TWI281946B - A process to produce 19-nor-10beta]-carboxylic acids by fungal oxidation of 6-substituted-Delta6-pregnanes - Google Patents
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Description
1281946 3 ·.... t l^：m 玫、發明說明： k —~一 _ _ _] I：發明戶斤屬之技術領域3 發明領域 本發明係關於由式I之6-取代-Λ6-孕烷之真菌氧化作 5 用以形成式II之19-去曱-10β-羧酸，隨後進行化學脫羧步驟 以製造式III之19-去甲-6-取代-Λ6-孕烷。 C先前技術3 發明背景 19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮（諾美孕 10 酮）與式III之相關分子為有用之類固醇中間物以合成藥學 上之活性19-去甲類固醇。舉例而言，19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮（諾美孕酮）可用於合成諾美孕酮醋 酸鹽（19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17«-醇-3,20-二酮-17醋酸 鹽），為一種女性的健康類固醇。 15 美國專利No. 4,284,720揭示了雄烷或孕烷系列之10-甲 基類固醇可藉由屬之真菌培養發酵作用生成19-羥類固醇。 19-去甲類固醇可由19-羥類固醇經化學合成作用而得。 【發明内容】 20 發明概要 一般而言，本發明提供了一個實際的方法，由式I之6-取代-Λ6-孕烷之真菌氧化作用以形成式II之19-去甲-10β-羧酸，隨後進行化學脫羧步驟以製造式III之19-去甲-6-取代 -△6-孕烧。 一種製造式II之19-去甲-10β-羧酸的方法 r4
式II 1281946 其中，
Ri係選自一包含Η、OH、R-C(0)0-、-CH2OCH3、 5 CH3CH(0R)0-之群組； R係為一 CrC8之烷基； R2係選自 Η、F、a、Br與CH3-; R3係為H或=CH2且經一雙或單共價鍵連結至X，使得當 R3為Η時X為-CH且當R3為=CH2時X為-C ; 10 R4係為-CH2OH或-CH3， 以進行式I之6-取代-Λ6-孕烧之真菌氧化作用。 R4
式I 其中，
Ri係選自一包含Η、OH、R-C(0)0-、-CH2OCH3、 15 CH3CH(OR)0-之群組； 1281946 ΐ碑邱塌更灶$賴： R 係為 ^C1 - C 8 之烧基；一*一_____ j R2係選自 Η、F、a、Br與CH3-; R3係為Η或=CH2且經一雙或單共價鍵連結至X，使得當 R3為Η時X為-CH且當R3為=0：112時父為_C ; 5 R4係為-CH2OH或-CH3 ; R5係為-CHO、-CH2OH或CH3， 並包含有： 由式I之6-取代-△β-孕烧接觸於一含有NigrosporaMi之 真菌種的生物轉化培養基，以氧化式〗之6_取代孕烷之 10 Ci9 〇 【定義】 下列名詞之定義與解釋適用於全文之中，包括說明書 與申請專利範圍。 所有溫度均以攝氏表示。 l5 “r.p.m”意指每分鐘之旋轉。 “TLC”意指薄層層析。 “HPLC”意指高效能液相層析。 “psig思指每平方英σ寸厚之傍數。 “RO”意指逆滲透。 20 當使用洛劑混合時，溶劑比以體積/體積(ν/ν)表示。 當使用固體於溶劑中之溶解度時，固體對溶劑之比以 重量/體積(wt/v)表示。 C實施方式3 較住實施例之詳細說明 25 一般而言，本發明係關於式I之6-取代-孕烷之真菌 1281946
其中， Ri係選自一包含Η、OH、R-C(0)0-、-CH2OCH3、 CH3CH(0R)0-之群組；
5 R係為一 (^-0：8之烷基； R2係選自 η、F、cn、Br 與 CH3-; R3係為H或=CH2且經一雙或單共價鍵連結至X，使得當 R3為Η時X為-CH且當R3為=CH2時X為-C ; 10
