吞噬作用的、高效的幼稚T细胞刺激物。
未成熟DC的特征在于高细胞内MIIC形式的MHC II,表达CD1a,对某些颗粒和蛋白的活跃的内吞作用,存在FcgR和活跃的吞噬作用,体外T细胞致敏作用缺乏,低/缺失粘着和共同刺激分子(CD40/54/58/80/86)、低/缺失CD25、CD83、p55、DEC-205、2A1抗原,对GM-CSF响应,但对M-CSF和G-CSF不响应并对抑制成熟的IL-10敏感。
经过成熟,荷载抗原并能够敏化T细胞的成熟DC,从非淋巴样组织迁移到淋巴结或脾中,并于该处加工荷载抗原并将其呈递给定居幼稚CD4+T细胞和CD8+细胞毒性T细胞。此后者相互作用产生CTL,适应性免疫应答的细胞武装,并且这些细胞消除病毒感染的细胞和肿瘤细胞。幼稚CD4+T细胞分化成记忆辅助T细胞,支持CD8+CTL和B细胞的分化和扩展。因此,辅助T细胞通过活化重要的效应细胞如巨噬细胞和CTL而间接发挥抗肿瘤活性。
以这种方式活化T细胞后,成熟DC在9-10天内经历凋亡。
成熟DC细胞的形态学特征在于游动性和存在很多加工(面纱或树突)。它们能够捕捉并呈递抗原(表现出高MHC I类和II类表达),并表达范围广泛的参与T细胞结合和共同刺激的分子,(例如CD40、CD54/ICAM-1、CD58/LFA-3、CD80/B7-1和CD86/B7-2)以及各种细胞因子(包括IL-12)。它们表型稳定:不回复/转化成巨噬细胞或淋巴细胞。
因此,成熟DC在T细胞活化和细胞介导的免疫中起重要作用。与此相反,未成熟DC参与调节和维持免疫耐受性(包括抗原特异性T细胞无反应性)。
(c)
树突细胞个体发育亚群
树突细胞不以单一细胞类型为代表,而是包含一批不同种类的异质细胞,其每个有独特的个体发育。已经描述了至少三种不同的发育途径,每个从单一祖细胞产生,并被特定的细胞因子组合推到不同的和特化的DC亚群。
目前认为为所有DC所共有的DC祖细胞/前体源于骨髓。这些原始祖细胞为CD34+,它们通过血液和淋巴器官两者从骨髓释放到循环系统。
一旦从骨髓释放出来,原始CD34+DC祖细胞受制于各种刺激信号。这些信号可指导祖细胞沿着至少三种不同途径之一向前,每个的中间阶段、细胞因子需求、表面标记表达和生物功能都不相同。
●淋巴样DC是不同的DC亚群,其与淋巴细胞谱系有紧密的联系。此谱系的特征在于缺乏表面抗原CD11b、CD13、CD14和CD33。淋巴样DC与T细胞和自然杀伤(NK)细胞的祖先,即所有位于胸腺和二级淋巴样组织的T细胞区的祖细胞相同。淋巴样DC的分化受白介素2、3和15(IL-3、IL-2和IL-15)驱动,而不受粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)驱动。在功能上,淋巴样促进胸腺中的负性选择(可能通过诱导fas介导的细胞凋亡)并对CD4+和CD8+T细胞共同刺激。最近,源自人祖细胞的淋巴样DC也已经显示出优先活化Th2应答。由于它们诱导细胞凋亡的能力及其有效消除潜在自身反应性T细胞中的作用,因而提出淋巴样DC主要介导调节功能而不是刺激性免疫效应器功能。
●骨髓样DC的特征在于发育阶段,其中有吞噬细胞相关的某些特点表达。看起来至少有两种结构和功能不同的亚群。第一种抗原学上定义为CD14-、CD34+、CD68-和CD1a+,有时称为朗格罕氏细胞(Langerhans)细胞类型的DC。此亚群似乎致敏T细胞以优先活化Th1应答,并且IL-12看来也与此过程有关。该亚群也可活化幼稚B细胞以分泌IgM,并可因此主要与炎性Th1应答相联系。第二种淋巴样DC亚群,有时称为间质DC,抗原学上定义为CD14+、CD68+和CD1a-并涉及单核细胞(因此它们也称为单核细胞驱动的DC或Mo-DC)。
(d)
树突细胞疫苗
在一个基于树突细胞治疗范例中(有关综述参见Schuler等(2003)Current Opinion in Immunol 15:138-147),DC细胞取自患者(例如通过单采血液成分术),然后用特定的一种或多种抗原(例如肿瘤抗原)脉冲(致敏或穿刺(spiked))。然后将其作为自体细胞疫苗回输给同一患者,以加强适当的免疫应答。
在这个治疗范例中,响应T细胞包括辅助细胞,尤其是Th1 CD4+细胞(其产生IFN-γ)和杀伤细胞(尤其是CD8+溶细胞性T淋巴细胞)。DC也可通过其它种类的淋巴细胞(B细胞、NK细胞和NKT细胞)介导反应。它们也可引发作为接种的重要目标的T细胞记忆。
目前,对DC疫苗的最优有效性所需的DC亚群的身份还不甚了解,除识别外还需要成熟,并且要避免未成熟DC(Dhodapkar和Steinman(2002)Blood 100:174-177)。
Hsu等(1996)Nat Med 2:52-58使用稀有的分离自体外血的DC。这些DC在个体发育亚群上高度异质,但是在分离过程中自发成熟。然而,收率很低。
收率问题由DC体外扩展技术的发展而解决,例如用Flt3配体(Fong等(2001)PNAS 98:8809-8814),但是效果有限。
然而,大多数研究都用到Mo-DC。这些细胞通过将单核细胞暴露给GM-CSF而获得,和暴露给IL-4(或IL-13)来产生未成熟Mo-DC,然后通过在成熟培养基中孵育成熟。这类培养基包含一种或多种成熟刺激因子,并典型地包含Toll样受体(TLR)配体(例如微生物产物如脂多糖和/或单磷酰脂质)、炎性细胞因子(例如TNF-a)、CD40L、单核细胞条件培养基(MCM)或MCM模拟物(其含有IL-1β,TNF-α、IL-6和PGE2)。
尽管目前关于成熟培养基对DC疫苗生产性能的影响不甚了解,但是MCM或MCM模拟物目前代表了一个标准:用这些培养基成熟的Mo-DC是均质的,存活率高,对趋化性刺激迁移良好,在体内外都诱导CTL。
已经开发出产生大量Mo-DC(每单采血液成分3-5亿成熟DC)的技术,从半封闭、多层通讯培养容器中的贴壁单核细胞中得到,容器提供的表面积要足够大以培养一种白细胞单采血液成分产物。这些所谓的细胞工厂可用于生产预先荷载抗原的DC的冷藏等分试样,其解冻后存活力高,也描速了最优化成熟和冷冻方法(Berger等(2002)J.Immunol.Methods 268:131-140:Tuyaerts等(2002)J.Immunol.Methods 264:135-151)。
接种用树突细胞也从CD34+衍生的DC得到,其中包含间质细胞类型和朗格罕氏细胞类型DC的混合物。一些研究者认为,当用作DC疫苗时后一种DC亚群比Mo-DC有效。
就抗原选择而论,已经使用了各种方法。确定和未确定的抗原(defined and undefined antigens)都可使用。所述抗原可为异种抗原或自身抗原。可以选择一种或多种确定新抗原:在治疗癌的情况下,新抗原可包含肿瘤相关抗原。然而,最普遍的是含有定义抗原(天然序列或为增强MHC结合而设计的类似物)的9-11个氨基酸的肽:这类抗原可按照良好药品生产管理规范(GMP)生产,并易于标准化。
其它方法使用抗原作为免疫复合物,抗原递送到含Fc-受体的DC上,导致MHC I类和MHC II类肽序列的形成。这提供了诱导CTL和Th细胞的潜力(Berlyn等(2001)Clin Immunol 101:276-283)。
也已经开发了探索任何给定肿瘤(或其它靶细胞,例如病毒感染细胞)的全部抗原组成成分的方法。例如,DC-肿瘤细胞杂交体已经成功用于治疗肾细胞癌(Kugler等(2000)6:332-336),但是杂交体难于标准化并且寿命短。也已经用到作为各种细胞裂解物的坏死的或凋亡的肿瘤细胞。
看起来对患者特异性抗原的选择可在至少一些癌的治疗上重要,并且证明得自新鲜肿瘤细胞的抗原比肿瘤细胞系或确定抗原重要(Dhodapkar等(2002)PNAS 99:13009-13013)。
就所选的DC的抗原的递送来说,可使用各种技术。因为MHC-肽复合物的数量和质量直接影响到DC的免疫原性,所以可证明抗原负载技术对DC疫苗生产性能至关重要(van der Burg等(1996)JImmunol 156:3308-3314)。看起来由所述DC延长存在时间的MHC肽复合物增强免疫原性,如此促进延长存在的负载技术也是重要的。这已经由负载DC内部通过使用连接到细胞-穿透部分的肽获得(Wang和Wang(2002)Nat Biotechnol 20:149-154)。
抗原也可由用编码核酸转染DC负载(例如通过电穿孔),使得所述抗原被DC表达、加工并呈递在细胞表面。这个方法避免了对昂贵的GMP蛋白和抗体的需求。RNA对该目的来说为优选,因为它只产生瞬时表达(尽管如此对抗原加工已足够),并且避免DNA整合和伴随的长期表达/诱变所涉及的潜在问题。这类转染技术也允许使用总的或PCR扩增的肿瘤RNA探查靶细胞的全体抗原组成成分。
有一些证据表明,辅助蛋白(例如,匙孔血蓝蛋白(KLH)和破伤风类毒素(TT))可为CTL诱导提供非特异性帮助(Lanzaveccbia(1998)Nature 393:413-414),并且可证明,在接种前它对用这类辅助蛋白脉冲DC有益。
就剂量学而言,DC疫苗的剂量、频率和途径还没有在临床试验中优化。显然,所给予细胞的绝对数量将会取决于给药途径和输注后迁移的有效性。在这方面,有迹象表明真皮内或皮下给药可对产生Th1应答为优选,尽管已经使用直接在结节内给药以防止从皮肤到结节的迁移需求(Nestle等(1998)Nat Med 4:328-332)。
上述与抗原脉冲的DC疫苗范例的完全不同之处在于途径,其中将分泌各种趋化因子的树突细胞直接注射到肿瘤内,在该处它们显示出在结节外致敏T细胞(Kirk等(2001)Cancer Res 61:8794-8802)。因此,在另一治疗范例中,DC靶向肿瘤并活化以诱发原位免疫应答,而无需体外抗原负载。
原位DC接种还构成另一不同(但相关)途径(Hawiger等(2001)JExp Med 194:769-779。在这个治疗范例中,抗原在体内靶向DC,DC在原位扩展并诱导至成熟。该途径取决于将抗原有效靶向内源DC(例如,用外体-参见Thery等(2002)Nat Rev Immunol 2:569-579),以及可有效触发体内成熟的成熟刺激剂的开发(优选确定DC亚群)。
(e)
树突细胞在继承性CTL免疫疗法中的用途
可以将细胞毒性T淋巴细胞(CTL)给予患者以赋予或补充其患者特定疾病或感染(典型地为癌)的免疫应答。例如,肿瘤特异性T细胞可从患者(例如通过白细胞分离法)提取,选择性扩展(例如通过四聚体指导的克隆-参见Dunbar等(1999)J.Immunol 162:6959-6962),然后作为自体固有的疫苗回输给同一患者。
这类被动免疫疗法的临床有效性、实用性和易处理性,可通过给药前在体外用树突细胞致敏T细胞极大地提高。
(f)
基于树突细胞的治疗自身免疫性疾病的方法
树突细胞也参与调节和维持免疫耐受性:在成熟缺失的情况下,所述细胞诱导抗原特异性沉默或耐受。
因此,在另一基于树突细胞的治疗范例中,未成熟DC作为设计来抵抗自身免疫性疾病的免疫调节干预组成部分给予。在这类应用中,所述DC的抑制潜力,通过体外用编码细胞因子的基因转染来增强。
(g)
IL-2在树突细胞功能中的作用
Granucci等(2002)Trends in Immunol.23:169-171中报道了受到微生物刺激后树突细胞中IL-2的mRNA转录物瞬时上调。在WO03012078中,Granucci描述了DC来源的IL-2所起的重要作用,其不仅介导T细胞活化,而且介导NK细胞的活化,进一步提示了DC来源的IL-2为调节和联系先天性免疫和适应性免疫的关键因子。
此外,IL-2的系统给予最近也显示了提高DC疫苗的疗效(Shimizu等(1999)PNAS 96:2268-2273),同时IL-2的存在显示出对特异性肽介导免疫必不可少,所述免疫在至少一些DC接种制度中被树突细胞介导(Eggert等(2002)Eur J Immunol 32:122-127)。在他们最近的综述中,Schuler等(出处同上)总结为“......可能值得去探索DC接种与IL-2给药联用,因为由DC接种诱导的T细胞应答出现增强并且在治疗上更加有效”。
根据前面的讨论,人们将会清楚地认识到,树突细胞目前被证明是免疫疗法中有价值的工具(特别在治疗癌方面),但是DC接种仍处在相对早期阶段。DC的制备方法在不断地改进,并且I、II、III期临床试验数量的不断上升正在推动这个领域的研究和发展深入。然而,仍需要在DC生物学水平上提高功效。
本发明人目前出人意料地发现,木麻黄素和某些木麻黄素类似物有意想不到的免疫调节活性,并且此活性可能并不依赖于糖苷酶抑制作用。
发明概述
根据本发明,提供具有下式的、用于治疗或预防的分离的免疫调节(例如免疫刺激)多羟基化双吡咯烷类化合物或其药物可接受的盐或衍生物:
其中R选自氢、直链或支链、未取代或取代的、饱和或不饱和的酰基、烷基(例如环烷基)、烯基、炔基和芳基。
优选地,本发明化合物是生物碱(如上文所定义)。
本发明化合物或其药物可接受的盐或衍生物优选具有下式:
其中R选自氢、直链或支链、未取代或取代的、饱和或不饱和的酰基、烷基(例如环烷基)、烯基、炔基和芳基。
特别优选为1R,2R,3R,6S,7S,7aR)-3-(羟甲基)-1,2,6,7-四羟基双吡咯烷(木麻黄素),其中R为氢,该化合物或其药物可接受的盐或衍生物具有下式:
特别优选为木麻黄素葡糖苷,或其药物可接受的盐或衍生物。
其它优选的化合物包括下式的6-O-丁酰基木麻黄素:
或其药物可接受的盐或衍生物。
特别优选的木麻黄素葡糖苷为下式的木麻黄素-6-α-D-葡糖苷:
或其药物可接受的盐或衍生物。
如以下所提及,本发明考虑了本发明化合物的非对映体。特别优选为选自以下的非对映体:3,7-二表-木麻黄素(10)、7-表-木麻黄素(11)、3,6,7-三表-木麻黄素(12)、6,7-二表-木麻黄素(13)和3-表-木麻黄素(14),及其药物可接受的盐和衍生物。
3,7-二表-木麻黄素(10)
7-表木麻黄素(11)
3,6,7-三表-木麻黄素(12)
6,7-二表-木麻黄素(13)
3-表-木麻黄素(14)
