CN1649922A - 交联聚合物、聚合物微粒及其制备方法 - Google Patents

交联聚合物、聚合物微粒及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供可由至少具有聚乙二醇链段的大分子单体与侧链上具有叔胺基团的共聚单体和交联剂共聚得到的交联聚合物或聚合物微粒。该交联聚合物可作为聚合物纳米球或微米球提供，并且还可作为将金属或半导体的超微粒子固定或内包于该纳米球或微米球的核部的复合物提供。

Description

交联聚合物、聚合物微粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及可用于作为以寡或多核苷酸为代表的有机药物、以及以半导体、自由电子金属或金属氧化物为代表的无机物质的超微粒子的载体的交联聚合物微粒及其制备方法和应用。
背景技术
由本发明的部分发明人提供的例如聚乙二醇-嵌段-聚(甲基丙烯酸二烷基氨基乙酯)经由带阴离子电荷的聚合物形成聚合物胶束，因此可用于作为阴离子电荷性药物的载体(例如参照专利文献1和非专利文献1)，另外还提供可对胶体金或半导体微粒的分散稳定化有贡献，可作为生物学测定系统的标记或量子点使用的金或半导体固定化(或内包)聚合物颗粒(例如参照专利文献2)。
还有，已知末端具有巯基的聚乙二醇衍生物代替上述嵌段共聚物的聚(甲基丙烯酸二烷基氨基乙酯)链段，也可方便地用于使金和半导体的超微粒子分散稳定(例如参照上述专利文献2、专利文献3、专利文献4和非专利文献1)。并且已知有由具有聚(烯化氧)链段的(甲基)丙烯酸酯和苯乙烯形成的聚合物微粒，该聚合物微粒视为可在聚合胶乳颗粒中内包可作为标记的无机超微粒子的水性介质中的稳定性、或可降低蛋白质对胶乳颗粒表面的非特异性吸附(例如参照专利文献5)。同样，本发明的部分发明人提供了例如式
表示的异基(hetero)遥爪聚合物，以及将该聚合物作为大分子单体使用，与苯乙烯或(甲基)丙烯酸或其酯或酰胺的共聚物(参照专利文献6)。上述共聚物是以PEG链作为支链聚合物的接枝聚合物，除接枝聚合物本身所发挥功能的之外，经由一侧末端的醛基(O＝CH-)，形成与各种生物体分子的共轭体，作为生物体适合性材料引起了人们的兴趣。
现有技术文献一览
专利文献1：国际公开第98/46655号小册子(第19页实施例8)
专利文献2：日本特开2002-80903号公报
专利文献3：日本特开2001-20050号公报
专利文献4：美国专利第6,306,610号说明书
专利文献5：日本特开平8-133990号公报
专利文献6：日本特开平9-302048号公报
非专利文献1：Kataoka等人，Macromolecules 1999，32，6892-6894页
非专利文献2：Otsuka等人，J.Am.Chem.Soc.2001，123，8226-8230页。
发明内容
上述聚乙二醇-嵌段-聚(甲基丙烯酸二烷基乙酯)本身与良好的药物例如多核苷酸、或金或半导体的超微粒子形成由聚乙二醇链形成壳或表面周边，以药物或金或半导体超微粒子为核的核-壳型共轭体或复合物。另外如专利文献5和6中记载的，某种胶乳颗粒也可以将药物或金或半导体的超微粒子内包或固定在这些核部。
但是，虽然可更稳定地固定或内包药物等，但另一方面，若能提供在某种特定的环境下可选择性地释放被固定的药物等的载体，则就有助于提供药物的运载系统或具有进一步功能的量子点或标记。本发明的目的在于提供这样的载体。
本发明人为了实现上述目的进行了研究，发现：聚合物微粒的核部富含氨基，具有因交联而形成的网络结构，而壳部由具有与提供该氨基的单体独立的聚乙二醇链段的大分子单体形成，这样的聚合物微粒不仅可将如上所述药物稳定地固定或内包在核部，还可随环境的变化，例如随水性介质中的pH的变化，保持该微粒的核-壳结构，使该微粒溶胀或相反地收缩，由此可容易地进行药物等的选择性释放。本发明基于上述认识而完成。
从而，本发明提供聚合物微粒，其特征在于：该聚合物微粒来源于具有由烯属不饱和聚合性基团形成的主链、且该主链间具有交联键的交联聚合物，其中所述主链分别独立包含(i)经由原子数1-10的连接基团，N，N-二C1-6烷基取代的氨基与该主链共价结合的侧链，和(ii)具有聚乙二醇链段的亲水性基团与该主链共价结合的侧链；
这样，该聚合物微粒在水性介质中可溶性化或分散时，该(i)侧链和主链主要形成核部，而该(ii)侧链主要形成壳部，成为核-壳型微粒。
本发明还涉及可方便地制备上述聚合物微粒的交联聚合物。另一形式的本发明提供由
(a)式I
[式中，X表示氢原子、-COOZ基团(其中，Z表示氢原子或有机基团)-CHR1R2(其中，R1和R2独立表示C1-6烷氧基、苯氧基或苯基-C1-3烷氧基，或R1和R2合在一起表示-OCHR’-CH2O-的基团，R’表示氢原子或C1-6烷基)或-CH＝O，
Ra表示氢原子或C1-6烷基，
L1表示亚甲基或羰基，
L2表示羰基、C1-3亚烷基或C1-3烷基亚苯基，或X-(CH2)p-L1-成为一体，表示氢原子或C1-6烷基，
n表示2-10,000的整数，
p为1-5的整数]所示的聚乙二醇大分子单体、和
(b)式II
(式中，R3和R4独立表示C1-6烷基，Rb表示氢原子或C1-6烷基，Y表示-O-或-NH-，q为2-6的整数)所示的共聚单体、和
(c)具有2个或3个或以上的聚合性不饱和基团的交联剂、和
(d)可视情况存在的、除(a)和(b)以外的具有聚合性不饱和基团的稀释单体，经共聚而得到的交联聚合物。作为上述交联聚合物的特定形式，还提供(a)聚乙二醇大分子单体与(b)共聚单体的摩尔比在1/400、优选1/200、特别优选1/100-2/1范围内，交联剂的比例相对于(a)大分子单体和(b)共聚单体的总量为0.1-25％摩尔的上述交联聚合物。
本发明进一步提供上述聚合物微粒中核部进一步固定有粒径1nm-40nm的金或半导体超微粒子的聚合物微粒，另外，还提供上述聚合物微粒中核部进一步固定有寡或多核苷酸或带阴离子电荷的药剂的聚合物微粒。
本发明还提供交联聚合物的制备方法，其特征在于：包含下述工序：在惰性气体气氛下，将(a)含有式I：
Figure A0380919400111
[式中，X表示氢原子、-COOZ基团(其中，Z表示氢原子或有机基团)-CHR1R2(其中，R1和R2独立表示C1-6烷氧基、苯氧基或苯基-C1-3烷氧基，或R1和R2一起表示-OCHR’-CH2O-的基团，R’表示氢原子或C1-6烷基)或-CH＝O，
Ra表示氢原子或C1-6烷基，
L1表示亚甲基或羰基，
L2表示羰基、C1-3亚烷基或C1-3烷基亚苯基，或X-(CH2)p-L1-成为一体，表示氢原子或C1-6烷基，
n表示2-10,000的整数，
p为1-5的整数]所示的聚乙二醇大分子单体和聚合引发剂的水溶液和
(b)式II：
(式中，R3和R4独立表示C1-6烷基，Rb表示氢原子或C1-6烷基，Y表示-O-或-NH-，q为2-6的整数)所示的共聚单体以及
(c)具有2个或3个或以上的聚合性不饱和基团的交联剂
