CN1726924A - 具有协同作用的药物组合物 - Google Patents

具有协同作用的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1726924A
CN1726924A CN 200410071076 CN200410071076A CN1726924A CN 1726924 A CN1726924 A CN 1726924A CN 200410071076 CN200410071076 CN 200410071076 CN 200410071076 A CN200410071076 A CN 200410071076A CN 1726924 A CN1726924 A CN 1726924A
Authority
CN
China
Prior art keywords
salt
content
fructose diphosphate
pharmaceutical composition
nitrate esters
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 200410071076
Other languages
English (en)
Inventor
宋国芳
孙晋涛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUAXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd BEIJING
Original Assignee
HUAXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd BEIJING
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUAXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd BEIJING filed Critical HUAXIN PHARMACEUTICAL CO Ltd BEIJING
Priority to CN 200410071076 priority Critical patent/CN1726924A/zh
Publication of CN1726924A publication Critical patent/CN1726924A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供含有硝酸酯类药物和二磷酸果糖的药物组合物。所述组合物在用于治疗冠脉功能不全、心绞痛、心律失常、心肌梗塞和心力衰竭等疾病方面表现出显著的协同作用。

Description

具有协同作用的药物组合物
发明领域
本发明涉及用于治疗冠脉功能不全、心绞痛、心律失常、心肌梗塞和心力衰竭患者的药物组合物，更具体地说是涉及含有硝酸酯类药物和二磷酸果糖的药物组合物。
背景技术
硝酸酯类药物是一类能产生系列心血管活性的带有硝酸酯基团(ONO2)的化学物质，二磷酸果糖(FDP)是一种具有调节糖代谢中若干酶活性、恢复和改善细胞代谢分子水平的药物。二者在心肌缺血的治疗中占有极其重要的位置。近年来的研究表明，在急性心肌梗死早期(姜雪华，中国急救医学，1999，19(7)：424)、心肌梗塞合并心律失常及心衰(韩国霞等，洛阳医专学报，2001，19(1)：63-64)、冠心病心绞痛(胡兴龙等，皖南医学院学报，1998，17(3)：298-300；康云汉，临床医学，1996，16(2)：44-45)、心力衰竭(王梦洪等，心脏杂志，1999，11(1)：25-27)、充血性心力衰竭(刘奇良等，上海医药，2000，21(7)：23)等疾病的治疗中，联用这两类药物表现出了良好的协同效力，显示出二者联合应用在治疗心肌损害等疾病中的潜力。
然而，除了上述极小规模的临床试验之外，没有文献报道表明曾有人对这两类药物的联用进行了深入系统的研究。在上述已有技术中，所谓“联用”也只是采用其各自剂型(例如，注射剂、片剂或胶囊剂)简单地同时、分别或先后施用。鉴于不同的硝酸酯类药物在理化特性(例如溶解性)、药代动力学方面的差异，并由此导致在起效时间、持续时间、耐受性的形成等方面的差别，已有技术并没有教导特定的硝酸酯类药物在何种给药途径下能与以FDP联用，本领域技术人员难于预料何种配比的硝酸酯类药物-FDP联用具有显著的协同作用。同时，本发明人发现，目前没有开发出能同时施用这两类药物的制剂。
对于本领域普通技术人员而言，当硝酸酯类药物与FDP联用时，其复方制剂的其他质量问题更是难于预料，而且在已有技术中也未发现相关解决方案的明确教导。更为重要的是，针对二者在不同疾病治疗中的最佳比例阈，以及最终制剂在特定比例下的稳定性等问题，已有技术也未能为生产及应用任何提供科学的依据。
发明内容
本发明人发现，FDP与硝酸酯类药物合用在冠脉功能不全、心绞痛、心律失常、心肌梗塞和心力衰竭患者的心肌缺血缺氧的治疗中具有意想不到的效果。同时含有这两种药物的制剂在缺血缺氧条件下，对于心肌的氧供需平衡、减少心肌细胞耗氧，为组织细胞提供ATP等方面具有协同作用。因此，施用这样的组合物可有效地减少心绞痛发作次数、减轻心绞痛程度、改善心脏的收缩和舒张功能、增加心排量、降低血压、缩小梗塞面积、降低死亡率，从而可以极大地改善患者的心肌缺血性疼痛症状、控制血压，减轻心肌梗死程度，增强充血性心力衰竭的治疗。在此基础上的进一步研究即完成了本发明。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，所述组合物使这两类药物的固有缺点在很大程度上得以克服，为临床合理应用提供了条件。所述组合物含有治疗有效量的硝酸酯类药物和二磷酸果糖作为活性成分，其中单位剂型中硝酸酯类药物的含量为0.3mg-240mg，优选为1mg-160mg，更优选为140mg，和二磷酸果糖的含量为0.1g-40g，优选为0.25g-20g，更优选为1g-10g。