其它优选的非对映体选自3,7-二表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷(15)、7-表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷(16)、3,6,7-三表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷(17)、6,7-二表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷(18)和3-表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷(19),及其药物可接受的盐和衍生物。
3,7-二表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷(15)
7-表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷(16)
3,6,7-三表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷(17)
6,7-二表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷(18)
3-表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷(19)
其它优选的非对映体包括7a差向异构体,选自3,7,7a-三表-木麻黄素、7,7a-二表-木麻黄素、3,6,7,7a-四表-木麻黄素、6,7,7a-三表-木麻黄素和3,7a-二表-木麻黄素,及其药物可接受的盐和衍生物。
另一方面,本发明提供免疫调节(例如免疫刺激)的方法,所述方法包括给予患者一种包含具有下式的多羟基化双吡咯烷类化合物或其药物可接受的盐或衍生物的组合物:
其中R选自氢、直链或支链、未取代或取代的、饱和或不饱和的酰基、烷基(例如环烷基)、烯基、炔基和芳基。
本发明的免疫刺激方法在下文作更详细叙述。
另一方面,本发明提供化学保护的方法,所述方法包括给予经受化疗的患者本发明化合物。
本发明也考虑了本发明多羟基化双吡咯烷类化合物在制备用于免疫刺激和/或化学保护的药物中的用途,以及用于免疫刺激和/或化学保护的药物的制备方法,其特征在于本发明多羟基化双吡咯烷类化合物的用途。
另一方面,本发明考虑了包含本发明多羟基化双吡咯烷类化合物的组合物联用免疫刺激剂和/或细胞毒性剂(例如AZT)和/或抗微生物药(例如抗菌药)和/或抗病毒药和/或树突细胞(例如致敏树突细胞)。这类组合物还优选包括药物可接受的赋形剂。
另一方面,本发明考虑了包含本发明多羟基化双吡咯烷类化合物以及抗原的疫苗,所述化合物的含量足以对接种产生佐剂效应。
另一方面,本发明考虑了包含本发明多羟基化双吡咯烷类化合物部分以及免疫刺激剂和/或细胞毒性剂(例如5′-氟尿嘧啶和篦麻毒素)和/或抗微生物药(例如抗菌药)和/或抗病毒药(例如AZT)的药盒。所述药盒还优选包括免疫疗法的使用说明书。
本发明化合物在以下治疗和预防方面有着广泛实用性,包括提高Th1∶Th2应答比率的治疗,例如治疗Th1相关疾病或病症(例如增殖性疾病或微生物感染)和/或Th2相关疾病或病症(例如变态反应,例如哮喘)、以及血再生(haemorestoration)、减轻免疫抑制,在细胞因子刺激,在治疗增殖性疾病,接种(其中所述化合物用作佐剂),用树突细胞疫苗(例如用致敏树突细胞疫苗,其中所述树突细胞与化合物接触)接种,在治疗或预防自身免疫性疾病中给予树突细胞(其中所述树突细胞与化合物接触)以及在创伤愈合方面。这些医药用途在以下更详细叙述。
发明详述
定义
除非另有说明,本文所用的下列术语除任何本领域可能偏好使用术语的广义(或狭义)外具有以下含义:
术语辅助的)当适用于本发明药物的治疗用途时)限定用途,其中所述双吡咯烷类化合物与一种或多种其它药物、干预、方案或疗法(例如手术和/或放疗)一起给予。这种辅助疗法可包含同时、独立或序贯给予/应用本发明双吡咯烷类化合物和其它治疗。因此,在一些实施方案中,本发明双吡咯烷类化合物的辅助用途反映在本发明药物组合物的配方上。例如,辅助用途可反映在具体单位剂量上,或反映在配方上,其中本发明双吡咯烷类化合物存在于与含有其它药物的混合物中,并与所述其它药物辅助应用(或者实际上与其它药物结合在单一单位剂量中)。在另一些实施方案中,本发明双吡咯烷类化合物的辅助用途可反映在本发明药盒的组合物中,其中本发明双吡咯烷类化合物与辅助应用的其它药物共同包装(例如单位剂量的部分或系列)。在又一些实施方案中,本发明双吡咯烷类化合物的辅助用途可反映在与涉及制剂和/或剂量的双吡咯烷类化合物共同包装的资料和/或说明书内容上。
术语新抗原用于本文是为了定义任何新表达的抗原决定簇。新抗原可由蛋白质中构象变化产生,作为新表达的抗原决定簇(尤其在转化或感染细胞表面)产生,作为一个或多个分子的复合物形成的结果或作为分子裂解后表现出新抗原决定簇的结果而产生。因此,如本文所述,术语新抗原涵盖因感染(例如病毒感染、原生动物感染或细菌感染)而表达的抗原、朊病毒介导疾病中(例如BSE和CJD)的抗原、细胞转化(癌)的抗原,在后一种情况下,新抗原可称为肿瘤相关抗原。
术语肿瘤相关抗原用于本文是为了定义存在于转化(恶性或瘤性)细胞中的抗原,该抗原在肿瘤起源于的正常细胞类型中不存在(或以低量存在或存在于不同细胞区室)。致癌病毒也可诱导肿瘤抗原的表达,该抗原常常是被病毒诱导的宿主蛋白。
术语草药用于本文是为了定义药物组合物,其中至少一种活性成分不是化学合成的,而是植物的植物化学品成分。在大多数情况下,此非合成活性成分不是分离的(如本文所定义),而是与源植物中的与之结合的其它植物化学品一起存在。在一些情况下,然而,植物源性生物活性成分可在浓缩部分中或为分离的(有时涉及高度的纯化)。在许多情况下,然而,所述草药包含或多或少的粗提物、浸出物或植物碎片甚或未加工植物或全植物(或其部分),然而在这种情况下所述植物(或植物部分)通常至少为干的和/或磨碎的。
术语生物活性成分用于本文是为了定义植物化学品,其为包含它的草药药效的必要或充分条件。在本发明的情况下,所述生物活性成分包含本发明的免疫调节化合物(例如木麻黄素、木麻黄素葡糖苷或其类似物)。
术语标准说明书用于本文是为了定义特征或植物化学特性,其与可接受质量的草药相关。在此上下文中,术语质量用于本文是为了定义所述草药对目标用途的总体合适程度,并且包括上述一种或多种生物活性成分的存在(在合适的浓度),或者一种或多种生物活性标记的存在或与一种或多种生物活性成分相关植物化学特性(在合适的浓度)。
术语植物化学特性用于本文是为了定义涉及一组不同植物化学成分的特征。
应用于本发明双吡咯烷类化合物时,术语分离的用于本文是为了明确指出存在于物理环境下的化合物与存在于天然的化合物的区别。例如,就其天然存在的复杂的细胞环境而论,所述分离的物质可为基本分离的(例如纯的)。当所述分离的物质是纯的时,纯度的绝对水平并不是关键性的,本领域技术人员可根据所述物质所起的作用来确定合适的纯度水平。然而,优选的纯度水平为90%w/w、99%w/w或更高。在一些情况下,所述分离的化合物形成组合物(例如或多或少的含有许多其它物质的粗提物)或缓冲体系的一部分,该缓冲体系可例如含有其它成分。在其它情况下,所述分离的化合物可纯化成基本均质的,例如用分光光度分析法、MR或色谱法(例如GC-MS)所确定。
应用于本发明双吡咯烷类化合物时,术语药物可接受的衍生物定义了通过本发明母体双吡咯烷类化合物化学衍生得到(或可获得的)的化合物。因此,所述药物可接受的衍生物适用于给予人体组织或用于与人体组织接触而没有过度的毒性、刺激性或变态反应(即具有合理的利益/风险比)。优选的衍生物为通过本发明母体双吡咯烷类化合物的烷基化、酯化或酰基化得到(或可得到)的化合物。所述衍生物本身可为免疫调节的,或可为直到进入体内才有活性的。在后一种情况下,本发明衍生物用作前药。特别优选的为在一个或多个游离羟基酯化的酯衍生物,该衍生物通过体内水解被活化。本发明药物可接受的衍生物保留部分或全部母体化合物的免疫调节活性。在一些情况下,所述免疫调节活性通过衍生化而提高。衍生化也可增加化合物的其它生物活性,例如生物利用度和/或糖苷酶抑制活性和/或糖苷酶抑制特性。例如,衍生化可增加糖苷酶抑制效能和/或特异性。
应用于本发明双吡咯烷类化合物时,术语药物可接受的盐定义了任何无毒有机或无机游离碱化合物的酸加成盐,其适用于与人体组织或低等动物组织接触而没有过度的毒性、刺激性、变态反应,并且具有合理的利益/风险比。合适的药物可接受的盐为本领域众所周知。实例为与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)生成的盐、与有机羧酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙氧基苯甲酸和扁桃酸)和有机磺酸(例如甲磺酸和对甲苯磺酸)生成的盐。本发明的药物也可通过与以下物质反应转化成盐:卤化碱金属,例如氯化钠、碘化钠或碘化锂。优选地,本发明双吡咯烷类化合物通过与化学计算量的氯化钠在溶剂例如丙酮的存在下反应,转化成其盐。
这些盐和游离碱化合物可以水合物或基本无水的形式存在。也考虑了本发明化合物的结晶形式,一般而言,本发明双吡咯烷类化合物的酸加成盐为结晶物质,溶于水和各种亲水有机溶剂,与其游离碱形式相比,表现出较高的熔点和增加的溶解度。
在其最广阔的方面,本发明考虑了本发明双吡咯烷类化合物所有旋光异构体、消旋形式和非对映体。本领域技术人员将会理解,由于不对称取代碳原子存在于本发明化合物中,本发明双吡咯烷类化合物可以旋光和消旋形式存在、合成和/或分离。因此,提及的本发明双吡咯烷类化合物包含的双吡咯烷类化合物是非对映体的混合物、作为单个非对映体,作为对应体的混合物以及呈单个对映体形式。
因此,本发明化合物的所有旋光异构体和消旋形式,除非另有说明(例如通过使用虚线-楔形结构式),本文显示的化合物包括所有可能的所述化合物的旋光异构体。在化合物的立体化学形式对药物实用性重要的情况下,本发明考虑了分离的优胜异构体(eutomer)的用途。
本发明化合物的生物学活性
虽然不希望受任何理论的束缚,但认为本发明化合物的免疫调节活性可由体内细胞因子分泌的刺激和/或抑制产生。具体地说,认为本发明化合物的免疫调节活性可由一种或多种细胞因子(例如一种或多种Th1细胞因子,包括白介素2和/或12(IL-2和/或IL-12))分泌的刺激产生,和/或由一种或多种Th2细胞因子(例如IL-5)分泌的抑制产生。
具体地说,认为本发明化合物免疫刺激活性可由刺激树突细胞分泌IL-12和IL-2产生。这导致了刺激NK细胞产生IFN-γ以及诱导CD4+Th1细胞的发育。诱导的Th1细胞接着产生IFN-γ和IL-2。IL-2则增强Th1细胞的进一步增殖以及病原体(例如肿瘤和病毒)特异性CD8+T细胞的分化。IL-2也刺激先天免疫系统的NK细胞的溶细胞活性。
IL-12是1型免疫(Th1应答)的主要介质。它诱导自然杀伤(NK)细胞作为先天免疫应答部分产生IFN-γ,并促进产生IFN-γ的CD4+Th1细胞和细胞毒性CD8+细胞的扩展。因此它增加肿瘤的T细胞侵入以及肿瘤细胞对T细胞侵入的易感性。
因此,本发明化合物最好是细胞因子分泌的刺激剂。特别优选的化合物是诱导、增强、激活或刺激一种或多种细胞因子(例如Th1细胞因子,如任选与一种或多种其它细胞因子一起的IL-12和/或IL-2)体内释放的化合物。
本发明化合物的这种初级免疫调节活性在某些医药应用中特别重要(在以下详细讨论)。例如,IL-12产量的提高可克服HIV-1感染者和AIDS患者先天免疫和细胞免疫的抑制。
本发明化合物表现出的细胞因子刺激可以全部或部分取决于共同刺激剂的存在。例如,这类共同刺激剂可以包括先天免疫系统刺激剂,包括Toll样受体(TLR)配体。这些配体包括微生物产物例如脂多糖(LPS)和/或单磷酰脂质以及其它微生物感染相关分子。在许多应用中,这类共同刺激剂会在给予本发明化合物时存在于要治疗的患者体内。
虽然不希望受任何理论的束缚,但认为至少本发明化合物的一些药理活性可基于次级糖苷酶抑制活性。
这类糖苷酶抑制可在体内导致以下任何或全部:
●修饰肿瘤细胞糖基化(例如肿瘤抗原糖基化);
●修饰病毒蛋白糖基化(例如病毒颗粒抗原糖基化);
●在感染宿主细胞中修饰细胞表面蛋白糖基化;
●修饰细菌细胞壁。
因此,在本发明的一些优选实施方案中,这种辅助生物活性可增强初级免疫调节活性。这在某些医药应用中特别令人期待,包括在治疗增殖性疾病(例如癌)或在治疗免疫抑制伴随的感染应用中。例如,选择性修饰病毒颗粒抗原糖基化可使得感染性病毒感染性变少(或无)和/或对内源免疫应答更易感。具体地说,本发明化合物可改变HIV病毒包膜糖蛋白gp120糖基化模式,因此通过干扰与细胞表面受体的结合来抑制HIV进入宿主细胞。
因此,本发明化合物是优选(但未必)糖苷酶抑制剂。特别优选的化合物是表现出糖苷酶(例如葡萄糖苷酶I而不是甘露糖苷酶)抑制特异性的化合物。因此,这类优选的化合物可在其糖苷酶抑制特性上与豌豆素及其类似物完全不同,因为后者是有效和特异性的甘露糖酶抑制剂。
本发明化合物的医药用途
本发明有广阔的医药用途,例如在治疗、预防和/或诊断方法中的用途。
这些医药用途可适用于任何温血动物,包括人。所述用途包括兽医用途,其中将本发明双吡咯烷类化合物给予非人类动物,包括灵长类、狗、猫、马、牛和羊。
本发明双吡咯烷类化合物是免疫调节剂。因此,它们有治疗和预防疾病的一般用途,其中免疫系统的刺激、增强或诱导是适应的,和/或其中抑制或消除部分或全部免疫应答是适应的。
本发明双吡咯烷类化合物的具体医药用途在下文作详细描述。参考说明书或权利要求书中的治疗和/或预防必须作相应地解释,目的是包括下文描述的具体应用。
1.提高Th1∶Th2应答比率
一般考虑
如上所解释,免疫应答包含两种不同类型:Th1应答(1型,细胞免疫或细胞介导的免疫),Th2应答(2型,体液免疫或抗体介导的免疫)。
这些Th1和Th2应答不是互不相交的,并且在许多情况下平行存在。在这种情况下Th1/Th2应答的平衡确定免疫防御的性质(和相互作用)(如本文所解释)。