在室温下混合，接着一边搅拌该混合液一边加温到可以引发共聚反应的温度，继续反应，直到基本上不能检测出(b)共聚单体和(c)交联剂；且以摩尔比1/400、优选1/200、特别优选1/100-2/1范围使用(a)大分子单体和(b)共聚单体，并且相对于这些单体的总量，以0.1-25％摩尔的比例使用交联剂。该交联聚合物的制备方法可以制备交联聚合物本身，同时也可以制备聚合物微粒。
本发明还提供将半导体超微粒子固定在核部的聚合物微粒的制备方法，其特征在于包含将该聚合物微粒的水溶液与元素周期表IIB族或IIIB族元素的氯化物的水溶液混合搅拌，使该聚合物微粒中的氮原子按摩尔比是上述元素的1-20倍，接着加入含有为上述氯化物的当量或以上的VIB族元素的碱金属盐的水溶液，进一步进行反应的工序；且以微粒的氮含量与IIB族或IIIB族元素的摩尔比为1∶1-1∶12使用。另外，作为另法，将该聚合物微粒的水溶液的pH值调节至约6。还提供将金超微粒子固定在核部的聚合物微粒的制备方法，其特征在于：另外调节氯金酸水溶液，接着将水溶液的pH调节至约6，然后将这样调节的两种溶液混合，使聚合物微粒中的氮原子按摩尔比为金原子的1-20倍，在足以形成金微粒而固定于该聚合物微粒的核部的条件下搅拌。
具体实施方式
以下更具体地阐述本发明。
本发明的交联聚合物也称为三维聚合物或网状聚合物，几乎都基本上不溶于以水为代表的溶剂，而且形成本发明的聚合物微粒，但在水中通过来自PEG大分子单体的PEG链段的作用，分子整体或颗粒可溶化，因此呈现如通常意义的溶液的外观。因此，本说明书中称为溶液时，即包括如上所述溶质聚合物整体或聚合物微粒可溶化，呈现如溶液的外观的情况。
因此，如上所述，上述交联聚合物可在它们的水溶液中以微粒或珠状的形态、以可溶化或分散的状态存在。这样的微粒可通过离心分离、过滤以及其它方法，作为固体颗粒从溶液中分离出来。这些任一形式的微粒都是本发明的一种方式。
如上所述，本发明的交联聚合物同时形成聚合物微粒，可方便地用于制备该微粒，但本发明的聚合物微粒只要具有上述的结构特征，则并不限于来自该交联聚合物。并且，在将本发明的聚合物微粒分散于蒸馏水中进行动态光散射粒径分析(DLS)时，平均粒径在30nm-10μm，优选50nm-1μm的范围，而且该微粒在pH4下通过DLS测得的平均粒径值相对于在pH10下同样的值，增大至1.30-70.0倍，这是该微粒具有的特有的构成要件或特性，因此可与以往所谓的胶乳凝胶等微粒明显地区别。
因此，只要具有如上所述的构成要件、结构上的特征或特性，则不受所使用单体的限定。例如：N，N-二C1-6烷基取代的氨基与聚合物主链连接的基团(连接基团)并不限定于式(II)的-(CH2)q-Y-CO-，只要是该氨基构成聚合物微粒的核部的一部分链长的连接基团，可以是任何基团。具体来说只要是由碳、氮、氧构成的原子数1-10个的连接基团，可以是任何基团。另一方面，如上所述，主链是“由烯属不饱和聚合性基团形成”的，因此是由可聚合的乙烯基形成的。
具有聚乙二醇链段的亲水性基团与该主链共价结合的侧链可以是与主链经由酯键或醚键结合的聚乙二醇链，也可以是例如WO96/32434、WO 96/33233或WO 97/06202所记载的：聚乙二醇的一个末端被任一官能团修饰，另一末端结合有疏水性聚合物链段，该疏水性聚合物链段的未结合末端由烯属不饱和聚合性基团衍生而来的那种，例如只要具有本发明所规定的特性，就包含在本发明所述的聚合物微粒中。更具体的说明可适用后述的对交联聚合物的说明。
包括上述的C1-6烷基，本说明书中使用的烷基和烷氧基中的烷基部分是指直链或支链的烷基。因此，C1-6的烷基和烷氧基的烷基部分举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等。其中，式I中的R1和R2所述的烷氧基的烷基部分，以及式II中的Rb、R3和R4的烷基特别优选C1-3烷基。
因此，作为R1和R2中所述的烷氧基，特别优选的有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。此外，R1和R2优选的基团可举出苯氧基或苯基C1-3烷氧基，特别优选苄氧基或苯乙基氧基。这些基团可以相同也可以不同，优选为相同的基团。另外，R1和R2一起，可以是可被C1-6烷基取代的1，2-亚乙基二氧类(-OCH(R’)-CH2O-：其中R’为C1-6烷基)，优选为1，2-亚乙基二氧、1-甲基-1，2-亚乙基二氧、1-乙基-1，2-亚乙基二氧基。
由上述基团构成的-CHR1R2基团(相当于缩醛化或缩酮化甲酰基)例如通过用酸进行处理，R1和R2一起可容易地转化为氧(＝O)，即X表示-CH＝O的甲酰基(或醛基)。因此，使用X表示氢原子或-CH＝O基以外的式(i)大分子单体制备交联聚合物后，将聚合物用酸(例如乙酸)处理，也可以提供PEG链分子的一侧末端具有甲酰基(或醛基)或羧基的交联聚合物。
Ra和Rb独立地优选为甲基或氢原子；另外R3和R4独立地优选为甲基、乙基、正丙基。
L为羰基(＝C＝O)、C1-3亚烷基或C1-3烷基亚苯基，
(式中，t为1-3的整数)，
优选羰基、亚甲基和亚苄基
n可以是2-10,000的整数。因此本发明中所述的“聚合物”一词以包含低聚物的概念使用。
以下对本发明的聚合物微粒的优选方式——交联聚合物的制备或微粒的形成进行说明，但本发明的聚合物微粒并不受这些记载例子的限定。
本发明中使用的上述大分子单体可参照式I的结构，由多种方法制备。例如可以通过使用例如(甲基)丙烯酰氯、乙烯基苄基氯、烯丙基氯的脱卤化氢反应，对市售的PEG的末端进行部分修饰来制备，例如，如上述专利文献6记载，通过所谓的活性聚合来制备时，通过调节环氧乙烷相对于聚合引发剂的使用量，聚乙二醇或聚(氧乙烯)链段可以成为具有单峰性分子量的链段。因此，n可以是2-10,000范围内的分布极狭窄的数(单分散)，优选可以是10-200中任意的整数。
p是1-5的整数。可优选举出1-3的整数。
式II的单体是(甲基)丙烯酸的氨基烷基酰胺或酯。Rb、R3和R4是具有如上述定义的基团，特别优选的单体可举出N，N-二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酰胺、N，N-二乙基氨基乙基甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酰胺、和N，N-二乙基氨基丙基甲基丙烯酸酯或甲基丙烯酰胺，以及与它们相对应的丙烯酸酯或丙烯酰胺。
(c)交联剂是具有2个或3个或以上的聚合性不饱和基团的多官能性单体，只要可与式I和式II的单体共聚，可实现本发明的目的，可以是任何的交联剂。另外也可以直接使用各种市售的交联剂。优选可举出式III：
Figure A0380919400151
(式中，Rc表示氢原子或C1-6烷基，Y’表示原子价键、CO-或-NH-，A为亚苯基-(CH2)r-(其中r为1-4的整数)或-(OCH2CH2O)s-(其中s为1-4的整数))所示的交联剂，但这不是限定本发明。更具体地说，特别优选的交联剂是二(甲基)丙烯酸乙二醇酯、二(甲基)丙烯酸二甘醇酯、二(甲基)丙烯酸三甘醇酯、二乙烯基苯和N，N’-亚甲基双丙烯酰胺。
根据场合，本发明的交联聚合物还可以含有来自1种或以上、优选1种具有聚合性不饱和基团的稀释单体的重复单元。稀释单体的例子可举出苯乙烯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酰胺、甲基丙烯酸2-羟乙酯、异戊二烯、丁二烯等，但这并不是限定本发明。由以上的例子可以理解，本说明书中称为“(甲基)丙烯酸酯”和“(甲基)丙烯酸”时，分别指甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯和甲基丙烯酸或丙烯酸。
构成优选方案的交联聚合物或聚合物微粒所必须的(a)大分子单体(给出聚合物微粒的(ii)侧链)和(b)共聚单体(给出聚合物微粒的(i)侧链)可在摩尔比1/400、优选1/200、特别优选1/100-2/1的范围内使用。相对于(a)大分子单体和(b)共聚单体的总量，交联剂(c)可以以0.1-25％摩尔的比例使用。
这些单体的共聚反应可在发生自由基聚合的条件下，例如使用溶剂，根据需要使用可以有水混合性有机溶剂、甲醇、乙醇存在的水，优选单独为水；引发剂使用过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、4，4’-偶氮二-4-氰基戊酸等，根据需要在加热下进行。反应物的混合溶液可以在通过惰性气体(例如氮、氩等)进行脱气的状态下，一边剧烈搅拌一边进行反应。例如通过气相色谱分析反应混合物的等分试样，使反应进行到直至未反应的单体消失。这样交联聚合物通常以微粒(或珠粒)状获得。反应中，通过选择(a)大分子单体和(b)共聚单体和(c)交联剂的使用比例，另外通过选择(a)大分子单体中PEG的分子量，可以将上述微粒的粒径调整为约30nm，优选50nm-约1μm，根据需要还可以调整到1μm至10μm。从而，本发明的微粒也可称为纳米球或微米球。如上所述，这些粒径可通过改变水性介质的pH来调节。通常，增加共聚单体的混合比，可以形成更大粒径的微粒。而改变交联剂的使用比例，可以调节网络的疏密。另外联合使用例如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)作为稀释剂单体，则可提高微粒的水溶性，例如联合使用苯乙烯，则可使微粒有提高折射率的特性。
这样得到的微粒(或纳米球或微米球)可很容易再现性良好地制备，主要构成壳区域的PEG特性，在存在时，通过利用存在于其末端的官能团，可用作特有的功能材料。例如如上所述，在医用方面，可用作主要为阴离子电荷性药物的载体、胶乳诊断药物或细胞分离材料。
本发明的交联聚合物的微粒可以作为经由其网络结构，进一步地，叔胺部分，固定或内包金、银、铜等自由电子金属或下述半导体的超微粒子(但不限于此)的复合微粒提供。众所周知，金、银等超微粒子在生物学测定系统中作为标记应用，另外，已知某些半导体(并不限于)例如ZnS、CdSe、CdS、InP、InAs、CdTe、ZnSe、ZnTe等纳米晶体或它们的复合物与有机色素相比，是更好的荧光标记(例如参照Chan等人，Science Vol.281(1998)2016-2018；Mamedova等人，Nano Lett.，Vol.1(2001)282-286；上述Han等人)。因此，本发明的复合微粒在生物学测定系统中或作为其它用途的量子点有用。
本说明书中使用的“超微粒子(或纳米颗粒)”是指这种尺寸的颗粒，其包括所有固定或内包于本发明的聚合物微粒内的大小的颗粒，例如为金或半导体超微粒子时，直径可以在1-20nm的范围内。例如，通过选择构成半导体的成分和/或粒径，这些半导体超微粒子可以提供发光波长不同的聚合物纳米球或微米球。
通过将本发明的纳米球或微米球与金属或半导体超微粒子的溶胶在水性介质中混合搅拌，可以制备将上述金属或半导体超微粒子固定或内包于核部的交联聚合物的微粒或纳米球或微米球。另外，为了使半导体超微粒子固定或内包，例如可将元素周期表IIB族或IIIB族元素的氯化物等的水溶液与上述微米球的水溶液混合搅拌，将该元素内包于微米球中，其次例如通过与VIB族元素和碱金属的盐的水溶液或H2S混合搅拌，在纳米球或微米球内原位形成半导体，进行固定而实现。另外，例如也可以将如专利文献4所记载的半导体超微粒子与上述微米球水溶液混合搅拌而实现。还可以使该超微粒子固定或内包于由交联聚合物形成的聚合物微粒中，其中所述交联聚合物是使该半导体超微粒子在制备本发明的交联聚合物时的任意阶段的反应液中共存而生成的。半导体与交联聚合物或聚合物微粒的使用比例优选调节为该聚合物微粒中的氮原子按摩尔比为半导体分子的1-20倍，但这并不是限定本发明。
另外，将自由电子金属例如金超微粒子固定或内包于上述微米球或聚合物微粒中，可以按照上述关于半导体超微粒子所述的方法实施。但是，例如使用氯金酸这样的金化合物时，例如将聚合物微粒水溶液的pH预先调节至约6，并另外配制氯金酸水溶液，接着再将该水溶液的pH调节至约6，将这两种水溶液在足以形成金微粒，然后固定于该聚合物微粒的核部的条件下进行搅拌，可使金颗粒高效地固定于聚合物微粒中。关于金属与交联聚合物或聚合物微粒的使用比例，优选调整为该聚合物微粒中的氮原子按摩尔比为金属原子的1-20倍，但并不限于此。
上述的固定化或内包化方法中，只要是处理液能够机械搅拌的浓度，对于聚合物微粒浓度和半导体或其前体原料、或金或其前体原料在处理液中的浓度可以是任何浓度，如有必要，可参照后述的实施例进行小试，由此本领域人员应可确定最佳浓度。另外，关于处理温度，可在环境温度下进行，也可以在对各自固定化或内包化不产生不良影响的范围内进行加热或冷却。
在交联聚合物的聚合时，也可以使用这些条件。
附图简述
图1是通过激光微粒荧光检测装置对固定了cdS的聚合物微粒进行荧光观察的结果(实施例7)的照片，以此代替图。
图2是实施例8中进行的UV-vis光谱图。λmax＝522.5nm。
图3是表示了表示实施例13中聚合物微粒凝胶中金离子还原的进行情况的经时UV-vis光谱的变化的光谱图。
图4是显示实施例13中生成的金超微粒子的形状的透射电子显微镜照片，以此代替图。
图5是表示实施例13中得到的固定或内包金超微粒子的聚合物微粒在高盐浓度环境下的分散稳定性的图。
实施发明的最佳方式
以下，例举具体例子进一步说明本发明，但这并不是限定本发明。
<实施例中使用的简略符号的含义>
简略符号分别表示以下的含义。
(a)成分：大分子单体
m-PEGMA：聚乙二醇大分子单体1：α-甲氧基-ω-甲基丙烯酰基聚乙二醇
c-PEGVB：聚乙二醇大分子单体2：α-乙烯基苄基-ω-羧基聚乙二醇
(b)成分：共聚单体
DEAEMA：甲基丙烯酸N，N-二乙基氨基乙酯(单体)
(c)成分：交联剂
EDMA：二甲基丙烯酸乙二醇酯(交联剂)
DVB：二乙烯基苯
KPS：过硫酸钾(聚合引发剂)
微粒(纳米球)：PEG-p(DEAEMA-EDMA)
内包CdS的纳米球：PEG-p(DEAEMA-EDMA)-CdS。
<实施例中使用的分析仪器>
GSC(气相色谱)：GC5890系列II(惠普)
DLS(动态光散射粒径分析装置)：DLS-7000(大冢电子公司)
元素分析测定装置：(パ-キンェルマ-)
激光微粒荧光检测装置：ZEECOM(マィクロテック·ニチオン)
透射电子显微镜：TEM(日立HD2000)
实施例1：m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-400的合成
向反应容器中加入12gα-甲氧基-ω-甲基丙烯酰基聚乙二醇[m-PEGMA(聚乙二醇大分子单体的数均分子量5,000)]、449mg KPS和900ml水，搅拌溶解。通过吸气器对该反应容器进行脱气，然后用氩置换。将另一个容器用氩置换，然后通过注射器操作加入30g DEAEMA和327mg EDMA，搅拌。再通过注射器操作，将上述DEAEMA/EDMA混合溶液加入到聚乙二醇大分子单体/KPS水溶液中，在室温下搅拌30分钟，然后升温到60℃，反应24小时。24小时后，进行反应混合物的GC测定，确认未反应的DEAEMA和EDMA消失。过滤所得混合物，除去不溶物质。之后通过离心操作使可溶成分沉淀，分散于蒸馏水中。这样得到了m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-400纳米球的水溶液。
使用上述DLS测定得到的纳米球的粒径和粒度分布。将1ml纳米球水溶液冷冻干燥，计算水溶液中的聚合物含量。再进行冷冻干燥物的元素分析，计算干燥聚合物中的氮含量。将这些结果表示在下表1中。
实施例2：m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-300的合成
使用6.21g m-PEGMA(数均分子量5,000)、14.71g DEAEMA、150mg EDMA、450ml水、204mg KPS，除此之外与实施例1进行同样的操作，得到m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-300纳米球水溶液。
对所得纳米球进行与实施例1同样的评价，将结果表示在下表1中。
实施例3：c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-50的合成
向反应容器中加入0.25gα-乙烯基苄基-ω-羧基聚乙二醇(聚乙二醇大分子单体的数均分子量2,000)]、7.7mg KPS和15ml水，搅拌溶解。通过吸气器对该反应容器进行脱气。将另一个容器用氩置换，然后通过注射器操作加入0.50g DEAEMA和5.6mg EDMA，搅拌。再通过注射器操作，将上述DEAEMA/EDMA混合溶液加入到聚乙二醇大分子单体/KPS水溶液中，在室温下搅拌30分钟，然后升温到60℃，搅拌24小时。24小时后，进行反应混合物的GC测定，确认未反应的DEAEMA和EDMA消失。通过过滤操作除去所得聚合物中的不溶物质，得到c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-50纳米球水溶液。
对得到的纳米球进行与实施例1同样的评价，结果如下表1所示。
表1对m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)、c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)的分析结果
                    平均粒径
                                             聚合物含  N含量实   N含量理
样品
                             μ/Γ2
                    (nm)                     量(％)    测值(％)  论值(％)
m-PEGMA-p(DEAEMA-
                    416.0    6.129×10-2    6.58      7.27      5.36
EDMA)-400
m-PEGMA-p(DEAEMA-
                    279.1    2.968×10-2    2.90      6.43      5.28
EDMA)-300
c-PEGVB-p(DEAEMA-
                    55.2     9.400×10-2    1.38      -         5.00
EDMA)-50
实施例4：m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-400-CdS的制备
使用实施例1中制备的m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-400，使纳米球中含有的氮含量与镉离子的摩尔比在1∶1-1∶12的范围内变化，进行m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-CdS的制备。该制备条件表示在下表2中。
向稀释为规定浓度的m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)纳米球水溶液(4ml)中加入1ml 1.0×10-3M氯化镉水溶液(1.0×10-5摩尔)，搅拌一会儿。接着在室温下，缓慢滴加1ml 1.0×10-3M硫化钠9水合物水溶液(1.0×10-5摩尔)。反应1小时，得到PEG-p(DEAEMA-EDMA)-400-CdS。得到的PEG-p(DEAEMA-EDMA)-400-CdS的外观状态表示在下表3中。
实施例5：m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-300-CdS的制备
使用实施例2中制备的m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-300，除此之外，与实施例4同样地进行操作，得到m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-300-CdS。将该制备条件表示在下表2中。得到的PEG-p(DEAEMA-EDMA)-300-CdS的外观表示在下表3中。
实施例6：c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-50-CdS的制备
使用实施例3中制备的c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-50，除此之外与实施例4进行同样的操作，得到c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-50-CdS。将该制备条件表示在下表2中。得到的c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-50-CdS的外观表示在下表3中。
表2m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-CdS、c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-CdS的制备条件
                                                                 N∶Cd(摩
运行编号        纳米球       CdCl2        Na2S·9H2O
                                                                             CdS浓度
                                                                 尔比)
                m-PEGMA-
1               p(DEAEMA-    1.0×10-5摩尔    1.0×10-5摩尔    1∶1        1.67×10-3M
                EDMA)-400
2                            ↑               ↑                 1∶2        ↑
3                            ↑               ↑                 1∶5        ↑
4                            ↑               ↑                 1∶8        ↑
5                            ↑               ↑                 1∶12       ↑
                m-PEGMA-
6               p(DEAEMA-    ↑               ↑                 1∶1        ↑
                EDMA)-300
7                            ↑               ↑                 1∶2        ↑
8                            ↑               ↑                 1∶5        ↑
9                            ↑               ↑                 1∶8        ↑
10                           ↑               ↑                 1∶12       ↑
                c-PEGVB-
11              p(DEAEMA-    ↑               ↑                 1∶1        ↑
                EDMA)-50
12                           ↑               ↑                 1∶2        ↑
13                           ↑               ↑                 1∶5        ↑
14                           ↑               ↑                 1∶8        ↑
15                           ↑               ↑                 1∶12       ↑
表3m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-CdS、c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-CdS的外观
运行编号      沉淀                   澄清液
1             有                     无色透明
2             ↑                     ↑
3             ↑                     ↑
4             ↑                     ↑
5             ↑                     ↑
6             ↑                     ↑
7             ↑                     黄色溶液
8             无                     ↑
9             ↑                     ↑
10            ↑
11            ↑                     ↑
12            ↑                     ↑
13            ↑                     ↑
14            ↑                     ↑
15            ↑                     ↑
实施例7：通过激光微粒荧光检测装置进行的荧光观察
使用マィクロテック·ニチオン公司制造的激光微粒荧光检测装置，对实施例4-6中制备的m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-CdS、c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-CdS中运行编号10(Cd∶N＝1∶12)、11(Cd∶N＝1∶1)、12(Cd∶N＝1∶2)、13(Cd∶N＝1∶13)、14(Cd∶N＝1∶8)和15(Cd∶N＝1∶12)进行荧光观察。可证实在水中稳定地可溶化的PEG-p(DEAEMA-EDMA)-CdS均具有荧光性(参照图1)。
实施例8：c-PEGVB-DEAEMA凝胶纳米颗粒中金离子的自动还原法
(实验条件)
将以c-PEGVB(数均分子量1800)∶DEAEMA＝1∶4(wt/wt)的条件下制成的凝胶颗粒(平均粒径120nm)的水溶液冷冻干燥，确定重量浓度，为30.16mg/ml。分取1ml该凝胶颗粒水溶液，用超纯水稀释至5倍，调整为pH6。分取1ml 2.5mg/ml的氯金酸4水合物水溶液，调整至pH6，在剧烈搅拌上述凝胶颗粒水溶液的过程中加入，原样不动地继续搅拌一天，还原金离子。将得到的红色溶液稀释5倍，进行UV-vis光谱测定。得到的光谱图如图2所示。
实施例9：c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)的合成
合成纳米球时，使聚乙二醇大分子单体c-PEGVB和甲基丙烯酸二乙基氨基乙酯DEAEMA的重量比在1/0.5-1/100的范围变化，进行c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)的合成(运行编号1-7)。各加入量如下：c-PEGVB和DEAEMA的总量为0.75g，EDMA的添加量为该总量的1％摩尔，KPS添加量为(c-PEGVB+DEAEMA+EDMA)总量的1％摩尔，水为15mL。该合成条件如下表4所示。
表4c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)的合成条件
            c-PEGVB/DEAEMA                        添加量(mg)
运行编号
            重量比      摩尔比      c-PEGVB     DEAEMA    EDMA      KPS
1           1/0.5       1/4.8       500         250       3.2       4.5
2           1/1         1/9.6       375         375       4.4       6.1
3           1/2         1/19        250         500       5.6       7.7
4           1/4         1/39        150         600       6.6       9.1
5           1/8         1/78        83          667       6.9       9.9
6           1/50        1/486       15          785       7.9       10.9
7           1/100       1/971       7           743       8.0       11.0
向反应容器中加入0.15gα-乙烯基苄基-ω-羧基聚乙二醇(聚乙二醇大分子单体的数均分子量1800)、9.1mg KPS和15ml水，搅拌溶解。通过吸气器对该反应容器进行脱气。再通过注射器操作向聚乙二醇大分子单体/KPS水溶液中加入6.6μL EDMA和650μL DEAEMA，在室温下搅拌30分钟，然后升温到60℃，搅拌24小时。反应24小时后，进行反应混合物的GC测定，确认未反应的DEAEMA和EDMA消失。通过对所得聚合物进行过滤操作，除去不溶物质，得到c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)纳米球水溶液。
使用DLS测定由各合成条件得到的纳米球的粒径和粒径分布。结果表示在下表5中。
表5c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)的合成结果
运行编号      平均粒径(nm)           μ/Γ2
1             49.5                   0.230
2             46.5                   0.140
3             55.2                   0.0940
4             62.9                   0.0438
5             82.3                   0.0881
6             196                    0.0926
7             341                    0.0206
实施例10：c-PEGVB-p(DEAEMA-DVB)的合成
合成纳米球时，使聚乙二醇大分子单体c-PEGVB的分子量在1800-7300的范围变化，进行c-PEGVB-p(DEAEMA-DVB)的合成。各加入量如下：c-PEGVB和DEAEMA的总量为0.75g，DVB的添加量为该总量的1％摩尔，KPS添加量为(c-PEGVB+DEAEMA+DVB)总量的1％摩尔，水为15mL(运行编号1-3)。该合成条件如下表6所示。
表6c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)的合成条件
                       c-PEGVB/DEAEMA                   添加量(mg)
运行编号PEG分子量
                       摩尔比      重量比      c-PEGVB   DEAEMA    DVB    KPS
1          1800        1/39        1/4         150       600       4.3    9.1
2          4200        1/39        1/0.882     399       351       2.6    5.4
3          7300        1/39        1/0.255     598       152       1.2    1.2
向反应容器中加入0.15g α-乙烯基苄基-ω-羧基聚乙二醇(聚乙二醇大分子单体的数均分子量1800)、9.1mg KPS和15ml水，搅拌溶解。通过吸气器对该反应容器进行脱气。再通过注射器操作向聚乙二醇大分子单体/KPS水溶液中加入4.8μL DVB、650μL DEAEMA，在室温下搅拌30分钟，然后升温到60℃，搅拌24小时。反应24小时后，进行反应混合物的GC测定，确认未反应的DEAEMA和DVB消失。通过对所得聚合物进行过滤操作，除去不溶物质，得到c-PEGVB-p(DEAEMA-DVB)纳米球水溶液。
对得到的纳米球进行与实施例9同样的评价。结果表示在下表7中。
表7c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)的合成结果
运行编号      平均粒径(nm)         μ/Γ2
1             65.0                 0.064
2             52.0                 0.078
3             56.0                 0.093
实施例11：在pH不同的溶液中进行的聚合物微粒的处理
该实施例显示本发明的聚合物微粒的粒径具有pH响应性。
使用实施例9中合成的c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-63(运行编号4)，使用DLS测定改变水溶液的pH时的粒径的变化。
向3mL稀释至规定浓度(0.5mg/mL)的c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)纳米球水溶液中加入1.0×10-2N-HCl或1.0×10-2N-NaOH水溶液，由此使pH变化至3-12。用DLS测定此时的粒径。结果如表8所示。
表8各种pH下的纳米球粒径
pH            平均粒径(nm)       μ/Γ2
3.4           142                0.041
3.9           143                0.050
5.0           143                0.067
5.7           139                0.052
6.4           107                0.055
6.6           95.8               0.063
6.7           80.0               0.052
6.9           67.0               0.085
7.0           65.2               0.076
9.3           68.1               0.074
10.3          67.9               0.084
11.2          67.5               0.091
12.1          65.4               0.085
实施例12：以各种使用比例的交联剂DVB制备聚合物微粒
该实施例显示：通过改变交联剂的使用比例，可以控制所得微粒的粒径和体积溶胀度。
采用与实施例10中合成的c-PEGVB-p(DEAEMA-DVB)-18(运行编号1)同样的系统，评价改变DVB浓度时，对于由pH4下的粒径和pH10下的粒径求出的体积溶胀度的影响。
使用与c-PEGVB-p(DEAEMA-DVB)-18(运行编号1)同样的方法，只是将DVB添加量在0.1摩尔％-25摩尔％的范围内改变，合成纳米球。将各溶液稀释为0.5mg/mL，通过加入1.0×10-2N-HCl或1.0×10-2N-NaOH水溶液，使pH变化为4和10。用DLS测定各状态下的粒径。结果如表9所示。
表9DVB浓度与pH4、10下的粒径和溶胀度
                                 平均粒径(nm)       体积溶胀度
运行编号    DVB浓度(摩尔％)
                                 pH10      pH4      VpH4/VpH10
1           0.1                  261.1     63.5     69.5
2           0.3                  241.2     60.8     62.4
3*          1                    166.4     62.4     19.0
4           3                    127.6     56.6     11.5
5           10                   95.6      57.3     4.64
6           25                   94.3      85.9     1.32
*运行编号3为c-PEGVB-p(DEAEMA-DVB)-18(运行编号1)
实施例13：c-PEGVB-p(DEAEMA-DVB)凝胶纳米颗粒中金离子的自动还原
将装入了0.15g(0.08mmol)c-PEGVB(数均分子量为1800)和9.1mg(0.03mmol)引发剂KPS的50ml带三通旋塞的玻璃制反应容器抽真空15分钟，之后封入氩(Ar)。将该操作重复三次，使反应容器内置换为氩气氛。接着加入已脱气的蒸馏水作为聚合溶剂。再向其中添加48μl(0.03mmol)交联剂DVB和650μl(3.2mmol)共聚单体DEAEMA，将反应液在热水浴中升温至60℃，开始聚合。
通过GC测定直至未检出交联剂和共聚单体后，取30μl反应溶液(50mg/ml)，加入到3ml蒸馏水中(0.5mg/ml)，通过DLS测定(粒径60nm)。用超离心分离(350,000×g、20℃、15分钟×1)对所得颗粒进行纯化。分取2ml由这样得到的颗粒制备的凝胶颗粒水溶液(3.34mg/ml)，用盐酸调节至pH6。另外，使用氢氧化钠将1.43mg/ml溶解于超纯水中的氯金酸水溶液调节为pH6。将这些水溶液在反应容器中混合，在室温、大气压下继续剧烈搅拌1天，由纳米聚合物微粒凝胶的还原而获得金微粒。调节该溶液中的氨基和金离子的混合比为Au∶N＝1∶8。将所得红色溶液稀释30倍，通过紫外可见光吸收(UV-vis光谱)测定，对金离子的还原和金微粒的生成进行评价。其结果如图3所示。
将所得纳米凝胶还原金胶体用超纯水稀释至100倍，然后用白金环将其流延于铺有胶棉膜的TEM观察用铜格网上，在干燥器中干燥，用TEM进行观察。表示其结果的图由图4所示的电子显微镜照片代替。图像分析结果表明：生成了平均粒径6.1nm、多分散度1.15的金微粒。
将由上述得到的还原金胶体凝胶(金固定化聚合物微粒)溶液用超纯水稀释至40倍。向800μL该溶液中加入200μl 5.0M-NaCl水溶液，在1.0M-NaCl环境下(在容易使由柠檬酸还原得到的金胶体凝集这样的高盐浓度环境下)观察UV-vis光谱随时间的变化。结果如图5所示。由图中表明：本发明的固定或内包金超微粒子的聚合物微粒即使在如上所述的高盐浓度环境下也可继续稳定地分散。
产业实用性
本发明提供可用于作为药剂、特别是将药物运载生物体内的载体，另外作为生物测定领域中的标记、量子点等的聚合物微粒、交联聚合物，进一步提供在水性分散系统中稳定的内包金或半导体的聚合物微粒。从而，本发明可用于ファィポリマ一制造业、药物制剂的制造业等。

Claims (16)

1.聚合物微粒，其特征在于：该聚合物微粒来源于具有由烯属不饱和聚合性基团形成的主链、且该主链间具有交联键的交联聚合物，其中该主链各自独立包含(i)经由原子数1-10的连接基团，N，N-二C1-6烷基取代的氨基与该主链共价结合的侧链，和(ii)具有聚乙二醇链段的亲水性基团与该主链共价结合的侧链；
这样，该聚合物微粒在水性介质中可溶化或分散时，该(i)侧链和主链主要形成核部，而该(ii)侧链主要形成壳部，成为核-壳型微粒。
2.权利要求1的聚合物微粒，将该微粒分散于蒸馏水中进行动态光散射粒径分析(DLS)时，平均粒径在30nm-10μm范围，而且该微粒在pH4下通过DLS测得的平均粒径值相对于在pH10下同样的值，增大至1.30-70.0倍。
3.权利要求1的聚合物微粒，其中所述(ii)侧链共价结合的主链来自式I所示的聚乙二醇大分子单体：
式中，X表示氢原子、-COOZ基团(其中，Z表示氢原子或有机基团)-CHR1R2(其中，R1和R2独立表示C1-6烷氧基、苯氧基或苯基-C1-3烷氧基，或R1和R2合在一起表示为-OCHR’-CH2O-的基团，R’表示氢原子或C1-6烷基)或-CH＝O，
R1表示氢原子或C1-6烷基，
L1表示亚甲基或羰基，
L2表示羰基、C1-3亚烷基或C1-3烷基亚苯基，或X-(CH2)p-L1-成为一体，表示氢原子或C1-6烷基，
n表示2-10,000的整数，
p为1-5的整数；
该(i)侧链来自式II所示的共聚单体：
式中，R3和R4独立表示C1-6烷基，Rb表示氢原子或C1-6烷基，Y表示-O-或-NH-，q为2-6的整数；
并且可以视情况含有来自稀释单体的侧链。
4.权利要求3的聚合物微粒，其不含来自稀释剂单体的侧链。
5.权利要求3的聚合物微粒，其中交联键来自式III所示的交联剂：
Figure A038091940003C2
式中，Rc表示氢原子或C1-6烷基，Y’表示原子价键、羰基或-NH-，A表示亚苯基、-(CH2)r-，其中r为1-4的整数，或-(OCH2CH2O)s-，其中s为1-4的整数。
6.权利要求1的聚合物微粒，其中衍生该(i)侧链的单体与衍生该(ii)侧链的单体按摩尔比为1/2-400/1，相对于该(i)单体和该(ii)单体的总量，交联剂的比例为0.1-25摩尔％。
7.权利要求1的聚合物微粒，其中所述(ii)侧链共价结合的主链来自式I所示的聚乙二醇大分子单体：
式中，X表示氢原子、-COOZ基团(其中，Z表示氢原子或有机基团)-CHR1R2(其中，R1和R2独立表示C1-6烷氧基、苯氧基或苯基-C1-3烷氧基，或R1和R2一起表示为-OCHR’-CH2O-的基团，R’表示氢原子或C1-6烷基)或-CH＝O，
Ra表示氢原子或C1-6烷基，
L1表示亚甲基或羰基，
L2表示羰基、C1-3亚烷基或C1-3烷基亚苯基，或X-(CH2)p-L1-成为一体，表示氢原子或C1-6烷基，
n表示2-10,000的整数，
p为1-5的整数；
该(i)侧链来自式II所示的共聚单体：
Figure A038091940004C1
式中，R3和R4独立表示C1-6烷基，Rb表示氢原子或C1-6烷基，Y表示-O-或-NH-，q为2-6的整数；
并且可以视情况含有来自稀释单体的侧链；
交联来自式III所示的交联剂：
Figure A038091940004C2
式中，Rc表示氢原子或C1-6烷基，Y’表示原子价键、羰基或-NH-，A表示亚苯基、-(CH2)r-，其中r为1-4的整数，或-(OCH2CH2O)s-，其中s为1-4的整数；且
衍生该(i)侧链的单体与衍生该(ii)侧链的单体按摩尔比为1/2-400/1，相对于该(i)单体和该(ii)单体的总量，交联剂的比例为0.1-25摩尔％。
8.权利要求1的聚合物微粒，其中粒径1nm-40nm的自由电子金属或半导体超微粒子被进一步固定在核部。
9.交联聚合物，该交联聚合物是由
(a)式I所示的聚乙二醇大分子单体：
式中，X表示氢原子、-COOZ基团(其中，Z表示氢原子或有机基团)-CHR1R2(其中，R1和R2独立表示C1-6烷氧基、苯氧基或苯基-C1-3烷氧基，或R1和R2一起表示为-OCHR’-CH2O-的基团，R’表示氢原子或C1-6烷基)或-CH＝O，
Ra表示氢原子或C1-6烷基，
L1表示亚甲基或羰基，
L2表示羰基、C1-3亚烷基或C1-3烷基亚苯基，或X-(CH2)p-L1-成为一体，表示氢原子或C1-6烷基，
n表示2-10,000的整数，
p为1-5的整数；和
(b)式II所示的共聚单体：
式中，R3和R4独立表示C1-6烷基，Rb表示氢原子或C1-6烷基，Y表示-O-或-NH-，q为2-6的整数；和
(c)具有2个或3个或以上的聚合性不饱和基团的交联剂、和
(d)可视情况存在的、除(a)和(b)以外的具有聚合性不饱和基团的稀释单体经共聚而得到的。
10.权利要求9的交联聚合物，其中不存在稀释单体。
11.权利要求9的交联聚合物，其中(a)聚乙二醇大分子单体与(b)共聚单体按摩尔比在1/400-2/1范围内，且相对于(a)大分子单体和(b)共聚单体的总量，交联剂的比例为0.1-25摩尔％。
12.权利要求9的交联聚合物，其中(c)交联剂由式III表示：
Figure A038091940005C2
式中，Rc表示氢原子或C1-6烷基，Y’表示原子价键、羰基或-NH-，A表示亚苯基、-(CH2)r-，其中r为1-4的整数，或-(OCH2CH2O)s-，其中s为1-4的整数。
13.交联聚合物的制备方法，其特征在于：包含下述工序：在惰性气体气氛下，将含有(a)式I所示的聚乙二醇大分子单体：
Figure A038091940006C1
式中，X表示氢原子、-COOZ基团(其中，Z表示氢原子或有机基团)-CHR1R2(其中，R1和R2独立表示C1-6烷氧基、苯氧基或苯基-C1-3烷氧基，或R1和R2一起表示为-OCHR’-CH2O-的基团，R’表示氢原子或C1-6烷基)或-CH＝O，
Ra表示氢原子或C1-6烷基，
L1表示亚甲基或羰基，
L2表示羰基、C1-3亚烷基或C1-3烷基亚苯基，或X-(CH2)p-L1-成为一体，表示氢原子或C1-6烷基，
n表示2-10,000的整数，
p为1-5的整数；
与聚合引发剂的水溶液，和
(b)式II所示的共聚单体：
式中，R3和R4独立表示C1-6烷基，Rb表示氢原子或C1-36烷基，Y表示-O-或-NH-，q为2-6的整数，以及
(c)具有2个或3个或以上的聚合性不饱和基团的交联剂，
在室温下混合，接着一边搅拌该混合液一边加温到可以引发共聚反应的温度，继续反应，直到基本上不能检测出(b)共聚单体和(c)交联剂；且以摩尔比1/400-2/1的范围使用(a)大分子单体与(b)共聚单体，并且相对于这些单体的总量，以0.1-25摩尔％的比例使用交联剂。
14.将半导体超微粒子固定于核部的聚合物微粒的制备方法，其特征在于包含下述工序：将权利要求1的聚合物微粒的水溶液与元素周期表IIB族或IIIB族元素的氯化物的水溶液混合搅拌，使该聚合物微粒中的氮原子按摩尔比是上述元素的1-20倍，接着加入含有上述氯化物的当量或以上的VIB族元素的碱金属盐的水溶液，使其进一步反应；
且以微粒的氮含量与IIB族或IIIB族元素的摩尔比为1∶1-1∶12而使用。
15.权利要求14的制备方法，其中氯化物是氯化镉，盐是硫化钠。
16.将金超微粒子固定于核部的聚合物微粒的制备方法，其特征在于：将权利要求1的聚合物微粒的水溶液的pH调节至约6，另行调制氯金酸水溶液，接着将水溶液的pH调节至约6，然后将这样调节的两种溶液混合，使聚合物微粒中的氮原子按摩尔比为金原子的1-20倍，在足以形成金微粒，然后固定于该聚合物微粒的核部的条件下搅拌。
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