CN1742090A - 通过6-取代-△6孕烷的真菌氧化产生19-去甲-10β-羧酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通过6-取代-Δ6孕烷的真菌氧化产生19-去甲-10β-羧酸的方法。
Description
发明领域
本发明是关于结构式I所示的6-取代-Δ6孕烷通过真菌氧化生成结构式II所示的19-去甲-10β羧酸,以及后续的生成结构式III所示的19-去甲-6-取代-Δ6孕烷的化学脱羧步骤。
发明背景
19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮(19-nor-4,6-pregnadien-6-methyl-17α-ol-3,20-dione)(诺美孕酮,nomegestrol)和结构式III所示的相关分子是合成具有药理活性的19-去甲-甾类化合物(19-nor steroids)时有用的甾类中间体。例如,19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮(诺美孕酮)可以用于合成妇女保健用的的甾类化合物-诺美孕酮乙酸酯(19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮17乙酸酯,19-nor-4,6-pregnadien-6-methyl-17α-ol-3,20-dione 17 acetate)。
美国专利4284720公开了,通过发酵培养黑孢菌属(Nigrospora)的真菌,将雄烷或者孕烷系列的10-甲基甾类化合物转化为相应的19羟基甾类化合物。
19-去甲甾类化合物已经可以由19-羟基甾类化合物通过化学方法合成。
发明概述
总的来说,本发明提供了用于将结构式I所示的6-取代-Δ6孕烷通过真菌氧化生成结构式II所示的19-去甲-10β羧酸,以及后续的化学脱羧步骤生成结构式III所示的19-去甲-6-取代-Δ6孕烷的应用方法。
本发明提供一种产生结构式II所示19-去甲-10β羧酸的方法,
结构式II
其中:
R1选自H,OH,R-C(O)O-,-CH2OCH3或CH3CH(OR)O-基团;
R为C1-C8的烃基基团,
R2选自H,F,Cl,Br或CH3-;
R3为H或CH2=;
R4为CH2OH或CH3,
所述方法通过结构式I所示6-取代-Δ6孕烷的真菌氧化来实现,
结构式I
其中:
R1选自H,OH,R-C(O)O-,-CH2OCH3或CH3CH(OR)O-基团;
R为C1-C8的烃基基团,
R2选自H,F,Cl,Br或CH3-;
R3为H或CH2=;
R4为-CH2OH或-CH3;
R5为-CHO,-CH2OH或-CH3,
所述方法包括:
将结构式I所示的6-取代-Δ6孕烷与一种生物转化培养物进行接触,该生物转化培养物中含有一种黑孢菌属菌株,它能够氧化结构式I所示的6-取代-Δ6孕烷中第19位的碳原子。
定义
如下术语的定义和解释应用于整篇文档,包括专利说明书和权利要求书。
所有温度均为摄氏度。
r.p.m指每分钟的转数。
TLC指薄层层析。
HPLC指高压液相层析。
psig指每平方英寸的磅数。
RO指反渗透。
在提及溶液混合物的时候,所用溶剂的配比为体积/体积(v/v)。
在提及固体物质在溶剂中的溶解度的时候,固体与溶剂的配比为质量/体积(wt/v)。
发明详述
总的来说,本发明涉及结构式I所示的6-取代-Δ6孕烷的真菌氧化
结构式I
其中:
R1选自H,OH,R-C(O)O-,-CH2OCH3或CH3CH(OR)O-基团;
R为C1-C8的烃基基团,
R2选自H,F,Cl,Br或CH3-;
R3为H或CH2=;
R4为-CH2OH或-CH3;
R5为-CHO,-CH2OH或-CH3,
用于产生结构式II所示的19-去甲-10β-羧酸
结构式II
其中:
R,R1,R2,R3,R4与结构式I中的R,R1,R2,R3,R4相同。
任何能够氧化结构式I所示的6-取代-Δ6孕烷中的19位碳原子的黑孢菌属的丝状真菌,均可用于产生结构式II所示的19-去甲-10β-羧酸。实施例1的方法可以用于确定黑孢菌属的具体丝状真菌是否具有对结构式I所示的6-取代-Δ6孕烷中的19位碳原子进行氧化的能力。
然后就可以回收结构式II所示的19-去甲-10β-羧酸,并以化学法脱去羧基,产生结构式III所示的19-去甲-6-取代-Δ6孕烷
结构式III
其中:
R,R1,R2,R3,R4与结构式I中的R,R1,R2,R3,R4相同。
我们已经发现,将黑孢菌属一些菌株,如:球形黑孢(Nigrosporasphaerica)ATCC 12772、Nigrospora gorlenkoanum ATCC 24718和稻黑孢菌(Nigrospora oryzae)ATCC 42775等,与结构式I所示的6-取代-Δ6孕烷进行接触,可产生结构式II所示的19-去甲-10β羧酸。