Th1/Th2平衡(可表示为Th1∶Th2应答比率)至少部分由环境(尤其是细胞因子环境)的性质确定,其中幼稚辅助T细胞的抗原致敏发生于免疫系统受到第一次刺激时。
Th1和Th2应答可以基于伴随致敏的某些表型变化以及随后的幼稚辅助T细胞的极化进行区别。这些表型变化的特征至少部分在于由极化的辅助T细胞分泌的细胞因子的性质。
Th1细胞产生所谓Th1细胞因子,其包括一种或多种IL-1、TNF、IL-2、IFN-γ、IL-12和/或IL-18。Th1细胞因子参与巨噬细胞活化,Th1细胞协调细胞介导防御(包括细胞毒性T淋巴细胞的产生),构成抵抗细菌和病毒攻击以及恶性细胞的关键性防御体系。
Th2细胞产生所谓Th2细胞因子,其包括一种或多种IL-4、IL-5、IL-10和IL-13。Th2细胞因子促进各种抗体的产生并可抑制Th1型应答。
因此,在小鼠中,产生IFN-γ而不产生IL-4的细胞分类为Th1,而表达IL-4但不表达IFN-γ的CD4+细胞分类为Th2。尽管这种区别在人类中不太清楚(只产生Th1或Th2细胞因子的T细胞似乎不存在于人类),人的T细胞应答(Th1或Th2)的表现型仍可根据Th1与Th2细胞因子表达的比率(通常是IFN-γ与IL-4和/或IL-5的比率)加以区别。
人们逐渐认识到,免疫应答类型在治疗和预防方面与其强度或其持续时间同样重要。例如,过度的Th1应答可引起自身免疫性疾病、不适当的炎症反应和移植排斥。过度的Th2应答可导致变态反应和哮喘。此外,Th1∶Th2比率的波动为许多免疫性疾病的症状,因而开发改变Th1∶Th2比率的方法现在是值得优先考虑的事。
已经发现本发明的免疫调节双吡咯烷类化合物可提高体内Th1∶Th2应答比率(例如,通过优先促进Th1应答和/或优先抑制Th2应答)。
因此,本发明化合物可用于治疗和/或预防方法中,该方法包含提高Th1∶Th2应答比率(例如,通过优选促进Th1应答和/或优选抑制Th2应答)。
因此,本文考虑的医药用途包括任何Th1∶Th2应答比率的提高为所适应的或所需的疾病、病症或紊乱。例如,所考虑的医药用途包括包括任何刺激Th1应答和/或抑制Th2应答为所适应的或所需的疾病、病症或紊乱。
本发明化合物提高Th1∶Th2应答比率的机理还尚不完全清楚。可能活性至少部分基于选择性Th1细胞因子诱导(因为Th1和Th2细胞因子表现出相互抑制),例如在树突细胞中。
例如,本发明化合物可诱导、增强、激活或刺激(直接或间接)一种或多种Th1细胞因子(例如一种或多种选自IFN-γ、IL-12、IL-2和IL-18的细胞因子)的释放和/或活性(体外和/或体内)。特别优选的化合物是诱导、增强、激活或刺激IFN-γ和/或IL-12和/或IL-2的释放和/或活性(体外和/或体内)的化合物。
特别优选的化合物是刺激树突细胞中IL-2和IL-12释放的化合物。
本发明化合物也可抑制或灭活(直接或间接)一种或多种Th2细胞因子(例如一种或多种选自IL-4、IL-5、IL-10和IL-13的细胞因子)的释放和/或活性(体外和/或体内)。特别优选的化合物是抑制或灭活IL-5的释放和/或活性(体外和/或体内)的化合物。
因此,特别优选的化合物是表现出Th1细胞因子刺激活性同时还具有Th2细胞因子抑制活性的化合物。
一大类属于基于提高Th1∶Th2应答比率治疗的具体应用实例在下面各小节进行描述。
Th1相关疾病
Th1相关疾病是涉及Th1细胞的疾病、紊乱、综合征、病症或感染,其中Th1细胞与所述疾病、紊乱、综合征、病症或感染的预防、治愈或减轻相关。
Th1相关疾病也可以包括免疫应答的Th1组分被病理性抑制的疾病、紊乱、综合征、病症或感染,或者Th1应答的刺激是适应的疾病、紊乱、综合征、病症或感染。
例如,这类病症可产生自某些增殖性疾病(典型地为癌),其中增殖性(例如肿瘤)细胞对一种或多种Th1应答组分发挥抑制作用。例如,肿瘤细胞可抑制树突细胞,引起抑制性受体在T细胞上的表达,下调MHC I类表达,诱导去活化或抑制免疫细胞细胞毒性的抗炎因子和免疫抑制细胞因子的分泌。
因此,本发明化合物可用于治疗或预防Th1相关疾病。
Th1相关疾病的实例包括感染性疾病(尤其是病毒感染)和增殖性疾病(例如癌)。
因此,Th1相关疾病包括任何恶性或癌前病症,增殖或过度增殖病症或由机体的任何细胞或组织的增殖能力或行为中功能性或其它障碍或异常引起或产生的或与之相关的疾病。
因此,本发明可用于治疗或预防乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌。也可用于治疗或预防以下癌症:血液淋巴系统的癌症(包括霍奇金病(Hodgkin′s disease)、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和瓦尔登斯特伦病(Waldenstrm′s disease)、皮肤癌(包括恶性黑素瘤)、消化道癌(包括头颈癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、结肠直肠癌、肛门癌)、生殖泌尿系统的癌症(包括肾癌、膀胱癌、睾丸癌、前列腺癌)、女性癌(包括乳腺癌、卵巢癌、妇科癌和绒毛膜癌)以及脑癌、骨类癌、鼻咽癌、腹膜后癌、甲状腺癌和软组织肿瘤。也可用于治疗或预防原发部位不明的癌。
Th1相关感染性疾病包括细菌、朊病毒(例如BSE和CJD)、病毒、真菌、原生动物和后生动物感染。例如,Th1相关感染性疾病包括以下病毒的感染或疾病:呼吸道合胞病毒(RSV)、乙型肝炎病毒(HBV)、EB病毒(Epstein-Barr)、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯疱疹病毒1型和2型、生殖器疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性脑炎、带状疱疹、人免疫缺陷病毒(HIV)、甲型流感病毒、汉坦病毒(出血热)、人乳头瘤病毒(HPV)和麻疹。
特别优选的Th1相关感染性疾病包括病原体占据细胞内区室的疾病,包括HIV/AIDS、利什曼病、锥虫病、流行性感冒、结核和疟疾。
本发明化合物也可用于治疗Th1免疫应答有缺陷的患者。这类患者可以包括Th1应答不成熟和发育不完全的婴儿、少年,以及随时间流逝Th1应答已变得衰老或妥协的老年患者。在这类患者群体中,本发明化合物可作为全身1型免疫刺激剂预防使用,以减少(例如病毒)感染的风险。
Th2相关疾病和变态反应
Th2相关疾病是涉及Th2细胞的疾病、紊乱、综合征、病症或感染,其中Th2细胞涉及(例如支持、引起或介导)所述疾病、紊乱、综合征、病症或感染的影响。
因此,本发明化合物可用于治疗或预防Th2相关疾病。
一类重要的可用本发明化合物治疗的Th2相关疾病是变应性疾病。
众所周知,遗传易感性个体可对起源于许多环境来源的抗原过敏(变应性)。变态反应发生于以前敏化的个体再次暴露于相同或结构相似或同源的变应原。因此,本文所用的术语变态反应用来定义由暴露于特定抗原(变应原)诱导的过敏状态,该抗原导致对随后该变应原的暴露产生有害的和/或不适的免疫学反应。
存在于变态反应中的有害的、不适的和/或不需要的免疫反应包括各种各样的症状。可以影响许多不同的器官和组织,包括胃肠道、皮肤、肺、鼻和中枢神经系统。症状可以包括腹痛、腹胀、肠功能紊乱、呕吐、皮疹、皮肤刺激、喘鸣和气短、鼻流涕或鼻塞、头痛和情绪改变。情况严重时,心血管系统和呼吸系统受损和过敏性休克,在极端情况下会导致死亡。
已知特征为变态反应的有害的、不需要的和/或不适的免疫反应具有Th2应答组分。
如上所解释,本发明化合物可抑制或灭活(直接或间接)一种或多种Th2细胞因子(例如一种或多种选自IL-4、IL-5、IL-10和IL-13的细胞因子)的释放和/或活性(体外和/或体内)。因此,本发明化合物通过抑制、清除或消除Th2对变应原的应答,可用于实现特征为对变态反应的有害和/或不适的免疫反应的治疗或对症调节。
因此,本发明化合物可用于治疗或预防变态反应。
可根据本发明治疗任何变态反应,包括特应性变态反应、变应性鼻炎、变应性结膜炎、特应性皮炎、嗜曙红细胞过多症、过敏性肠综合征、变应原诱导的偏头痛、细菌性变态反应、支气管变态反应(哮喘)、接触性变态反应(皮炎)、迟发型变态反应、花粉变态反应(枯草热)、药物变态反应、螫伤变态反应、咬伤变态反应、胃肠变态反应或食物变态反应(包括炎性肠病相关性疾病,包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)和物理变态反应。物理变态反应包括冷变态反应(冷荨麻疹或血管性水肿)、热变态反应(胆碱能荨麻疹)和光过敏。
特别重要的是对哮喘的治疗和预防。
2.
血再生
本发明双吡咯烷类化合物提高脾和骨髓细胞增殖并可用作骨髓增殖剂。因此,它们可用作血再生剂(haemorestoratives)。
血再生可适应以下免疫抑制剂疗法(例如环孢菌素A、硫唑嘌呤或免疫抑制放射疗法)、化学疗法(包括周期-特异性和非特异性化疗药治疗)、类固醇用药或其它形式的手术或医学干预(包括放射疗法)。因此,用本发明双吡咯烷类化合物作血再生剂可为其它倾向于抑制脾和骨髓细胞群体的疗法的辅助措施。本发明特别优选的辅助疗法包括给予免疫再生剂量的本发明双吡咯烷类化合物,作为以下疗法的辅助措施:(a)化疗;和/或(b)放疗;和/或(c)骨髓移植;和/或(d)血脱离免疫疗法(haemoablative immunotherapy)。
3.
免疫抑制的缓解
本发明双吡咯烷类化合物可用于缓解、控制或修正免疫系统被部分或完全抑制或压制的状态。这类状态可由先天性(遗传性)疾病引起,为获得性(例如因感染或恶性肿瘤所致)或诱导的(例如有意作为移植物或癌的控制部分)。
因此,本发明双吡咯烷类化合物可用作辅助免疫调节剂(例如免疫刺激剂),用于治疗和/或控制各种疾病(包括某些癌)或医学干预(包括放射疗法)、免疫抑制剂疗法(例如给予环孢菌素A、硫唑嘌呤或免疫抑制放射疗法),化学疗法和给予细胞毒性药物(例如给予蓖麻毒素、环磷酰胺、醋酸可的松、长春碱、长春新碱、阿霉素、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、氯霉素和其它基于甾体的疗法)。因此,它们可用作化学保护剂用于控制各种癌和感染(包括细菌和病毒感染,例如HIV感染)或在传统免疫疗法中诱导合适和补充的免疫治疗活性。
具体地说,本发明双吡咯烷类化合物可用作免疫刺激剂用于治疗或控制伴有免疫抑制状态的微生物感染(包括许多病毒感染(包括AIDS中的HIV感染)),和在其它患者已免疫受损情况下(例如,在经受骨髓移植的患者中,和用化学或肿瘤诱导的免疫抑制的患者中受到下述病原体的感染:丙型肝炎病毒、或其它病毒或感染因子,包括细菌、真菌和寄生虫)。
可引起根据本发明可治疗的免疫抑制状态的其它疾病或障碍包括:共济失调-毛细管扩张;DiGeorge综合征;Chediak-Higashi综合征;Job综合征;白细胞粘着缺陷;全丙种球蛋白过少血症(例如伴有先天性低丙种球蛋白血症(Bruton disease)或先天性无丙种球蛋白血症);选择性IgA缺乏症;联合免疫缺陷病;Wiscott-Aldrich综合征和补体缺陷。有可能伴有器官和/或组织(例如骨髓)移植或嫁接,在该用途中,本发明双吡咯烷类化合物可辅助地用作总体治疗方案的一部分,包括手术中和手术后免疫状态的处理。
4.
细胞因子刺激
本发明双吡咯烷类化合物可用于体内诱导、增强或激活各种细胞因子,包括各种白介素(包括IL-2和/或IL-12)。
因此,本发明双吡咯烷类化合物总的来讲可用于治疗或预防一种或多种细胞因子(例如IL-12和/或IL-2)的体内诱导、增强和激活是适应的疾病。这类应用可用来刺激细胞免疫系统的具体要素,包括树突细胞、巨噬细胞(例如组织特异性巨噬细胞)、CTL细胞、NK细胞、NKT细胞、B细胞和LAK细胞。
在这类应用中,本发明化合物可用作增加内源细胞因子(例如IL-2)而设计的基因治疗的辅助措施。
5.
增殖性疾病的治疗
本发明可用于治疗增殖性疾病,包括各种癌和癌转移。例如,本发明双吡咯烷类化合物可用于具体治疗以下疾病:白血病、淋巴瘤、黑素瘤、腺瘤、肉瘤、实体组织癌、黑素瘤(包括眼黑素瘤)、胰腺癌、宫颈癌、肾癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肠癌、胃癌、肝癌、甲状腺癌、颈癌、宫颈癌、唾液腺癌、腿癌、舌癌、唇癌、胆管癌、骨盆癌、纵隔癌、尿道癌、肺癌、膀胱癌、食管癌和结肠癌及卡波西肉瘤(Kaposi′s Sarcoma)(例如伴有AIDS时)。
在这种应用中,本发明化合物可显示再次糖苷酶抑制活性。
因此,本发明可用于治疗或预防方法,所述方法包括修饰肿瘤细胞糖基化(例如肿瘤抗原糖基化)、修饰病毒蛋白糖基化(例如病毒颗粒抗原糖基化)、修饰感染宿主细胞中的细胞表面蛋白糖基化和/或修饰细菌细胞壁,因此直接促进免疫应答增强或抑制生长/感染性。
6.
用作佐剂
本发明双吡咯烷类化合物可用作疫苗佐剂,在该实施方案中,它们可促进、诱导或增强对抗原、特别是对具有低内在免疫原性的抗原的免疫应答。虽然不希望受任何理论的束缚,但本发明双吡咯烷类化合物可通过刺激细胞因子释放而增加疫苗免疫原性,从而促进T细胞帮助B细胞和CTL应答。它们也可改变癌或病毒抗原糖基化并提高疫苗有效性。
当用作佐剂时,本发明化合物可与疫苗给药同时、独立或序贯给予。本发明可用于任何疫苗,但可具体作为亚单位疫苗、缀合物疫苗、DNA疫苗、重组疫苗或粘膜疫苗。所述疫苗可为治疗或预防性的。在人和非人受试者中可免疫预防或免疫治疗使用。优选的非人受试者包括哺乳动物和鸟类。特别优选的为兽药用途。这类应用包括治疗或预防驯养动物(例如狗和猫)和牲畜(例如绵羊、牛、猪、马、鸡和火鸡)的感染。
因此,在一些实施方案中,本发明双吡咯烷类化合物可存在于与其它疫苗组分的混合物中,或与其它要用作佐剂的疫苗组分共同包装(例如一系列单位剂量的组成部分)。在其它的实施方案中,用本发明双吡咯烷类化合物作为佐剂就会反映在与所述疫苗组分共包装的信息和/或说明书内容上,并涉及接种步骤、疫苗配方和/或剂量。
7.