在上下文中，所述硝酸酯药物包括但不限于：硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯、戊四硝酯、三硝乙醇胺、三硝季戊胺。
在上下文中，所述二磷酸果糖(Fructose Diphosphate，FDP)包括但不限于1，6-二磷酸果糖及其可药用盐或酯，其中可药用盐包括其钠盐、钙盐、镁盐、钠镁盐、锌盐、镁锌盐、锶盐、铁盐和可药用酯包括其棕榈酸酯。
期望不受任何理论所限，本发明人在先导性试验中发现：在心肌损害的超急性期和急性期的短期内，静脉给予FDP和硝酸酯类药物可以迅速的扩张血管，迅速改善心肌细胞代谢，降低氧耗、给缺血缺氧性心肌细胞提供能量，可以迅速缓解心肌损伤的状态，减少梗塞面积。因此，在一个实施方案中，本发明组合物优选以供注射施用的制剂形式提供，例如注射液、大输液、冻干粉针剂。
适于与FDP同时静脉给予并获得协同作用的硝酸酯类药物包括但不限于硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯(IS-5-MN)，其中单位剂型中硝酸酯类药物的含量为1mg-100mg，优选为2mg-50mg，更优选为5mg-20mg，和FDP的含量为2.5g-30g，优选为5g-20g，更优选为5g-10g。
当采用溶解度相对较低的硝酸酯类药物(例如硝酸异山梨醇酯或硝酸甘油)时，为了避免溶剂的不良影响，本发明制剂中尽量不采用药用有机溶剂，因此在这种情况下，要着重解决注射液的稳定性和溶解性问题。适于本发明的药用赋形剂包括但不限于：吐温-20、吐温-80、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、乙醇、1，2-丙二醇、甘油、羟丙基β-环糊精或它们组成的混合体系。优选为1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇或它们的混合体系。本发明人惊奇地发现，在制备注射剂的过程中，向复方药物制剂中加入上述药用赋形剂，不仅可以进一步改善活性成分的溶解度和稳定性，而且由于FDP的高渗作用，可以减少或避免了等渗调节剂如氯化钠的加入，这对于心脏疾患病人是有利的，减少了钠盐的摄入。任选加入的pH调节剂包括但不限于：强酸性阳离子交换树脂、枸橼酸、盐酸、氢氧化钠或它们的混合物。
有利地，本发明注射剂以冻干形式提供，其中冻干粉针剂中还可加入药用冷冻干燥赋形剂。优选地，所述赋形剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、乳糖、氨基酸或它们的混合物，优选为甘露醇、山梨醇。
在另一方面，本发明人在先导性试验中发现：心肌损害的亚急性期通常持续数周，因此作为超急性期、急性期静脉给药的续贯治疗，在持续数周的亚急性期内以口服方式给药更有利于增加病人的顺应性，减少病人持续静注的痛苦，为病人提供更为有效、安全和方便的用药方式。因此，在另一个实施方案中，所述组合物优选以口服制剂形式提供，例如普通片剂、泡腾片、分散片、舌下片、颗粒剂、散剂、(硬/软)胶囊剂、干凝胶剂、滴丸、微丸和缓释片、控释片等便于施用的固体剂型。
适于与FDP同时经口服给予并获得协同作用的硝酸酯类药物包括但不限于硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯和戊四硝酯，其中单位剂型中硝酸酯类药物的含量为0.3mg-240mg，优选为2.5mg-160mg，更优选为10mg-40mg，和FDP的含量为0.1g-40g，优选为0.25g-10g，更优选为1g-6g。
适于本发明组合物的药用赋形剂包括但不限于：稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、矫味剂等。其中稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖细粉、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、磷酸氢钙；粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡硌烷酮、淀粉浆、糖浆、液状葡萄糖、阿拉伯胶浆、甲基纤维素、乙基纤维素、水、乙醇等；崩解剂选自交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、改性淀粉、粉状纤维素、低取代羟丙基纤维素、枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠；矫味剂选自糖精钠、甜蜜素、阿斯巴甜、橘子香精等；助流剂选自胶体二氧化硅、微晶纤维素。
优选地，本发明组合物的口服制剂形式可以是液体制剂例如口服液。本发明提供包含改善了活性成分溶解度和稳定性的药物组合物。所述组合物为澄清的溶液状态，经口服用可产生全身作用，尤其适于老人、儿童以及吞咽困难的患者服用。