R4係為-CH2OH 或-CH3 ; R5係為-CHO、-CH20H或CH3， 以製造式II之19-去曱-1〇β-羧酸。 R4
式II 8 1281946 > il 4 ..........- ' ......… 其中，R、Ri、R2、R3、R4均與式 ϊ之R、Rl、R2、R3、 R4相同。 任何能氧化式I之6-取代-Λ6-孕烧之C!9的 屬的絲狀真菌，均可用於製造式11之19_去甲_1〇β-羧酸。範 5 例1之步驟可用於決定是否一特定屬的絲狀真菌 能氧化式I之6-取代-Δ6-孕烷之C1Q。 式II之19-去甲-1〇β-羧酸可隨即恢復並進行化學脫魏 作用以製造式III之19-去甲-6-取代-Δ6-孕烷。 r4
式III 10 其中，R、R〗、R2、R3、R4均與式 1之R、R〗、R2、R3、 R4相同。 我們已經發現，以式I之6-取代-Δ6-孕烷接觸某些特定 真崔株之Nigrospora，尤矣 INigrospora sphaerica ATCC 12ΊΊ2、Nigrospora gorlenkoanum ATCC 24Ί1》與Nigrospora 15 〇〇^沉ATCC 42775，會產生式II之19-去甲-1〇β-羧酸。 在本發明之方法中，生物轉化培養基含有一界面活性 劑與一高等碳源。界面活性劑選自一群組，包含非離子清 潔劑包括非離子醯胺類、非離子酯類如乙氧基化烷基酚類 與聚氧乙烯山梨醇酯類、乳化臘類、非離子乙氧基鹽、三 20 苯乙烯酚乙氧基鹽、醇乙氧基鹽如辛苯氧基聚乙氧乙醇、
1281946 乙氧基硫醇、加帽乙氧基鹽、團塊共聚合物及反相共聚合 物。較佳之情況為，以乙氧基烷基酚類、聚氧乙烯山梨醇 酯類、或辛苯氧基聚乙氧乙醇作為界面活性劑。所使用之 非離子清潔劑濃度由約0.1 mL/L或0.1 g/L至約4 mL/L或4 5 g/L，不過，典型而言為約1 mL/L或1 g/L至約2 mL/L或2 g/L。 碳源選自包含單醣類、雙醣類、三醣類、水解之多醣 類及糖醇類。典型而言，葡萄糖可作為碳源。碳源的濃度 由約2 g/L至約100 g/L，不過，典型而言為約5 g/L至約60 10 g/L。 較佳之真菌為於好氧環境下生長於液體培養基，其可 使用任何習知步驟，並以原位進行氧化反應。所欲之 真菌係利用習知技藝之條件、方法、碳源與氮源 進行培養。一般會使用初級與次級接種步驟以進行真菌19-15 氧化作用。或者，可直接使用初級接種步驟以接芽於生物 轉化培養基之中進行真菌19-氧化作用。 初級接種培養係於溫度介於約2 0 °C與約3 7 °C之間（較 佳為約28°C)及pH介於3.0與約7.5之間，進行約24至約96小 時(較佳為約48-72小時）。次級接種培養基為接芽約0.006% 20 至約0.25% [v/v]之初級接種培養，不過，典型而言為約 0.012%至約0.1% [v/v]，並於溫度介於約20°C與約37°C之間 (較佳為約28°C )接芽約36至約72小時（較佳為約48-60小 時）。次級接種培養基之pH介於3.0與約7.5之間，不過，較 佳之情況為介於5.0與約7.0之間。生物轉化培養基可相同或 1281946 \ …............ 種。養(車乂it為約3%至約5%)。在初步培養約^至約72小時 (車乂仏為、力16至約24小時)之後，將式【之類固醇受質，較佳 為微米化，加入生物轉化培養基中。式I之微米化類固醇受 貝之/辰度遠大於1 g/L，更佳之情況為遠大於2 g/L，尤其更 ^土為遂大於4 g/L。式I之類固醇受質經生物轉化形成式η之 19-氧化產物，其過程進行則至9天，不過，典型而言約2 至6天。此轉化可以層析法如肌⑽測，其由習知技藝中 可知。適用之HPLC方法於範例4提及。 10 一旦式1之類固醇受質生物轉化為式II之19-氧化產 物，式II化合物可利用任一種習知方法進行恢復。較佳之情 況為，全部的、或過濾後的發酵物以一種與水不互溶之有 機溶劑萃取，例如氯化甲撐，並向下調整ρΗ直到式π產物 為&L性形式。與水不互溶之有機溶劑隨即以蒸發方式濃 15縮。式Η產物隨後以水萃取並向上調整pH直到式η之魏酸產 物離子化(pH 8至9)。