基于树突细胞的应用
如上所述,目前已经发现本发明双吡咯烷类化合物可诱导树突细胞中持续和显著的细胞因子产生(例如持续和显著的IL-12和/或IL-2产生)。因此,本发明化合物可用于治疗或预防方法中,包括诱导树突细胞中细胞因子的产生,或者在其中诱导树突细胞中细胞因子产生是适应的或需要的。
树突细胞疫苗
在一个基于树突细胞的治疗范例中,所述细胞用一种或多种特定抗原(例如肿瘤抗原)脉冲(致敏或穿刺),接着给予以促进Th1免疫应答。响应T细胞包括辅助细胞,尤其是Th1 CD4+细胞(其产生IFN-γ)和杀伤细胞(尤其是CD8+细胞毒性T淋巴细胞)。树突细胞也可通过其它类型的淋巴细胞(B细胞、NK细胞和NKT细胞)介导应答。它们也可引发作为接种的重要目标的T细胞记忆。
就用于本发明树突细胞疫苗的抗原选择而论,确定和未确定的抗原都可使用。所述抗原可为异种抗原或自身抗原。一种或多种新抗原可以进行选择:在治疗癌的情况下,所述新抗原可包含肿瘤相关抗原。
然而,根据本发明最优选使用的是含有确定抗原的肽(例如合成的9-11个氨基酸的肽)。这类肽可包含天然序列。或为增强MHC结合而设计的合成类似物。
在其它实施方案中,根据本发明使用的抗原以免疫复合物形式提供。这些抗原优选递送到含Fc-受体的DC上,致使形成MHC I类和MHC II类肽序列。因此,树突细胞疫苗可根据本发明用于诱导CTL和Th细胞。
在另一根据本发明抗原选择使用的途径中,开发利用任何给定肿瘤(或其它靶细胞,例如病毒感染细胞)的全部抗原组成成分。因此,在本发明的另一实施方案中,提供DC-肿瘤细胞杂交体,其中所述树突细胞在杂交之前或之后用化合物处理(由此诱导IL-2的表达)。
在又一些实施方案中,使用坏死的或凋亡的肿瘤细胞或细胞裂解物(例如感染细胞或肿瘤细胞的裂解物)。
也可使用得自新鲜肿瘤细胞(而不是肿瘤细胞系或确定抗原)的抗原。
也考虑了本发明化合物通过被引入到细胞膜中或细胞区室中,而掺入细胞抗原中(例如,如WO96017614所述,其内容通过引用结合到本文中)。
可使用各种技术递送所选的抗原到DC(在本领域分别称为抗原负载、脉冲、致敏或穿刺)。优选是内部负载DC的负载技术:这可通过使用连接到细胞-穿透部分的肽而实现。
抗原也可由用编码核酸转染DC而负载(例如通过电穿孔),使得所述抗原被DC表达、加工并呈递在细胞表面。这个方法避免了对昂贵的GMP蛋白和抗体的需求。RNA对该目的来说为优选,因为它只产生瞬时表达(尽管如此对抗原加工已足够),并且避免DNA整合和伴随的长期表达/诱变所涉及的潜在问题。这类转染技术也允许使用总的或PCR扩增的肿瘤RNA探查靶细胞的全体抗原组成成分。
以这种方式使用树突细胞的现有策略,集中于鉴定特异性肿瘤抗原和确定结合到由每个患者表达的特定MHC等位基因的抗原肽。然而,一个更常规的途径会涉及以适合增强Th1应答的方式刺激树突细胞,而不考虑抗原呈递以及有或没有抗原致敏。通过活化树突细胞产生的细胞因子会接着促进合适的Th1应答。
本发明基于树突细胞的疫苗可具体用于治疗或预防各种增殖性疾病(包括各种癌,如下所述)。在这类应用中,所述树突细胞优选用一种或多种肿瘤抗原体外脉冲(致敏或穿刺),而本发明化合物通过使所述树突细胞与化合物体外(脉冲细胞之前或之后)或体内(例如通过同时、独立或序贯共同给予所述树突细胞和所述化合物)接触,用来增强疫苗的树突细胞组分。
本发明基于树突细胞的疫苗可用于治疗或预防任何恶性或癌前病症、增殖或过度增殖病症或由机体的任何细胞或组织的增殖能力或行为中功能性或其它障碍或异常引起或产生的或与之相关的疾病。
因此,本发明可用于治疗或预防乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌。也可用于治疗或预防以下癌:血液淋巴系统的癌症(包括霍奇金病、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和瓦尔登斯特伦病、皮肤癌(包括恶性黑素瘤)、消化道癌(包括头颈癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、结肠直肠癌、肛门癌)、生殖泌尿系统的癌症(包括肾癌、膀胱癌、睾丸癌、前列腺癌)、女性癌(包括乳腺癌、卵巢癌、妇科癌和绒毛膜癌)以及脑癌、骨类癌、鼻咽癌、腹膜后癌、甲状腺癌和软组织肿瘤。也可用于治疗或预防原发部位不明的癌。
本发明基于树突细胞的疫苗也可用于治疗或预防各种感染,包括细菌、病毒、真菌、原生动物和后生动物感染。例如,所述疫苗可用于治疗或预防以下病毒的感染或疾病:呼吸道合胞病毒(RSV)、EB病毒、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯疱疹病毒1型和2型、生殖器疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性脑炎、带状疱疹、人免疫缺陷病毒(HIV)、甲型流感病毒、汉坦病毒(出血热)、人乳头瘤病毒(HPV)、结核、麻风和麻疹。
特别优选的是病原体占据细胞内区室或引起宿主细胞表达新抗原的感染的治疗或预防,包括HIV/AIDS、利什曼病、锥虫病、流行性感冒、结核和疟疾。
本发明也考虑了基于DC细胞疗法更常规的途径,其涉及用本发明化合物刺激树突细胞,而不考虑抗原呈递以及有或没有抗原致敏。
因此,本发明可用于治疗中,其中暴露于本发明化合物的树突细胞靶向患病组织或感染组织(例如直接注射入肿瘤中),在该处所述细胞可结节外致敏内源T细胞。在这样的实施方案中,本发明考虑将DC靶向肿瘤以及它们的活化以引发原位免疫应答,而无需体外抗原负载。
在又一实施方案中,本发明考虑原位DC接种,其中抗原在体内靶向DC,然后DC在原位扩展并诱导至成熟(通过共同给予一种或多种DC成熟刺激剂)。在这样的实施方案中,抗原通过任何方便的方法靶向内源DC,例如通过使用外体(参见Thery等(2002)Nat RevImmunol 2:569-579)。
任何类型的树突细胞可根据本发明使用。因此,树突细胞可为骨髓样或淋巴样,或其混合物。骨髓样树突细胞,使用时,可为朗格罕氏细胞类型或间质DC。或者,可使用这些骨髓样亚型的混合物。特别优选的是单核细胞来源的DC(Mo-DC)的使用。
辅助蛋白可用于增强本发明树突细胞疫苗的活性。
基于树突细胞的自身免疫性疾病治疗途径
树突细胞也参与调节和维持免疫耐受性:在成熟缺失的情况下,所述细胞诱导抗原特异性沉默或耐受。因此,在另一基于树突细胞的治疗范例中,所述细胞作为设计来抵抗自身免疫性疾病的免疫调节干预的一部分给予。
在这类应用中,树突细胞的抑制潜力,通过体外用编码细胞因子的基因转染增强。然而,这类基因治疗途径有内在危险,更有效和更具竞争力的途径应为,用刺激树突细胞中合适的细胞因子分泌模式的生物活性化合物体外脉冲树突细胞。
如上所述,目前已经发现本发明双吡咯烷类化合物可诱导树突细胞中持续和显著的细胞因子产生。因此,本发明化合物可用于增强树突细胞的抑制潜力。
因此,本发明可用于治疗或预防以下疾病:自身免疫性疾病,包括重症肌无力、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、斯耶格伦综合征(Sjogren syndrome)、硬皮病、多肌炎和皮真菌病、强直性脊柱炎和风湿热、胰岛素依赖性糖尿病、甲状腺疾病(包括突眼性甲状腺肿(Grave′s disease)和桥本甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis))、阿狄森氏病(Addison′s disease)、多发性硬化症、银屑病、炎性肠病、溃疡性结肠炎和自身免疫性男性和女性不育。
8.
创伤愈合
本发明双吡咯烷类化合物可在正常不愈合感染性疾病模型中,体外逆转Th2型脾细胞应答。在这类模型中,抗原特异性脾细胞IFN-γ可显著提高,而IL-5的产生显著降低,为愈合反应的指征。
因此,本发明可用于治疗创伤。具体地说,本发明可用于治疗或预防创伤和损害,例如伴有术后愈合、烧伤、感染(例如坏死损害)、恶性肿瘤或外伤(例如伴有心血管疾病例如中风或外科手术干预产生)的创伤和损害。
创伤治疗可涉及选择性抑制或消除Th2应答(例如消除或抑制不合适的或有害的炎症反应)。
剂量
本发明双吡咯烷类化合物可通过口服或胃肠外途径给予,包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、透皮、呼吸道(气雾剂)、直肠、阴道和局部(包括口腔含化和舌下)给药。
给予的双吡咯烷类化合物的量可按照所用的具体剂量单位、疗程、所治疗患者的年龄和性别、所治疗疾病的性质和程度以及所选的具体双吡咯烷类化合物大范围变动。
此外,本发明双吡咯烷类化合物可与治疗免疫刺激是适应的疾病、紊乱或感染的其它已知药物联用(如下所述),在这样的实施方案中,剂量可作相应调整。
一般而言,给予的双吡咯烷类化合物的有效量范围一般为每天约0.01mg/kg至500mg/kg。单位剂量可以含有0.05-500mg的所述双吡咯烷类化合物,可每天用药一或多次。所述双吡咯烷类化合物与药用载体一起用常规剂量单位形式口服、胃肠外或局部给予,如下所述。
优选给药途径为口服给药。一般而言,合适的剂量范围为每千克受者体重每天0.01-500mg,优选为每千克体重每天0.1-50mg,最优选范围为每千克体重每天1-5mg。
所需剂量优选呈每天给予的单剂量。然而,也可以使用二、三、四、五或六或更多亚剂量每天在适当的时间间隔给予。
这些亚剂量可以单位剂型给予,例如,每单位剂型含有0.001-100mg,优选含有0.01-10mg,最优选0.5-1.0mg活性成分。
制剂
本发明组合物包含本发明双吡咯烷类化合物以及任选的药物可接受的赋形剂。
本发明双吡咯烷类化合物可采用任何形式。可以是合成的、纯化的或从天然来源分离的(例如从木麻黄或番樱桃),用本领域所述技术(和以下参考文献)。
当从天然来源分离时,本发明双吡咯烷类化合物可为纯化的。然而,本发明组合物可采用草药形式,如上所述。这类草药优选在使用前进行分析,以确定其是否满足标准规格。
根据本发明使用的草药可为干植物材料。或者,所述草药可为经加工的植物材料,所述加工包括物理或化学预加工,例如粉碎、研磨、冷冻、蒸发、过滤、压榨、喷雾干燥、挤压、超临界溶剂萃取和酊剂生产。在所述草药以全植物(或其部分)形式给予和售卖的情况下,所述植物材料可为用前干燥的。可以使用任何方便的干燥形式,包括冷冻干燥、喷雾干燥或风干。
在本发明双吡咯烷类化合物与药物可接受的赋形剂配制在一起的实施方案中,可使用任何合适的赋形剂,包括例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙及乳糖,而玉米淀粉和藻酸为合适的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶,而润滑剂,如果有的话,通常会是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。
所述药物组合物可采用任何合适形式,并且包括例如片剂、酏剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、散剂、颗粒剂和气雾剂。
所述药物组合物可采用各部分的药盒形式,该药盒可以包括本发明组合物,连同使用说明书和/或许多以单位剂型存在的不同组分。
口服片剂可以包括本发明双吡咯烷类化合物,其可以单用或者与其它伴有植物来源的植物材料(关于草药实施方案)联用。所述片剂可以含有与药物可接受的赋形剂混合的本发明双吡咯烷类化合物,所述赋形剂例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙及乳糖,而玉米淀粉和藻酸为合适的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶,而润滑剂,如果有的话,通常会是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要,所述片剂可用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等材料包衣,以延缓胃肠道中的吸收。
口服胶囊包括硬明胶胶囊,其中本发明双吡咯烷类化合物与固体稀释剂混合;以及软明胶胶囊,其中活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
直肠给药制剂可呈含有合适基质的栓剂,所述基质包含例如可可脂或水杨酸脂。
适用于阴道给药的制剂可呈阴道栓剂、塞子、乳剂、凝胶剂、糊剂、起泡剂或喷雾剂,除所述活性成分外,所述剂型还含有诸如本领域已知为合适的载体。
至于肌内、腹膜内、皮下和静脉内使用,提供的本发明化合物通常会是缓冲至合适的pH值和等渗性的无菌水溶液或混悬液形式。
合适的水性溶媒包括林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠。本发明水混悬液可以包括悬浮剂例如纤维素衍生物、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和西黄蓍胶,以及湿润剂例如卵磷脂。合适的水混悬液的防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。
本发明化合物也可呈脂质体制剂。
口服给药的本发明双吡咯烷类化合物可配制成固体或液体制剂、例如胶囊剂、丸剂、片剂、药片、锭剂、熔化物、散剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、分散剂或乳剂(其中溶液剂、混悬剂、分散剂或乳剂可为水性或非水性)。所述固体单位剂型可为胶囊剂,该胶囊剂可具有普通硬或软壳明胶类型,其中含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂例如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。
在另一实施方案中,本发明双吡咯烷类化合物与常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)及以下物质混合制成片剂:粘合剂(例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(给药后用以促进片剂破裂和溶出,例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶)、润滑剂(用以改善片剂颗粒流动及防止片剂材料粘到片剂冲模和冲头表面,例如滑石粉、硬脂酸,或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌)、染料、着色剂和矫味剂(用以提高片剂的感观并使患者更易于接受)。
合适的口服液体剂型的赋形剂包括稀释剂例如水和醇类(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇),可以加也可以不加药物可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。
本发明双吡咯烷类化合物也可胃肠外给予,也就是说,皮下、静脉内、肌内或腹膜内给予。