首先，已知FDP热不稳定，而研究表明硝酸酯类药物例如IS-5-MN经储藏后其含量、pH和味道也发生了不良的变化(60℃考察10天)。本发明人经过系统研究，确定了能同时稳定这两类活性成分的药用赋形剂即稳定剂，例如包括丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯蓖麻油、羟丙基β-环糊精，优选为丙二醇、聚乙二醇、甘油，其用量为3-25％，优选为5-15％。有利地，本发明液体药物组合物中还含有防腐剂(例如包括山梨酸、羟苯乙酯、其它尼泊金酯类、苯甲酸、苯甲酸钠、苯扎溴铵等)。当采用羟苯乙酯为防腐剂时，由于其水溶解度较低，加入乙醇助溶仍会在低温下容易析出结晶，而且制剂中加入乙醇也增加了心脏病患者的负担。经过大量的实验，本发明人惊奇地发现，加入上述赋形剂例如丙二醇、聚乙二醇、甘油同时还能增加溶解度较低的防腐剂(例如羟苯乙酯、其它尼泊金酯类、苯甲酸、苯扎溴铵)的溶解度，从而减少或者不用乙醇。
其次，由于FDP具有较强的酸味和硝酸酯(例如IS-5-MN)具有较强的苦味，因此本发明口服液中还含有适宜的轿味剂和/或芳香剂。所述轿味剂或芳香剂应在掩盖二者不良口味的同时又不影响活性成分的稳定性，例如包括阿司巴坦、蛋白糖、糖精钠，优选采用蛋白糖作为轿味剂，这样有利于糖尿病人应用；有利地，所述溶液的pH为2.0-6.0，优选3.0-5.0，更优选为3.5-4.5。例如，在一个优选实施方案中，本发明口服液包括：FDP 1-6g，硝酸酯10-40mg，丙二醇0.5-1.6g，羟苯乙酯1-10mg，蛋白糖5-80mg，桔子香精0.01-2.0ml，和pH为4.0。
有利地，在一个可供选择的实施方案中，为了提高FDP与硝酸酯(例如IS-5-MN)配伍后的稳定性，可采用常规微囊化技术将两种药物均匀混合制成微囊，然后将所得微囊进一步制成颗粒剂、片剂、胶囊和口服溶液等制剂。其囊心物为FDP与硝酸酯，囊材可为明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、乳酸缩合的聚酯(PLA)、羧基乙酸缩合的聚酯(PLAGA)等。在另一个可供选择的实施方案中，也可将硝酸酯类药物预先制成微囊，然后与FDP混合。
药理学试验例
                         实验一
材料
药品：5-单硝酸异山梨醇酯溶液(IS-5-MN)：20mg/10ml；FDP溶液：1g/10ml，本发明组合物(IS-5-MN∶FDP＝20mg∶1g/10ml)
方法
结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血
SD大鼠(226±14.5g)，雌雄兼用，按文献[1-2]结扎左冠状动脉前降支(LAD)制备心肌缺血模型。动物随机分为四组：I组(溶媒组)，II组(250mg/kg)FDP、III组(5mg/kg)IS-5-MN，IV组(250mg/kg FDP：5mg/kg IS-5-MN)本发明组合物。均于结扎前1hr ig。记录结扎前、结扎后5、10、15、30、60min的ECG(I、II、III导联同步标记)。以ST段抬高≥2mm或下降≥1mm为阳性点(按1mv＝20mm定标)，计算各时间点内出现阳性点的总数目(NST)，并计算各时间ST段上下偏移总mv数(∑ST)。结扎后1hr取血，立即测定磷酸肌酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)。经主动脉根部注入1.5ml/kg稀释一倍的印度墨汁，计算心肌缺血区百分比。
由表1-2可见，溶媒组结扎后ST段立即出现缺血性改变并持续60min，梗塞范围达到42％，CPK和LDH显著升高，FDP、IS-5-MN、本发明组合物对上述缺血性损伤均有缓解作用(P＜0.05，P＜0.01)，梗塞范围分别为28％、23％、15％(P＜0.01)；其中本发明组合物对上述指标的改善优于单用FDP或IS-5-MN，组间具有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。
表1本发明组合物对结扎大鼠LAD后ECG的影响
  分组   结扎前   结扎后/min
  5   10   15   30   60
  ∑ST   溶媒   0.45±0.17   1.11±0.42   1.20±0.39   1.29±0.37   1.35±0.46   1.08±0.41
  FDP   0.50±0.12   1.15±0.45   1.09±0.35   1.10±0.36   1.00±0.26   0.70±0.18a
  IS-5-MN   0.44±0.12   0.90±0.09d   0.90±0.07d   0.72±0.083db   0.66±0.08b   0.45±0.12db
  本发明   0.45±0.18   0.69±0.12a   0.64±0.14b   0.55±0.09b   0.63±0.13b   0.59±0.12b
  NST   溶媒   0.45±0.53   4.50±1.42   4.34±1.45   4.25±1.48   4.12±1.68   4.11±1.65
  FDP   0.34±0.37   4.68±1.48d   4.70±1.65d   4.36±1.50d   2.45±0.90a   2.00±0.61b
  IS-5-MN   0.43±0.35   4.00±1.13c   4.05±0.63d   2.65±0.09db   1.85±0.78b   1.82±0.7b
  本发明   0.38±0.4   2.40±1.23b   2.41±1.24a   1.30±0.51b   2.50±0.5a   1.60±0.61b