在本发明的方法中,生物转化培养基包含表面活性剂和高水平的碳源。表面活性剂选自非离子型去污剂,包括非离子酰胺、非离子酯类如乙氧化烷基酚和聚氧乙烯山梨糖醇酯、乳化石蜡、非离子乙氧化物、三苯乙烯基酚乙氧化物、醇乙氧化物如辛基苯氧基聚乙氧基乙醇、乙氧化硫醇、封端的乙氧化物、嵌段共聚物和反共聚物等等。优选地,用乙氧化烷基酚、聚氧乙烯山梨糖醇酯或辛基苯氧基聚乙氧基乙醇作表面活性剂。非离子型去污剂采用的浓度可从大约0.1mL/L或0.1g/L到大约4mL/L或4g/L,但通常约1mL/L或1g/L到约2mL/L或2g/L。
碳源选自单糖、二糖、三糖、经水解的多糖和糖醇,通常的碳源是葡萄糖。碳源浓度可从大约2g/L到大约100g/L,但通常大约5g/L到大约60g/L。
优选用任何本领域已知方法,使真菌在浸没的培养基中、在需氧条件下生长并在原位进行氧化反应。并对于所需的黑孢菌,用本领域技术人员已知的条件、方法、碳源和氮源培养真菌。一般地,在为了真菌19-氧化而进行的制备中,采用一级(primary)和二级(secondary)营养种子方法(vegetativeseed procedure),或者,也可直接将一级营养种子接种到适于真菌19-氧化的生物转化培养基中。
一级营养种子培养物在温度为20度到37度(优选约28度)、pH值为大约3.0到7.5的条件下温育大约24-96小时(优选约48-72小时)。在二级营养种子的培养基中,接种大约0.006%到0.25%[v/v](通常为0.012%到0.1%[v/v])的一级营养种子培养物,在温度为20度到37度(优选约28度)、二级种子培养基的pH值为大约3.0到7.5(优选为大约5.0-7.0)的条件下温育大约36-72小时(优选约48-60小时)。生物转化培养基可以与二级营养种子培养基相同或者相似,在其中接种大约1%到大约10%[v/v](优选为3%到5%[v/v])的二级营养种子培养物。在大约12到72小时(优选为大约16-24小时)的初始培养过程之后,将结构式I所示的甾类底物(优选经过微粉化(micronized)之后)加入生物转化反应物中。经过微粉化的结构式I所示甾类底物可以以干粉或者浆液的形式一次性加入、多次加入或者连续加入。微粉化的结构式I所示甾类底物优选浓度高于1g/L,更优选高于2g/L,还更优选高于4g/L。结构式I所示的甾类底物生成结构式II所示的19-氧化产物的生物转化过程可以进行大约1天到9天,通常为大约2天到6天。转化过程可以通过本领域已知的层析法如HPLC来监控,实施例1提供了一种合适的HPLC方法。
当结构式I所示的甾类底物生成结构式II所示的19-氧化产物的生物转化结束时,结构式II所示的化合物可应用很多成熟方法中的任何一种加以回收。优选将整个培养液(beer)或经过滤后的培养液用水不溶性有机溶剂(如二氯甲烷)进行提取,方法是下调pH直至结构式II所示的产物呈酸性形式,然后将水不溶性有机溶剂通过蒸发进行浓缩。上调pH至结构式II所示的羧酸产物被离子化(pH8-9),于是结构式II所示的产物被提取到水中。该含水提取物用水溶性溶剂(如甲醇)进行稀释,下调pH直至结构式II所示的产物再次呈酸性形式(pH3-4)。粗制的结构式II所示产物通过使水溶性溶剂蒸发而缓慢地结晶。
结构式II所示的甾类化合物可以经化学法脱羧,生成结构式III所示的甾类化合物。脱羧步骤所采用的条件和试剂为专业人员所熟知。通常地,结构式II所示的化合物在有酸性催化剂存在的情况下可溶于极性溶剂,将该混合物加热可产生所需要的脱羧化。通常地,在回流(reflux)状态下将羧酸在甲醇水溶液中用催化剂量的氢氯酸处理30分钟,以便进行所需的脱羧反应。然而,溶剂和酸并不是关键。任何既可以溶解羧酸底物、又可以溶解酸催化剂的溶剂都是适合的。优选的溶剂包括:吡啶、甲基吡啶、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(hexmethyphosphoramide,HMPA)、环丁砜(sulfolane)、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯啉、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或者它们的含水混合物,其中甲醇是最理想的溶剂。结构式II所示的化合物的溶液浓度为大约10mg/mL到大约500mg/mL(优选约100-300mg/mL)。
适合的酸催化剂为pKa值低于4.9的酸,如:氢氯酸、氢溴酸、硫酸、冰醋酸、磷酸、苯磺酸、溴代乙酸、氯代乙酸、柠檬酸、二氯乙酸、草酸、三氟乙酸和三氯乙酸。甲醇中酸的终浓度为0.001N(pH3)到0.1N(pH1),优选约0.01N(pH2)。将反应混合物加热到40度到80度(优选约50-60度)维持大约1到24小时(优选4-12小时)。可应用很多成熟方法中的任何一种方法从反应混合物中回收结构式III所示的化合物,优选的回收方法是通过蒸发浓缩和/或冷却的方法进行结晶。
脱羧过程也可有两步法实现:首先脱羧得到3-酮-Δ5(10)中间产物,然后异构化形成结构式III所示的化合物。脱羧生成3-酮-Δ5(10)中间产物可以通过在室温(15-25℃),在DMSO中搅拌16小时来实现。然后,3-酮-Δ5(10)中间产物可通过上述pKa值小于4.9的酸处理而异构化形成结构式III所示的化合物。
