KR20010006342A - 말단에 관능기를 가지는 폴리메타크릴계 중합체 및 그의 조성물 - Google Patents
말단에 관능기를 가지는 폴리메타크릴계 중합체 및 그의 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
중합개시제로서 알칼리금속 알코올레이트를 사용하고, 메타크릴산 에스테르의 에스테르 형성 잔기 (알코올부) 의 특정부위에 전자공여성기를 담지시킨 모노머와, 경우에 따라서 락톤 또는 락티드와의 혼합물을 중합시킨 중합체가 제공된다. 또한, 이러한 중합체의 제조 방법 및 중합체로부터의 폴리머 미셀도 제공된다. 이들 중합체는 중합개시제부의 관능기와 상기 전자공여성기 (관능기) 를 가지는 중합체를 제공할 수 있으므로 이들 관능기를 이용한 다종다양한 기능을 발휘시킬 수 있다.
Description
종래부터 메틸메타크릴레이트 (MMA) 등으로 대표되는 α,β-불포화카르보닐화합물의 음이온 중합은 분자량이나 말단이 규제된 고분자 화합물을 얻는데 중요하여 널리 연구되어오고 있다. 예를 들어, MMA 의 음이온 중합에서는 통상적으로 리빙중합개시제로서 부틸리튬이나 나트륨 나프탈렌 등의 알칼리금속 알킬이 널리 사용되어 분자설계되어오고 있다. 그러나, MMA 는 알칼리금속 알코올레이트와 같은 옥소늄 음이온을 개시제로 한 경우, 매우 반응성이 낮고, 크라운 에테르 등의 착화제를 사용하는 등의 여러 가지로 연구하지 않으면 중합시킬 수 없는 것이 현상이었다.
본 발명자들은 먼저 2-히드록시에틸메타크릴레이트의 수산기를 트리알킬실릴기로 보호시킨 모노머 (이하, ProHEMA 라고도 함) 의 음이온 중합 특성을 상세하게 검토하는 과정에서, 모노머 자체가 착화제로서 작용하므로, MMA 등과는 달리 용이하게 알칼리금속 알코올레이트에 의해 중합될 수 있다는 것을 알아내었다 (일본 특허출원 평8-15487 호의 명세서 참조). 이로써 종래부터 라디칼중합으로 밖에 이루어지고 있지 않았던 폴리 HEMA 에 말단기를 도입하는 것을 보다 광범위하게 행할 수 있게 되고, 또한 음이온 중합에 있어서 매우 반응성이 높아 취급하기 어려운 알칼리금속 알킬을 사용하지 않고 음이온 중합을 수행할 수 있게 되었다.
그러나, 이 방법에서는 수산기를 가지는 폴리 HEMA 합성에 한정되고, 다른 관능기를 가지는 폴리메타크릴산 에스테르의 조제법에 관해서는 아직 알칼리금속 알코올레이트를 개시제로 하는 중합법은 알려져 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 중합체의 말단에 관능기를 가짐과 동시에, MMA 에스테르의 에스테르 잔기 (알코올 유래부) 에 트리알킬실록시기 이외의 다양한 관능기를 가지는 중합체를 제공하는데 있다.
발명의 개시
본 발명자들은 이 음이온 중합반응의 메카니즘을 상세하게 검토해온 결과, 메타크릴산 에스테르의 에스테르 잔기의 특정 위치에 공여성의 치환기를 가지는 모노머가 칼륨 알코올레이트를 사용하여 특이하고도 용이하게 중합되는 것을 알아내었다. 이 중합계에 미리 에틸렌옥시드와 같은 환상에테르 또는 락티드 또는 락톤과 같은 환상 에스테르를 반응시키면, 각각 대응하는 리빙 중합쇄를 초래하고, 이러한 리빙 중합쇄를 통하여 상기 메타크릴산 에스테르의 중합쇄를 신장시킬 수도 있다는 것을 확인하였다. 또한, 이 반응계에 에틸렌옥시드와 같은 환상에테르, 또는 락티드나 락톤과 같은 환상 에스테르를 공존시키면, 이들 중합체는 용이하게 랜덤공중합되고, 관능기를 가지는 메타크릴산 에스테르와 락티드 또는 락톤과의 공중합체를 제공할 수 있다는 것도 알아내었다. 이것들은 에스테르 부위에 관능기를 가지는 폴리메타크릴산 에스테르의 새로운 중합법으로서, 지금까지 없던 말단 관능기 도입 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명에 의하면 하기식 (Ⅰ) 로 표시되는 말단에 관능기를 가지는 폴리메타크릴산 에스테르 세그먼트를 함유하는 중합체를 제공할 수 있다.
상기식 중, X 는 기[여기에서, R1은 미치환 또는 치환된 직쇄 또는 분지의 C1-15알콕시기, 미치환 또는 치환된 아릴옥시기 또는 미치환 또는 치환된 아릴-C1-3알콕시기 (여기에서 치환된 경우의 치환기는 비닐기, 아세탈 형성성기, 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, C1-6알콕시카르보닐기, C2-7아실아미드기, 동일하거나 상이한 트리-C1-6알킬실록시기, 실록시기 또는 실릴아미노기임) 이고, 연결기-L-는 식
(여기에서, R2는 동일하거나 상이한 C1-6알킬기이고, q 는 정수 3 ~ 5 에서 선택됨) 으로 표시되고, p 는 0 ~ 10,000 의 정수에서 선택됨] 으로 표시되고,
Y 는 상기식 (a') 또는 (b') 와 동일한 의미를 가지는 단위이고,
Z 는 기[여기에서, R3은 수소 또는 C1-6알킬기이고, A 는 NR6R7,P(OR8)3또는 SR9(여기에서, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이한 C1-6알킬기이고, R9는 트리-C1-6알킬실릴기임) 이고, r 은 0 또는 1 이며, B 는 C1-6알킬기임] 으로 표시되고,
n 은 0 또는 5 ~ 10,000 의 정수에서 선택되고,
m 은 5 ~ 10,000 의 정수에서 선택되나, 단, n 이 0 이외일 때 랜덤공중합체가 된다.
이들 중합체는, 그 자체가 기능성 중합체로서 광범위한 기술분야에서 유용할 뿐만 아니라, 예를 들어 X 기에 에틸렌성 불포화 중합성기를 가지는 경우에는 매크로모노머로서 다른 중합체의 원료가 될 수도 있고, 또한 다른 관능기를 통하여 또다른 기능성 재료를 제공할 수도 있다. 특히, 식 (Ⅰ) 의 n 이 0 이외인 중합체 (공중합체인) 는, 생체내 분해성의 세그먼트를 중합쇄 중에 함유하기 때문에, 생분해성 플라스틱으로서의 범용성을 가질 뿐만 아니라, 세포배양상 등의 세포공학용 재료, 약물 송달 시스템을 위한 매트릭스 폴리머 등으로서 매우 유용한 재료가 될 수 있다.
또한, 식 (Ⅰ) 에 있어서 n 이 0 이고, 연결기 -(L)P- 에 있어서 L 이 -CH2CH2-O- 이고, p 가 0 이외인 공중합체는 친수성-소수성의 폴리머- (또는 올리고머) 세그먼트를 가지는 블록공중합체로서, 예를 들어 수성매체 중에서 폴리머 미셀을 형성할 수 있다. 이 때, 통상적으로 메타크릴산 에스테르에서 유래하는 세그먼트가 코어부를 형성하고, 에틸렌옥시드에서 유래하는 세그먼트가 쉘부를 형성한다. 따라서, 본 발명에 의하면 이러한 폴리머 미셀도 제공된다. 이들 폴리머 미셀은 소수성 약물 또는 음전하를 가질 수 있는 화합물 (예를 들어, 핵산, 음이온성 단백질, 기타의 음이온성 약물 등) 을 이들 코어부에 담지시킬 수 있으므로 약물 송달용의 담체로서 유용하다.
따라서, 본 발명에 의하면 상기 폴리머 미셀에 핵산 또는 음이온성 단백질을 함유시킨 폴리머 미셀 조성물도 제공된다. 핵산 중에서 특히 강하게 의도되고 있는 것은, 의약으로서 사용되고 또한 검토되고 있는 핵산 (예를 들어 각종 안티센스 DNA 등) 이다.
상기 식 (Ⅰ) 의 중합체는 또 하나의 본 발명의 양태를 이루는, 하기 제조 방법에 의하여 효율적으로 제조될 수 있다. 즉, 본 발명에 의하면 하기 식 (Ⅱ)의 알칼리금속 알코올레이트를 하기 식 (Ⅲ)의 메타크릴산 에스테르 및, 경우에 따라서 하기식 (Ⅳ) (a) 또는 (b)의 락톤 또는 락티드와, 경우에 따라서 불활성 용매의 존재하에서 중합시키는 것을 특징으로 하는 식 (I) 로 표시되는 중합체의 제조 방법도 제공된다.
X-M (Ⅱ)
(상기식들 중, X, Z, q 및 R2는 식 (Ⅰ) 에 대하여 정의한 바와 같고, M 은 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘 또는 스트론튬을 표시한다.)
이론에 의하여 제한되는 것이 아니나, 종래 금속 알코올레이트를 중합개시제로서 사용하는 음이온 중합에서는 거의 중합이 일어나지 않거나, 또는 완전히 중합이 일어나지 않는 것으로 여겨지던 MMA 에스테르류 중, 상기식 (Ⅳ) 로 표시되는 모노머가 효율적으로 중합되는 것은, 예를 들어 중합개시제의 알칼리금속 양이온과 모노머가 식으로 나타내어지는 것처럼 착화됨으로써 알코올레이트의 반응성이 상승됨에 따른 것으로 유추된다.
이렇게 하여 부틸리튬과 같은 고반응성의 개시제를 사용하지 않고 중합을 진행시킬 수 있으므로 X 기 중 또는 Z 기 중에 각종 관능기를 담지하는 중합체를 직접 제조할 수 있게 되었다.
본 발명은 리빙 음이온 중합에 의하여 제조되는 말단에 관능기를 가지고 또한 메타크릴산 에스테르에서 유래하는 세그먼트를 함유하는 중합체, 그의 제조 방법, 및 그의 중합체의 조성물에 관한 것이다.
도 1 은 칼륨에톡시를 개시제로 한 폴리(N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트) 의 NMR 스펙트럼,
도 2 는 비닐벤질 말단 폴리(N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트) 매크로모노머의 NMR 스펙트럼,
도 3 은 실시예 7 에서 얻어진 아세탈 말단 폴리(에틸렌글리콜) (a), 아세탈 말단 폴리(에틸렌글리콜)-폴리(N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트) 블록공중합체의 미정제 (b) 및 정제 (c) 샘플에 대하여 실시한 GPC 의 결과를 나타내는 흐름도이다. (a) 에서 Mn=4900, Mw=5000 그리고 Mw/Mn=1.04 로 환산되고, (b) 에서 그의 주 피크부는 Mn=10500, Mw=11200 그리고 Mw/Mn=1.07 으로 환산되고, 견(肩) 피크부는 Mn=4700, Mw=4900 그리고 Mw/Mn=1.03 으로 환산되고, (c) 에서는 Mn=10700, Mw=12200 그리고 Mw/Mn=1.07 로 환산된다.
도 4 는 실시예 7 에서 얻어진 블록공중합체의 NMR 스펙트럼,
도 5 및 도 6 은 실시예 8 및 10 에서 각각 얻어진 폴리머 미셀의 입경 분포를 나타내는 그래프,
도 7 은 실시예 9 의 아세탈에서 알데히드로의 변환처리에 의한, 경시적인 알데히드기의 반응성 변화를 나타내는 그래프이다.
식 (Ⅰ) 에 있어서 X 기는 중합개시제 또는 중합개시제를 사용하여 유도된 중합개시제 부분 (R1) 에 결합된 리빙 중합쇄에서 유래하는 부분이다. X 기는 R1이 치환되어 있을 수도 있는 탄화수소옥시인 것이 바람직하나, 이들 알칼리금속 알코올레이트를 리빙 음이온 중합개시제로 사용하여 하기식 (Ⅳ) (a'), (b') 또는 (c') 의 락톤 또는 락티드 또는 에틸렌옥시드를 리빙중합하여 얻어지는 잔기일 수 있다.
(식중, q 또는 R2는 식 (Ⅰ) 에 대하여 정의한 바와 같다.)
R1은 미치환 또는 치환된 상기 정의된 기일 수 있으나, 특히 치환된 기가 본 발명의 특징을 구비한 기이다.
또한, R1에 대하여 정의된 C1-15알콕시기에는, 알킬부분이 메틸, 에틸, 프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등의 저급알킬기, 나아가서는 옥틸, 데실, 운데실, 펜타데실 등의 고급알킬기로 이루어지는 기가 포함된다. 마찬가지로 정의된 아릴옥시기의 아릴부분은 페닐, 나프틸, 또는 상기 저급알킬기가 치환된 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 또한, 마찬가지로 정의된 아릴-C1-3알콕시기의 아릴부분은 상기 아릴옥시기에 대하여 정의된 바와 같은 아릴기를 들 수 있고, C1-3알킬부분은 메틸, 에틸, 프로필에서 유래하는 기에서 선택되는 것을 들 수 있다.
상기 기가 치환기를 가지는 경우인 치환기로는 비닐기, 아세탈 (형성성) 기 (예, 2 개의 저급알콕시기, α,ω-디옥시저급알킬렌기), 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, C1-6알콕시카르보닐기 (C1-6알킬부분의 예로는 상기 저급알킬기를 들 수 있음), C2-7아실아미드기 (C2-7아실기의 알킬부분의 예로는 상기 저급알킬기를 들 수 있음), 동일하거나 상이한 트리-C1-6알킬실록시기 (R3SiO- : R 은 동일하거나 상이한 저급알킬기임), 실록시기 (H3SiO-), 및 실릴아미노기 (H3SiNH-) 등을 들 수 있다.
기타, 식 (Ⅰ) 을 비롯하여, 본 명세서에 기재된 각 기의 C1-6알킬기로는 어느 것이나 R1에 대하여 상기와 같은 저급알킬기를 예시할 수 있다.
식 (Ⅰ) 에 있어서 Z 를 특정하는 기는 전자가 바람직하고, 또한 R3은 수소가 바람직하다. 이들 구체적인 기로는 -CH2NR6R7, -CH2CH2NR6R7, -CH2-N=CH-C6H6, -CH2-P (OR8)3, -CH2SR9, -CH2CH2SR9등을 들 수 있다.
식 (Ⅱ) 의 n 이 0 이외인 경우에는 MMA 에스테르와 락톤 또는 락티드에서 유래하는 세그먼트의 랜덤공중중합체가 되고, n 이 0 인 경우에는 MMA 에스테르에서 유래하는 세그먼트를 베이스로 하는 중합체이다.
상세하게는 후술하게 될 본 발명의 중합방법에 의하면, 중합개시제와 모노머의 몰비를 조정함으로써 n 및 m 을 자유롭게 선택할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서 사용되는 중합개시제, 모노머 및 반응조건은 이하와 같다.
중합개시제로는 하기식 (Ⅱ)
X-M (Ⅱ)
(식중, X 는 바람직하게는 식 (Ⅰ) 에 대하여 정의한 바와 같은 기이나, 당해 중합반응에 악영향을 미치지 않는 기의 모두를 포함하고, M 은 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘 또는 스트론튬 등의 알칼리금속, 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨임) 으로 나타내어지는 알코올레이트가 사용된다. 이러한 알코올레이트의 조제는 그 자체가 이미 알려진 방법으로 이루어질 수 있다. 구체적으로는 기 R1또는를 함유하는 히드록시체와 알칼리금속 수소화합물, 알칼리금속 알킬 또는 아릴, 알칼리 또는 알칼리금속 아미드 등과의 반응에 의하여 조제될 수 있다. 히드록시체가 식로 나타내어지고, p 가 0 이외의 어느 한 정수인 기를 포함하는 화합물은, 기 R1을 포함하는 알코올의 알칼리금속 알코올레이트를 리빙중합개시제로 하여 L 에 대응하는 락톤, 락티드 또는 에틸렌옥시드를 중합시켜 리빙폴리머 (또는 올리고머) 로서 제공할 수 있다.
모노머로는 하기 식 (Ⅲ) 으로 나타내어지는 화합물이 사용된다.
(식중, Z 는 바람직하게는 식 (Ⅰ) 에 대하여 정의한 바와 같은 기이나, 상기한 바와 같이 중합개시제의 알칼리금속을 착화시킬 수 있는 구조를 취할 수 있는 기, 구체적으로는 CH2Z 가 결합된 산소 원자에서 일정한 분자간 거리를 유지하고, 또한 전자공여성을 나타내는 기의 모든 것을 포함한다.)
또한 본 발명의 모노머로는 임의 성분으로서 하기식 (Ⅳ) (a) 또는 (b) 으로 나타내어지는 락톤 또는 락티드가 사용된다.
(상기식 중, q 및 R2는 식 (Ⅰ) 에 대하여 정의한 바와 같다.)
상기 중합개시제와 모노머의 반응은 불활성 용매의 존재 또는 비존재하에서 행해지나, 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에서 이루어진다. 불활성 용매는 중합반응 및 개시제 및 생성중합체에 악영향을 미치지 않거나 또는 이것들과 반응하지 않는 용매를 의미한다. 이러한 용매의 구체적인 것으로는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소, 펜탄, 헥산, 시클로헥산악탄 등의 지방족 탄화수소, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등의 비프로톤성 용매 등의, 특히 반응조건하에서 알칼리금속 알코올레이트와 반응하지 않는 액체용매를 들 수 있다. 이 중에서 테트라히드로푸란 등의 에테르류가 가장 바람직하다.
상기 개시제 또는의 사용량은 모노머에 대하여 0.0001 배 내지 100 배 몰로 사용할 수 있고, 0.0001 배 내지 1 배 몰이 보다 바람직하다. 또한, 모노머는 식 (Ⅲ) 으로 나타내어지는 MMA 에스테르 단독이거나, MMA 에스테르와 식 (Ⅳ) 로 나타내어지는 락톤 또는 락티드와의 혼합물이 사용된다.
사용되는 용매의 양은 체적으로 모노머의 0.1 내지 1000 배 당량이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.5 내지 100 배 당량이다. 용매의 상대량이 많아지면 반응은 일반적으로 늦어진다.
본 발명에 있어서 중합반응을 행하는 온도에 대해서는 특병한 제한이 없으나, -150 ℃ 내지 160 ℃ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 -30 ℃ 내지 80 ℃ 이다. 또한, 반응시간에 특별히 제한은 없으나, 5 초 내지 100 시간이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1 분 내지 30 분이다. 또한, 중합반응은 아르곤, 질소가스 등의 불활성 분위기 중에서 이루어진다.
반응조건, 목적물에 따라서 반응속도가 상이하므로, 기체 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피 등으로 원료 또는 생성물을 양을 칭량하고, 반응시간을 결정하는 것이 바람직하다.
이렇게 하여 말단에 관능기를 가지는 중합체를 제조할 수 있다. 얻어진 중합체 중에서, 하기식 (Ⅰ-c)
(식중, R1, Y, Z, p, m 및 n 은 식 (Ⅰ) 에 대하여 정의한 바와 같으나, 단 p 는 0 이외의 어느 한 정수임) 으로 표시되는 중합체는, 수성매체 (예를 들어, 인산 완충화 생리식염수) 중에서 교반하면서 일반적으로 메타크릴산 에스테르에서 유래하는 세그먼트를 코어부로 하고, 에틸렌옥시드에서 유래하는 세그먼트를 쉘부로 하는 폴리머 미셀을 형성할 수 있다. 또한, 상기 수성매체 중에 소수성 약물, 핵산, 음이온성 단백질, 음이온성 약물을 공존시키면, 이들 물질을 코어부에 담지시킨 폴리머 미셀을 제공할 수 있다. 이렇게 하여 얻어진 폴리머 미셀은 평균 입경이 수 ㎚ ~ 수 100 ㎚ 이고, 약물 송달용의 담체 또는 의약 조성물로서 바람직한 특성을 가지고 있다. 따라서, 본 발명에 따른 중합체는 약물 송달용의 담체로도 유용하다.
이하에서, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 하나, 이것들은 어디까지나 예시로서, 본 발명을 이들 어느 하나에 특정하고자 하는 것은 아니다.
(실시예 1) 칼륨에톡시드를 개시제로 한 폴리(N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트) 의 제조
36 ㎎ 의 칼륨에톡시드를 플라스크에 정확하게 칭량하고, 아르곤 치환을 한다. 17 ㎖ 의 테트라히드로푸란, 3.5 ㎖ 의 N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트를 플라스크에 첨가하고 실온하에서 5 분 동안 반응시켰다. 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 로 측정하여 얻어진 화합물의 분자량은 7,400, 분자량 분포 1.3 의 폴리머이었다. NMR 챠트를 도 1 에 나타낸다. 도 1 에서 생성물은 N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트가 비닐중합된 폴리(N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트) 인 것을 알 수 있다.
(실시예 2) 비닐벤질 말단 폴리(N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트) 매크로모노머의 제조
아르곤하에서, 플라스크 중에 100 ㎖ 의 THF 4-비닐벤질알코올 0.3 g 및 칼륨나프탈렌 2.5 ㎖ (1 ㏖/ℓTHF 용액) 을 첨가한 후, N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트 20 g 을 첨가하고 5 분 동안 반응시켰다. 정량적으로 얻어진 생성물의 분자량은 GPC 에 의하여 8,000 이고, 그 분포는 1.2 이었다. NMR 챠트를 도 2 에 나타낸다. 도 2 에서 생성물은 말단에 비닐벤질기를 가지는 폴리(N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트) 매크로모노머인 것을 알 수 있다.
(실시예 3) 비닐벤질 말단 폴리(2-N-벤잘아미노에틸메타크릴레이트) 매크로모노머의 제조
N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트 대신에 2-N-벤잘아미노에틸메타크릴레이트 20 g 을 첨가한 것 이외에 실시예 2 와 동일하게 하여 중합하였다. 정량적으로 얻어진 생성물의 분자량은 GPC 에 의하여 8,500 이고, 그 분포는 1.2 이었다. NMR 챠트에서 생성물은 말단에 비닐벤질기를 가지는 폴리(2-N-벤잘아미노에틸메타크릴레이트) 매크로모노머인 것이 확인되었다. 또한, 얻어진 폴리머를 0.1 규정 염산 메탄올 용액으로 처리함으로써 이민결합이 절단되고, 폴리(2-아미노에틸메타크릴레이트) 매크로모노머가 얻어졌다.
(실시예 4) 비닐벤질 말단 폴리(2-S-트리메틸실릴메르캅토에틸메타크릴레이트) 매크로모노머의 제조
N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트 대신에 2-S-트리메틸실릴메르캅토에틸메타크릴레이트 21 g 을 첨가한 것 이외에 실시예 2 와 동일하게 하여 중합하였다. 정량적으로 얻어진 생성물의 분자량은 GPC 에 의하여 9,000 이고, 그 분포는 1.2 이었다. NMR 챠트에서 생성물은 말단에 비닐벤질기를 가지는 폴리(2-S-트리메틸실릴메르캅토에틸메타크릴레이트) 매크로모노머인 것이 확인되었다. 또한, 얻어진 폴리머를 불화테트라부틸암모늄으로 처리함으로써 정량적으로 실릴기가 탈리되고, 폴리(2-메르캅토에틸메타크릴레이트) 매크로모노머가 얻어졌다.
(실시예 5) 칼륨에톡시드를 개시제로 한 폴리(N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트) 와 δ-발레로락톤의 공중합체의 제조
아르곤하에서, 플라스크 중에 15 ㎖ 의 THF 4-비닐벤질알코올 0.5 g 및 칼륨나프탈렌 1.6 ㎖ 를 첨가한 후, N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트와 δ-발레로락톤의 혼합용액 2.3 ㎖ (7 : 10 m㏖) 를 첨가하여 15 분 동안 반응시켰다. 정량적으로 얻어진 생성물의 분자량은 GPC 에 의하여 6,000 이고, 그 분포는 1.2 이었다. NMR 챠트에서 생성물은 말단에 비닐벤질기를 가지고, N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트와 δ-발레로락톤의 양방의 시그날을 나타내는 공중합체인 것을 알 수 있었다. 얻어진 폴리머 샘플의 메탄올 용액을 1 규정 수산화나트륨 수용액에 투입한 후, GPC 에 의하여 분자량을 측정한 결과, 공중합체는 완전히 가수분해되고, 분자량 수백 정도의 올리고머가 검지되었다. 이것은 양방의 모노머가 별도로 중합된 것이 아니고, 확실하게 공중합되어 있는 것을 나타낸다.
(실시예 6) 칼륨에톡시드를 개시제로 한 폴리(N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트) 와 ε-카프로락톤의 공중합체의 제조
δ-발레로락톤 대신에 ε-카프로락톤을 사용한 것 이외에는, 실시예 5 와 동일하게 하여 중합하였다. 정량적으로 얻어진 생성물의 분자량은 GPC 에 의하여 7,000 이고, 그 분포는 1.2 이었다. NMR 챠트에서 생성물은 말단에 비닐벤질기를 가지고, N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트와 ε-카프로락톤의 양방의 시그날을 나타내는 공중합체이었다. 또한, 알칼리 가수분해의 결과도 실시예 5 과 동일하였다.
(실시예 7) 아세탈-폴리(에틸렌글리콜)-폴리(N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트) 블록공중합체의 제조
(1) 합성
가지형 플라스크 안을 아르곤 치환시킨 후에, 용매로서 THF 40 ㎖ , 개시제로서 3,3-디에톡시-1-프로판올 1 m㏖ (0.16 ㎖), 칼륨나프탈렌 1 m㏖ (3.1 ㎖) 을 첨가하고, 10 분 동안 교반하여 메탈화하였다. 그 후, 에틸렌옥시드를 100 m㏖ (5 ㎖) 첨가하고, 2 일 동안 교반하면서 중합하였다. 그리고, 그 동안에 반응액에서 샘플링하여 PEG 의 GPC 를 측정하였다. 메타크릴산 N,N-디메틸아미노에틸 (DMAEMA) 을 20 m㏖ (3.4 ㎖) 첨가하여 20 분 동안 중합한 후에 자연히 활성이 상실됨에 따라서 반응을 정지시켰다. 그 후, 클로로포름 추출, 무수황산나트륨 탈수, 여과, 회전증발기로 농축, 에테르재침, 흡인여과, 데시케이터 내에서 1 일 동안 감압건조, 벤젠 동결건조로 정제한 후에 블록공중합체의 GPC 측정1H-NMR 측정을 행하였다.
(2) 분리정제
증류수 40 ㎖ 에 폴리머 1.1 g 을 녹이고, 0.1 N-HCl 을 첨가하여 용액을 pH 7 로 조정하고 이온 교환 수지 (암바라이트, IRC-84) 를 약 40 ㎖ 첨가하여 30 분 동안 교반하면서 흡인여과시키고 증류수로 수 차례 세정하였다. 그 후, NaCl 수용액 (5 ㏖/ℓ) 중에 이온교환수지를 첨가하여 30 분 동안 교반하면서 흡인여과시키고 증류수로 수 차례 세정하였다. 그 후, 여과액을 0.1 N-NaOH 로 pH 10 으로 조정하고 염을 첨가하여 포화시킨 후에 클로로포름 추출, 무수 황산나트륨으로 탈수한 후에 여과, 회전증발, 벤젠 동결건조시켰다.
상기에서 개시제에 에틸렌옥시드를 반응시키고, 샘플링한 후의 중합체 (아세탈-PEG) (a), 이어서 DMAEMA 를 반응시킨 후로서, 분리정제 전의 아세탈-PEG-PDMAEMA (b) 및 분리정제 후의 아세탈-PEG-PDMAEMA (c) 의 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 의 측정결과를 도 3 에 나타낸다.
또한, 상기1H-NMR (용매 : CDCl3, 스캔 : 64, 실온) 의 측정결과로서 NMR 스펙트럼을 도 4 에 나타낸다.
(실시예 8) 폴리머 미셀의 조제
실시예 7 에서 얻어진 분리정제 후의 아세탈-PEG-PDMAEMA 블록공중합체 (PEG 분자량 5000, 블록공중합체 1 개의 쇄 당 약 27 개의 디메틸아미노에틸메타크릴레이트에서 유래하는 단위를 가지는 것, 8.64 ㎎) 를 인산완충액 (PBS, 10 mM, pH 7.4, 1.0 ㎖) 에 용해시킨 후, 폴리비닐황산 수용액 (분자량 200000, 10.0 ㎖) 과 혼합하고, 하룻밤 동안 4 ℃ 에서 정치시켰다. 이것에 대하여 동적광산란을 측정한 결과, 평균입경 31.3 ㎚ 의 미립자가 측정되었다 (미셀의 입경분포를 도 5 에 나타냄).
(실시예 9) 말단 보호기의 탈보호 폴리머 미셀의 조제
아세탈-폴리에틸렌글리콜-폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트 블록공중합체 (PEG 분자량 5000, 블록공중합체 1 개의 쇄 당 약 27 개의 디메틸아미노에틸메타크릴레이트에서 유래하는 단위를 가지는 것, 8.64 ㎎) 를 PBS (1.0 ㎖) 에 용해시킨 후, 폴리비닐황산 수용액 (분자량 200000, 10.0 ㎖) 과 혼합하였다. 이 용액을 3.0 ㎖ 취하고, 알데히드기와 결합시켜 형광을 발하는 1,2-디아미노-4,5-디메톡시벤젠 2 염산염 (0.61 ㎎) 을 첨가하고, 다시 1 M 염산을 30 ㎕ 첨가하여 pH 2.4 로 하였다. 그 후, 시간 경과에 따라서 형광스펙트럼을 측정 (여기파장 338 ㎚, 형광파장범위 350 ㎚ 에서 500 ㎚) 하였다.
그 결과, 시간 경과에 따라서, 410 ㎚ 의 형광 강도가 증대되고, 컴플렉스의 표면에 존재하는 아세탈기가 알데히드기로 변환되는 것, 컴플렉스 표면의 알데히드기가 반응성을 가지고 있는 것을 알 수 있었다. 경시적인 형광 강도의 변화를 도 7 에 나타낸다.
(실시예 10) 말단 보호기의 탈보호 폴리머 미셀의 조제
아세탈-폴리에틸렌글리콜-폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트 블록공중합체 (PEG 분자량 5000, 블록공중합체 1 개의 쇄 당 약 27 개의 디메틸아미노에틸메타크릴레이트에서 유래하는 단위를 가지는 것, 8.64 ㎎) 를 PBS (1.0 ㎖) 에 용해시킨 후, 폴리비닐황산 수용액 (분자량 200000, 10.0 ㎖) 과 혼합하여 하룻밤 동안 4 ℃ 에서 정치시켰다. 이 용액에서 3.0 ㎖ 를 취하고, 1 M 염산을 30 ㎕ 첨가하여 pH 2.4 로 하고, 2 시간 동안 교반함으로써 아세탈기를 알데히드기로 변환시키고, 1 M 수산화나트륨 (30 ㎕) 을 첨가하여 pH 7.4 로 하였다. 이 용액에 대하여 동적광산란을 측정한 결과, 평균입경이 28.9 ㎚ 으로 측정되었다 (미셀의 입경분포를 도 6 에 나타냄).
(실시예 11) 핵산 함유 폴리머 미셀의 조제
안티센스 DNA (20 량체, 염기배열 : 5'-TGGTGAGGTTTGATCCGCAT-3' , 1.0 ㎎) 를 트리스-염산 완충액 (10 mM, pH 7.4, 1.0 ㎖) 에, 아세탈-폴리에틸렌글리콜-폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트 블록공중합체 (PEG 분자량 5000, 블록공중합체 1 개의 쇄 당 약 27 개의 디메틸아미노에틸메타크릴레이트에서 유래하는 단위를 가지는 것, 1.1 ㎎) 를 트리스-염산 완충액 (10 mM, pH 7.4, 1.1 ㎖) 에 용해시킨 후, 이 각각의 용액을 혼합하여 하룻밤 동안 4 ℃ 에서 정치시켰다. 이 용액에서 2.0 ㎖ 를 취하여 1 M 염산을 20 ㎕ 첨가하고 pH 2.4 로 하고, 2 시간 동안 교반함으로써 아세탈기를 알데히드기로 변환시키고 1 M 수산화나트륨 (20 ㎕) 을 첨가하여 pH 7.4 로 하였다. 이 용액에 대하여 동적광산란을 측정한 결과, 평균입경이 87.2 ㎚ 으로 측정되었다.
리빙중합에 의하여 얻을 수 있고, 폴리메타크릴산 에스테르의 에스테르부분에 관능기를 가지는 중합체가 제공된다. 또한, 이들 중합체는 한 쪽 말단에 다른 관능기를 가질 수도 있음과 동시에, 블록공중합체 또는 랜덤공중합체의 형태로도 제공될 수 있다. 이들 중합체는 이것들이 가지는 관능기 및 중합체 주쇄 그 자체의 성질을 통하여 다종다양한 재료, 물품의 표면처리산업, 특히 의료용구의 제조ㆍ가공산업, 의료제제의 제조업 등에서 이용할 수 있을 것이다.
Claims (15)
- 하기식 (Ⅰ) 로 표시되는 말단에 관능기를 가지는 폴리메타크릴산 에스테르 세그먼트를 함유하는 중합체 :상기식 중, X 는 기[여기에서, R1은 미치환 또는 치환된 직쇄 또는 분지의 C1-15알콕시기, 미치환 또는 치환된 아릴옥시기 또는 미치환 또는 치환된 아릴-C1-3알콕시기 (여기에서 치환된 경우의 치환기는 비닐기, 아세탈 형성성기, 시아노기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, C1-6알콕시카르보닐기, C2-7아실아미드기, 동일하거나 상이한 트리-C1-6알킬실록시기, 실록시기 또는 실릴아미노기임)이고, 연결기-L-는 식(여기에서, R2는 동일하거나 상이한 C1-6알킬기이고, q 는 정수 3 ~ 5 에서 선택됨) 으로 표시되고, p 는 0 ~ 10,000 의 정수에서 선택됨] 으로 표시되고,Y 는 상기식 (a') 또는 (b') 와 동일한 의미를 가지는 단위이고,Z 는 기[여기에서, R3은 수소 또는 C1-6알킬기이고, A 는 NR6R7,P(OR8)3, SR9(여기에서, R6, R7및 R8은 동일하거나 상이한 C1-6알킬기이고, R9는 트리-C1-6알킬실릴기임) 또는 SH 이고, r 은 0 또는 1 이며, B 는 C1-6알킬기임] 으로 표시되고,n 은 0 또는 5 ~ 10,000 의 정수에서 선택되고,m 은 5 ~ 10,000 의 정수에서 선택되나, 단, n 이 0 이외일 때 랜덤공중합체가 된다.
- 제 1 항에 있어서, 기의 p 가 0 인 중합체.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, n 이 0 이외의 정수인 중합체.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, n 이 0 인 중합체.
- 제 1 항 내지 제 4 항의 어느 한 항에 있어서, Z 가 기인 중합체.
- 제 1 항 내지 제 5 항의 어느 한 항에 있어서, 연결기 -(L)P- 가 식 -CH2CH2-O- (c') 으로 표시되고, p 가 0 이외의 어느 한 정수인 중합체.
- 제 1 항에 있어서, R1이 아세탈 형성성기 또는 알데히드로 치환된 직쇄 또는 분지의 C1-15알콕시기이고, 연결기 -(L)P- 가 식 -CH2CH2-O- (c') 으로 표시되고, p 가 0 이외의 어느 한 정수이고, Z 가 기으로 표시되고, n 이 0 인 중합체.
- 하기식 (Ⅱ) 의 알칼리금속 알코올레이트를 하기식 (Ⅲ) 의 메타크릴산 에스테르, 및 경우에 따라서 하기식 (Ⅳ) (a) 또는 (b) 의 락톤 또는 락티드와, 경우에 따라서 불활성 용매의 존재하에서 중합시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 중합체의 제조 방법.X-M (Ⅱ)(상기식들 중, X, Z, q 및 R2는 상기식 (Ⅰ) 에 대하여 정의한 바와 같고, M 은 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘 또는 스트론튬을 표시한다.)
- 제 8 항에 있어서, 식 (Ⅱ) 에서 X 를 표시하는 기 R1-(L)P- 의 p 가 0 인 방법.
- 제 8 항에 있어서, 식 (Ⅱ) 에서 X 가 식 R1-(CH2CH2O)P- 으로 표시되고, p 가 0 이외의 어느 한 정수인 제 6 항 기재의 중합체의 제조 방법.
- 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (Ⅲ) 의 메타크릴산 에스테르와 식 (Ⅳ) 의 락톤 또는 락티드가 공존하는 반응계에서 중합을 행하는 방법.
- 제 8 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (Ⅳ) 의 락톤 또는 락티드를 함유하지 않는 반응계에서 중합을 행하는 방법.
- 하기식 (Ⅰ-c) 으로 표시되는 중합체의 메타크릴산 에스테르에서 유래하는 세그먼트를 코어부로 하고, 에틸렌옥시드에서 유래하는 세그먼트를 쉘부로 하는 폴리머 미셀 조성물.(상기식 중, R1, Y, Z, p, m 및 n 은 식 (Ⅰ) 에 대하여 정의한 바와 같으나, 단 p 는 0 이외의 어느 한 정수이다.)
- 제 13 항에 있어서, 식 (Ⅰ-c) 로 표시되는 중합체가 n 이 0 인 폴리머 미셀 조성물.
- 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 코어부에 핵산 또는 음이온성 단백질을 담지하는 폴리머 미셀 조성물.
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