CN1686117A - 左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌感染药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌感染药物的应用。试验证明左旋奥硝唑在毒性、中枢抑制比右旋奥硝唑和消旋奥硝唑均低，左旋奥硝唑在药代动力学特性方面优于消旋奥硝唑，而左旋奥硝唑药效与消旋奥硝唑相比略好或基本一致。本发明还特别涉及将左旋奥硝唑制成适用于临床使用的抗厌氧菌感染药物制剂的制备方法。

Description

左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌感染药物的应用
技术领域
本发明涉及左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌感染药物的应用，特别涉及将左旋奥硝唑制为适合临床使用的剂型，包括口服制剂和静脉给药制剂。
背景技术
左旋奥硝唑(1-(3-氯-2-S-(-)羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)为奥硝唑(Ornidazole，CAS 16773-42-5)的左旋体，奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。市售奥硝唑制剂均以奥硝唑消旋体为主药。奥硝唑的抗厌氧菌感染作用临床多有报导，如奥硝唑治疗口腔厌氧菌感染的临床与实验研究(见中华医院感染学杂志.2004.14(3).-325-327)、奥硝唑注射液治疗妇产科厌氧菌感染的临床效果(见中国新药杂志.2004.13(2).-158-160)、奥硝唑注射液治疗老年糖尿病足厌氧菌感染56例分析(见中华医学写作杂志.2004.11(10).-843-844)。奥硝唑在治疗厌氧菌感染方面具有很好疗效，但同时也存在不良反应，主要表现为中枢抑制作用。中国有从奥硝唑消旋体通过酶法拆分得左、右旋奥硝唑(见CN 1400312A)专利申请，但未对左、右旋奥硝唑及消旋奥硝唑进行药理药效比较研究。
发明内容
临床使用表明奥硝唑具有很好的治疗厌氧菌感染的效果，但也存在不小的不良反应。为维持和提升这种治疗效果并降低不良反应，故对奥硝唑的左旋体进行药代动力学、药效学、毒理学、一般药理学等试验研究，发现左旋奥硝唑药代动力学特性优于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，且中枢毒性低于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，故将左旋奥硝唑用于制备抗厌氧菌感染药物更具有实用性。
本发明通过如下实验确定左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌药物方面更具有实用性。
(一).左旋奥硝唑毒理试验
1.左旋奥硝唑急性毒理试验
昆明鼠体重18～22g，雌雄各半，禁食8小时后注射受试药物溶液。给药后连续观察14天动物的死亡情况。
1)小鼠静脉注射LD50(半致死剂量)的测定
表1小鼠静脉注射左旋奥硝唑的LD50值及其95％可信限(Bliss法)
  剂量(mg/kg)   对数剂量   动物数(只)   死亡动物数(只)   死亡率(％)   机率单位(Y)   LD50值及95％可信限(mg/kg)
  370333300270243   2.5682.5222.4772.4312.385   1010101010   103200   100302000   6.385.053.723.041.06   332(312-352)
表2小鼠静脉注射消旋奥硝唑的LD50值及其95％可信限(Bliss法)
  剂量(mg/kg)   对数剂量   动物数(只)   死亡动物数(只)   死亡率(％)   机率单位(Y)   LD50值及95％可信限(mg/kg)