此液體萃取物以一種與水互溶之有機 溶劑稀釋，例如甲醇，並向下調整pH直到式π產物再次成 為酸性形式(pH 3至4)。式II粗產物藉由與水互溶之有機溶 劑之蒸發而緩慢結晶。 20 式Η之類固醇化合物可進行化學脫羧以產生式m之類 固醇化合物。脫羧作用步驟之進行係利用習知技藝之條件 與試劑。一般而言，將式η化合物溶於極性溶劑中，並加入 一酸性催化劑。加熱此混合物以進行所欲之脫羧作用。典 型而言，羧酸之處理係配合一定催化量之鹽酸，並於曱醇 11 1281946 溶液中迴流約30分鐘以進行所欲之脫羧作用。不過，溶劑 與酸並不重要。任何可溶解魏酸受質與酸催化劑之溶劑均 適用。較佳之溶劑包括吡啶、皮考啉、二甲基硬(DMSO)、 己甲磷酸醯胺(HMPA)、薩佛蘭、二甲基甲醯胺、二甲基乙 5 Si胺、N-甲基洛烧酮、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、正丙醇、 異丙醇、或其混合溶液。甲醇為最佳之溶劑。式II化合物之 溶解濃度介於約10 mg/mL至約500 mg/mL (較佳之情況為 約 100-300 mg/mL) 〇 適用之酸性催化劑為具有pKa低於4.9之酸。此類酸包 10 括鹽酸、溴酸、硫酸、冰醋酸、磷酸、苯磺酸、溴醋酸、 氣醋酸、擰檬酸、二氣醋酸、草酸、三氟醋酸、與三氯醋 酸。酸於甲醇中之最終濃度為介於0.001 N (pH 3)與0.1 N (pH 1)之間，較佳情況為約〇·〇ι N (pH 2)。反應混合物於40 °C至80 C之間（較佳為約50-60°C )加熱約1小時至約24小時 I5 (較佳為4小時至12小時）。式III化合物可於反應混合物中以 任何一種習知步驟恢復；較佳之步驟為以蒸發濃縮與/或冷 凝而結晶。 脫羧作用亦可以兩步驟完成：首先，脫魏以獲得3-酮_ △ 5(10)中間物’接著進行化合物III的異構作用步驟。脫魏 20 而成3-¾-^5(10)中間物之步驟，可因室溫下（15_25。(3)授拌 入DMSO達16小時而影響。3-酮-^5(10)中間物隨即由加入 前述pKa低於4.9之酸而異構化為化合物m。 範例 毋需進一步說明，本發明之前述步驟為應用習知技藝 12 1281946 並作最完整之發揮。下列詳細範例描述了如何製備本發明 之各種化合物與/或進行之步驟，並且僅可理解為例證且非 侷限本發明於任一用途。所示範之習知技藝可作各種不脫 離本發明之修飾與改良。 5 範例1 4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮轉化為19-去甲 -4,6-孕二烯-6-曱基-17α-醇-3,20-二酮1〇β-羧酸之進行係利 用ATCC 12772之液體培養，隨後脫叛 為19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮。 10 (A)初級接種階段 將冷；東的Mgras/wra sp/mer/ca ATCC 12772植株細胞 解凍，轉移至馬玲薯糊精培養基(PDA)，並於28°C培養72 小時。將單一無孢子團（直徑6-7 mm)接種於含有100-mL初 級接種培養基之500-mL燒瓶中。初級接種培養基内含(每公 15 升R0水）：葡聚糖，50g ;豆粉，35g ;葡萄糖，5g ;氣化 鈷六水合物，2 mg ;矽消泡劑（SAG 471)，0.5mL ;滅菌並 以氣化鈉(2N)調整pH至7.0-7.2。搖晃燒瓶，其含有初級接 種培養基，並以滅菌斧於121°C下滅菌30分鐘。Mgr仍 ATCC 12772於28°C培養48小時，其係利用控溫搖 20 晃培養箱並設定成270i:.p.m· (2”迴轉拍擊）。 (B)次級接種階段 將0·2 mL的初級培養液(Ο·2% [v/v]接種率）接種於1〇〇 毫升的次級培養基中，其置於500-mL燒瓶。次級接種培養 基内含(每公升RO水）：葡萄糖，30 g ;豆粉，12.5 g ;玉米 13 !281946 浸泡固化物，l〇g;辛基苯氧聚乙氧乙醇，〇e25nlL;矽消 泡劑（SAG 471)，〇·5 mL ;滅菌並以氯化鈉（2N)調整pH至 6·5-6·6。