aP＜0.05，bP＜0.01，与溶媒比较。cP＜0.05，dP＜0.01，与复方比较。
表2本发明组合物对结扎大鼠LAD后血清CPK、LDH及心肌缺血区百分比的影响
  分组   CPK/U.L-1   LDH/U.L-1   心肌缺血区百分比％
  溶媒   3960±1034.6   620±200.2   42±4.8
  FDP组   2045±161.3b   356±34.0b   28±8.0b
  IS-5-MN组   1940±412.2b   345±76.5b   23±2.5db
  本发明   1856±345.1b   319±46.3b   15±4.3d
bP＜0.01，与溶媒比较。dP＜0.01，与复方比较。
                           实验二
材料
药品：5-单硝酸异山梨醇酯溶液(IS-5-MN)：40mg/10ml；FDP溶液：3g/10ml，本发明组合物(IS-5-MN∶FDP＝40mg∶3g/10ml)
方法：
异丙肾上腺素诱导大鼠心肌缺血
健康Wistar大鼠(331±25.3)g，1.0g/kg乌拉坦麻醉。行股、颈动脉插管，于RM-6000型多道生理记录仪同步记录心电图(ECG)、左室内压(LVP)、左室内压变化速率(LVdp/dt)、左室舒张末压(LVEDP)、收缩压(SAP)、舒张压(DAP)。按文献[3-4]方法恒速iv异丙肾上腺素(ISP)筛选合格的动物。待各指标稳定后，各组先给予等体积溶媒并于相应时间内观察各项指标，然后iv ISP10μg/kg，观察30min各项指标变化。然后再分别给药物：I组(500mg/kg)FDP、Ⅱ组(6.6mg/kg)5-ISMN、Ⅲ组(500mg/kgFDP：6.6mg/kg IS-5-MN)本发明组合物十二指肠给药，观察给药后30min变化，各组再同上iv ISP，观察30min各项指标变化。
如表3所示，溶媒组ISP iv后∑ST段缺血性改变仍明显，FDP、IS-5-MN、本发明组合物均能拮抗ISP诱导心肌缺血的作用(P＜0.05，P＜0.01)，均能在一定程度上降低心脏前负荷即LVEDP(P＜0.05)，但是本发明组合物的作用强于单用FDP或IS-5-MN组。
表3本发明组合物对ISP诱导大鼠心肌缺血的保护作用
  分组   HR/beats.min-1   ∑ST/mv   IVP/kPa   LVEDP/kPa   +Lvdp/dt/kpa.s-1   -Lvdp/dt/kPa.s-1   SAP/kPa   DAP/kPa
  I   V1   6±2.1   -0.14±0.07   -4.3±0.6   -0.78±0.03   -265±41   -245±101   -8±0.3   -5±0.8
  D1   4±2.0   -0.10±0.05b   -3.8±0.9   -0.08±0.04   -332±42   -210±77.2   -8±1.2   -6±1.3
  V2   10±4.6   -0.14±0.05   0.6±0.3   -0.06±0.03   -171±70   -67±54   -7±1.3   -2±1.5
  D2   9±3.8   -0.03±0.01b   0.9±0.5   -0.12±0.05a   -166±100   -87±65.1   -7±1.2   -2±0.9
  V3   1±0.6   -0.08±0.03   1.4±0.4   -0.07±0.05   33±15   -19±8.3   -1±1.9   0±0.1
  D3   1±1.0   0.00±0.00b   1.3±0.3   -0.14±0.06a   56±29.1   -23±10   0±0.6   0±0.6
   II   V1   3±1.1   -0.17±0.05   -4.5±0.7   0.00±0.00   -277±48   -245±142   -9±0.9   -7±0.8
  D1   4±1.7   -0.08±0.04b   -6.1±0.3   -0.10±0.02a   -250±77   -269±24.3   -9±0.9   -7±0.9
  V2   0±0.0   -0.10±0.03   -3.3±0.7   0.00±0.01   -96±55.7   -100±57.1   -6±1.4   -4±1
  D2   0±0.0   0.00±0.50b   -3.0±0.3   -0.08±0.02a   -86±36.5   -85±27.2   4±2   -3±1.4
  V3   1±0.1   0.05±0.02   0.1±0.7   0.10±0.1a   11±21.1   43±33.7   0±0   0.1±1
  D3   2±0.5   0.00±0.02   0.2±0.6   0.03±0.02   15±17.3   42±28.5   0±0   0±0.5
   III   V1   -25±9.1   -0.12±0.03   -3.3±1.0   -0.14±0.04   -231±67   -218±67   -6±0.2   -3±0.9
  D1   -24±5.5   -0.06±0.03b   -2.7±0.7   -0.15±0.12   -184±68   -175±49   -6±0.8   -4±1.2
  V2   -8±5.0   -0.11±0.04   -1.5±0.3   0.07±0.08   -111±63   -61±31   -3±0.9   -1±0.5
