CN101279970B

CN101279970B - 2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羟基丙基)氯取代的衍生物、制备方法及其应用

Info

Publication number: CN101279970B
Application number: CN200710048817A
Authority: CN
Inventors: 李丽川
Original assignee: Sichuan Baili Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Baili Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-04-05
Filing date: 2007-04-05
Publication date: 2012-09-05
Anticipated expiration: 2027-04-05
Also published as: CN101279970A

Abstract

本发明涉及结构如下的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物，本发明与现有技术相比较，具有如下优点：抗菌作用方面具有更高疗效；抗滴虫效果也比现有技术更好；毒副作用更小。

Description

2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羟基丙基)氯取代的衍生物、制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及具有优良抗菌、抗滴虫活性的2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-氯-2-羟基丙基)氯取代的衍生物、制备方法及其应用。

背景技术

硝基咪唑类化合物是一类抗厌氧菌药物，已经上市的化合物有二甲硝唑Dimetridazole、塞克硝唑Secnidazole、甲硝唑Metronidazole、奥硝唑Ornidazole、替硝唑Tinidazole、班硝唑Bamnidazole、甲硝咪乙啶Panidazol等。奥硝唑是一种继甲硝唑、替硝唑之后的第三代新型硝基咪唑类衍生物，具有良好的抗厌氧菌和抗滴虫作用。奥硝唑的原药和中间代谢物均有活性，作用于厌氧菌、阿米巴虫、贾第虫和毛滴虫细胞的DNA，使其螺旋结构断裂或阻断其转录复制而致死亡。

我们将奥硝唑C1进行取代，筛选出新的化合物，这些化合物不同于以往文献报道的化合物。经过相应的药理和药效学试验，发现具有意想不到的效果。该类化合物比奥硝唑有更高疗效，更小副作用，更强药效。具有显著的抗菌和抗滴虫药效。

发明内容

本发明提供了通式通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、光学异构体，

本发明还公开了通式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中加入1-(3-溴-2-羟基丙基)-2-甲基-5硝基咪唑即通式(II)，加入催化剂、碱和2-吡咯烷酮，搅拌加热至回流，保温反应5-20h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体。

进一步说，以上制备方法中，有机溶剂可为对反应无任何不良影响的溶剂，优选适用：乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷；催化剂为碘化钾、碘化钠；碱为氨水、碳酸氢钠、三乙胺或二乙胺

本发明还公开了包括了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物为活性成分的抗菌、抗滴虫药物组合物。当这些组合物用于临床目的时，可通过其与药学上可接受的惰性载体结合将其配制成口服、非胃肠道使用或局部使用的固体、半固体、液体药物制剂。可用于该目的的药学上可接受的惰性载体可为固体或液体，可制备成片剂、胶囊剂、干混悬剂、栓剂、注射剂。

本发明还公开了通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物在制备抗厌氧菌、抗滴虫药物中的用途。

本发明中，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、苯磺酸。

附图说明：

说明书附图中的化合物为2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羟基丙基)。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步对本发明进行阐述。

实施例1

制备2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羟基丙基)

1-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml氯仿作溶剂，加入2-吡咯烷酮13g和三乙胺20g和碘化钠5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体18g。

实施例2

制备2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羟基丙基)

1-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml乙酸乙酯作溶剂，加入2-吡咯烷酮13g和碳酸氢钠20g、碘化钠5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体20g。

实施例3

制备2-甲基-5-硝基咪唑-1-(3-(2-吡咯烷酮)-2-羟基丙基)

1-(3-溴-2-羟丙基)-2-甲基-5硝基咪唑26.5g，加入200ml二氯甲烷作溶剂，加入2-吡咯烷酮17g和三乙胺20g、碘化钠5g，搅拌加热至回流，保温反应10h。反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体22g。

实施例4

包衣片的制备

片芯处方：

实施例2化合物 125g

乳糖 500g

淀粉 400g

羟丙纤维素 40g

10％聚维酮适量

硬脂酸镁 5g

取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥，压片制成1000片片芯。

包衣液处方

欧巴代5g，80％乙醇适量包衣。

实施例5

胶囊剂的制备：

实施例2化合物 250g

淀粉 25g

羧甲基淀粉钠 50g

低取代羟丙纤维素 25g

吐温80 适量

聚乙烯吡咯烷酮5％乙醇液适量

十二烷基硫酸钠 20g

制备方法：

取处方量原辅料，分别过筛，加入5％聚乙烯吡咯烷酮5％乙醇液和吐温80制软材，取20目筛制粒，在室温凉干，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，装入0号胶囊，即得1000粒胶囊。

实施例6

取1.25g实施例3化合物，加入适量注射用水使溶解，加入波洛沙姆25g，加入氯化钠10g，右旋糖苷25g，加入葡萄糖10g，甘露醇12.5g，混合均匀，加入注射用水至1000毫升，制成10瓶静脉注射制剂。

以下通过试验来进一步说明，本发明药物与目前现有技术中的奥硝唑相比较，具有更好的抗菌、抗滴虫药效和较低的毒性。

实施例7

我们采用本领域技术人员公知的方法对本发明的化合物进行体外抗厌氧菌的试验，选用临床分离厌氧菌，采用琼脂稀释法检测实施例3化合物及对照药奥硝唑的最小抑菌浓度(MIC)，具体如下结果见表1。

菌名	株数	MIC(mg/L)	实施例3化合物	奥硝唑
					韦荣球菌	25	MIC50MIC90MIC范围	0.51.00.25-2.0	0.51.01.0-4.0
拟杆菌	30	MIC50MIC90MIC范围	0.250.50.125-4.0	1.02.00.5-8.0
					梭菌	8	MIC50MIC90MIC范围	0.250.50.125-8	0.51.00.5-4.0
消化链球菌	33	MIC50MIC90MIC范围	0.1250.250.05-2.0	0.51.00.5-4.0
					梭杆菌	20	MIC50MIC90MIC范围	0.51.00.05-2.0	0.51.00.25-2.0

表1实施例3化合物的体外抗厌氧菌试验

试验结果表明，本发明化合物在抗厌氧菌的作用方面优于奥硝唑，对多种厌氧菌具有良好的抗菌性。

实施例8

我们采用本领域技术人员公知的方法对本发明的化合物进行体内保护试验，采用昆明种小白鼠，以临床分离的脆弱拟杆菌、消化链球菌分别制造昆明种小白鼠腹腔感染模型，具体如下结果见表2。

表2实施例3化合物的体内保护试验

试验结果表明，本发明化合物在昆明种小白鼠腹腔感染的保护作用优于奥硝唑。

实施例9

实施例3化合物注射液急性毒性试验研究

实施例3化合物注射液的药液浓度为10％(100mg/ml)，20ml/瓶，由四川百利药业有限责任公司提供，并以奥硝唑作对照试验。

每只小鼠均按10ml/kg给药，分别观察小鼠尾静脉注射相应浓度的药物后14天内出现的中毒症状，死亡情况及死亡时间、体重变化及进食情况，对死亡小鼠立即解剖，肉眼观察记录主要损害的器官及病理变化情况，并将主要脏器保存于10％甲醛溶液中。最后清点各组动物的死亡数，计算出各药物的LD₅₀。结果见表3。

药物	实施例3化合物	奥硝唑
			组数(个)	4	4
剂量比值	0.87	0.8
			LD₅₀(单位：mg/kg)	550.25	480.00

表3实施例3化合物注射液的LD₅₀表

试验结果表明，本发明化合物的急性毒性低于奥硝唑。

实施例10

实施例3化合物抗毛滴虫感染和抗溶组织阿米巴虫感染的药效。

对实施例3化合物和奥硝唑进行抗毛滴虫感染和抗溶组织阿米巴虫感染体外药效比较。取实施例5化合物和奥硝唑采用培养液稀释到4、40、400ug/ml三种浓度，分别加入至培养管内，向管内加入虫体，当含药或对照培养管内的虫于36±0.5℃培养48小时后，从培养管低部吸取培养液滴于载玻片上，复上盖玻片镜检，发现虫体者为阳性，并做相对性定量比较，未发现虫体者为阴性。为避免漏检，将阴性培养物再作不加药的正常传代培养，48小时后再观察，做出结果判断。

具体试验结果见表4。

表4实施例5化合物抗毛滴虫感染和抗溶组织阿米巴虫感染的药效试验

注：+表示每高倍镜滴虫数为1-20个；++表示21-50个；+++为51-100个；++++为>100个。

*表示未作转接种培养

试验结果表明，实施例3化合物相对于奥硝唑在体外具有更好的抗毛滴虫感染和抗溶组织阿米巴虫感染的作用。

通过以上的一系列实施例证明，本发明与现有技术相比较，具有如下优点：

1、抗菌作用方面具有更高疗效；

2、抗滴虫效果也比现有技术更好；

3、毒副作用更小。

Claims

1.结构如下的式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐，

（Ⅰ）。

2.如权利要求1所述的式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

在有机溶剂中加入1-（3-溴-2-羟基丙基）-2-甲基-5硝基咪唑即式（Ⅱ），加入催化剂、碱和2-吡咯烷酮，所述催化剂为碘化钾或碘化钠，搅拌加热至回流，保温反应5-20h,反应完毕，加入蒸馏水洗涤，浓缩，放冷，结晶，过滤，烘干得到类白色固体，

Ⅱ。

3.如权利要求2所述的式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，有机溶剂为乙酸乙酯、氯仿或二氯甲烷。

4.如权利要求2所述的式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，碱为氨水、碳酸氢钠、三乙胺或二乙胺。

5.包括如权利要求1所述的式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐为活性成分的抗厌氧菌、抗滴虫药物组合物。

6.如权利要求1所述的式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐在制备抗厌氧菌、抗滴虫药物中的用途。