搖晃燒瓶，其含有次級接種培養基，並以滅菌斧 於 121 C 下滅函 30分鐘。ATCC 12772 5於28°C培養52小時，其係利用控溫搖晃培養箱並設定成270 Γ·ρ·ηι· (2”迴轉拍擊）。 (£)類固醇生物缠化 將5 mL的次級接種培養液(5% [ν/ν]接種率）接種於1〇〇 毫升的類固醇生物轉化培養基中，其置於5〇〇-mL燒瓶。類 10固醇生物轉化培養基本質上與次級接種培養基相同，除了 辛基苯氧聚乙氧乙醇由〇·25 mL/L增加至2mL/L。在接種後 約22小時，將〇.5g之混凝於最小量〇·2% [v/v]辛基苯氧聚乙 氧乙醇之微米化4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二酮加入 100-mL的發酵培養液中。 15 每日以HpLC分析生物轉化培養液中之19_去甲_4,6-孕 二烯-6-甲基-17α-醇-3,20_二酮ΐ〇β·羧酸。以3 mL溫暖過的 乙腈萃取1 mL的全發酵物。細胞以乙腈混合液離心分離 (3,000 xg，1〇分鐘），並將5 的萃取液注入HpL(：管柱。 HPLC之條件如下：將CIS逆相管柱（150 x 4·6 mm)接至 2〇 Spectm-Physics層析系統；管柱溫度，3(rc ;移動相（等度）， 乙腈/0.25%碟酸（55/45，[V/VD ;流速=0·5 mL/分鐘；偵測， 287 nm ;移動時間=20分鐘。完成4,卜孕二烯-6•甲基_17〜 醇-3,20-二酮生物轉化為19-去甲-4,6_孕二烯·卜甲基… 醇-3,2〇-二_1〇0-魏酸之時間約2天。 14 1281946 (C)恢復與脫翰步•驟 全發酵物之收取’係以pH向下調整至4的25〇 —氣化 甲撐萃取五組1〇〇-mL之發酵液。萃過之發酵物再以2〇〇mL 的氣化曱撐萃取。足量之氣化甲樓萃取物以離心方式恢復 5並隨即冷卻並以蒸發方式濃縮至⑽机。其產㈣去甲 -4,6-孕二烯冬甲基-17α养3,2〇.二酮.魏酸隨即以阳向 上调整至9之50 mL水萃取。此足量之水溶液以5〇 mL甲醇稀 釋，其pH向下調整至4。粗產物以蒸發甲醇之方式結晶出。 固體部分以過濾泥漿之方式恢復、以15 mL水清洗並以乾燥 10以獲得丄·22 g的19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α_醇-3,20-二 酮10β-羧酸粗結晶。 將 1.22 g 的 19_ 去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20-二 嗣10β-魏酸粗產物溶於4 mL曱醇，内含〇.1 mL 85%磷酸， 且反應混合物加熱至55°C。每小時以HPLC分析生物轉化培 15養液中之19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17CX-醇-3,20-二酮。將 5叫的反應混合物稀釋成1 mL的乙腈，並以5 pL注入HPLC 管柱。HPLC之條件如上所述。19-去曱-4,6_孕二烯各甲基 -17α-醇-3,20-二_ 1〇β_羧酸脫羧為19-去曱-4,6-孕二烯_6_甲 基-17α-醇-3,20-二_之完成約4小時。反應混合物冷卻至_ 1〇 20 °C並過濾其結晶，並以1 mL之-10°C甲醇洗滌，產生純度 99.4%之0·72 g 19_去甲-4,6_孕二稀各曱基_17α-醇-3,2〇-二 範例2 4,6_孕二烯-6-曱基-17α-醇-3,20-二酮轉化為19-去甲 15 1281946 -4,6-孕二烯-6-曱基-17α-醇-3,20-二酮ΙΟβ-羧酸之進行係_ 用A/7gr〇sp(9n2gor/ed(9imwmATCC 24718之液體培養，隨後 脫羧為19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17cx-醇-3,20-二_。 在範例1所述之條件下，產生1Λ8 g 19-去甲-4,6-孕二_ 5 -6-曱基-17α-醇-3,20-二酮1〇β-羧酸之粗結晶。此產物隨即 轉化為純度99.7%之0.乃g 19-去甲-4,6-孕二稀-6-甲基-17 醇-3,20-二酮。 