  D2   -6±2.5   -0.04±0.01b   -2.0±1.1   -0.13±0.11a   -87±53   -52±20   -1±0.6   -1±0.3
  V3   3±1.6   -0.06±0.04   1.2±0.3   -0.04±0.05   39±13.2   55±15.8   1±0.2   1±0.8
  D3   2±1.0   -0.02±0.00b   0.8±0.4   -0.12±0.07a   49±23.1   68±14   1±0.4   1±0.2
I-III组：分别为FDP500mg/kg，IS-5-MN6.6mg/kg和本发明组合物。V1-3及D1-3分别为溶媒和药物在注射ISP后1、10、30分钟各项指标的变化。aP＜0.05，bP＜0.01，与溶媒比较。
                           实验三
材料
药品：硝酸甘油：5mg/100ml；FDP溶液：10g/100ml，本发明组合物(硝酸甘油∶FDP＝5mg∶10g/100ml)
方法
结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血
方法同实验一，动物随机分为四组，均于结扎前5min iv。
由表4-5可见，溶媒组结扎后ST段立即出现缺血性改变并持续60min，梗塞范围达到41％，CPK和LDH显著升高，FDP、硝酸甘油、本发明组合物对上述缺血性损伤均有均有缓解作用(P＜0.05，P＜0.01)，梗塞范围分别为30％、21％、17％(P＜0.01)；其中本发明组合物对上述指标的改善优于单用FDP或硝酸甘油，组间具有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。
表4本发明组合物对结扎大鼠LAD后ECG的影响
  分组   结扎前   结扎后/min
  5   10   15   30   60
  ∑ST   溶媒   0.44±0.14   1.11±0.4   1.12±0.38   1.29±0.37   1.37±0.45   1.03±0.34
  FDP   0.52±0.14   1.13±0.44d   1.07±0.33d   1.13±0.36d   1.1±0.26d   0.75±0.15ac
  硝酸甘油   0.48±0.15   0.89±0.08d   0.87±0.06d   0.76±0.08bd   0.66±0.08b   0.45±0.12bc
  本发明   0.45±0.18   0.64±0.11b   0.61±0.14b   0.52±0.08b   0.62±0.13b   0.6±0.13b
  NST   溶媒   0.44±0.52   4.6±1.41   4.33±1.44   4.23±1.44   4.11±1.63   4.12±1.67
  FDP   0.4±0.35   4.68±1.43d   4.72±1.64d   4.33±1.5d   2.45±0.1ac   1.96±0.6b
  硝酸甘油   0.43±0.34   4.01±1.11c   3.95±0.61d   2.62±0.08bc   1.85±0.78b   1.82±0.72b
  本发明   0.42±0.41   2.34±1.21b   2.31±1.24b   1.83±0.85b   2.15±0.5b   1.76±0.76b
aP＜0.05，bP＜0.01，与溶媒比较。cP＜0.05，dP＜0.01，与复方比较。
表5本发明组合物对结扎大鼠LAD后血清CPK、LDH及心肌缺血区百分比的影响
  分组   CPK/U.L-1   LDH/U.L-1   心肌缺血区百分比％
  溶媒   3976±1033.6   632±203.2   41±4.8
  FDP组   2041±156.3b   358±37bc   30±7.8bd
  硝酸甘油   1932±411.2b   324±73b   21±2.3bd
  本发明   1823±345.1b   311±46b   17±3.9b
bP＜0.01，与溶媒比较。cP＜0.05，dP＜0.01，与复方比较。
                           实验四
材料
药品：硝酸异山梨醇酯：10mg/10ml；FDP溶液：3g/10ml，本发明组合物(硝酸异山梨醇酯∶FDP＝10mg∶3g/10ml)
方法
结扎大鼠冠状动脉所致心肌缺血
方法同实验一，动物随机分为四组，均于结扎前1hr ig。
由表6-7可见，溶媒组结扎后ST段立即出现缺血性改变并持续60min，梗塞范围达到41％，CPK和LDH显著升高，FDP、硝酸异山梨醇酯、本发明组合物对上述缺血性损伤均有均有缓解作用(P＜0.05，P＜0.01)，梗塞范围分别为32％、26％、20％(P＜0.01)；其中本发明组合物对上述指标的改善优于单用FDP或硝酸异山梨醇酯，组间具有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。
表6本发明组合物对结扎大鼠LAD后ECG的影响
  分组   结扎前   结扎后/min
  5   10   15   30   60
  ∑ST   溶媒   0.42±0.12   1.1±0.4   1.12±0.37   1.26±0.37   1.32±0.41   1.13±0.34