在这样的实施方案中,所述双吡咯烷类化合物作为其中的注射剂,与生理上可接受的稀释剂和药用载体(其可为无菌液体或液体混合物)一起提供。合适的液体包括水、盐水、葡萄糖水和相关糖溶液、醇(例如乙醇、异丙醇或十六烷基醇)、二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)、甘油醛(例如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇)、醚(例如聚(乙二醇)400)、油、脂肪酸、添加或没有添加药物可接受的表面活性剂(例如皂或去污剂)的脂肪酸酯或甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯、悬浮剂(例如果胶、carhomers、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)或乳化剂和其它药用辅料。合适的用于本发明胃肠外制剂的油类为来源于石油、动物、植物或合成的油类,例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。
合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。合适的脂肪酸酯为例如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。
合适的皂包括脂肪碱金属盐、脂肪铵盐和脂肪三乙醇胺盐,合适的去污剂包括阳离子去污剂例如卤化二甲基二烷基铵、卤化烷基吡啶鎓和乙酸烷基胺;阴离子去污剂例如磺酸烷酯、磺酸芳酯和磺酸烯酯、硫酸和磺基琥珀酸烷酯、烯酯、醚酯和单酸甘油酯;非离子型去污剂例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物;两性去污剂例如烷基-β-氨基丙酸酯和2-烷基咪唑啉季铵盐以及混合物。
典型地,本发明胃肠外组合物在溶液中含有约0.5%至约25%重量的本发明双吡咯烷类化合物。也可使用防腐剂和缓冲剂。为了减至最小或消除注射部位的刺激,这类组合物可以含有亲水亲油平衡值(HLB)为约12至约17的非离子型表面活性剂。这类制剂中的表面活性剂的量的范围为约5%至约15%重量。表面活性剂可为具有以上HLB的单组分或可为具有所需HLB的两个或更多组分的混合物。用于胃肠外制剂的说明性表面活性剂为脂肪酸聚乙烯脱水山梨醇酯类,例如单油酸脱水山梨醇酯与带有疏水基的环氧乙烷的高分子量加合物,其由环氧丙烷与丙二醇缩合制得。
本发明双吡咯烷类化合物也可局部给予,并且给予时载体可适当包含溶液、软膏或凝胶基质。例如,所述基质可包含一种或多种以下物质:凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂例如水和醇、乳化剂和稳定剂。局部制剂可以含有的化合物浓度为约0.1%至约10%w/v(重量/单位体积)。
当辅助使用时,可配制本发明双吡咯烷类化合物与一种或多种其它药物联用。具体地说,本发明双吡咯烷类化合物可与抗肿瘤药、抗微生物药、抗炎药、抗增殖药和/或其它免疫调节(例如免疫刺激)剂联用。例如,本发明双吡咯烷类化合物可联用抗病毒药和/或抗增殖药例如细胞因子,包括白介素IL-2和IL-12、干扰素及其诱导物、肿瘤坏死因子(TNF)和/或转化生长因子(TGF)、以及联用骨髓抑制剂和/或化疗药(例如阿霉素、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺和氨甲蝶呤)、异烟肼(例如用于预防或治疗外周神经病)和联用镇痛剂(例如NSAID,用于预防和治疗胃十二指肠溃疡)。
因此,辅助用途可反映在为与其它药物相容(或协同)设计的特定单位剂量上,或反映在这种制剂上,其中双吡咯烷类化合物与一种或多种抗肿瘤药、抗微生物药和/或抗炎药(或另外与其它药物物理结合于单一单位剂量中)联用。辅助用途也可反映在本发明药盒的组合物中,其中本发明双吡咯烷类化合物(例如作为一系列单位剂量的部分)与抗肿瘤药、抗微生物药和/或抗炎药共包装。辅助用途也可反映在涉及与抗肿瘤药、抗微生物药和/或抗炎药联用的双吡咯烷类化合物的信息和/或说明书中。
实施例
下面将参考具体的实施例描述本发明。这些只是示例性的并仅为了说明目的:下面的实施例决不是以任何方式构成对要求保护的专利权范围或本发明的限制。这些实施例只构成目前考虑到的实施本发明的最佳方式。
实施例1:树突细胞中IL-12分泌的诱导
小鼠
使用常规条件下繁殖并饲养于Strathclyde大学的8周龄BALB/c雄性和雌性小鼠。
骨髓的分离和树突细胞的培养
骨髓得自小鼠股骨。股骨在70%乙醇中清洗并置于洁净的培养皿中。树突细胞(DC)培养基(在RPMI-1640培养基中含有2.5%粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、10%热灭活胎牛血清、1%L-谷氨酰胺、1%青霉素/链霉素)通过泵送注射到股骨骨髓中,收集所述细胞和培养基。将1ml培养基中的细胞加入到装有15ml DC培养基的75cm2瓶中。然后该瓶于37℃、5%CO2孵育,使得DC生长和发育。5天后,再添加10ml DC培养基。
收获树突细胞
将骨髓与GM-CSF一起孵育10天后,收获树突细胞。此过程在组织培养橱中进行。将瓶中的内容物倒入离心管中以确保漂浮DC的收集。将大约10ml冷磷酸缓冲盐溶液(PBS)加入到每个空瓶中,轻轻搅拌并收集内容物。这确保贴壁DC的回收。收集的瓶内容物以200g离心5分钟,将沉淀重悬于2ml不含GM-CSF的DC培养基中。然后进行细胞计数。
细胞计数和试验条件
细胞用血细胞测量仪计数。大约20μl重悬的细胞移入血细胞测量仪的测量室中,将细胞调整到合适的细胞浓度(约5×104,不少于1×104,每孔),然后放板进行试验。
板于37℃、5%CO2孵育过夜,使沉降(收获刺激它们)。第二天加入化合物(50μg/ml和20μg/ml)和对照,然后再次于37℃、5%CO2孵育24小时(或48小时)。收获和添加化合物都在培养橱中进行。将板冷冻以杀死细胞,一旦解冻,如下所述分析上清液。
IL-12的测量
用酶联免疫吸附测定(ELISA),测定上清液中的IL-12浓度。用于本试验的所有试剂来自PharMingen。96孔平底ELISA板用2μg/ml纯化的大鼠抗小鼠IL-12(p40/p70)MAb(产品目录号554478)包被,该MAb在PBS pH 9.0中稀释,50μl/孔。板上覆盖粘性薄膜并于4℃孵育。孵育后,在清洗缓冲液中洗板3次并干燥。每孔加入200μl封闭缓冲液(10%胎牛血清在PBS pH 7.0中),然后板上覆盖粘性薄膜并于37℃孵育45分钟。洗板3次并干燥。30μl重组小鼠IL-12标准品加入到孔中(一式两份),开始10ng/ml,然后5ng/ml、2.5ng/ml、1.25ng/ml、0.625ng/ml、0.31ng/ml、0.156ng/ml、0.078ng/ml、0.039ng/ml、0.020ng/ml、0.010ng/ml、0.005ng/ml。标准品在封闭缓冲液中稀释。加入上清液样品,50μl/孔。板上覆盖粘性薄膜并于37℃孵育2小时。洗板4次,干燥并加入第二抗体。
每孔加入体积为100μl/孔的1μg/ml(稀释于封闭缓冲液)生物素标记的抗小鼠IL-12(p40/p70)MAb(产品目录号18482D)。板上覆盖粘性薄膜并于37℃孵育1小时。然后洗板5次,干燥并加入缀合物。加入用封闭缓冲液按1/2000稀释的链霉抗生物素(Streptavidin)-AKP(产品目录号13043E),100μl/孔,然后在粘性薄膜覆盖下于37℃孵育45分钟。
最后洗板6次,干燥并加入底物。加入1mg/ml pNPP(Sigma)的甘氨酸缓冲液,100μl/孔。然后板上覆盖锡箔,于37℃孵育,每30分钟检查颜色变化。
然后用SPECTRAmax 190分光计在405nm读板。结果见图1和图2,图中,LPS为脂多糖,IFN-g为干扰素γ,462a为木麻黄素(8),462b为木麻黄素-6-α-D-吡喃葡萄糖(9),23为7-表木麻黄素(11),24为3,7-二表-木麻黄素(10)。
当在同一试验中以50μg/ml测试时,豌豆素(4)不能诱导IL-12分泌。为了比较的目的,其它化合物的类似试验见下表1.1。
实施例2:刺激树突细胞产生IL-2
实施以上实施例1描述的方案,但是测定IL-2的适当的Mab和标准品被替换。结果见下表2.1。
处理 | IL-2(单位/ml) |
LPS | 0.00 |
LPS+IFN-γ | 0.00 |
3,7-二表-木麻黄素(10) | 0.00 |
3,7-二表-木麻黄素(10)+LPS | 0.69 |
实施例3:脾细胞中细胞因子的调节
小鼠
使用常规条件下繁殖并饲养于Strathclyde大学的不同龄期的BALB/c雄性和雌性小鼠。
脾细胞的分离和脾细胞的培养
将小鼠脾无菌取出,并置于洁净的培养皿中,其中含有5ml完全培养基(RPMI,1%L-谷胺酰胺,1%青霉素/链霉素和10%胎牛血清)。使用注射器末端,研磨脾后通过金属筛而制得细胞悬液。然后所得细胞悬液以1000rpm离心5分钟。为除去红细胞,将细胞沉淀重悬于Boyle溶液(0.17M Tris和0.16M氯化铵)中,再次离心5分钟。然后沉淀用培养基再洗两次,然后重悬于3ml培养基中。然后进行细胞计数。
实验方案
所有脾细胞实验都在96孔组织培养板上进行。100μl的5×105/孔细胞等分试样加入到所有孔中,每孔终体积为200μl。未刺激的孔含有100μl细胞和100μl培养基。刺激的孔中含有100μl细胞外加50μl1μg/ml的LPS或50μl 0.5μg/ml的抗CD3和50μl培养基。其余的孔中含有100μl细胞、50μl的MNLP化合物以及50μl的抗CD3或单独的培养基。
IL-12、IL-2、IL-5和IFN-γ的测量
根据针对IL-12所描述的方案(描述于以上实施例1)使用合适的Mab和标准品。结果见下表3.1-33。
表3.1:对活化脾细胞(T细胞)IFN-γ产生的促进
处理 | IFN-γ(ng/ml) |
无(对照) | 0.64 |
αCD3 | 3.21 |
3,7-二表-木麻黄素(10) | 0.22 |
3,7-二表-木麻黄素(10)+αCD3 | 13.50 |
表3.2:栗精胺对脾细胞IFN-γ产生的影响
处理 | IFN-γ(ng/ml) |
无(对照) | <1.0 |
αCD3 | 22.5 |
栗精胺(20) | <1.0 |
栗精胺(20)+αCD3 | 9.0 |
从表3.1和表3.2所示结果可以看出,本发明化合物刺激脾细胞中IFN-γ的分泌/产生,而栗精胺抑制这些试验中该细胞因子的产生。用1-脱氧野尻霉素(DNJ)(21)进行的类似试验显示,此亚氨基糖也抑制脾细胞中IFN-γ的分泌/产生(数据未显示)。
实施例4:糖苷酶活性的抑制
所有酶和合适的对硝基苯基底物都购自Sigma。试验在微量滴定板上进行。酶在0.1M柠檬酸/0.2M磷酸氢二钠(Mcllvaine)的酶最优pH值缓冲液中试验。所有试验在20℃进行。对于筛选试验,由10μl酶溶液、10μl抑制剂溶液(用水配制)和50μl的合适5mM对硝基苯基底物(终浓度3.57mM)构成的孵育试验用酶最优pH值Mcllvaine缓冲液配制。
该反应在反应指数期期间用0.4M甘氨酸(pH 10.4)停止,该期在试验开始时用含水空白确定,使用5mM底物溶液,该空白孵育一段时间后测量反应速率。终点吸光度于405nm用Biorad微量滴定读板器(Benchmark)读出。空白中,水替代抑制剂。
所测试的酶见下表4.1。
酶 | 来源 | pH | 浓度 | 底物 |
α-D-葡萄糖苷酶 | 酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)(面包酵母(Baker′s yeast)),稻(Oryzasativa),嗜热脂肪芽孢杆菌(Bacillusstearothermophilus) | 6.0 | 0.1单位/ml | PNP-α-D-吡喃葡糖苷 |
β-D-葡萄糖苷酶 | 杏仁(Prunus sp.) | 5.0 | 0.2单位/ml | PNP-β-D-吡喃葡糖苷 |
α-D-半乳糖苷酶 | 绿咖啡豆(Coffea sp.) | 6.5 | 1单位/ml | PNP-α-D-吡喃半乳糖苷 |
β-D-半乳糖苷酶 | 牛肝 | 7.3 | 0.1单位/ml | PNP-β-D-吡喃半乳糖苷 |
α-D-甘露糖苷酶 | 刀豆(Canavalia ensiformis) | 4.5 | 0.1单位/ml | PNP-α-D-吡喃甘露糖苷 |
a-L-果糖苷酶 | 牛肾 | |||
N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶 | 牛肾 | 4.25 | 0.1单位/ml | PNP-N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷 |
柚苷酶 | 斜卧青霉(Penecillium decumbens) | 4.0 | 1单位/ml | PNP-α-L-吡喃鼠李糖苷 |
所测试的化合物见下表4.2。
许多不同的化合物(全为1mg/ml)的结果(%抑制)见下表4.3:
化合物/酶 | 20 | 4 | 8 | 12 | 21 | 22 | 14 | 10 | 11 |
葡萄糖苷酶(酵母) | -8 | nd | 64 | 2 | -1 | 29 | 0 | -2 | 11 |
葡萄糖苷酶(稻) | 77 | nd | 76 | 0 | 46 | 0 | 13 | 7 | 73 |
葡萄糖苷酶(芽孢杆菌) | 6 | nd | 86 | 9 | -2 | 87 | 12 | -7 | 5 |
葡萄糖苷酶 | 88 | nd | 0 | 6 | 44 | 52 | 56 | 5 | 30 |
半乳糖苷酶 | -3 | nd | 4 | 2 | -3 | -2 | 4 | -11 | 1 |
半乳糖苷酶 | 16 | nd | 0 | 6 | 3 | 52 | 6 | 24 | 35 |
甘露糖苷酶 | 9 | 74 | 5 | 8 | 1 | -1 | -4 | 8 | 10 |
果糖苷酶 | 3 | nd | -1 | -11 | nd | nd | -2 | 5 | 25 |
柚苷酶 | 39 | nd | -2 | 0 | 5 | 10 | 21 | 6 | -4 |
N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶 | 16 | nd | 14 | 19 | 27 | 11 | -1 | -6 | 11 |
结果表明,本发明化合物抑制特性与栗精胺的完全不同。对甘露糖苷酶没有显著抑制(也参见以下进一步数据)。一些所测试的化合物(例如3,7-二表-木麻黄素)不显著抑制任何所测酶。
进一步研究表明,木麻黄素(8)对酵母α-D-葡萄糖苷酶的Ki为217μM(栗精胺在浓度800μM时不抑制)。栗精胺(20)对杏仁β-D-葡萄糖苷酶的Ki为9μM(木麻黄素在800uM时不抑制)。此外,木麻黄素也抑制兔肠粘膜α-D-葡萄糖苷酶,IC50值为210μM,而栗精胺的IC50值为8μM。木麻黄素和栗精胺都在浓度700μM时抑制兔小肠蔗糖酶。栗精胺也在此浓度下抑制50%以上的兔小肠乳糖酶和海藻糖酶。
实施例5:甘露糖苷酶和葡萄糖苷酶的分化抑制
比较了豌豆素(4)、木麻黄素(8)和木麻黄素-葡糖苷(9)对甘露糖苷酶和葡萄糖苷酶的糖苷酶抑制特性。结果(全都在<0.1mg/ml)见下表5.1。
化合物 | 甘露糖苷酶抑制 | 葡萄糖苷酶I抑制 |
豌豆素(4) | + | - |
木麻黄素(8) | - | + |
木麻黄素葡糖苷(9) | - | + |
实施例6:鼠HSV-1感染的治疗
小鼠为3-4周龄雌性BALB/c。小鼠用颈部皮肤法接种104 p.f.uHSV-1(SG16)。此剂量不致命但产生临床症状,包括炎症(通过耳廓厚度增加测量)。