範例3 4,6-孕二烯-6-甲基-17α-醇-3,20·二酮轉化為19_本 π甲 10 ·4,6-孕二烯-6-甲基-17CX-醇-3,20-二酮1〇β-羧酸之進行係利 用ATCC 42775之液體培養，隨後脫魏為 19-去甲-4,6-孕二稀-6-甲基-17α-醇-3,20-二_。 在範例1所述之條件下，產生1.20 g 19-去甲-4,6-孕二烯 -6-甲基-17α-醇-3,20-二酮1〇β-緩酸之粗結晶。此產物隨即 15 轉化為純度99.2%之0·65 g 19-去甲-4,6-孕二烯-6-甲基-17α- 醇-3,20-二酮。 I：圖式簡單說明3 (無） 【圖式之主要元件代表符號表】 (無） 16
Claims (1)
128194, I 第
修(更)正本 93101630號專利申請案申請專利範圍修正本 95.12.29 拾、申請專利範圍： 1· 一種製造具通式II之19-去甲-10β-羧酸的方法， R4
式II 5 其中 Ri 係選自一由 Η、OH、R-C(0)0-、-CH2OCH3、 CH3CH(0R)0-所構成之群組中； R係為一 (^-(：8之烷基； R2係選自Η、F、C卜Br與CH3-;
R3係為Η或=CH2且經一雙或單共價鍵連結至X，使 得當R3為Η時X為-CH且當R3為=CH2時X為-C ; R4係為-CH20H 或-CH3， 其藉由通式I之6-取代-Λ6-孕烷的真菌氧化作用來製造： r4
式I 17 1281946 其中 Rl 係選自一由 Η、〇H、R-C(〇)〇-、-CH2OCH3、 CH3CH(0R)0-所構成之之群組中； 、 R係為一 CrC8之燒基； 5 R2係選自Η、F、Cl、玢與现-; R3係為H或=CH2且經一雙或單共價鍵連結至x，使 得當R3為Η時X為-CH且當1為=(：112時χ為_c ; R4係為-CH2OH或-CH3 ; φ R5係為-CHO、-CH^OH 或 CH3， 10 該方法包含有： 將通式I之6-取代-孕烷與一含有能夠氧化通式I < 之6-取代-△-孕烧之C1Q的之菌種的生物 - 轉化培養基相接觸’其中該生物轉化培養基包含約〇1 mL/L至約4 mL/L之一非離子清潔劑以及一約5 g/L至約 15 60 g/L之擇自由下列所構成之群中的碳源：單醣類、雙 醣類、三醣類、水解之多醣類及糖醇類。 @ 2·如申清專利範圍第1項之方法，其中該屬之種 儀、還色 Nigrospora sphaerica ATCC Υ2ΊΊ2、Nigrospora 20 42775 。 3·如申請專利範圍第2項之方法，其中該屬之菌 種係為sp/mer/ca ATCC 12772。 4·如申請專利範圍第2項之方法，其中該屬之菌 種係為Nigrospora gorlenkoanum ATCC 24718。 18 1281946 如申明專利範圍第2項之方法，其中該A/7gra^pora屬之菌 · 種係為斤如卿卿㈣脚ATCC 42775。 6·如申請專利範圍第1項之方法，其中該R5係為-CHO。 7·如申請專利範圍第1項之方法，其中該R5係為-CH2OH。 8·如申請專利範圍第1項之方法，其中該r5係為ch3。 9·如申請專利範圍第1項之方法，其更包含該具通式II化合 物之脫羧作用，以形成一具通式III之19-去甲-6-取代-△ 6-孕院， # r4
式III 10 其中 Ri係選自一包含Η、OH、R-C(0)0-、-CH2OCH3、 CH3CH(0R)0-之群組； R係為'^Ci-Cg之烧基； R2係選自 Η、F、Cl、Br與-CH3 ; 15 R3係為Η或=CH2且經一雙或單共價鍵連結至χ，使 得當R3為Η時X為-CH且當R3為=CH2時X為-C ; R4係為-CH20H 或-CH3 ; R5係為-CH0、_CH20H或 CH3， 其包含有於一適當之有機溶劑中，以一pKa低於4.9之酸 19 1281946 處理該具通式II之化合物的步驟。 10.如申請專利範圍第9項之方法，其中該pKa低於4.9之酸 為鹽酸且該適當之有機溶劑為甲醇。
20
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