  FDP   0.46±0.12   1.1±0.3d   1.01±0.3d   0.97±0.31d   0.92±0.22ad   0.85±0.15ad
  消心痛   0.44±0.16   0.95±0.07d   0.85±0.06d   0.75±0.08bd   0.66±0.08bc   0.55±0.12b
  本发明   0.45±0.16   0.74±0.11a   0.66±0.14b   0.55±0.06b   0.52±0.13b   0.46±0.13b
  NST   溶媒   0.47±0.45   4.6±1.4   4.23±1.34   4.22±1.42   4.12±1.53   4.09±1.57
  FDP   0.44±0.38   4.58±1.44d   4.52±1.56d   4.3±1.4d   2.55±0.1ad   1.89±0.78b
  消心痛   0.43±0.38   4.41±1.11d   3.99±0.63d   2.63±0.08b   1.95±0.67b   1.79±0.52b
  本发明   0.42±0.43   2.54±1.28b   2.41±1.27a   1.98±0.83b   1.89±0.45b   1.72±0.66b
aP＜0.05，bP＜0.01，与溶煤比较。cP＜0.05，dP＜0.01，与复方比较。
表7  本发明组合物对结扎大鼠LAD后血清CPK、LDH及心肌缺血区百分比的影响
  分组   CPK/U.L-1   LDH/U.L-1   心肌缺血区百分比％
  溶媒   4010±1123   642±214   41±5.2
  FDP组   2156±155b   378±41b   32±8.8ad
  消心痛   2008±412b   334±79b   26±3.3bd
  本发明   1982±375b   342±51b   20±4.3b
aP＜0.05，bP＜0.01，与溶媒比较。cP＜0.05，dP＜0.01，与复方比较。
上述所有数据均以x±s(n＝8)表示，前后变化差值行配对t-检验，组间比铰用成组t检验。
文献
[1]徐叔云等，药理实验方法学，人民卫生出版社，1994：863；
[2]张恒等，实用全科医学，2003，1(4)：952；
[3]H，Yuzo F等，Japan.J.Pharmacol，1993，63：35；
[4]黑爱莲等，首都医科大学学报，1999，20(2)：345。
具体实施方案
以下实施例旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。
                        实施例1：注射剂
处方
FDP钠盐(以FDP计算)                 10g
硝酸甘油                           5mg
注射用丙二醇                       0.95g
注射用水                           100ml
制备工艺
1)取蒸馏水适量，将二磷酸果糖配置成含量为10-30％溶液，加入活性炭，搅拌10-30分钟后，过滤，制成溶液①。
2)将处方量的硝酸甘油溶于丙二醇中，混匀，制成溶液②。
3)将溶液①与溶液②混合，用蒸馏水稀释近100ml，再用10％的NaOH溶液或盐酸溶液调pH3.8-4.2，经超滤后，滤液再经0.22μm微孔滤膜过滤。在无菌条件下，分装于50-100ml的玻璃瓶中。成品经检验合格后，包装。
                         实施例2：片剂
处方(每片)
普通片剂                               舌下片
FDP钙盐(以FDP计)        0.25g   FDP镁盐(以FDP计)    0.25g
IS-5-MN                 40mg    硝酸甘油            0.5mg
微晶纤维素              0.2g    乳糖                0.15g
淀粉                    0.1g    淀粉                0.1g
羧甲基淀粉钠            40mg    羧甲基淀粉钠        18mg
4％丙基甲基纤维素溶液   适量    HPMC(3％)水溶液     适量
硬脂酸镁                6mg     硬脂酸镁            3mg
普通片剂制备工艺
1)先将原辅料分别过100目筛，备用。
2)分别称取处方量的药物、微晶纤维素、淀粉和羧甲基淀粉钠，放入混合搅拌机中，混合均匀。
3)向上述混合物中加入适量4％羟丙基甲基纤维素溶液，制成软材。
4)经摇摆颗粒机过10-12目筛制粒，湿颗粒在50-60℃下干燥。
5)称取处方量硬脂酸镁，加到干燥后的颗粒中，用14-18目筛整粒混合均匀。
6)含量测定后，计算出片重，压片。
实施例3：颗粒剂
处方(1袋)
FDP镁盐(以FDP计)              0.5g
硝酸异山梨醇酯                10mg
蔗糖细粉                      6.5g
甘露醇                        2.3g
橘子香精                      适量
制备工艺
1)将原辅料分别过100目筛，备用。
2)分别称取处方量的药物、蔗糖细粉、甘露醇，按等量递加法。
3)混合均匀，用适量水制成软材。
4)经摇摆颗粒机过14-18目筛制粒。