第一天,给予小鼠(100ml,i.p.)两剂之一的木麻黄素(8),此后每天给予一次,共5天。第1组接受PBS中的15mg/kg,第2组接受PBS中的150mg/kg。阴性对照即第3组为感染的但不接受木麻黄素。阳性对照即第4组给予泛昔洛韦(同时经饮水掺加1mg/ml)。
每天检查小鼠,从所选日处死的小鼠获取样品。结果见下表6.1-6.3。
表6.1:体重(%变化)
组别 | ||||
天 | 1 | 2 | 3 | 4 |
-2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
-1 | ||||
0 | 3.1 | 3.2 | 1.3 | 9 |
1 | 5.6 | 5.8 | 4.6 | 13 |
2 | 5.6 | 5.2 | 6.5 | 14.5 |
3 | 8.6 | 7.1 | 9.3 | 18.8 |
4 | 7.4 | 5.8 | 9.8 | 18.1 |
5 | 8.6 | 8.4 | 10.5 | 21 |
6 | 9.2 | 9.7 | 12.4 | 23.9 |
7 | 7.4 | 7.7 | 11.1 | 21 |
8 | 9.3 | 8.4 | 13.7 | 23.9 |
表6.2:各组平均体重(g)
组别 | ||||
天 | 1 | 2 | 3 | 4 |
-2 | 16.2 | 15.5 | 15.3 | 13.8 |
-1 | ||||
0 | 16.7 | 16 | 15.5 | 15.1 |
1 | 17.1 | 16.4 | 16 | 15.6 |
2 | 17.1 | 16.3 | 16.3 | 15.8 |
3 | 17.6 | 16.6 | 16.7 | 16.4 |
4 | 17.4 | 16.4 | 16.8 | 16.3 |
5 | 17.6 | 16.8 | 16.9 | 16.7 |
6 | 17.7 | 17 | 17.2 | 17.1 |
7 | 17.4 | 16.7 | 17 | 16.7 |
8 | 17.7 | 16.8 | 17.4 | 17.1 |
9 | 17.3 | 17.1 | ||
10 | 17.4 | 17.2 | ||
11 | 17.3 | 17.1 | ||
12 | 17.3 | 17.2 |
表6.3:耳廓厚度(mm
-2
)
组别 | ||||
天 | 1 | 2 | 3 | 4 |
-2 | 0 | 0 | 0 | 0 |
-1 | ||||
0 | 0.7 | 0.7 | 2.2 | 0 |
1 | 0 | 3.6 | 4.4 | 0 |
2 | 13.9 | 23.4 | 14.7 | 0 |
3 | 9 | 5.7 | 17.7 | 7 |
4 | 9 | 9.2 | 26.5 | 7 |
5 | 7.6 | 2.1 | 12.5 | 0 |
6 | 12.5 | 14.9 | 13.2 | 4 |
7 | 6.2 | 0 | 11 | 0 |
8 | 0 | 12.1 | 6.6 | 2.9 |
9 | 11.8 | 2.9 | ||
10 | 14 | 10.7 | ||
11 | 11 | 2.9 | ||
12 | 7.4 | 12.9 | ||
13 | 16.2 | 12.9 |
结果表明,预期的耳廓厚度模式增加,在第4天达到峰值。泛昔洛韦对耳廓反应几乎完全呈阴性。所测试的两剂木麻黄素也引起耳厚度减小。
实施例7:小鼠中肺癌转移的控制
第0天,静脉内(尾静脉内)给予小鼠(C57/bl6 i/p氯胺酮麻醉)5×104B16-F10肿瘤细胞,终体积为100μl/小鼠。第2天和第4天,皮下(右侧)给予试验化合物(50mg/kg,在200μl无菌无热原盐水中)。第14天,处死小鼠并解剖肺,将小鼠肺在印度墨汁溶液(150ml双蒸水、30ml印度墨汁、4滴NH4OH)中染色10分钟,然后在Fakete溶液(90ml 37%甲醛、900ml 70%EtOH和45ml冰乙酸)中固定至少24小时。然后,可以显现、统计并拍摄染色和固定的肺中的癌转移。
结果见下表7.1。
化合物 | 转移形态学 |
PBS(对照) | 转移布满整个肺表面20 |
木麻黄素(8) | 转移局限于肺尖 |
3-表-木麻黄素(14) | 转移局限于肺尖 |
实施例8:对乳腺癌细胞糖基化的影响
细胞培养
MCF-7细胞(欧洲细胞培养物保藏中心(European Collection ofCell Cultures),保藏号86012803))取自液氮原种,室温下解冻后转移到含有Hams F12、15mM Hepes和L-谷胺酰胺并添加有10%v/v胎牛血清(FCS:BioWest Labs,产品目录号S02755,批号S1800)的10mlDulbeccos改良Eagle氏培养基(DMEM:Cambrex产品目录号BE12-719F)中。FCS预先通过0.2μm无菌膜过滤除菌。
然后细胞在Centaur台式离心机中以1,500rpm离心,移去上清液。细胞重建于新鲜培养基中,并接种到两个T75cm3 Nunclon组织培养瓶中,并使其在37℃/5%CO2培养箱中沉降过夜。给培养瓶包上粘性薄膜以防止交叉污染,第二天,改变培养基以包括青霉素和链霉素等抗生素作为抗感染预防措施(其浓度分别为1mg/cm3和5mg/cm3)。
使细胞生长接近铺满,然后一分为四,重悬浮。用于实验的细胞传代次数为31次。两瓶细胞在含有20%v/v FCS和10%二甲亚砜的培养基中制备,并存放在液氮中以备日后必要时使用。
使用总数16个的T25cm3培养瓶。每瓶接种8.5×105细胞/cm3并加入4cm3培养基。使细胞贴壁培养瓶过夜。第二天早晨各培养瓶在光学显微镜下进行观察,细胞呈现50%-60%铺满。收获t=0时间点的两个瓶中的细胞(参见下文)。
其余的14瓶用于测试木麻黄素(8)。这些瓶中的7个(未处理组)的培养基更换为含有10%FCS、青霉素和链霉素(同上)的7cm3新鲜培养基,而其余的7个用添加有0.75mM木麻黄素的新鲜培养基进行培养(处理组)。
在t=1.5小时、t=28小时、t=62小时和t=86小时收获细胞。
收获细胞与细胞计数
用非酶方法收获细胞。在每个时间点于倒置光学显微镜下观察细胞,并评价细胞形态。收获前,细胞用无菌PBS洗涤三次,每次7cm3。然后用无菌细胞刮器从瓶中刮出细胞,并转移到Grenier管中。将所得细胞迅速通过21G2号注射针头以使细胞解聚。然后细胞以1500g/5min离心以沉淀,重悬于已知体积的PBS中。然后在血细胞计数器中统计细胞数,通过将0.1cm3的每份细胞悬液与一滴锥虫蓝溶液混合来测定细胞存活率。各细胞沉淀于-80℃冷冻直到聚糖释放和分析。
匀浆
将细胞沉淀置于冰水浴中并使其解冻。然后将所得沉淀在总体积4cm3(用去离子水补足体积)中匀浆。Ultraturrax T25匀浆机用于此目的,刀片速度设置在22,500rpm。样品保存在冰上,在每个匀浆步骤之间的约1分钟时间段内进行3次爆发,每次10秒,以使泡沫沉降。在每次样品处理前仔细清洗刀片,以防止样品交叉污染。匀浆液在蛋白质分析和聚糖释放前将1cm3等分试样于-80℃保存。
蛋白质分析
根据生产商的说明书,用BioRad蛋白质分析进行评价。BSA用作标准品。每个匀浆样品用100μl各时间点的等分试样测试(一式两份)。
聚糖释放
就时间点62小时和86小时而言,取25μg蛋白等价物并在旋转蒸发器上干燥3小时(无需加热)。就早些的时间点而言,其蛋白浓度不能用蛋白质分析进行评价,取200μl并干燥供聚糖释放用。用25μg胎牛血清的肽球蛋白确定释放。
聚糖于37℃与N-糖苷酶F(Roche Biosciences产品目录号1365185,批号9280212/31)中孵育过夜,终浓度为5U酶/25μl样品,全都在20mM pH7.2磷酸钠缓冲液中。孵育步骤后,将样品加到预洗并致敏的Ludger Clean E药筒(产品目录号LC-E10-A6)。根据生产商的说明书,洗脱聚糖并旋转蒸发干燥过夜。
聚糖标记
根据Bigge等(1995)Anal.Biochem.230(2):229-238中介绍的方法,通过还原胺化于65℃标记聚糖2小时。然后,“清洗”孵育混合物以除去任何未缀合的荧光团,其方法为将样品点在Whatman3MM纸上并在下行色谱槽中展开过夜,流动相为4∶1∶1丁醇∶乙醇∶水。然后,聚糖用0.5cm3甲醇和2×1cm3HPLC级水洗脱,然后用通过0.2μm注射器顶部滤器过滤。
用正相HPLC分析
聚糖在正相(疏水相互作用)HPLC柱((LudgerSep N1 amide)4.6×25cm规格)上分离。
分离原理见Guile等(1996)Anal.Biochem.240(2):210-226。将柱装在带有自动进样器和转换泵头和在线混合器的Dionex BioLC系统上。柱温保持在30℃,聚糖检测用Perkin Elmer LS30荧光计,激发光λ=330nm、发射光λ=420nm,增益设在2。所用缓冲系统为高盐系统,乙腈为缓冲液A,0.25M甲酸铵(pH4.4)为缓冲液B。流速全程保持在0.3cm3/min。
所用方案的总结见下表8.1。
时间(min) | %A | %E | 注解 |
0 | 80 | 20 | N联聚糖的洗脱 |
132 | 47 | 53 | |
135 | 0 | 100 | 带大电荷聚糖的洗脱 |
142 | 0 | 100 | |
145 | 80 | 20 | 重新平衡 |
180 | 80 | 20 | 结束运行 |
将80μl等分的各聚糖混合物装到柱上,参考葡聚糖水解物比较洗脱位置。
结果概述和结论
在起初的收获点和在28小时时间点,处理组和未处理组间在聚糖释放上没有明显差别(数据未显示)。然而,在62小时和86小时时间点,未处理细胞比其相应处理物在较大N联聚糖上显著占优势(数据未显示)。此外,总体信号(荧光标记的聚糖量)在未处理组较强。
结果表明,木麻黄素可抑制乳腺癌细胞中的聚糖合成和/或N联糖基化。
实施例9:对葡萄糖转运的影响
在与标记的D-葡萄糖竞争性结合试验中,检验木麻黄素(8)和栗精胺(20)对Na+依赖型D-葡萄糖摄取入羊肠刷状缘膜囊起始速率的影响。结果见下表9.1:
化合物 | 参考 | 葡萄糖摄取(pmol s-1mg-1) |
无(对照) | 240 | |
木麻黄素 | 8 | 265 |
栗精胺 | 20 | 225 |
可以看出,葡萄糖转运被栗精胺轻微抑制,但却被木麻黄素轻微刺激。
实施例10:提高不愈合利什曼病模型中的Th1∶Th2应答比率
利什曼病是一种典型的Th1疾病模型:不愈合表皮损伤由免疫应答的不良极化造成,其可演变成严重的Th2-偏斜。
为了研究本发明化合物提高此疾病模型中Th1∶Th2应答比率(并因此促进愈合Th1应答)的能力,在3,7-二表-木麻黄素(10)存在下,用寄生虫抗原(表10.1)或用多克隆抗CD3(表10.2)刺激具有不愈合皮肤感染的大型利什曼原虫(Leilmoania major)感染的BALB/c小鼠脾细胞。
表10.1:不愈合小鼠模型中逆转T细胞无法产生IFN-γ
治疗 | IFN-γ(ng/ml) |
无(空白) | ~0.5 |
大型利什曼原虫(L.major)Ag | ~0.5 |
3,7-二表-木麻黄素(10) | ~0.5 |
3,7-二表-木麻黄素(10)+大型利什曼原虫Ag | 5.5 |
表10.2:Th2细胞因子应答在不愈合小鼠模型中的下调
治疗 | IL-5(pg/ml) |
无(空白) | 50 |
αCD3 | 240 |
3,7-二表-木麻黄素(10)+αCD3 | 150 |
可以看出,3,7-二表-木麻黄素(10)增加IFN-γ(伴有愈合Th1应答),同时抑制Th2应答(经Th2细胞因子IL-5的下调)。伴有不愈合疾病的Th2-偏斜免疫应答特征,在体外被3,7-二表-木麻黄素(10)明显逆转。
实施例11:3,7-二表-木麻黄素(10)的合成
常规实验
除非另有说明,所有反应在氩气氛下于室温用无水溶剂进行。无水溶剂购自Fluka Chemicals,并照原样使用。试剂由Aldrich,Fluka和Fisher供应,并照原样使用。薄层色谱(Tlc)在预覆有Merck 60 F254硅胶的铝板上进行,在紫外光下显现并用6%磷钼酸乙醇溶液染色。硅胶色谱用Sorbsil C60 40/60硅胶,在正大气压下进行。强酸性离子交换树脂Amberlite IR-120准备过程为,树脂在2M盐酸中浸泡至少2小时,然后用蒸馏水洗脱,直到洗脱液达到pH 5。Dowex 50WX8-100准备过程为,树脂在2M盐酸中浸泡至少2小时,然后用蒸馏水洗脱至中性。红外光谱用氯化钠板上的薄膜,在Perkin-Elmer 1750 IR傅立叶转换分光光度计上记录。仅记录特征峰。旋光度在Perkin-Elmer241旋光仪上测定,光程长度为1dm。浓度以g/100ml标出。核磁共振光谱用Bruker DQX 400分光计在规定的氘溶剂中记录。所有光谱在环境温度下记录。化学位移(δ)以ppm标出并相对于残余溶剂作为标准。质谱(δH)于400MHz记录,碳谱(δc)于100MHz记录。
2,3:5,6:7,8-三-O-亚异丙基-D-赤藓-L-塔罗-辛糖酸-1,4-内酯(Qc)
5,6:7,8-二-O-亚异丙基-D-赤藓-L-半乳糖-辛糖酸-1,4-内酯(Qb)
将氰化钠(7.02g,142mmol)加入到D-甘油-D-古洛-庚糖(Qa,21g,100mmol)的搅拌水溶液(300ml)中。将反应混合物在室温下搅拌48h,加热回流48h并通过含Amberlite IR-120(强酸性离子交换树脂,300ml)的柱。减压浓缩洗脱液,真空干燥残留物24小时。在室温下,在无水硫酸铜(10g,62mmol)存在下,用丙酮(500ml)和硫酸(5.4ml)处理所得泡沫48h。T.l.c分析表明,存在两种主要产物(乙酸乙酯∶环己烷,1∶1;Rf 0.72,0.18)。在室温下,将反应混合物过滤,滤液用碳酸氢钠(50g)处理24h。过滤除去固体残留物,滤液减压浓缩。所得黄色糖浆状粗品经硅胶色谱纯化,得到2,3:5,6:7,8-三-O-亚异丙基-D-赤藓-L-塔罗-辛糖酸-1,4-内酯Qc的无色糖浆状物(Rf 0.72;7.672g;21%);和5,6:7,8-二-O-亚异丙基-D-赤藓-L-半乳糖-辛糖酸-1,4-内酯Qb的澄清油(Rf 0.18;8.105g;25%)。2,3:5,6:7,8-三-O-亚异丙基-D-赤藓-L-塔罗-辛糖酸-1,4-内酯Qc:
:δH(CDCl3)1.29,1.33,1.35,1.38,1.42,1.48(6×s,18H,3×C(CH3)2),3.93-3.99(m,2H,H-8a,H-7),4.03-4.07(m,2H,H-5,H-6),4,15(dd,1H,J8a,8b 8.7 J8b,7 6.1,H-8b),4.75-4.78(m,3H,H-2,H-3,H-4);δC.(CDCl3)25.23,25.51,26.00,26.71,26.73,27.16(3×C(CH3)2),67.93,74.93,76.33,76.69,78.65,79.40,80.06,109,95,110.72,113.19,174,27;ν最大(膜)1793,5,6:7,8-二-O-亚异丙基-D-赤藓-L-半乳糖-辛糖酸-1,4-内酯Qb:δH(d6-丙酮)1.28,1.32,1.34,1.35(4s,12H,2×C(CH3)2),3.92(1H,m,H-8a),3.98(m,1H,H-7),4.14(m,2H,H-5,H-8b),4.23-4.25(m,2H,H-4,H-6),4.35-4.40(m,2H,H-2,H-3);δc(d6-丙酮)25.31,25.87,26.72,27.31,68.06,75.15,75.23,77.51,78.05,78.41,79.01,110.06,110.31,174.25;ν最大(膜)1793,3541.
2,3:5,6-二-O-亚异丙基-D-赤藓-L-塔罗-辛糖酸-1,4-内酯Qd
2,3:5,6:7,8-三-O-亚异丙基-D-赤藓-L-塔罗-辛糖酸-1,4-内酯(Qc,3.8g,10.6mmol)的溶液用乙酸∶水(2∶3,100ml)于50℃处理2h。T.l.c分析(乙酸乙酯∶环己烷,1∶1)表明原料消失(Rf 0.72),出现一个更高极性化合物(Rf 0.15)。减压除去溶剂,残留物经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶环己烷,1∶1至3∶1),得到2,3:5,6-二-O-亚异丙基-D-赤藓-L-塔罗-辛糖酸-1,4-内酯Qd的澄清油(3.23g,94%):
δH(CD3OD)1.28,1.38,1.43(3×s,12H,2×C(CH3)2),3.59(dd,1H,J8a,7 5.40 J8a,8b 11.41,H-8a),3.66-3.69(m,1H,H-7),3.74(dd,1H,J8b,7 2.90 Hz,H-8b),4.01(appt,1H,J6,7 7.62Hz,H-6);4.24(dd,1H,J5,6 8.17 Hz J5,4 0.89 Hz,H-5),4.79-4.81(m,2H,H-3,H-4),4.89-4.91(m,1H,H-2);δc(CD3OD)24.62,25.42,26.05,26.49,63.86,73.81,75.40,75.91,79.18,79.90,80.78,110.53,113.09,175.76;ν最大(膜)1791,3478;[α]D-35.7(c1,CHCl3).
8-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3:5,6-二-O-亚异丙基-D-赤藓-L-塔罗-辛
糖酸-1,4-内酯Qe
向2,3:5,6-二-O-亚异丙基-D-赤藓-L-塔罗-辛糖酸-1,4-内酯(Qd,3.18g,10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.808g,12mmol)和咪唑(1.361g,20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h,然后t.l.c.分析(乙酸乙酯∶环己烷,1∶1)显示没有原料(Rf 0.15),并生成一种主要产物(Rf 0.63)。减压除去溶剂并使残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取,合并的有机层经(MgSO4)干燥、过滤并除去溶剂。所得淡色油经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶环己烷,0∶1至1∶2),得到8-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3:5,6-二-O-亚异丙基-D-赤藓-L-塔罗-辛糖酸-1,4-内酯Qe的澄清油(3.612g,85%):
δH(CDCl3)0.04(Drs,6H,2×CH3),0.86(s,9H,C(CH3)3),1.23,1.30,1.32,1.41(4×s,12H,2×C(CH3)2),3.63-3.67(m,2H,H-8a,H-7),3.76(brd,1H,H-8b),3.96(app t,J6,7 8.21 J6,8 7.98,H-6),4.08(brd,1H,H-5),4.72(brs,2H,H-2,H-3),4.78(brs,1H,H-4);δC(CDCl3)-5.52,-5.45,18.25,25.51,25.80,25.93,26.68,27.18,63.95,72.97,74.88,74.93,78.71,79.63,79.87,110.34,113.00,174.42;ν最大(膜)1794,3570;[α]D-20.1(c1,CHCl3).
7-叠氮基-8-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-7-脱氧-2,3:5,6-二-O-亚异丙基-
L-苏-L-塔罗-辛糖酸-1,4-内酯Qf
将8-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2,3:5,6-二-O-亚异丙基-D-赤藓-L-塔罗-辛糖酸-1,4-内酯(Qe,3.5g,8.2mmol)的吡啶∶二氯甲烷混合物(1∶4,25ml)溶液冷却至-30℃。分批加入三氟甲磺酸酐(3.5g,2.09ml,12.4mmol),并将所得混合物搅拌2h。T.l.c分析(乙酸乙酯∶环己烷,1∶3)表明,原料消失(Rf 0.38),出现极性更低的产物(Rf 0.48)。减压浓缩反应混合物,使残留物在乙酸乙酯和0.5M盐酸之间分配。有机层用盐水洗涤,经(MgSO4)干燥、过滤并减压浓缩。所得的淡橙色残留物粗品用N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中的叠氮化钠(807mg,12.4mmol)处理16h。T.l.c.分析(乙酸乙酯∶环己烷,1∶4)表明,中间体三氟甲磺酸酯(Rf 0.42)消失,出现极性更高的化合物(Rf 0.40)。真空除去反应溶剂,使残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取,合并的有机层经(MgSO4)干燥、过滤并真空干燥。所得的残留物粗品经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶环己烷,0∶1至1∶4),得到7-叠氮基-8-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-7-脱氧-2,3:5,6-二-O-亚异丙基-L-苏-L-塔罗-辛糖酸-1,4-内酯Qf的无色油(3.026g,81%):
δH(CDCl3)0.11(2×s,6H,2×CH3),0.91(s,9H,C(CH3)3),1.30,1.38,1.41,1.47(4×s,12H,2×C(CH3)2),3.41-3.45(m,1H,H-7),3.87(dd,1H,J8a,7 5.37Hz J8a,8b 10.81 Hz,H-8a),3.92(dd,1H,J8b,7 7.32 Hz,H-8b),4.19-4.24(m,2H,H-5,H-6),4.61(brs,1H,H-4),4.75-4.79(m,2H,H-2,H-3):δC(CDCl3)-5.59,-5.56,18.14,25.54,25.73,26.09,26.71,26.98;61.61,63.19,67.94,74.84,74.94,75.47,78.36,78.66,110.90,113.37,174.02;ν最大(膜)1796,2111;[a]D+36.7(c1,CHCl3).
7-叠氮基-8-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-7-脱氧-2,3:5,6-二-O-亚异丙基-
L-苏-L-塔罗-辛糖醇Qg
7-叠氮基-8-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-7-脱氧-2,3:5,6-二-O-亚异丙基-L-苏-L-塔罗-辛糖酸-1,4-内酯(Qf,3.00g,6.6mmol)溶于四氢呋喃(40ml)中并冷却至0℃。加入硼氢化锂(216mg,9.9mmol),混合物于0℃至室温搅拌24h。T.l.c.分析(乙酸乙酯∶环己烷,1∶1)表明,原料(Rf 0.76)消失,极性更高的化合物(Rf 0.15)出现。反应通过添加氯化铵(饱和水溶液)猝灭,并使其在乙酸乙酯和盐水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取(2x),合并的有机层经(MgSO4)干燥、过滤并除去溶剂。所得残留物粗品经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶环己烷,1∶3至1∶1),得到7-叠氮基-8-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-7-脱氧-2,3:5,6-二-O-亚异丙基-L-苏-L-塔罗-辛糖醇Qg的无色糖浆状物(2.476g,82%):
δH(CDCl3)0.10(s,6H,2×CH3),0.91(s,9H,C(CH3)3,1.36,1.41,1.42,1.48(4×s,12H,2×C(CH3)2),3.43-3.47(m,1H,H-7),3.66(br d,1H,H-4),3.79-3.92(m,4H,H-1,H-1a,H-8,H-8a),4.10-4.14(m,2H,H-2,H-3),4.30-4.38(m,2H,H-5,H-6);δC(CDCl3)-5.61,-5.51,18.14,25.18,25.71,26.87,27.07,27.86,60.65,62.39,63.66,67.62,75.90,76.91.77.18,77.49.108.63,110.16;ν最大(膜)2109.3536:[α]D+46.6(c1,CHCl3).
7-叠氮基-8-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-7-脱氧-2,3:5,6-二-O-亚异丙基-
1,4-二-O-甲磺酰基-L-苏-L-塔罗-辛糖醇Qh
将7-叠氮基-8-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-7-脱氧-2,3:5,6-二-O-亚异丙基-L-苏-L-塔罗-辛糖醇(Qg,2.4g,5.3mmol)溶于吡啶(20ml)中,并加入4-二甲氨基吡啶(64mg,0.53mmol)和甲磺酰氯(4.814g,3.253ml,42mmol)的吡啶(20ml)溶液,并搅拌2h。T.l.c分析(乙酸乙酯∶环己烷,1∶2,加倍洗脱)表明,原料(Rf 0.33)消失,疏水性更强的产物(Rf 0.43)出现。减压除去溶剂,使残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取,合并的有机层经(MgSO4)干燥、过滤并减压浓缩。所得的残留物粗品经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶环己烷,1∶2),得到7-叠氮基-8-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-7-脱氧-2,3:5,6-二-O-亚异丙基-1,4-二-O-甲磺酰基-L-苏-L-塔罗-辛糖醇Qh的无色油(2.973g,92%):
δH( CDCl3)0.11,0.12(2×s,6H,2×CH3),0.91(s,9H,C(CH3)3),1.41,1.44,1.46,1.56(4×s,12H,2×C(CH3)2),3.08(s,3H,SO2CH3),3.21(s,3H,SO2CH3),3.49(ddd,1H,J7,8 2.82Hz,J7,85.46Hz,J7,8a 7.94Hz,H-7),3.87-3.97(m,2H,H-8,H-8a),4.19(dd,1H,J6,6 2.30Hz,H-6),4.24-4.31(m,2H,H-1,H-5),4.36(dd,1H,J3,4 2.96Hz,J3,2 6.62Hz,H-3),4.49-4.53(m,1H,H-2),4.69(dd,1H,J1a,2 2.39Hz,J1a,1 10.83Hz,H-1a),5.11(app t,1H,H-4);δc(CDCl3)-5.56,18.18,25.78,26.24,26.78,26.89,27.56,37.75,39.02,60.90,63.57,70.44,76.00,76.07,76.46,77.18,77.32,109.01,110.68;ν最大(膜)2113;[a]D-16.2(c1,CHCl3).
7-叠氮基-7-脱氧-1,4-二-O-甲磺酰基-L-苏-L-塔罗-辛糖醇Qi
7-叠氮基-8-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-7-脱氧-2,3:5,6-二-O-亚异丙基-1,4-二-O-甲磺酰基-L-苏-L-塔罗-辛糖醇(Qh,2.90g,4.7mmol)用三氟乙酸∶水混合物(1∶1,40ml)处理3h。T.l.c分析(乙酸乙酯)显示,原料(Rf 0.9)消失,极性更强的产物(Rf 0.12)出现。减压除去溶剂,残留物与甲苯共蒸发并真空干燥。经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶环己烷,1∶1至1∶0),得到7-叠氮基-7-脱氧-1,4-二-O-甲磺酰基-L-苏-L-塔罗-辛糖醇Qi的无色油(1.677g,85%):
δH(CD3OD)3.12(3,3H,SO2CH3),3.21(s,3H,SO2CH3),3.61-3.71(m,2H,H-7,H-8),3.78-3.82(m,2H,H-6,H-8a),3.98-4.05(m,2H,H-2,H-3),4.11-4.13(m,1H,H-5),4.34(dd,1H,J1.2 4.87 Hz,J1.1a 10.44 Hz,H-1),4.45(dd,1H,J1a,2 1.87Hz,H-1a),5.00(dd,1H,J4,3 1.91Hz,J4,5 6.15Hz,H-4);δc(CD3OD)36.17,38.11,61.84,66.62,69.09,70.33,70.45,71.08,72.55,86.41;ν最大(膜)2113;[a]D-9.1(c1,H2O).
(1R,2R,3S,6S,7R,7aR)-3-(羟甲基)-1,2,6,7-四羟基双吡咯烷Qj
[3,7-二表-木麻黄素]
7-叠氮基-7-脱氧-1,4-二-O-甲磺酰基-L-苏-L-塔罗-辛糖醇(Qi,1.6g,3.78mmol)溶解于水(30ml)中,并用10%披钯碳(400mg)在氢气氛下处理16h。T.l.c分析(乙酸乙酯∶甲醇,9∶1)表明,原料(Rf 0.75)消失,极性更强的产物(Rf 0.05)出现。过滤除去钯,滤液用乙酸钠(930mg,11.34mmol)于60℃处理16h。冷却反应混合物并真空除去溶剂。棕色油粗品经离子交换色谱(Dowex 50WX8-100,用2M氢氧化铵洗脱)纯化,得到(1R,2R,3S,6S,7R,7aR)-3-(羟甲基)-1,2,6,7-四羟基双吡咯烷[3,7-二表-木麻黄素]Qj的棕色玻璃状物(671mg,87%):
δH(D2O)2.81-2.92(m,2H,H-5,H-5a),3.16(dd,1H,J3,2 5.91Hz,J3,8 10.74Hz,H-3),3.30(app t,1H,J3.78Hz,H-7a),3.76(dd,1H,J8,8a6.35Hz,H-8),3.87(dd,1H,H-8a),4.01(d,1H,J2,1 3.55Hz,H-2),4.04-4.12(m,2H,H-6,H-7),4.29(app t,1H,H-1);δc(D2O)49.32,57.29,63.78,70.41,72.59,72.65,74.47,78.25;[α]D-21.1(c 0.5,H2O).
等同实施方案
上文详细叙述了本发明的优选实施方案。通过对这些叙述的思考,可以预料本领域技术人员可以想到实践中的各种实施方案的修改和变化。这些修改和变化包括在所附权利要求书中。
Claims (44)
3.权利要求1或权利要求2的化合物,所述化合物在体内诱导、增强或激活一种或多种细胞因子例如Th1细胞因子和/或在体内抑制一种或多种细胞因子例如Th2细胞因子。
4.权利要求3的化合物,其中所述一种或多种细胞因子包括一种或多种白介素。
5.权利要求4的化合物,其中所述一种或多种诱导、增强或激活的白介素包括白介素(IL)-12和/或IL-2,例如在树突细胞中。
6.前述权利要求中任一项的化合物,所述化合物是糖苷酶抑制剂。
7.权利要求6的化合物,所述化合物抑制葡萄糖苷酶。
8.前述权利要求中任一项的化合物,所述化合物不抑制甘露糖苷酶。
9.前述权利要求中任一项的化合物,当体内给予时,所述化合物:
(a)修饰肿瘤细胞糖基化,例如肿瘤抗原糖基化;和/或
(b)修饰病毒蛋白糖基化,例如病毒颗粒抗原糖基化;和/或
(c)修饰感染宿主动物中细胞表面蛋白糖基化;和/或
(d)修饰细菌细胞壁。
10.前述权利要求中任一项的化合物,所述化合物是酰基衍生物。
11.权利要求10的化合物,所述化合物:
(a)全酰化;或
(b)在C-3羟甲基酰化;或
(c)在C-6酰化;
(d)在C-3羟甲基和C-6酰化。
12.权利要求10或权利要求11的化合物,其中所述酰基衍生物为烷酰基或芳酰基。
13.权利要求12的化合物,其中所述酰基衍生物为选自乙酰基、丙酰基或丁酰基的烷酰基。
14.权利要求1-13中任一项的化合物,其中R为糖部分。
15.权利要求14的化合物,其中R为葡糖苷部分或阿拉伯糖苷部分。
17.权利要求2的化合物或其药物可接受的盐或衍生物,所述化合物是木麻黄素糖苷。
19.权利要求2的化合物或其药物可接受的盐或衍生物,所述化合物是6-O-丁酰基木麻黄素。
20.权利要求1的化合物或其药物可接受的盐或衍生物,所述化合物选自:
(a)3,7-二表-木麻黄素;
(b)7-表-木麻黄素;
(c)3,6,7-三表-木麻黄素;
(d)6,7-二表-木麻黄素;
(e)3-表-木麻黄素;
(f)3,7-二表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷;
(g)7-表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷;
(h)3,6,7-三表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷;
(i)6,7-二表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷;和
(j)3-表-木麻黄素-6-α-D-葡糖苷。
21.一种免疫调节例如免疫刺激的方法,所述方法包括给予患者一种包含具有下式的多羟基化双吡咯烷类化合物或其药物可接受的盐或衍生物的组合物:
其中R选自氢、直链或支链、未取代或取代的、饱和或不饱和的酰基、烷基例如环烷基、烯基、炔基和芳基。
22.权利要求21的方法,其中所述化合物或其药物可接受的盐或衍生物具有下式:
其中R选自氢、直链或支链、未取代或取代的、饱和或不饱和的酰基、烷基例如环烷基、烯基、炔基和芳基。
23.权利要求21或权利要求22的方法,其中所述化合物如权利要求1-20中任一项所定义。
24.权利要求21-23中任一项的方法,其中所述组合物包含如权利要求中任一项定义的分离的化合物或一种或多种所述化合物的组合,例如其中所述组合物包含木麻黄素和木麻黄素-6-α-D-葡糖苷的组合。
25.权利要求21-24中任一项的方法,其中所述组合物为草药。
26.权利要求25的方法,其中所述草药的植物来源包括一种或多种选自以下分类学上的植物:
(a)桃金娘科(Myrtaceae)成员,例如香桃木属(Myrtus spp.),例如香桃木(M.communis),蒲桃属(Syzygium.Spp.),例如蒲桃(S.guineense),或番樱桃属(Eugenia spp.),例如番樱桃(E.jambolana);或
(b)木麻黄科(Casuarinaceae)成员;
(c)选自(a)和(b)分类种的两种或两种以上植物的组合。
27.权利要求21-26中任一项的方法,其中所述方法包括血再生。
28.权利要求27的方法,其中所述血再生为以下疗法的辅助疗法:
(a)化疗;和/或
(b)放疗;和/或
(c)骨髓移植;和/或
(d)血脱离免疫疗法。
29.权利要求21-28中任一项的方法,所述方法包括减轻免疫抑制。
30.权利要求29的方法,其中所述免疫抑制为先天性的、获得性的,例如因感染或恶性肿瘤所致;或诱导的,例如有意作为移植物或癌的控制部分。
31.权利要求21-30中任一项的方法,所述方法包括在体内诱导、增强或激活一种或多种细胞因子,例如IL-12和/或IL-2。
32.权利要求21-30中任一项的方法,所述方法包括对增殖性疾病如选自癌和癌转移的增殖性疾病的治疗。
33.一种化学保护的方法,所述方法包括给予经受化疗的患者权利要求1-20中任一项定义的化合物或权利要求21-32中任一项定义的组合物。
34.权利要求1-20中任一项定义的多羟基化双吡咯烷类化合物或权利要求21-32中任一项定义的组合物在制备用于免疫调节例如免疫刺激和/或化学保护的药物中的用途。
35.一种制备用于免疫调节例如免疫刺激和/或化学保护的药物的方法,其特征在于权利要求1-20中任一项定义的多羟基化双吡咯烷类化合物或权利要求21-32中任一项定义的组合物的用途。
36.权利要求34的用途或权利要求35的方法,其中所述免疫调节和/或化学保护如权利要求21-33中任一项所定义。
37.一种组合物,所述组合物包含与下列药物联用的前述权利要求中任一项定义的多羟基化双吡咯烷类化合物:
(a)免疫刺激剂;和/或
(b)细胞毒性剂,例如环磷酰胺、醋酸可的松、长春碱、长春新碱、阿霉素、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C或氯霉素;和/或
(c)抗微生物药,例如抗菌药;和/或
(d)抗病毒药,例如AZT;
(e)树突细胞,例如致敏树突细胞。
38.权利要求37的组合物,所述组合物还包含药物可接受的赋形剂。
39.一种疫苗,所述疫苗包含权利要求1-20中任一项定义的多羟基化双吡咯烷类化合物或权利要求21-32中任一项定义的组合物以及抗原,所述化合物的含量足以对接种产生佐剂效应。
40.一种药盒,所述药盒包含权利要求1-20中任一项定义的多羟基化双吡咯烷类化合物或权利要求21-32中任一项定义的组合物以及任何或所有权利要求37(a)-(d)中定义的辅助治疗药。
41.权利要求40的药盒,所述药盒还包括使用说明书。
42.权利要求1-20中任一项的化合物,所述化合物用于治疗或预防,其中所述治疗或预防包括:
(a)提高Th1∶Th2应答比率;
(b)血再生;
(c)减轻免疫抑制;
(d)细胞因子刺激;
(e)治疗增殖性疾病例如癌;
(f)接种,其中所述化合物用作佐剂;
(g)用树突细胞疫苗例如致敏树突细胞疫苗接种,其中使所述树突细胞与所述化合物接触;
(h)给予树突细胞来治疗或预防自身免疫性疾病,其中使所述树突细胞与所述化合物接触;和/或
(i)伤口愈合;
(j)刺激先天免疫应答;
(k)加强内源自然杀伤(NK)细胞活性。
43.权利要求1-20中任一项的化合物,其中所述治疗或预防包括:
(a)Th1相关疾病的治疗;
(b)Th2相关疾病的治疗,例如变态反应如哮喘的治疗;
(c)细菌感染的治疗;
(d)病毒感染的治疗;
(e)朊病毒感染例如BSE和CJD、真菌感染、原生动物感染或后生动物感染的治疗;
(f)胞内病原体相关性疾病例如利什曼病、锥虫病或疟疾的治疗。
44.权利要求43(d)的化合物,其中所述病毒感染选自呼吸道合胞病毒(RSV)、乙型肝炎病毒(HBV)、EB病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯疱疹病毒1型和2型、生殖器疱疹、疱疹性角膜炎、疱疹性脑炎、带状疱疹、人免疫缺陷病毒(HIV)、甲型流感病毒、汉坦病毒(出血热)、人乳头瘤病毒(HPV)和麻疹。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102659787A (zh) * | 2011-03-29 | 2012-09-12 | 中国科学院化学研究所 | 氟代多羟基吡咯里西啶及其制备方法与应用 |
CN103435619A (zh) * | 2013-09-04 | 2013-12-11 | 中国科学院化学研究所 | 一种Pochonicine类似物或其药学上可接受的盐及其应用 |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0401239D0 (en) * | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Molecularnature Ltd | Adjuvant compositions |
GB0401238D0 (en) * | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Molecularnature Ltd | Immunomodulatory alkaloids |
US20050215640A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-09-29 | Baxter Jeffrey H | HMB compositions and uses thereof |
WO2006008493A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-01-26 | Mnl Pharma Limited | Synthesis of polyhydroxylated alkaloids |
GB0427882D0 (en) * | 2004-12-21 | 2005-01-19 | Molecular Nature Ltd | Therapeutic uses for honey |
GB0501352D0 (en) * | 2005-01-21 | 2005-03-02 | Slingsby Jason H | Use of glycosylation modulators in combination with membrane fusion inhibitors for treatment of infections caused by viruses bearing glycosylated envelope |
SI2351772T1 (sl) | 2005-02-18 | 2016-11-30 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Proteini in nukleinske kisline iz Escherichia coli povezane z meningitisom/sepso |
CN101203529A (zh) | 2005-02-18 | 2008-06-18 | 诺华疫苗和诊断公司 | 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸 |
WO2007011777A2 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Novartis Ag | Small animal model for hcv replication |
CA2628152C (en) | 2005-11-04 | 2016-02-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
NZ568211A (en) | 2005-11-04 | 2011-11-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
TWI424840B (zh) * | 2005-12-19 | 2014-02-01 | Abbott Lab | β-羥基-β-甲基丁酸酯之用途 |
DK1976559T6 (da) | 2006-01-27 | 2020-04-06 | Seqirus Uk Ltd | Influenzavacciner indeholdende hæmagglutinin og matrixproteiner |
ES2536426T3 (es) | 2006-03-23 | 2015-05-25 | Novartis Ag | Compuestos de imidazoquinoxalina como inmunomoduladores |
EP2004226A1 (en) | 2006-03-24 | 2008-12-24 | Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG | Storage of influenza vaccines without refrigeration |
EP2382988A1 (en) | 2006-03-31 | 2011-11-02 | Novartis AG | Combined mucosal and parenteral immunization against HIV |
US20110206692A1 (en) | 2006-06-09 | 2011-08-25 | Novartis Ag | Conformers of bacterial adhesins |
GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
GB0614947D0 (en) * | 2006-07-27 | 2006-09-06 | Isis Innovation | Epitope reduction therapy |
JP2010500399A (ja) | 2006-08-16 | 2010-01-07 | ノバルティス アーゲー | 尿路病原性大腸菌由来の免疫原 |
CA2663196A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Novartis Ag | Making influenza virus vaccines without using eggs |
NZ577405A (en) | 2006-12-06 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Vaccines including antigen from four strains of influenza virus |
GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
EA201070066A1 (ru) | 2007-06-27 | 2010-06-30 | Новартис Аг | Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок |
GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
EP2268309B1 (en) | 2008-03-18 | 2015-01-21 | Novartis AG | Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens |
WO2010049678A2 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Summit Corporation Plc | Treatment of energy utilization diseases |
US8585505B2 (en) | 2008-12-15 | 2013-11-19 | Tetris Online, Inc. | Inter-game interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure |
US8568732B2 (en) | 2009-03-06 | 2013-10-29 | Novartis Ag | Chlamydia antigens |
PL2510947T3 (pl) | 2009-04-14 | 2016-09-30 | Kompozycje do immunizacji przeciwko Staphylococcus aureus | |
DE102010018462A1 (de) | 2009-04-27 | 2011-04-07 | Novartis Ag | Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza |
SG177533A1 (en) | 2009-07-07 | 2012-02-28 | Novartis Ag | Conserved escherichia coli immunogens |
DK3178490T3 (da) | 2009-07-15 | 2022-06-20 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | RSV F-proteinsammensætninger og fremgangsmåder til fremstilling af disse |
CN102770443A (zh) | 2009-07-16 | 2012-11-07 | 诺华有限公司 | 脱毒大肠杆菌免疫原 |
GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
WO2011080595A2 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | Novartis Ag | Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins |
US9693577B2 (en) | 2010-01-29 | 2017-07-04 | Abbott Laboratories | Method of preparing a nutritional powder comprising spray dried HMB |
ES2481865T3 (es) | 2010-01-29 | 2014-07-31 | Abbott Laboratories | Emulsiones nutricionales que comprenden HMB de calcio |
PE20121730A1 (es) | 2010-01-29 | 2013-01-13 | Abbott Lab | Liquidos nutricionales envasados asepticamente que comprenden beta-hidroxi-beta-metilbutirato (hmb) |
TWI526161B (zh) | 2010-06-10 | 2016-03-21 | 亞培公司 | 包含鈣hmb及可溶性蛋白質之實質上透明營養液 |
GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
US9192661B2 (en) | 2010-07-06 | 2015-11-24 | Novartis Ag | Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles |
EP3527224A1 (en) | 2011-01-26 | 2019-08-21 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Rsv immunization regimen |
EP2699671B1 (en) * | 2011-04-21 | 2019-07-10 | The Rockefeller University | Anti-inflammatory agents |
PT2707385T (pt) | 2011-05-13 | 2017-12-19 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antigénios de f de rsv pré-fusão |
WO2013009564A1 (en) | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Novartis Ag | Tyrosine ligation process |
AU2012335208B2 (en) | 2011-11-07 | 2017-08-31 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen |
WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
EA201590427A1 (ru) | 2012-10-02 | 2015-09-30 | Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. | Нелинейные сахаридные конъюгаты |
GB201221329D0 (en) | 2012-11-27 | 2013-01-09 | Avexxin As | Dermatitis treatment |
ES2826555T3 (es) | 2012-11-30 | 2021-05-18 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Antígenos de Pseudomonas y combinación de antígenos |
EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
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Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000072770A (ja) * | 1998-08-31 | 2000-03-07 | Yasunori Momose | 新規ペンタヒドロキシインドリジジン化合物およびαグルコシダーゼ阻害剤 |
-
2003
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-
2013
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102659787A (zh) * | 2011-03-29 | 2012-09-12 | 中国科学院化学研究所 | 氟代多羟基吡咯里西啶及其制备方法与应用 |
CN102659787B (zh) * | 2011-03-29 | 2015-04-01 | 中国科学院化学研究所 | 氟代多羟基吡咯里西啶及其制备方法与应用 |
CN103435619A (zh) * | 2013-09-04 | 2013-12-11 | 中国科学院化学研究所 | 一种Pochonicine类似物或其药学上可接受的盐及其应用 |
CN103435619B (zh) * | 2013-09-04 | 2015-08-05 | 中国科学院化学研究所 | 一种Pochonicine类似物或其药学上可接受的盐及其应用 |
Also Published As
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