  370333300270243   2.5682.5222.4772.4312.385   1010101010   105530   1005050300   6.575.734.904.063.22   306(272-346)
2)小鼠腹腔注射LD50的测定
表3小鼠腹腔注射左旋奥硝唑的LD50值及其95％可信限(Bliss法)
  剂量(mg/kg)   对数剂量   动物数(只)   死亡动物数(只)   死亡率(％)   机率单位(Y)   LD50值及95％可信限(mg/kg)
  20001700144512281044   3.3013.2303.1603.0893.019   1010101010   109630   1009060300   7.136.175.204.243.27   1378(1244-1526)
表4小鼠腹腔注射消旋奥硝唑的LD50值及其95％可信限(Bliss法)
  剂量(mg/kg)   对数剂量   动物数(只)   死亡动物数(只)   死亡率(％)   机率单位(Y)   LD50值及95％可信限(mg/kg)
  1700144512281044887.4   3.2303.1603.0893.0192.948   1010101010   1010830   10010080300   7.526.495.464.423.39   1115(1026-1212)
3)小鼠灌胃给予LD50的测定
表5小鼠灌胃给予左旋奥硝唑的LD50值及其95％可信限(Bliss法)
  剂量(mg/kg)   对数剂量   动物数(只)   死亡动物数(只)   死亡率(％)   机率单位(Y)   LD50值及95％可信限(mg/kg)
  160012801024819.2655.4   3.2043.1073.0102.9132.817   1010101010   108410   1008040100   6.965.864.863.862.87 1069(935.3-1221)
表6小鼠灌胃给予消旋奥硝唑的LD50值及其95％可信限(Bliss法)
  剂量(mg/kg) 对数剂量   动物数(只)   死亡动物数(只)   死亡率(％)   机率单位(Y)   LD50值及95％可信限(mg/kg)
  160012801024819.2655.4   3.1073.0102.9132.8172.720   1010101010   109720   1009070200   7.196.195.194.203.20   769.4(674.2-878.0)
急性毒理研究显示小鼠静脉注射左旋奥硝唑的LD50值为332mg/kg(95％可信限为312～362mg/kg)，小鼠腹腔注射左旋奥硝唑的LD50值为1378mg/kg(95％可信限为1244～1526mg/kg)，小鼠灌胃给药左旋奥硝唑的LD50值为1069mg/kg(95％可信限为935.3～1222mg/kg)。小鼠静脉注射消旋奥硝唑的LD50值为306mg/kg(95％可信限为272～346mg/kg)，小鼠腹腔注射消旋奥硝唑的LD50值为1115mg/kg(95％可信限为1026～1212mg/kg)，小鼠灌胃给药消旋奥硝唑的LD50值为769.4mg/kg(95％可信限为674.2～878.0mg/kg)。可见左旋奥硝唑毒性作用比消旋奥硝唑更低，安全性相对要高。
2.左旋奥硝唑静脉给药2周对非啮齿类动物Beagle犬的毒性试验
Beagle犬，每组4只，雌雄各半。分为左旋奥硝唑组、右旋奥硝唑组和消旋奥硝唑组。
结果表明，Beagle犬以输液泵静脉输注左旋奥硝唑200mg/kg(按体重计算相当于人用量的8倍)对动物无明显毒性作用影响，仅在给药后出现流涎、呕吐、不自主排尿等表现，1～2小时恢复，对动物的进食有抑制，对动物的体重有一定抑制。对器官的组织学检查未见明显病理性变化。
Beagle犬以输液泵静脉输注右旋奥硝唑200mg/kg，动物出现流涎、呕吐、四肢无力、不能站立、抽搐等毒副反应，随给药次数增加，毒副反应表现更加明显，且恢复时间延长，对动物体重及进食量有明显抑制。对器官组织学检查结果显示右旋奥硝唑的动物各主要脏器结构正常，未见明显的病理学改变。小脑各层结构清晰，但浦肯野细胞数目较左旋、消旋组明显减少，细胞轻度变性。
Beagle犬以输液泵静脉输注消旋奥硝唑200mg/kg，动物的毒副反应与右旋奥硝唑组相似，但程度较轻，组织学检查中也未见小脑的浦肯野细胞数目减少及变性。
试验结果表明三组动物给药后的一般状况和对体重及进食量抑制等毒副反应左旋奥硝唑组最轻，消旋组次之，右旋组最重，具统计学意义，且右旋组的小脑出现可见的细胞变性。
结果显示，左旋奥硝唑较右旋及消旋奥硝唑中枢毒性更低，用药更加安全。
(二)左旋奥硝唑药效学研究
1.左旋奥硝唑体外药效研究
实验菌株：分离自临床标本，进行过种属鉴定。
菌液准备：以接种环在厌氧培养的GAM平皿上挑取4～5个具有相同形态的待检菌菌落种入GAM肉汤中，35℃厌氧培养至轻度混浊，以无菌生理盐水(预除氧)调节其浊度，使之相当于0.5号McFarland比浊管，再以GAM肉汤1∶200稀释后备用。
MIC(最低抑菌浓度)测定：以GAM肉汤在试管中分别将受试药和对照药倍比稀释成不同浓度，加入等体积1∶200稀释的菌液，35℃厌氧培养72小时后读取MIC值。
MBC(最低杀菌浓度)测定：在读取MIC结果时，自未见生长的各管中分别取出0.1ml培养物置无菌GAM琼脂平皿上再35℃厌氧培养72小时，以平皿上菌落数小于5的药物浓度为MBC。
选用消旋奥硝唑为阳性对照药，该对照药与本试验药皆为抗厌氧菌的同类药，故而有可比性。
试验结果见表7。
表7.117株实验菌对受试药和对照药的MIC值(mg/L)
菌名 株数   左旋奥硝唑原料药   消旋奥硝唑原料药
 MIC50   MIC90   范围  MIC50   MIC90   范围
  拟杆菌   40   4.0   8.0   20～16.0   4.0   8.0   2.0～16.0
  消化链球菌   35   4.0   8.0   2.0～32.0   4.0   8.0   2.0～＞32.0
  韦荣球菌   23   4.0   8.0   2.0～8.0   4.0   8.0   2.0～16.0
  具核梭杆菌   11   2.0   16.0   1.0～16.0   2.0   32.0   1.0～32.0
  梭菌   6   2.0   2.0   1.0～2.0   2.0   2.0   1.0～2.0
  牙龈卟啉单胞菌   2   2.0，2.0   2.0，2.0
体外药效研究表明左旋奥硝唑对各种厌氧菌的抗菌活性与消旋奥硝唑基本相似。
2.左旋奥硝唑体内药效研究
昆明种小白鼠，20±2g/只，雌雄各半。每剂量组设10只小鼠、雌雄各5只。以整体动物小白鼠制备腹腔感染模型，然后分别以受试药物进行治疗，观察治疗效果并以ED50(半数有效剂量)表示。采用口服灌胃给药，给药二次，于小鼠感染后立即和6小时各给药一次。观察感染和治疗后连续七天各组动物死亡数。
结果显示在抗介脲拟杆菌(含大肠埃希菌)感染方面，左旋奥硝唑ED50值为31.0(95％可信限43.3～22.2)，消旋奥硝唑ED50值为39.9(95％可信限51.9～30.7)。在抗消化链球菌(含大肠埃希菌)感染方面，左旋奥硝唑ED50值为42.0(95％可信限50.9～34.6)，消旋奥硝唑ED50值为49.1(95％可信限61.1～39.4)。表明左旋奥硝唑体内抗厌氧菌活性与消旋奥硝唑抗厌氧菌活性相比，略好或基本一致。
药效学研究表明左旋奥硝唑对各种厌氧菌的抗菌活性与消旋奥硝唑相比略好或基本一致。
(三)左旋奥硝唑动物体内药代动力学研究
因奥硝唑临床人用剂量为500mg，按体表面积折算奥硝唑在Beagle犬体内药代动力学实验剂量为13mg/kg。
取成年Beagle犬6条，雌雄各半，体重9-11.5kg，随机分为三组。交叉静脉注射给予左旋奥硝唑、右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，每个给药周期间隔一周。分别于给药前和给药后0.083、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、24.0小时从前肢静脉取血2ml于肝素化试管中，离心取血浆，用HPLC法测定血浆中药物浓度。
采用非房式模型的方法估算药动学参数，将所得的血药浓度-时间数据用BAPP2.0药动学程序求算相应的药物动力学参数。
结果显示Beagle犬静脉单剂量(13mg/kg)左旋奥硝唑、右旋奥硝唑和消旋奥硝唑后，三者的t1/2(半衰期)分别为6.97±1.09小时、6.06±2.29小时和5.55±3.12小时；AUC0-t(曲线下面积)分别为90.94±8.33μg.小时/ml、66.57±10.51μg.小时/ml和76.72±10.75μg.小时/ml；MRT(药物平均滞留时间)分别为10.06±1.57小时、8.74±3.30小时和8.01±3.42小时；C1(消除率)分别为1.22±0.13L/小时、1.59±0.28L/小时和1.43±0.27L/小时；Vβ(消除分布体积)分别为12.23±1.84L、13.59±4.99L和11.17±3.96L。上述结果表明右旋奥硝唑在体内的消除略快于左旋奥硝唑，使得左旋奥硝唑在消除相的浓度高于右旋奥硝唑，导致奥硝唑左旋体和右旋体的AUC存在显著性差异，但其它的主要药动学参数经t检验均无显著性差异，提示两者在体内的药动学行为十分相似。从药动学的角度来看奥硝唑左旋体的药动学行为优于右旋体。静脉注射给药后，奥硝唑左旋体和右旋体在体内未发生对映体间的构型转化。奥硝唑左旋体和右旋体在体内未发生明显的药动学的相互作用。此外，采用手性色谱法测得的奥硝唑左旋体和右旋体在犬体内的血药浓度和药动学参数与采用非手性色谱法测得的结果基本一致。采用两种方法研究的结果均显示奥硝唑左旋体的消除慢于右旋体。
(四).一般药理作用
考察左旋奥硝唑、右旋奥硝唑及消旋奥硝唑对小鼠精神神经系统的影响。
(1)左旋奥硝唑对小鼠自发活动的影响
实验设9个给药组，左旋、右旋和消旋奥硝唑剂量均为40、80和160mg/kg，阳性对照组氯丙嗪剂量为3mg/kg，溶媒对照组给予等体积含丙二醇的0.9％氯化钠注射液。小白鼠体重18-22g，雌雄各半，禁食8小时，每组10只，然后备组分别静脉注射给药，记录给药后0.5、1、2、3和4小时时的自发活动数。给药体积为0.2ml/10g，给药速度为0.2ml/10秒。
结果表明，剂量为160mg/kg时，与溶媒对照组相比，左旋奥硝唑给药后0.5、1和2小时自发活动数明显减少，3小时后逐渐恢复正常。右旋奥硝唑给药后0.5、1、2、3和4小时自发活动数明显减少，4小时后仍未恢复正常。消旋奥硝唑给药后0.5、1、2和3小时自发活动数明显减少，4小时后逐渐恢复正常。剂量为160mg/kg时，左旋奥硝唑与右旋奥硝唑给药后0.5、1、2、3和4小时自发活动数有明显差异；左旋奥硝唑与消旋奥硝唑给药后1、2和3小时自发活动数有明显差异。结果表明，160mg/kg的左旋奥硝唑对小鼠自发活动的抑制作用明显小于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑。
剂量为80mg/kg时，与溶媒对照组相比，左旋奥硝唑给药后0.5和1小时自发活动数明显减少，2小时后逐渐恢复正常。右旋奥硝唑给药后0.5、1、2、3和4小时自发活动数明显减少，4小时后仍未恢复正常。消旋奥硝唑给药后0.5、1和2小时自发活动数明显减少，3小时后逐渐恢复正常。剂量为80mg/kg时，左旋奥硝唑与右旋奥硝唑给药后0.5、1、2、3和4小时自发活动数有明显差异；左旋奥硝唑与消旋奥硝唑给药后自发活动数无明显差异。结果表明，80mg/kg的左旋奥硝唑对小鼠自发活动的抑制作用明显小于右旋奥硝唑。
剂量为40mg/kg时，与溶媒对照组相比，左旋奥硝唑给药后对自发活动数无明显减少。右旋奥硝唑给药后0.5、1和2小时自发活动数明显减少，3小时后逐渐恢复正常。消旋奥硝唑给药后1小时自发活动数明显减少，2小时后逐渐恢复正常。40mg/kg左旋奥硝唑与右旋奥硝唑给药后0.5、1和2小时自发活动数有明显差异；左旋奥硝唑与消旋奥硝唑给药后自发活动数无明显差异。结果表明，40mg/kg的左旋奥硝唑对小鼠自发活动的抑制作用明显小于右旋奥硝唑。
(2)小鼠静脉注射左旋奥硝唑的催眠作用
小白鼠雌雄各半，禁食8小时。观察给药后小鼠翻正反射是否消失，记录给药后30分钟内每组翻正反射消失动物数。给药体积为0.2ml/10g，给药速度为0.2ml/10秒。
小鼠单独注射40和80mg/kg的左旋、右旋和消旋奥硝唑后翻正反射均未消失，仅出现活动减少和安定症状。
小鼠单独注射160mg/kg的左旋奥硝唑后翻正反射均未消失，而同剂量右旋和消旋奥硝唑组分别有10只和6只小鼠翻正反射消失，与左旋奥硝唑组相比有明显差异。
(3)小鼠静脉注射左旋奥硝唑对硫贲妥钠催眠作用的影响
实验设6个给药组，左旋、右旋和消旋奥硝唑剂量均为40和80mg/kg，溶媒对照组给予等体积含丙二醇的0.9％氯化钠注射液。小白鼠雌雄各半，禁食8小时，每组10只，给药30分钟后，小鼠腹腔注射硫贲妥钠40mg/kg，记录小鼠翻正反射消失时间和恢复时间。给药体积为0.2ml/10g，给药速度为0.2ml/10秒。
结果表明，剂量为40mg/kg时，与溶媒对照组相比，小鼠静脉注射左旋和消旋奥硝唑对硫贲妥钠引起睡眠的潜伏期无明显缩短作用；右旋奥硝唑对硫贲妥钠引起睡眠的潜伏期有明显缩短作用，其中左旋奥硝唑与右旋奥硝唑对硫贲妥钠引起睡眠的潜伏期有明显差异。与溶媒对照组相比，小鼠静脉注射左旋奥硝唑对硫贲妥钠引起睡眠的持续时间无明显延长作用，右旋和消旋奥硝唑对硫贲妥钠引起睡眠的持续时间有明显延长作用；其中，右旋和消旋奥硝唑组的睡眠持续时间比左旋奥硝唑组明显延长。
剂量为80mg/kg时，与溶媒对照组相比，小鼠静脉注射左旋奥硝唑对硫贲妥钠引起睡眠的潜伏期无明显缩短作用；右旋和消旋奥硝唑对硫贲妥钠引起睡眠的潜伏期有明显缩短作用，其中左旋奥硝唑与右旋奥硝唑对硫贲妥钠引起睡眠的潜伏期有明显差异。与溶媒对照组相比，小鼠静脉注射左旋、右旋和消旋奥硝唑对硫贲妥钠引起睡眠的持续时间有明显延长作用；其中，右旋奥硝唑组的睡眠持续时间比左旋、消旋奥硝唑明显延长。
以上结果表明，左旋奥硝唑对硫贲妥钠引起睡眠的增强作用比右旋和消旋奥硝唑弱。
(4)小鼠静脉注射左旋奥硝唑对协调平衡运动的影响
实验设9个给药组，左旋、右旋和消旋奥硝唑剂量均为40、80和160mg/kg，阳性对照组为氯丙嗪(3mg/kg)，溶媒对照组给予等体积含丙二醇的0.9％氯化钠注射液。给药体积为0.2ml/10g，给药速度为0.2ml/10秒。
结果表明，与同一时间点溶媒对照组相比，小鼠静脉注射40和80mg/kg的左旋、右旋和消旋奥硝唑对小鼠的协调平衡运动无明显影响。小鼠静脉注射160mg/kg的左旋奥硝唑对小鼠的协调平衡运动无明显影响，而160mg/kg的右旋和消旋奥硝唑对小鼠的协调平衡运动有明显影响，跌落只数明显增加。
上述试验结果表明，左旋奥硝唑对中枢神经的抑制作用比右旋奥硝唑和消旋奥硝唑明显减轻。
经毒理学、药效学、一般药理学等试验的结果可见左旋奥硝唑在毒性、中枢抑制方面比右旋奥硝唑和消旋奥硝唑均低，用药更加安全；且在厌氧菌感染的治疗效果方面与消旋奥硝唑相比略好或基本一致。
由上述试验得左旋奥硝唑在毒性、中枢抑制比右旋奥硝唑和消旋奥硝唑均低，左旋奥硝唑在药代动力学特性方面优于消旋奥硝唑，，而左旋奥硝唑药效与消旋奥硝唑相比略好或基本一致，故将左旋奥硝唑制为适合临床使用的抗厌氧菌感染的药物制剂更具有实用性。
本发明还提供含左旋奥硝唑为主药的药物制剂，包括口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂；静脉给药制剂，如小容量输液制剂和大容量输液制剂。
本发明中口服制剂可通过如下特征的制剂来解决，即该制剂含有左旋奥硝唑作为主药，附加添加剂作为辅料。添加剂选自崩解剂、粘合剂、润滑剂、填充剂中一种或几种混合。根据本发明的口服制剂的给药剂量优选为10～40mg/kg/天，更优选为20～30mg/kg/天。
根据本发明制剂添加剂可为崩解剂、粘合剂、润滑剂、填充剂中任意组合。其中填充剂优选为预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、碳酸钙、轻质氧化镁中的一种或几种混合；润滑剂优选为硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁中一种或几种混合；崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠中一种或几种混合；粘合剂优选为羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊精、蔗糖、糖浆、10-20％的明胶溶液、10％-25％的阿拉伯胶溶液、纤维素及其衍生物的一种或几种混合。
优选主药左旋奥硝唑量为20-100％，更优选为50-90％，进一步优选为60-80％，最优选为70％-75％。
优选添加剂用量为0-80％，更优选为50-90％，进一步优选为60-80％，最优选为70％-75％。优选崩解剂用量为0.5％-5％，更优选为0.8％-2％，特别优选为1.0％-1.5％。优选润滑剂用量为0.3％-1.0％，更优选为0.5％-0.9％。填充剂用量视制剂规格而定，粘合剂用量视具体生产中颗粒的流动性以及崩解情况而定。
具体制备方法如下：
将主料和辅料混合均匀后加入粘合剂制软材，制粒，烘干，整粒，直接包装可制为颗粒剂或加入润滑剂混合均匀，压片或充填胶囊；或直接将原料压片或充填胶囊；片剂包衣或不包衣。其中崩解剂可外加、内加或内外加。
本发明中静脉给药制剂可通过如下特征的制剂来解决，即该制剂含有左旋奥硝唑作为主药，加入不同的辅料可制为不同剂型的静脉给药制剂。加入辅料为渗透压调节剂时可制为输液制剂，优选渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、葡萄糖酸钾、葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙、葡萄糖酸亚铁、葡萄糖酸镁、羧乙基淀粉、低分子右旋糖酐、甘油、碳酸氢钠、磷酸氢钾、硫酸镁、氯化钙、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、山梨酸、麦芽糖、果糖的一种或几种的任意配比组合，更优选为氯化钠、葡萄糖的一种或几种的任意配比组合。加入辅料为有机溶媒时可制为针剂，优选有机溶媒为丙二醇、乙醇或聚乙二醇，更优选为丙二醇。根据本发明的静脉给药制剂的给药剂量优选为5～40mg/kg/天，更优选为10～20mg/kg/天。
具体制备方法如下：
a.称取左旋奥硝唑和辅料，加入部分注射用水，搅拌，溶解；
b.用可供静脉输注的酸调pH，加注射用水至所需量，加入针用活性炭搅匀，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器的微孔滤膜(优选0.45μm和0.22μm)精滤；
c.灌封；
d.灭菌。
本发明中所述渗透压调节剂用量可根据等渗原理计算得到。有机溶媒的量为不小于2％ml/mg(与左旋奥硝唑量比较)。
本发明的制备工艺可行，产品质量可靠，产品稳定性良好。
具体实施方式
实施例1：
处方组成为：
(a)左旋奥硝唑          250mg/片
(b)预胶化淀粉          80mg/片
(c)羧甲基淀粉钠        4mg/片
(d)硬脂酸镁            3mg/片
以制成1000片左旋奥硝唑片剂为例，具体制备方法是先将主料和辅料过100目筛，称取处方量的左旋奥硝唑和预胶化淀粉混合均匀，加8％淀粉浆制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入处方量羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，压片，用8％的欧巴代95％乙醇溶液包衣。
实施例2：
处方组成为：
(a)左旋奥硝唑                250mg/片
(b)淀粉                      80mg/片
(c)羧甲基淀粉钠              4mg/片
(d)硬脂酸粉                  3mg/片
以制成1000片左旋奥硝唑片剂为例，具体制备方法是先将主料和辅料过100目筛，称取处方量的左旋奥硝唑和淀粉混合均匀，加6％聚维酮水溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入处方量滑石粉和羧甲基淀粉钠混合均匀，压片。
实施例4：
处方组成：
(a)左旋奥硝唑               250mg/粒
(b)淀粉                     45mg/粒
(c)硬脂酸镁                 2mg/粒
以制备1000粒左旋奥硝唑胶囊剂为例。具体制备方法是先将主料和辅料过100目筛，称取处方量的左旋奥硝唑和淀粉混合均匀，加6％淀粉浆制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入处方量硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊。
实施例5：
(a)左旋奥硝唑               250mg/粒
(b)微粉硅胶                 30mg/粒
(c)预胶化淀粉               50mg/粒
以制备1000粒左旋奥硝唑胶囊为例。具体制备方法是先将主料和辅料过100目筛，称取处方量的左旋奥硝唑和预胶化淀粉混合均匀，加8％聚维酮水溶液制软材，制粒，烘干，整粒，向颗粒中加入处方量微粉硅胶混合均匀，充填胶囊。
实施例6：
处方组成：
(a)左旋奥硝唑               250mg/袋
(b)甘露醇                   250mg/袋
(c)蔗糖                     200mg/袋
(d)羧甲基淀粉钠             20mg/袋
以制备1000袋左旋奥硝唑颗粒剂为例。具体制备方法是先将主料和辅料过100目筛，称取处方量的左旋奥硝唑、甘露醇、蔗糖和羧甲基淀粉钠混合均匀，加8％淀粉浆制软材，制粒，烘干，整粒，包装。
实施例7：
处方组成为：
(a)左旋奥硝唑               5mg/ml
(b)氯化钠                   8.30mg/ml
(c)注射用水加至             100ml
以制成100瓶左旋奥硝唑氯化钠注射液制剂为例，具体制备方法是先称取处方量的左旋奥硝唑和氯化钠，加40℃注射用水8L，搅拌，溶解；用0.1mol/L盐酸调pH至4.0；加40℃注射用水至全量；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，于100℃流动蒸汽灭菌45分钟。
实施例8：
处方组成为：
(a)左旋奥硝唑               2.5mg/ml
(b)氯化钠                   8.60mg/ml
(c)注射用水加至             100ml
以制成100瓶左旋奥硝唑氯化钠注射液制剂为例，具体制备方法是先称取处方量的左旋奥硝唑和氯化钠，加40℃注射用水8L，搅拌，溶解；用0.1mol/L枸橼酸调pH至4.5；加40℃注射用水至全量；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，于100℃流动蒸汽灭菌45分钟。
实施例9：
处方组成为：
(a)左旋奥硝唑               1.25mg/ml
(b)氯化钠                   8.80mg/ml
(c)注射用水加至             100ml
以制成100瓶左旋奥硝唑氯化钠注射液制剂为例，具体制备方法是先称取处方量的左旋奥硝唑和氯化钠，加40℃注射用水8L，搅拌，溶解；用0.1mol/L乳酸调pH至3.5；加40℃注射用水至全量；向上述溶液中加入0.2％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，于100℃流动蒸汽灭菌45分钟。
实施例10：
处方组成：
(a)：左旋奥硝唑             5mg/ml
(b)：葡萄糖                 50mg/ml
(c)：注射用水加至           100ml
以制备100瓶左旋奥硝唑葡萄糖注射液为例。具体制备方法是称取处方量的左旋奥硝唑和葡萄糖溶于8L 45℃的注射用水中，用0.1mol/L的盐酸，调节pH至3.5。加45℃注射用水至全量。加0.15％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，灌封于100ml玻璃输液瓶中，于100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得左旋奥硝唑葡萄糖注射液。
实施例11：
处方组成：
(a)：左旋奥硝唑             5mg/ml
(b)：氯化钠                 4.2mg/ml
(c)：葡萄糖                 25mg/ml
(c)：注射用水加至           100ml
以制备100瓶左旋奥硝唑甘油注射液为例。具体制备方法是称取处方量的左旋奥硝唑、氯化钠和葡萄糖溶于8L 40℃的注射用水中，用0.1mol/L的酒石酸，调节pH至4.5。加40℃注射用水至全量。加0.10％活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，灌封于100ml玻璃输液瓶中，于100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得左旋奥硝唑氯化钠葡萄糖注射液。
实施例12：
处方组成：
(a)左旋奥硝唑             25mg/ml
(b)丙二醇                 0.5ml/ml
(c)注射用水加至           10ml
以制备100瓶左旋奥硝唑注射液为例。具体制备方法是称取处方量的左旋奥硝唑，溶于处方量的约45℃的丙二醇中，加入100ml的45℃注射用水，搅匀；用0.1mol/L的盐酸调pH至4.5，溶解后，加45℃注射用水至全量；加入0.1％针用活性炭，搅拌，放置15分钟，5μm钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤；灌封于安瓿瓶中，于100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得左旋奥硝唑注射液。

Claims (8)

1.左旋奥硝唑在制备抗厌氧菌感染药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于左旋奥硝唑制为适合临床使用的抗厌氧菌感染的药物制剂，包括口服制剂和静脉注射制剂。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述口服制剂为片剂或胶囊剂，其给药剂量优选为10～40mg/kg/天，更优选为20～30mg/kg/天。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于所述静脉注射制剂为氯化钠注射液、葡萄糖注射液、氯化钠-葡萄糖注射液、丙二醇注射液、甘露醇注射液，其给药剂量优选为5～40mg/kg/天，更优选为10～20mg/kg/天。
5.一种抗厌氧菌感染药物制剂，其中主要含有左旋奥硝唑作为活性成分。
6.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于所述药物制剂为口服制剂或静脉注射制剂。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述口服制剂为片剂或胶囊剂。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述静脉注射制剂为氯化钠注射液、葡萄糖注射液、氯化钠-葡萄糖注射液、丙二醇注射液、甘露醇注射液。
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