5)湿颗粒在50-60℃下干燥，干颗粒用14-18目筛整粒，混合均匀。
6)在缓慢搅拌下，向上述干颗粒中喷入适量橘子香精，并闷30min。
7)含量测定后，计算出每袋应装的颗粒量，然后分装，密封，包装。
                        实施例4：胶囊剂
处方
FDP钙盐(以FDP计)                  0.25g
硝酸异山梨醇酯                    2.5mg
预胶化淀粉                        0.1g
制备工艺
1)将原辅料分别过100目筛，备用。
2)分别称取处方量的药物、预胶化淀粉，按照等量递加法，混合均匀，装入适宜胶囊中。
实施例5：口服液
处方(10ml)
FDP钠盐(以FDP计算)                1.0g
IS-5-MN                           20mg
蛋白糖                            20mg
羟苯乙酯                          5mg
丙二醇                            0.62g
桔子香精                          0.03ml
制备工艺
1)取蒸馏水适量，将二磷酸果糖配成10-30％溶液，加入0.1-1％的活性炭，常温下搅拌15分钟，脱炭过滤。
2)羟苯乙酯先溶解于丙二醇中，浓度约为0.5-2％；
3)分别将IS-5-MN、蛋白糖溶于适量的水中。
4)将上述三种溶液混匀，补水近全量，调pH4.0。
5)加入桔子香精，混匀后经0.45μm微孔滤膜过滤，滤液分装于10-100ml口服溶液瓶中(事先将玻璃瓶洗净，经干热灭菌)，压盖，经检验合格后包装。
实施例6.采用微囊化硝酸酯制成的口服溶液
处方(10ml)
FDP钠盐(以FDP计)                  1.0g
IS-5-MN                           40mg
1-5％海藻酸钠溶液                 适量
10g/LCaCl2溶液                   适量
蛋白糖                            20mg
羟苯乙酯                          5mg
丙二醇                        0.62g
卡波姆                        50mg
桔子香精                      0.03mg
制备工艺
1)将IS-5-MN加入至1-5％海藻酸钠溶液中(或加增塑剂例如癸二酸二丁酯)，搅拌，避免气泡产生。
2)加入10g/L CaCl2溶液，搅拌1-2min。
3)将形成的凝胶微囊过滤，用水洗涤，60℃真空干燥12h。
4)称取适量的微囊与蛋白糖溶于适量的水中，制成溶液①。
5)取蒸馏水适量，将二磷酸果糖配置成10-30％溶液，加入0.1-1％的活性炭，常温下搅拌15分钟，脱炭过滤，制成溶液②。
6)将羟苯乙酯溶液于丙二醇中，制成溶液③。
7)将溶液①②③混合，加入卡波姆，用蒸馏水稀释近1000ml，再用10％的NaOH溶液或盐酸溶液调pH4.0，加入桔子香精，混匀，分装于10ml-100ml口服溶液瓶中(事先将玻璃瓶洗净，经干热灭菌)，压盖，经检验合格后包装。

Claims (14)

1.一种具有协同作用的药物组合物，包括治疗有效量的硝酸酯类药物和1，6-二磷酸果糖，和药用赋形剂。
2.如权利要求1的药物组合物，所述硝酸酯类药物选自硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯、戊四硝酯、三硝乙醇胺、三硝季戊胺。和所述二磷酸果糖选自1，6-二磷酸果糖及其可药用盐或酯。
3.如权利要求1的药物组合物，为注射剂型，所述硝酸酯类药物选自硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯和单硝酸异山梨醇酯，所述二磷酸果糖选自1，6-二磷酸果糖及其钠盐、钙盐、镁盐、钠镁盐、锌盐、镁锌盐、锶盐、铁盐，和所述药用赋形剂选自吐温-20、吐温-80、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、乙醇、1，2-丙二醇、甘油、羟丙基β-环糊精、或它们的混合体系。
4.如权利要求3的药物组合物，其中单位剂型中硝酸酯类药物的含量为1mg-100mg，和二磷酸果糖的含量为2.5g-30g。
5.如权利要求3的药物组合物，所述硝酸酯类药物的含量为2mg-50mg，和二磷酸果糖的含量为5g-20g。
6.如权利要求3的药物组合物，所述硝酸酯类药物的含量为5mg-20mg，和二磷酸果糖的含量为5g-10g。
7.如权利要求1的药物组合物，为口服固体剂型，所述硝酸酯类药物选自硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯、戊四硝酯，所述二磷酸果糖选自1，6-二磷酸果糖及其钠盐、钙盐、镁盐、钠镁盐、锌盐、镁锌盐、锶盐、铁盐，所述药用赋形剂包括药用稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、矫味剂。
8.如权利要求7的药物组合物，其中单粒剂型中硝酸酯类药物的含量为0.3mg-240mg，和二磷酸果糖的含量为0.1g-40g。
9.如权利要求7的药物组合物，所述硝酸酯类药物的含量为2.5mg-160mg，和二磷酸果糖的含量为0.25g-10g。
10.如权利要求7的药物组合物，所述硝酸酯类药物的含量为10mg-40mg，和二磷酸果糖的含量为1g-6g。