实施例
即使没有进一步的详尽细节,根据上述的描述,我们相信熟练技术人员可以最大程度地实施本发明。下面详述的实例中描述了怎样制备本发明中各种不同的化合物和/或实现本发明中各种不同的方法,它们仅仅作为举例,无论如何都不是对上述公开内容以任何方式进行限制。熟练技术人员可以很容易地发现本发明方法中反应物、反应条件以及技术方面的多种适当变动。
实施例1
应用球黑孢菌ATCC12772的浸没培养物将4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮转化为19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮10β-羧酸,然后脱羧变为19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮。
(A)一级种子阶段
冻存的球黑孢菌ATCC12772营养细胞解冻后,转入马铃薯-葡聚糖-琼脂平板(PDA),在28℃温育72小时。用单菌落(single mycelial-plugs,直径6-7mm)接种经过硅烷化并含100mL一级种子培养基的500mL摇瓶(strippledshake flask)。一级种子培养基中组成如下(每升反渗透水):糊精,50g;大豆粉,35g;葡萄糖,5g;六水合氯化钴,2mg;硅氧烷消泡剂(SAG 471),0.5mL;预灭菌pH7.0-7.2,用氢氧化钠(2N)调节。含有一级种子培养基的摇瓶在高压灭菌器中,121℃灭菌30分钟。球黑孢菌ATCC12772采用环境可控转速设定为270rpm(2”轨道冲程(2”orbital stroke))的温育摇床,在28℃温育48小时。
(B)二级种子阶段
在经过硅烷化的500mL摇瓶中注入100毫升二级种子培养基,用0.2mL的一级营养种子培养物以0.2%[v/v]的接种量接种。二级种子培养基组成如下(每升反渗透水):葡萄糖,30g;粗大豆粉,12.5g;固体玉米浆,10g;辛基苯氧基聚乙氧基乙醇,0.25mL;硅氧烷消泡剂(SAG 471),0.5mL;预灭菌pH6.5-6.6,用氢氧化钠(2N)调节。含有二级种子培养基的摇瓶在高压灭菌器中,121℃灭菌30分钟。球黑孢菌ATCC12772采用环境可控转速设定为270rpm(2”轨道冲程(2”orbital stroke))的温育摇床,在28℃温育约52小时。
(C)甾类生物转化
在经过硅烷化的500mL摇瓶中注入100毫升甾类生物转化培养基,用5mL的二级营养种子培养物以5%[v/v]的接种量接种。除了将辛基苯氧基聚乙氧基乙醇的量从0.25mL/L升到2mL/L之外,甾类生物转化培养基与二级种子培养基基本相同。在接种后的大约22小时,0.5g微粉化的4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮以最小体积为0.2%[v/v]的辛基苯氧基聚乙氧基乙醇调成浆状,并加入100mL的发酵液中。
生物转化培养物每天用HPLC检测19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮10β羧酸。1毫升整体培养液用3毫升经保温的乙腈提取。细胞通过离心(3,000×g,10分钟)从水-乙腈混合液中分离,将5μL提取物注入HPLC层析柱。HPLC条件如下:Spectra-Physics层析仪配置C18反相柱(150×4.6mm);柱温为30℃;流动相(无梯度)为乙腈/0.25%磷酸(55/45[v/v]);流速为0.5mL/分钟;检测波长为287纳米;检测时间为20分钟;4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮变为19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮10β-羧酸的生物转化过程在大约两天内完成。
(D)回收和脱羧过程
从五个100mL发酵体系收获的整体发酵液,用250mL二氯甲烷通过下调pH至4进行提取。然后将该发酵液用另外200mL二氯甲烷再次提取。富集的二氯甲烷提取液通过离心回收然后合并、洗涤并蒸发浓缩至大约50mL。产物19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮10β-羧酸通过上调pH至9而提取到50mL水中。将该富集的水溶液用50mL甲醇稀释,将pH下调至4。粗制产物通过蒸发甲醇进行结晶。将含水浆体过滤,从中回收固体,以15mL水洗涤,干燥后,得到1.22g粗制的19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮10β-羧酸结晶。
将1.22g粗制产物19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮10β-羧酸,溶于含有0.1mL 85%磷酸的4mL甲醇中,并将反应混合物加热至55℃。反应混合物每小时用HPLC检测19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮。将5微升的反应混合液稀释到1mL乙腈中,取5微升注入HPLC柱。HPLC条件如上文所示。19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮10β-羧酸变为19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮的脱羧反应在大约4小时内完成。将反应混合物冷却到-10℃,晶体过滤后用1mL-10℃的甲醇洗涤,得到0.72g纯度为99.4%的19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮。
实施例2
应用Nigrospora gorlenkoanum ATCC 24718的浸没培养液,将4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮转化为19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮10β-羧酸,然后脱羧变为19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮。
在实施例1描述的情况下,可获得1.18g粗制的19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮10β-羧酸结晶。该物质然后转化为0.75g纯度为99.7%的19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮。
实施例3
应用稻黑孢菌ATCC 42775的浸没培养液,将4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮转化为19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮10β-羧酸,然后脱羧变为19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮。
在实施例1描述的情况下,可获得1.20g粗制的19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮10β-羧酸结晶。该物质然后转化为0.65g纯度为99.2%的19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮。
Claims (10)
1.产生结构式II所示的19-去甲-10β-羧酸的方法,
结构式II
其中:
R1选自H,OH,R-C(O)O-,-CH2OCH3或CH3CH(OR)O-基团;
R为C1-C8的烃基基团,
R2选自H,F,Cl,Br或CH3-;
R3为H或CH2=;
R4为-CH2OH或-CH3;
所述方法通过结构式I所示6-取代-Δ6-孕烷的真菌氧化实现
结构式I
其中:
R1选自H,OH,R-C(O)O-,-CH2OCH3或CH3CH(OR)O-基团;
R为C1-C8的烃基基团,
R2选自H,F,Cl,Br或CH3-;
R3为H或CH2=;
R4为-CH2OH或-CH3;
R5为-CHO,-CH2OH或-CH3,
该方法包括,使结构式I所示的6-取代-Δ6孕烷与生物转化培养物进行接触,该生物转化培养物中含有能氧化结构式I所示6-取代-Δ6孕烷中第19位碳原子的黑孢菌属菌株。
2.权利要求1的方法,其中黑孢菌属菌株选自球黑孢菌ATCC12772、Nigrospora gorlenkoanum ATCC 24718或稻黑孢菌ATCC42775。
3.权利要求2的方法,其中黑孢菌属菌株为球黑孢菌ATCC 12772。
4.权利要求2的方法,其中黑孢菌属菌株为Nigrospora gorlenkoanumATCC 24718。
5.权利要求2的方法,其中黑孢菌属菌株为稻黑孢菌ATCC 42775。
6.权利要求1的方法,其中R5为-CHO。
7.权利要求1的方法,其中R5为-CH2OH。
8.权利要求1的方法,其中R5为-CH3。
9.权利要求1的方法,进一步包括,使结构式II所示化合物脱羧形成结构式III所示19-去甲-6-取代-Δ6-孕烷的反应,
结构式III
其中:
R1选自H,OH,R-C(O)O-,-CH2OCH3或CH3CH(OR)O-基团;
R为C1-C8的烃基基团,
R2选自H,F,Cl,Br或CH3-;
R3为H或CH2=;
R4为-CH2OH或-CH3;
R5为-CHO,-CH2OH或-CH3,
所述方法包括,用pKa值小于4.9的酸在合适的溶剂中处理结构式II所示化合物的步骤。
10.权利要求9的方法,其中pKa值小于4.9的酸是氢氯酸,且适合的溶剂是甲醇。
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