11.如权利要求1的药物组合物，为口服液体剂型，所述硝酸酯类药物选自硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、单硝酸异山梨醇酯、戊四硝酯，所述二磷酸果糖选自1，6-二磷酸果糖及其钠盐、钙盐、镁盐、钠镁盐、锌盐、镁锌盐、锶盐、铁盐，所述溶液的pH值为3.545。
12.如权利要求9的药物组合物，其中单位剂型中硝酸酯类药物的含量为2.5mg-160mg，和二磷酸果糖的含量为0.25g-10g。
13.如权利要求9的药物组合物，所述硝酸酯类药物的含量为10-40mg，和二磷酸果糖的含量为1-6g。
14.如权利要求11-13之一的药物组合物，任选进一步包括稳定剂、防腐剂、轿味剂和/或芳香剂。
CN 200410071076 2004-07-29 2004-07-29 具有协同作用的药物组合物 Pending CN1726924A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200410071076 CN1726924A (zh) 2004-07-29 2004-07-29 具有协同作用的药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200410071076 CN1726924A (zh) 2004-07-29 2004-07-29 具有协同作用的药物组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1726924A true CN1726924A (zh) 2006-02-01

Family

ID=35926563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200410071076 Pending CN1726924A (zh) 2004-07-29 2004-07-29 具有协同作用的药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1726924A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105311040A (zh) * 2015-11-09 2016-02-10 邓学峰 一种含有果糖二磷酸钠的用于治疗循环系统疾病的新药物组合物针剂
CN113181121A (zh) * 2021-04-29 2021-07-30 海南通用三洋药业有限公司 一种果糖二磷酸钠无菌粉针剂的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105311040A (zh) * 2015-11-09 2016-02-10 邓学峰 一种含有果糖二磷酸钠的用于治疗循环系统疾病的新药物组合物针剂
CN113181121A (zh) * 2021-04-29 2021-07-30 海南通用三洋药业有限公司 一种果糖二磷酸钠无菌粉针剂的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1227029C (zh) 转化酶抑制剂和利尿剂的组合在治疗微循环紊乱中的应用
CN105496977A (zh) 琥珀酸曲格列汀口崩片及其制备方法
CN1931167A (zh) 非洛地平双层渗透泵控释药物组合物
CN101744788A (zh) 一种奥美拉唑的肠溶片剂及制备方法
CN1943594A (zh) 一种赖氨酸磷酸氢钙口腔崩解片
CN1915216A (zh) 坦度螺酮及其衍生物的新用途、及含有坦度螺酮的组合物
CN1726924A (zh) 具有协同作用的药物组合物
CN1679613A (zh) 复方门冬氨酸钾镁能量合剂维生素制剂及其应用
CN1965817A (zh) 一种格列本脲缓释片制剂及其制备方法
CN101972263A (zh) 一种缬沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂
CN1686389A (zh) 一种以丹参、红花制备而成的丹红滴丸及其制备方法
CN1543943A (zh) 口服水飞蓟素缓释制剂及其制备方法
CN101229149B (zh) 一种盐酸甲氯芬酯胃漂浮缓释胶囊及制备方法
CN1843455A (zh) 一种药物组合物及其制备方法和用途
CN1551778A (zh) 用于糖尿病神经病变的药物组合物
CN1307977C (zh) 蜂胶牙痛滴丸及其制备方法
CN1309379C (zh) 细辛脑滴丸及其制备方法
CN1500491A (zh) 口服罗红霉素控释制剂
WO2008061968A1 (en) Benzimidazolone derivates in the treatment of pulmonary arterial hypertension
CN1634508A (zh) 雪莲滴丸及其制备方法
CN1839849A (zh) 葫芦素新型软胶囊及其制备工艺
CN1839829A (zh) 含有阿比朵尔和牛磺酸的抗病毒感冒复方制剂
CN1294902C (zh) 一种采用满山红制备而成的消咳喘滴丸
CN1309376C (zh) 麝香缓、控释制剂及其制备方法
CN1679940A (zh) 一种由牛磺酸和保肝药物组成的复方制剂及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication