KR20050002913A - 가교 폴리머, 폴리머 미립자 및 이들의 제조 방법 - Google Patents

가교 폴리머, 폴리머 미립자 및 이들의 제조 방법 Download PDF

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도꾸리쯔교세이호징 가가꾸 기쥬쯔 신꼬 기꼬
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Abstract

적어도 폴리에틸렌글리콜 세그먼트를 갖는 매크로모노머와 측쇄에 제 3 급 아민기를 갖는 코모노머와 가교제의 공중합에 의해 얻을 수 있는 가교 폴리머 또는 폴리머 미립자가 제공된다. 그 가교 폴리머는 폴리머 나노 또는 마이크로 스피어로서 제공할 수 있고, 또한 그 나노 또는 마이크로 스피어의 코어부에 금속 또는 반도체의 초미립자를 고정 또는 내포한 복합체로서도 제공된다.

Description

가교 폴리머, 폴리머 미립자 및 이들의 제조 방법 {CROSSLINKED POLYMER, FINE POLYMER PARTICLE, AND PROCESS FOR PRODUCING THESE}
본 발명자의 일부에 의해 제공된, 예를 들어 폴리(에틸렌글리콜)-블록-폴리(디알킬아미노에틸메타크릴레이트) 는, 음이온 하전성 폴리머를 통하여 폴리머 미셀 (micelle) 을 형성하기 때문에, 음이온 하전성 약물의 담체로서 유용하고 (예를 들어, 특허 문헌 1 및 비특허 문헌 1 참조), 또한, 금 콜로이드 또는 반도체 미립자의 분산 안정화에 기여할 수 있어, 생물학적인 어세이계의 표식 또는 양자 도트 (quantum dot) 로서 사용할 수 있는 금 또는 반도체 고정화 (또는 내포) 폴리머 입자를 제공할 수 있다 (예를 들어, 특허 문헌 2 참조).
또는, 상기한 블록 코폴리머의 폴리(디알킬아미노에틸메타크릴레이트) 세그먼트 대신에, 메르캅토기를 말단에 갖는 폴리(에틸렌글리콜) 유도체도 금 및 반도체의 초미립자의 분산 안정화에 바람직하게 사용될 수 있는 것도 알려져 있다 (예를 들어, 상기 특허 문헌 2, 특허 문헌 3, 특허 문헌 4 및 비특허 문헌 1 참조).그리고, 중합 라텍스 입자내에 표식이 될 수 있는 무기 초미립자를 내포할 수 있는 수성 매체 중에서의 안정성이나 라텍스 입자 표면에 대한 단백질의 비특이 흡착을 저감시킬 수 있는 폴리(옥시알킬렌) 세그먼트를 갖는 (메트)아크릴에스테르와 스티렌으로 형성된 폴리머 미립자가 알려져 있다 (예를 들어, 특허 문헌 5 참조). 또한 동일하게, 본 발명자의 일부에 의해, 예를 들어 식
으로 표시되는 헤테로텔레킬릭 폴리머 (heterotelechelic polymer), 및 그 폴리머를 매크로모노머로서 사용하고, 스티렌 또는 (메트)아크릴산 또는 그 에스테르 또는 아미드와의 코폴리머가 제공되었다 (특허 문헌 6 참조). 상기 코폴리머는, PEG 쇄를 브랜치 폴리머로 하는 일종의 그래프트 폴리머로서, 그래프트 폴리머 자체가 나타내는 기능에 추가하여, 한쪽 말단의 알데히드 (O=CH-) 기를 통하여 각종 생체 분자와의 콘쥬게이트 (conjugate) 를 형성하는 생체 적합성 재료로서 관심을 끄는 것이다.
종래 기술 문헌의 일람
특허 문헌 1: 국제 공개 제98/46655호 팜플렛 (제 19 페이지 실시예 8);
특허 문헌 2: 일본 공개 특허 공보 2002-80903호;
특허 문헌 3: 일본 공개 특허 공보 2001-20050호;
특허 문헌 4: 미국 특허 제6,306,610호 명세서;
특허 문헌 5: 일본 공개 특허 공보 평8-133990호;
특허 문헌 6: 일본 공개 특허 공보 평9-302048호;
비특허 문헌 1: Kataoka 등, Macromolecules 1999, 32, 6892-6894;
비특허 문헌 2: 0tsuka 등, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8226-8230.
본 발명은 올리고 또는 폴리뉴클레오티드를 비롯한 유기 약물, 및 반도체, 자유 전자 금속 또는 금속 산화물을 비롯한 무기 물질의 초미립자의 담체로서 유용한 가교 폴리머 미립자, 및 이들의 제조 방법과 용도에 관한 것이다.
도 1 은, cdS 가 고정화된 폴리머 미립자의 레이저 미립자 형광 검출 장치에 의한 형광의 관찰 결과 (실시예 7) 를 나타내는 도면을 대신하는 사진이다.
도 2 는, 실시예 8 에서 실시된 UV-vis 스펙트그램이다. 또 λmax=522.5 ㎚ 이다.
도 3 은, 실시예 13 에서의 폴리머 미립자 겔에서의 금 이온의 환원의 진척 상황을 나타내는 경시적인 UV-vis 스펙트럼의 변화를 나타내는 스펙트그램이다.
도 4 는, 실시예 13 에서 생성되는 금 초미립자의 형상을 나타내는 도면을 대신하는 투과형 전자 현미경 사진이다.
도 5 는, 실시예 13 에서 얻어진 금 초미립자 고정 또는 내포 폴리머 미립자의 고 염농도 환경하에서의 분산 안정성을 나타내는 도면이다.
발명의 개시
상기한 폴리(에틸렌글리콜)-블록-폴리(디알킬에틸메타크릴레이트) 는 그 자체가, 양호한 약물, 예를 들어 폴리뉴클레오티드 또는 금 혹은 반도체의 초미립자와의, 쉘 또는 표면 주변이 폴리(에틸렌글리콜) 사슬로 형성되고, 약물 또는 금 혹는 반도체의 초미립자를 코어로 하는 코어-쉘형의 콘쥬게이트 또는 복합체를 형성한다. 또한, 특허 문헌 5 및 6 에 기재된 바와 같이, 어떠한 종류의 라텍스 입자도, 이들 코어부에 약물 또는 금 혹은 반도체의 초미립자를 내포 또는 고정할 수 있다.
그러나, 약물 등을 보다 안정적으로 고정 또는 내포할 수 있지만, 한편으로 어떤 일정한 환경하에서는 고정된 약물 등을 선택적으로 방출할 수 있는 담체가 제공된다면 약물의 송달계나 한층 개량된 기능을 갖는 양자 도트 또는 표식의 제공에 이바지할 것이다. 본 발명의 목적은 이러한 담체의 제공에 있다.
본 발명자들은, 상기한 목적을 달성하기 위해 검토한 결과, 폴리머 미립자의 코어부가 아미노기가 풍부하고, 가교에 의한 메시 구조를 가지며, 한편 쉘부가 그 아미노기를 공급하는 모노머와 독립된 폴리(에틸렌글리콜) 세그먼트를 갖는 매크로머로 형성되면, 이러한 폴리머 미립자는, 상기한 바와 같은 약물을 안정적으로 코어부에 고정 내지는 내포할 수 있을 뿐만 아니라, 환경의 변화, 예를 들어 수성 매체 중의 pH 의 변화에 의해 그 미립자의 코어-쉘 구조를 유지한 채로 그 미립자를 팽윤 또는 반대로 수축시킬 수 있어, 이것에 의해서 약물 등의 선택적 방출을 용이하게 할 수 있다는 것도 발견하였다. 본 발명은 이러한 지견에 근거하여 완성된 것이다.
따라서, 본 발명에 의하면, 에틸렌성 불포화 중합성 기로부터 형성되는 주쇄를 가지고, 또 그 주쇄 사이에 가교 결합을 갖는 가교 폴리머 유래의 폴리머 미립자로서,
그 주쇄가, (ⅰ) N,N-디-C1-6알킬 치환 아미노기를 원자수 1∼10 의 연결기를 통하여 그 주쇄에 공유 결합한 측쇄, 및 (ⅱ) 폴리(에틸렌글리콜) 세그먼트를 갖는 친수성 기를 그 주쇄에 공유 결합한 측쇄를 각각 독립적으로 함유하여 이루어지고;
이렇게 해서, 그 폴리머 미립자는 수성 매체 중에 가용화 또는 분산된 경우에, 그 (ⅰ) 의 측쇄와 주쇄가 주로 코어부를 형성하고, 한편, 그 (ⅱ) 의 측쇄가 주로 쉘부를 형성하는 코어-쉘형 미립자가 되는 것을 특징으로 하는 폴리머 미립자가 제공된다.
또 본 발명은, 이러한 폴리머 미립자를 바람직하게 제조할 수 있는 가교 폴리머에 관한 것이기도 하다. 다른 양태의 본 발명으로서,
(a) 식 Ⅰ:
[식 중, X 는 수소원자, -COOZ 기 (여기서, Z 는 수소원자 또는 유기기를 나타낸다), -CHR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로, C1-6알킬옥시기, 페닐옥시기 또는 페닐-C1-3알킬옥시기를 나타내거나, 또는 R1및 R2는 함께 -OCHR'-CH2O- 이고, R' 가 수소원자 또는 C1-6알킬기인 기를 나타낸다) 또는 -CH=O 를 나타내고,
Ra는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
L1은 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타내고,
L2는 카르보닐기, C1-3알킬렌기 또는 C1-3알킬페닐렌기를 나타내거나, 또는는 일체가 되어 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
n 은 2∼10,000 의 정수이고, 그리고
p 는 1∼5 의 정수이다] 로 표시되는 폴리(에틸렌글리콜) 매크로모노머와,
(b) 식 Ⅱ:
(식 중, R3및 R4는 독립적으로 C1-6알킬기를 나타내고, Rb는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, Y 는 -O- 또는 -NH- 를 나타내고, 그리고 q 는 2∼6 의 정수이다) 로 표시되는 코모노머와,
(c) 2 개 또는 3 개 이상의 중합성 불포화기를 갖는 가교제와,
(d) 경우에 따라서 존재할 수도 있는 (a) 및 (b) 이외의 중합성 불포화기를 갖는 희석 모노머
와의 공중합에 의해 얻어지는 가교 폴리머
가 제공된다. 이러한 가교 폴리머의 특정 양태에서는, (a) 의 폴리(에틸렌글리콜) 매크로모노머와 (b) 의 코모노머가, 몰 비로 1/400, 바람직하게는 1/200, 특히 바람직하게는 1/100∼2/1 의 범위 내에 있고, 또한, (a) 의 매크로모노머와 (b) 의 코모노머의 총량에 대하여, 가교제의 비율이 0.1∼25 몰% 인 상기 가교 폴리머가 제공된다.
본 발명에 따르면, 또한, 상기 폴리머 미립자에서의 코어부에 입경 1 ㎚ ∼ 40 ㎚ 의 금 또는 반도체 초미립자가 추가로 고정된 폴리머 미립자, 또, 상기 폴리머 미립자에서의 코어부에 올리고 혹은 폴리(뉴클레오티드) 또는 음이온 하전성 약제가 추가로 고정된 폴리머 미립자도 제공된다.
그리고 또한 본 발명에 따르면, 불활성 가스의 분위기하에서, (a) 식 I:
[식 중, X 는 수소원자, -COOZ 기 (여기서, Z 는 수소원자 또는 유기기를 나타낸다), -CHR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로, C1-6알킬옥시기, 페닐옥시기 또는 페닐-C1-3알킬옥시기를 나타내거나, 또는 R1및 R2는 함께 -OCHR'-CH2O- 이고, R' 가 수소원자 또는 C1-6알킬기인 기를 나타낸다) 또는 -CH=O 를 나타내고,
Ra는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
L1은 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타내고,
L2는 카르보닐기, C1-3알킬렌기 또는 C1-3알킬페닐렌기를 나타내거나, 또는는 일체가 되어 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
n 은 2∼10,000 의 정수이고, 그리고
p 는 1∼5 의 정수이다] 로 표시되는 폴리(에틸렌글리콜) 매크로모노머 및 중합 개시제를 함유하는 수용액과,
(b) 식 Ⅱ:
(식 중, R3및 R4는 독립적으로 C1-6알킬기를 나타내고, Rb는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, Y 는 -O- 또는 -NH- 를 나타내고, 그리고 q 는 2∼6 의정수이다) 로 표시되는 코모노머 및
(c) 2 개 또는 3 개 이상의 중합성 불포화기를 갖는 가교제를 실온하에서 혼합하고, 이어서 이 혼합액을 교반하면서 공중합 반응이 개시될 수 있는 온도로 가온하여, (b) 의 코모노머 및 (c) 의 가교제를 실질적으로 검출할 수 없게 되었을 때까지 반응을 계속하는 공정을 포함하여 이루어지고, 또한, (a) 의 매크로모노머와 (b) 의 코모노머를, 몰 비로 1/400, 바람직하게는 1/200, 특히 바람직하게는 1/100∼2/1 의 범위로 사용하고, 그리고 이들 모노머의 총량에 대하여, 가교제를 0.1∼25 몰% 의 비율로 사용하는 것을 특징으로 하는 가교 폴리머의 제조 방법도 제공된다. 또, 이 가교 폴리머의 제조 방법은, 가교 폴리머 그 자체, 또한 동시에 폴리머 미립자의 제조도 가능하다.
그리고 본 발명에 의하면, 그 폴리머 미립자의 수용액을 주기율표의 ⅡB 족 또는 ⅢB 족 원소의 염화물의 수용액과, 그 폴리머 미립자 중의 질소원자가, 몰 비로 그 원소의 1∼20 배가 되도록 혼합 교반하고, 이어서, ⅥB 족 원소의 알칼리 금속염을 상기 염화물의 당량 이상 함유하는 수용액을 첨가하여 또 다시 반응시키는 공정을 포함하여 이루어지고, 또한, 미립자의 질소 함량과 ⅡB 족 또는 ⅢB 족 원소의 몰 비를 1:1∼1:12 로 사용하는 것을 특징으로 하는, 반도체 초미립자를 코어에 고정한 폴리머 미립자의 제조 방법도 제공된다. 또 다른 방법으로서, 상기 폴리머 미립자의 수용액의 pH 를 약 6 으로 조절하고, 별도로 염화금산 수용액을 조절하고 이어서 수용액의 pH 를 약 6 으로 조절한 후, 이렇게 조절한 양 용액을 폴리머 미립자 중의 질소원자가, 몰 비로 금 원자의 1∼20 배가 되도록 혼합하여금 미립자를 형성하고, 그리고 그 폴리머 미립자의 코어부에 고정되기에 충분한 조건하에서 교반하는 것을 특징으로 하는, 금 초미립자를 코어에 고정한 폴리머 미립자의 제조 방법도 제공된다.
발명의 상세한 설명
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 가교 폴리머는, 3 차원 폴리머 또는 메시 폴리머라고도 불리우고, 대부분이 실질적으로는 물을 비롯한 용매에 불용이며, 그리고 본 발명에 따른, 폴리머 미립자를 형성하지만, 수중에서는 PEG 매크로모노머에서 유래하는 PEG 세그먼트의 작용에 의해 분자 전체 또는 입자가 가용화되어, 마치 통상적인 의미에서 사용하는 용액과 같은 외관을 나타낸다. 따라서, 본 명세서에서 용액이라고 칭할 때는, 상기와 같이 용질 폴리머 전체 또는 폴리머 미립자가 가용화되어, 마치 용액과 같은 외관을 나타내는 경우를 포함한다.
따라서, 상기 서술한 바와 같이, 상기 가교 폴리머는, 이들의 수용액 중에서 미립자 또는 비드 모양의 형태로 가용화 또는 분산된 상태로 존재할 수 있다. 또한, 이러한 미립자는, 원심 분리, 여과, 그 밖의 방법에 의해 고체 입자로서 용액으로부터 분리할 수도 있다. 상기한 어떠한 형태의 미립자도 본 발명의 일 양태이다.
또한, 상기 서술한 바와 같이, 본 발명의 가교 폴리머는, 폴리머 미립자를 동시에 형성하고, 또 그 미립자를 제조하는 데에 있어서 바람직하게 사용할 수 있지만, 그러나 본 발명에 따른 폴리머 미립자는, 상기한 구조상의 특징을 갖는 것이면 그 가교 폴리머에서 유래하는 것에 한정되지 않는다. 그리고, 본 발명에 따른 폴리머 미립자는, 정제수 중에 분산시켜 동적 광산란 입경 해석 (DLS) 한 경우에 평균 입경이 30 ㎚ ∼ 10 ㎛, 바람직하게는 50 ㎚ ∼ 1 ㎛ 의 범위에 있고, 그 미립자의 pH 10 에서의 DLS 에 의한 평균 입경치에 대하여, pH 4 에서의 같은 값이 1.30∼70.0 배로 증대된다는 것과 같은 특유한 구성 요건 또는 특성을 가짐으로써, 종래의, 소위 라텍스 겔 등의 미립자와 명확하게 구별할 수 있다.
따라서, 이상과 같은 구성 요건, 구조상의 특징 또는 특성을 갖는 것이면, 사용하는 모노머에 의해 한정되지 않는다. 예를 들어, N,N-디-C1-6알킬 치환 아미노기를 폴리머 주쇄에 연결하는 기 (연결기) 는, 식 (Ⅱ) 의 -(CH2)q-Y-CO- 에 한정되지 않고, 그 아미노기가 폴리머 미립자의 코어부의 일부를 구성하는 사슬 길이를 갖는 연결기이면 어떠한 기도 상관없다. 구체적으로는, 탄소, 질소, 산소로 이루어지는 원자수 1∼10 개로 형성된 연결기이면 어떠한 기도 상관없다. 한편, 주쇄는, 상기한 바와 같이 「에틸렌성 불포화 중합성 기로 형성되는」것이기 때문에, 중합 가능한 비닐기로부터 형성되는 것이다.
또한, 폴리(에틸렌글리콜) 세그먼트를 갖는 친수성 기를 그 주쇄에 공유 결합한 측쇄는, 주쇄에, 에스테르 결합 또는 에테르 결합을 통하여 결합한 폴리(에틸렌글리콜) 사슬일 수도 있고, 또한 예를 들어 WO 96/32434, WO 96/33233 또는 WO 97/06202 에 기재된 것과 같이 폴리(에틸렌글리콜) 의 한쪽 말단이 임의의 관능기에 의해 수식되어 있고, 그리고 다른 말단에 소수성 폴리머 세그먼트가 결합되고,그 소수성 폴리머 세그먼트의 비결합 말단에 에틸렌성 불포화 중합성 기로부터 유도된 것이라도, 예를 들어 본 발명에 대해서 규정하는 특성을 갖는 한, 본 발명에서 말하는 폴리머 미립자에 포함된다. 또한, 더욱 구체적인 설명은 후술하는 가교 폴리머에 관한 설명을 적용할 수 있다.
상기 C1-6알킬을 포함하여, 본 명세서에서 사용하는 알킬기 및 알킬옥시기에서의 알킬 부분은 직쇄 또는 분지 알킬을 의미한다. 따라서, C1-6의 알킬기 및 알콕시의 알킬 부분으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸 등을 들 수 있다. 이들 중, 식 I 에서의 R1및 R2에서 말하는 알킬옥시의 알킬 부분, 및 식 Ⅱ 에서의 Rb, R3및 R4의 알킬기는 특히 C1-3알킬이 바람직하다.
따라서, R1및 R2에서 말하는 알콕시기로서 특히 바람직한 것으로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기를 들 수 있다. 기타, R1및 R2는 페닐옥시기 또는 페닐 C1-3알킬옥시기, 특히 벤질옥시기 또는 페네틸옥시기를 바람직한 것으로서 들 수 있다. 이들 기는 동일하거나 또는 상이할 수도 있지만, 바람직하게는 동일한 기이다. 또한, R1및 R2는 함께, C1-6알킬로 치환되어 있을 수도 있는 1,2-에틸렌디옥시기 (-OCH(R')-CH2O- : 여기서 R' 는 C1-6알킬기이다)일 수도 있지만, 바람직하게는, 1,2-에틸렌디옥시기, 1-메틸-1,2-에틸렌디옥시기, 1-에틸-1,2-에틸렌디옥시기이다.
이러한 기로 이루어지는 -CHR1R2기 (아세탈화 또는 케탈화 포르밀기에 상당한다) 는, 예를 들어 산으로 처리함으로써, R1및 R2가 함께, 옥시 (=O) 즉, X 가 -CH=O 를 나타내는 포르밀기 (또는 알데히드기) 로 용이하게 전화될 수 있다. 따라서, X 가 수소원자 또는 -CH=O 기 이외의 것을 나타내는 식 (Ⅰ) 의 매크로모노머를 사용하여 가교 폴리머를 제조한 후, 폴리머를 산 (예를 들어, 아세트산) 으로 처리하는 것에 의해서도, PEG 쇄의 분자의 한쪽 말단에 포르밀기 (또는 알데히드기) 또는 카르복실기를 갖는 가교 폴리머를 제공할 수 있다.
Ra및 Rb는 독립적으로, 바람직하게는 메틸기 또는 수소원자이고, 또한 R3및 R4는 독립적으로, 메틸기, 에틸기, n-프로필기인 것이 바람직하다.
또, L 은 카르보닐기 (=C=O), C1-3알킬렌기 또는 C1-3알킬페닐렌기
(여기서, t 는 1∼3 의 정수이다)
이지만, 바람직하게는 카르보닐기, 메틸렌 및 벤질렌기
이다.
n 은 2∼10,000 의 정수일 수 있다. 따라서, 본 발명에서 말하는 폴리머라는 용어의 「폴리머」는, 올리고머를 포함하는 개념으로 사용하고 있다.
이하, 본 발명에 따른 폴리머 미립자의 바람직한 양태인, 가교 폴리머의 제조 또는 미립자의 형성에 대해서 설명하는데, 본 발명에 따른 폴리머 미립자는 이들 기재예에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용하는 상기 매크로모노머는 식 I 의 구조를 참조하여 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 시판되는 PEG 를, 예를 들어 (메트)아크릴산클로라이드, 비닐벤질클로리드, 알릴클로리드를 사용하는 탈할로겐화 수소 반응에 의해 부분적으로 말단을 수식함으로써 제조할 수 있지만, 예를 들어 상기 특허 문헌 6 에 기재되어 있는 것과 같이, 소위 리빙 중합에 의해 제조하면, 폴리(에틸렌글리콜) 또는 폴리(옥시에틸렌) 세그먼트는, 중합 개시제에 대하여 에틸렌옥시드의 사용량을 조정함으로써 일봉성(一峰性)의 분자량을 갖는 세그먼트로 할 수 있다. 따라서 n 은, 2∼10,000 의 범위 내에서 매우 분포가 좁은 수 (단분산) 로 할 수 있고, 바람직하게는 10∼200 중 어느 하나의 정수일 수 있다.
p 는 1∼5 의 정수이다. 바람직하게는, 1∼3 의 정수를 들 수 있다.
식 Ⅱ 의 모노머는, (메트)아크릴산의 아미노알킬아미드 또는 에스테르이다. Rb, R3및 R4에 대해서 상기한 바와 같은 정의를 갖는 것이지만, 특히 바람직한 것으로는, N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트 또는 메타크릴아미드, N,N-디메틸아미노에틸메타크릴레이트 또는 메타크릴아미드, 및 N,N-디에틸아미노프로필메타크릴레이트 또는 메타크릴아미드 및 이들의 대응하는 아크릴레이트 또는 아크릴아미드를 들 수 있다.
(c) 의 가교제는 2 개 또는 3 개 이상의 중합성 불포화기를 갖는 다관능성의 모노머로서, 식 I 및 식 Ⅱ 의 모노머와 공중합할 수 있고, 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 것이면 어떠한 가교제라도 상관없다. 또, 다종 다양한 시판되고 있는 가교제를 그대로 사용할 수 있다. 바람직한 것으로는, 한정되지 않지만, 식 Ⅲ:
(식 중, Rc는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, Y' 는 원자가 결합, CO- 또는 -NH- 를 나타내고, A 는 페닐렌기, -(CH2)r- (여기서, r 은 1∼4 의 정수이다) 또는 -(OCH2CH2O)s- (여기서, s 는 1∼4 의 정수이다) 로 표시되는 가교제를 들 수 있다. 보다 구체적으로, 특히 바람직한 가교제로서는, 에틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 디에틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 트리에틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 디비닐벤젠 및 N,N'-메틸렌비스아크릴아미드이다.
본 발명의 가교 폴리머는 또한 경우에 따라 1 종 이상의, 바람직하게는 1 종의 중합성 불포화기를 갖는 희석 모노머 유래의 반복 단위를 포함할 수 있다. 한정되는 것이 아니지만, 희석 모노머로는, 스티렌, (메트)아크릴산메틸, (메트)아크릴산부틸, (메트)아크릴산2-에틸헥실, (메트)아크릴산아미드, 메타크릴산2-히드록시에틸, 이소프렌, 부타디엔 등을 들 수 있다. 이상의 예시로부터 이해할 수 있듯이, 본 명세서에서 「(메트)아크릴레이트」 및 「(메트)아크릴산」 이라고 하는 경우, 메타크릴레이트 또는 아크릴레이트 및 메타크릴산 또는 아크릴산을 각각 의미한다.
바람직한 양태의 가교 폴리머 또는 폴리머 미립자를 구성하는 데에 필수적인 (a) 의 매크로모노머 (폴리머 미립자의 (ⅱ) 의 측쇄를 가져온다) 와 (b) 의 코모노머 (폴리머 미립자의 (ⅰ) 의 측쇄를 가져온다) 는, 몰 비로 1/400, 바람직하게는 1/200, 특히 바람직하게는 1/100∼2/1 의 범위 내에서 사용할 수 있다. 그리고, (a) 의 매크로모노머와 (b) 의 코모노머의 총량에 대하여, 가교제 (c) 는 0.1∼25 몰% 의 비율로 사용할 수 있다.
이들 모노머의 공중합 반응은, 라디칼 중합이 일어나는 조건하, 예를 들어 용매로서 필요에 의해 수혼화성의 유기 용매, 메탄올 및 에탄올이 존재할 수도 있는 물, 바람직하게는 물 단독으로, 개시제로서 과황산칼륨, 과황산나트륨, 과황산암모늄, 4,4'-아조비스-4-시아노발레리안산 등을 사용하여, 필요에 따라 가열하에 반응시킬 수 있다. 반응체의 혼합 용액은, 불활성 가스 (예를 들어, 질소, 아르곤 등) 에 의해 탈기시킨 상태에서 격하게 교반하면서 반응시키면 된다. 반응은, 반응 혼합물의 앨리코트 (aliquot) 를, 예를 들어 가스 크로마토그래피로 분석하여 미반응의 모노머가 소실될 때까지 실시한다. 이렇게 해서, 일반적으로는, 가교 폴리머가 미립자 (또는 비드) 모양으로 얻어진다. 이러한 미립자의 입경은, 반응에 있어서 (a) 의 매크로모노머와 (b) 의 코모노머와 (c) 의 가교제의사용 비율을 선택하는 것에 의해, 또, (a) 의 매크로모노머의 PEG 분자량을 선택하는 것에 의해, 입경을 약 30 ㎚, 바람직하게는 50 ㎚ ∼ 약 1 ㎛ 로 조정할 수 있고, 필요에 따라 추가로 1 ㎛ 이상, 10 ㎛ 이하로도 조정할 수 있다. 따라서, 본 발명의 미립자는 나노 스피어 또는 마이크로 스피어라고 칭할 수도 있다. 그리고, 상기 서술한 바와 같이 이들 입경은 수성 매체의 pH 를 변화시킴으로써 조절할 수도 있다. 통상, 코모노머의 배합비를 증가시키는 것에 의해 큰 입경의 미립자를 형성할 수 있다. 한편, 가교제의 사용 비율을 변화시키는 것에 의해, 메시의 소밀(疏密)함을 조정할 수 있다. 또한, 희석제 모노머로서, 예를 들어 메타크릴산2-히드록시에틸 (HEMA) 을 병용하면 미립자의 수용성을 향상시킬 수 있고, 예를 들어 스티렌을 병용하면 미립자에 굴절률 향상의 특성을 부여할 수 있다.
이렇게 해서 얻어지는 미립자 (또는 나노 스피어 또는 마이크로 스피어) 는 양호한 재현성으로 용이하게 제작할 수 있고, 주로 쉘 영역을 구성하는 PEG 의 특성과, 존재하는 경우에는, 그 말단에 존재하는 관능기를 이용함으로써 특유의 기능 재료로 유용하다. 예를 들어, 의학적 용도에서는, 상기 서술한 바와 같이, 주로 음이온 하전성 약물의 담체, 라텍스 진단약이나 세포 분리 재료에 사용할 수 있다.
그리고 본 발명의 가교 폴리머의 미립자는, 그 메시 구조, 또는 제 3 급 아민 부분을 통하여 금, 은, 구리 등의 자유 전자 금속, 혹은 한정되지는 않지만 하기 반도체의 초미립자를 고정 또는 내포한 복합 미립자로서 제공할 수 있다. 금, 은 등의 초미립자가 생물학적 어세이계에서 표식으로서 이용되고 있는 것은 주지의 사실이며, 임의의 종류의 반도체, 한정되지는 않지만 예를 들어 ZnS, CdSe, CdS, InP, InAs, CdTe, ZnSe, ZnTe 등의 나노 결정 또는 이들의 복합체가 유기 색소와 비교하여 보다 우수한 형광 라벨인 것도 알려져 있다 (예를 들어, Chan 등, Science Vol.281 (1998) 2016-2018: Mamedova 등, Nano Lett., Vol.1 (2001) 282-286; 상기 Han 등, 참조). 따라서, 본 발명에 따른 복합 미립자는, 생물학적 어세이계에서 또는 그 밖의 용도를 위한 양자 도트로서 유용하다.
본 명세서에서 사용하는 「초미립자 (또는 나노 입자)」는, 본 발명의 폴리머 미립자 내에 고정 또는 내포되는 크기의 것을 모두 포함하는 사이즈의 입자를 의미하고, 예를 들어 금 또는 반도체 초미립자의 경우에는, 직경이 1∼20 ㎚ 의 범위 내에 있을 수 있다. 예를 들어, 이들 반도체 초미립자는 반도체를 구성하는 성분 및/또는 입경을 선택함으로써 발광 파장이 상이한 폴리머 나노 또는 마이크로 스피어를 제공할 수 있다.
이러한 금속 또는 반도체 초미립자를 코어부에 고정 또는 내포한 가교 폴리머의 미립자 또는 나노 또는 마이크로 스피어는, 본 발명에 따른 나노 또는 마이크로 스피어와 금속 또는 반도체 초미립자의 졸을 수성 매체 중에서 혼합 교반함으로써 제작할 수 있다. 또한, 반도체 초미립자를 고정 또는 내포시키기 위해서는, 예를 들어 주기율표의 ⅡB 족 또는 ⅢB 족 원소의 염화물 등의 수용액과 상기 마이크로 스피어의 수용액을 혼합 교반하여 그 원소를 마이크로 스피어에 내포시키고, 이어서 예를 들어 ⅥB 족 원소와 알칼리 금속과의 염의 수용액 또는 H2S 와 혼합 교반함으로써, 나노 또는 마이크로 스피어 내에서 동일계 상에서 반도체를 형성하고, 고정시킴으로써 실시할 수도 있다. 또한, 예를 들어 특허 문헌 4 에 기재되어 있는 바와 같은 반도체 초미립자를 상기 마이크로 스피어의 수용액과 혼합 교반함으로써 실시할 수도 있다. 그리고 또, 본 발명에 따른 가교 폴리머를 제조할 때의 어느 한 단계의 반응액 중에 그 반도체 초미립자를 공존시켜 생성되는 가교 폴리머로 이루어지는 폴리머 미립자 중에 그 초미립자를 고정 또는 내포시켜도 된다. 반도체와 가교 폴리머 또는 폴리머 미립자의 사용 비율은, 그 폴리머 미립자 중의 질소원자가 몰 비로 반도체 분자의 1∼20 배가 되도록 조정하는 것이 바람직하지만, 이것에 한정되지 않는다.
또한, 자유 전자 금속, 예를 들어 금 초미립자를 상기 마이크로 스피어 또는 폴리머 미립자 중에 고정 또는 내포시키는 것은, 상기한 반도체 초미립자에 대해 기재한 방법에 준하여 실시할 수 있다. 그러나, 예를 들어 염화금산과 같은 금 화합물을 사용하는 경우에는, 예를 들어 폴리머 미립자 수용액의 pH 를 약 6 으로 조절해 두고, 또 별도로 염화금산 수용액을 조제한 후, 이어서 그 수용액의 pH 를 약 6 으로 조절하여, 이들 양 수용액을, 금 미립자가 형성되고 그리고 그 폴리머 미립자의 코어부에 고정되기에 충분한 조건하에서 교반함으로써, 금 입자를 폴리머 미립자 중에 효율적으로 고정할 수 있다. 금속과 가교 폴리머 또는 폴리머 미립자의 사용 비율은, 그 폴리머 미립자 중의 질소원자가 몰 비로 금속원자의 1∼20 배가 되도록 조정하는 것이 바람직하지만, 이것에 한정되지 않는다.
상기한 고정화 또는 내포화 방법에 있어서, 폴리머 미립자 농도 및 반도체또는 그 전구 원료 또는 금 혹은 그 전구 원료의 처리액 중의 농도는, 처리액이 기계적으로 교반될 수 있는 농도이면 어떠한 농도라도 상관없지만, 필요하다면, 후술하는 실시예를 참조하여 소(小)실험을 실시함으로써 당업자가 최적 농도를 결정할 수 있을 것이다. 또한, 처리 온도는 주위 온도에서 실시할 수 있지만, 각각의 고정화 또는 내포화에 악영향을 미치지 않는 범위에서 가열 또는 냉각해도 된다.
이들 조건은, 가교 폴리머의 중합시에 있어서도 사용할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 구체예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명을 이들에 한정하는 것을 의도하는 바는 아니다.
<실시예에서 사용하는 약호의 의미>
약호는 각각 이하의 의미를 나타낸다.
(a) 성분: 매크로모노머
m-PEGMA: 폴리에틸렌글리콜 매크로모노머 1: α-메톡시-ω-메타크릴로일폴리에틸렌글리콜
c-PEGVB: 폴리에틸렌글리콜 매크로모노머 2: α-비닐벤질-ω-카르복실폴리에틸렌글리콜
(b) 성분: 코모노머
DEAEMA : N,N-디에틸아미노에틸메타크릴레이트 (모노머)
(c) 성분: 가교제
EDMA: 에틸렌글리콜디메타크릴레이트 (가교제),
DVB: 디비닐벤젠
KPS: 과황산칼륨 (중합 개시제),
미립자 (나노 스피어): PEG-p(DEAEMA-EDMA),
CdS 내포 나노 스피어: PEG-p(DEAEMA-EDMA)-CdS.
<실시예에서 사용하는 분석 기기>
GSC (가스 크로마토그래프): GC5890 SERIES Ⅱ (휴렛 팩커드)
DLS (동적 광산란 입경 해석 장치): DLS-7000 (오오츠카 전자사),
원소 분석 측정 장치: (파킨엘마),
레이저 미립자 형광 검출 장치: ZEECOM (마이크로텍ㆍ니치온)
투과형 전자 현미경: TEM (히타치 HD2000)
실시예 1: m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-400 의 합성
반응 용기에 α-메톡시-ω-메타크릴로일폴리에틸렌글리콜 [m-PEGMA (폴리에틸렌글리콜 매크로모노머의 수평균 분자량 5,000)] 12 g, KPS 449 ㎎ 및 물 900 ㎖ 를 첨가하여 교반 용해하였다. 이 반응 용기를 흡인기(aspirator)에 의해 탈기시킨 후에 아르곤 치환하였다. 별도의 용기를 아르곤 치환한 후, 실린지 조작에 의해 DEAEMA 30 g 및 EDMA 327 ㎎ 을 첨가하여, 교반하였다. 또, 상기 DEAEMA/EDMA 혼합 용액을 실린지 조작에 의해 폴리에틸렌글리콜 매크로모노머/KPS 수용액에 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후, 60 ℃ 로 승온하여 24 시간 반응시켰다. 24 시간 후, 반응 혼합물의 GC 측정을 실시하여, 미반응 DEAEMA 및 EDMA 가 소실된 것을 확인하였다. 얻어진 혼합물을 여과하여 불용물을 제거하였다. 그 후, 가용 성분을 원심 분리 조작에 의해 침적시켜 정제수 중에 분산시켰다. 이렇게 해서 m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-400 나노 스피어의 수용액을 얻었다.
얻어진 나노 스피어의 입경 및 입도 분포를 상기한 DLS 를 사용하여 측정하였다. 또한, 나노 스피어 수용액 1 ㎖ 를 동결 건조시켜 수용액 중의 중합물 함량을 산출하였다. 그리고, 동결 건조품의 원소를 분석하여, 건조 중합물 중의 질소 함량을 산출하였다. 이들 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
실시예 2: m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-300 의 합성
m-PEGMA (수평균 분자량 5,000) 6.21 g, DEAEMA 14.71 g, EDMA 150 ㎎, 물 450 ㎖, KPS 204 ㎎ 을 사용한 것 외에는 실시예 1 과 동일하게 조작하여, m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-300 나노 스피어 수용액을 얻었다.
얻어진 나노 스피어에 대해 실시예 1 과 동일하게 평가하여, 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
실시예 3: c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-50 의 합성
반응 용기에 α-비닐벤질-ω-카르복실폴리에틸렌글리콜 (폴리에틸렌글리콜 매크로모노머의 수평균 분자량 2,000) 0.25 g, KPS 7.7 ㎎ 및 물 15 ㎖ 를 첨가하여, 교반 용해하였다. 이 반응 용기를 흡인기에 의해 탈기시켰다. 별도의 용기를 아르곤 치환한 후, 실린지 조작에 의해 DEAEMA 0.50 g 및 EDMA 5.6 ㎎ 을 첨가하여, 교반하였다. 또, 상기 DEAEMA/EDMA 혼합 용액을 실린지 조작에 의해 폴리에틸렌글리콜 매크로모노머/KPS 수용액에 첨가하여 실온에서 30 분간 교반한 후, 60 ℃ 로 승온하여 24시간 교반시켰다. 24 시간 후, 반응 혼합물의 GC 를 측정하여, 미반응의 DEAEMA 및 EDMA 가 소실된 것을 확인하였다. 얻어진 중합물을 여과 조작에 의해 불용물을 제거하고, c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-50 나노 스피어 수용액을 얻었다.
얻어진 나노 스피어에 대해서 실시예 1 과 동일하게 평가하여, 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA), c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA) 의 분석 결과
샘플 평균 입경(㎚) μ/Γ2 폴리머함량 (%) N 함량실측치 (%) N 함량이론치 (%)
m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-400 416.0 6.129 ×10-2 6.58 7.27 5.36
m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-300 279.1 2.968 ×10-2 2.90 6.43 5.28
c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-50 55.2 9.400 ×10-2 1.38 - 5.00
실시예 4: m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-400-CdS 의 조제
실시예 1 에서 조제한 m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-400 을 사용하여, 나노 스피어 중에 함유되는 질소 함량과 카드뮴 이온의 몰 비를 1:1∼1:12 의 범위로 변화시켜 m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-CdS 를 조제하였다. 이 조제 조건을 하기 표 2 에 나타낸다.
소정 농도로 희석한 m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA) 나노 스피어 수용액 (4 ㎖) 에 1.0 ×10-3M 염화카드뮴 수용액 1 ㎖ (1.0 ×10-5㏖) 를 첨가하여 잠시 교반시켰다. 다음으로, 1.0 ×10-3M 황화나트륨 9 수화물 수용성 1 ㎖ (1.0 ×10-5㏖) 를 실온에서 천천히 적하시켰다. 1 시간 반응시킴으로써, PEG-p(DEAEMA-EDMA)-400-CdS 를 얻었다. 얻어진 PEG-p(DEAEMA-EDMA)-400-CdS 의 외관 상태를 하기 표 3 에 나타낸다.
실시예 5: m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-300-CdS 의 조제
실시예 2 에서 조제한 m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-300 을 사용한 것 외에는 실시예 4 와 동일하게 조작하여, m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-300-CdS 를 얻었다. 이 조제 조건을 하기 표 2 에 나타낸다. 얻어진 PEG-p(DEAEMA-EDMA)-300-CdS 의 외관을 하기 표 3 에 나타낸다.
실시예 6: c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-50-CdS 의 조제
실시예 3 에서 조제한 c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-50 을 사용한 것 외에는 실시예 4 와 동일하게 조작하여, c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-50-CdS 를 얻었다. 이 조제 조건을 하기 표 2 에 나타낸다. 얻어진 c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-50-CdS 의 외관을 하기 표 3 에 나타낸다.
m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-CdS, c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-CdS 의 조제 조건
시행 번호 나노 스피어 CdCl2 Na2Sㆍ9H2O N:Cd(㏖비) CdS 농도
1 m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-400 1.0 ×10-5㏖ 1.0 ×10-5㏖ 1:1 1.67 ×10-3M
2 ↑ ↑ 1:2 ↑
3 ↑ ↑ 1:5 ↑
4 ↑ ↑ 1:8 ↑
5 ↑ ↑ 1:12 ↑
6 m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-300 ↑ ↑ 1:1 ↑
7 ↑ ↑ 1:2 ↑
8 ↑ ↑ 1:5 ↑
9 ↑ ↑ 1:8 ↑
10 ↑ ↑ 1:12 ↑
11 c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-50 ↑ ↑ 1:1 ↑
12 ↑ ↑ 1:2 ↑
13 ↑ ↑ 1:5 ↑
14 ↑ ↑ 1:8 ↑
15 ↑ ↑ 1:12 ↑
m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-CdS, c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-CdS 의 외관
시행 번호 침전 상청
1 있음 무색 투명
2 ↑ ↑
3 ↑ ↑
4 ↑ ↑
5 ↑ ↑
6 ↑ ↑
7 ↑ 황색 용액
8 없음 ↑
9 ↑ ↑
10 ↑ ↑
11 ↑ ↑
12 ↑ ↑
13 ↑ ↑
14 ↑ ↑
15 ↑ ↑
실시예 7: 레이저 미립자 형광 검출 장치에 의한 형광 관찰
실시예 4∼6 에서 조제된 m-PEGMA-p(DEAEMA-EDMA)-CdS, c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-CdS 중, 시행 번호 (RUN) 10 (Cd:N=1:12), 동 11 (Cd:N=1:1), 동 12 (Cd:N=1:2), 동 13 (Cd:N=1:13), 동 14 (Cd:N=1:8) 및 동 15 (Cd:N=1:12) 에 있어서, 마이크로텍ㆍ니치온사 제조의 레이저 미립자 형광 검출 장치를 사용하여 형광 관찰을 실시하였다. 물 중에서 안정적으로 가용화된 PEG-p(DEAEMA-EDMA)-CdS 는, 모두 형광성을 갖는 것을 확인할 수 있었다 (도 1 참조).
실시예 8: c-PEGVB-DEAEMA 겔 나노 입자 중에서의 금 이온의 자동 환원법
(실험 조건)
c-PEGVB (수평균 분자량 1800):DEAEMA=1:4(wt/wt) 의 조건으로 작성한 겔 입자 (평균 입경 120 ㎚) 의 수용액을 동결 건조시켜 중량 농도를 결정한 결과,30.16 ㎎/㎖ 이었다. 이 겔 입자 수용액을 1 ㎖ 따로 나눠, 초순수에 의해 5 배로 희석하여 pH 6 으로 조정하였다. 염화금산ㆍ4 수화물 수용액 2.5 ㎎/㎖ 를 1 ㎖ 따로 나눠 pH 6 으로 조정하고, 전술한 겔 입자 수용액을 격하게 교반하고 있는 중에 첨가한 후, 그대로 1 일 교반을 계속하여 금 이온을 환원하였다. 얻어진 적색 용액을 5 배 희석하여, UV-vis 스펙트럼을 측정하였다. 얻어진 스펙트그램을 도 2 에 나타낸다.
실시예 9: c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA) 의 합성
나노 스피어를 합성할 때, 폴리에틸렌글리콜 매크로모노머 c-PEGVB 와 디에틸아미노에틸메타크릴레이트 DEAEMA 의 중량비를 1/0.5∼1/100 의 범위로 변화시켜 c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA) 를 합성하였다 (시행 번호 1∼7). 각각의 투입량은, c-PEGVB 와 DEAEMA 합계로 0.75 g, EDMA 의 첨가량은 그 합계량의 1㏖% 로 하고, KPS 첨가량은 (c-PEGVB＋DEAEMA＋EDMA) 의 합계량의 1㏖% 로 하며, 그리고 물 15 ㎖ 로 하여 합성하였다. 이 합성 조건을 하기 표 4 에 나타낸다.
c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA) 의 합성 조건
시행 번호 c-PEGVB/DEAEMA 첨가량 (㎎)
중량비 몰비 c-PEGVB DEAEMA EDMA KPS
1 1/0.5 1/4.8 500 250 3.2 4.5
2 1/1 1/9.6 375 375 4.4 6.1
3 1/2 1/19 250 500 5.6 7.7
4 1/4 1/39 150 600 6.6 9.1
5 1/8 1/78 83 667 6.9 9.9
6 1/50 1/486 15 785 7.9 10.9
7 1/100 1/971 7 743 8.0 11.0
반응 용기에 α-비닐벤질-ω-카르복실폴리에틸렌글리콜 (폴리에틸렌글리콜매크로모노머의 수평균 분자량 1800) 0.15 g, KPS 9.1 ㎎ 및 물 15 ㎖ 를 첨가하여, 교반 용해하였다. 이 반응 용기를 흡인기에 의해 탈기시켰다. 또, 실린지 조작에 의해 EDMA 6.6 ㎕, DEAEMA 650 ㎕ 를 폴리에틸렌글리콜 매크로모노머/KPS 수용액에 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후, 60 ℃ 로 승온하여 24 시간 교반하였다. 24 시간 반응 후, 반응 혼합물의 GC 를 측정하여, 미반응의 DEAEMA 및 EDMA 가 소실된 것을 확인하였다. 얻어진 중합물을 여과 조작에 의해 불용물을 제거하고, c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA) 나노 스피어 수용액을 얻었다.
각각의 합성 조건에 의해 얻어진 나노 스피어의 입경 및 입경 분포를 DLS 를 사용하여 측정하였다. 결과를 하기 표 5 에 나타낸다.
c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA) 의 합성 결과
시행 번호 평균 입경 (㎚) μ/Γ2
1 49.5 0.230
2 46.5 0.140
3 55.2 0.0940
4 62.9 0.0438
5 82.3 0.0881
6 196 0.0926
7 341 0.0206
실시예 10: c-PEGVB-p(DEAEMA-DVB) 의 합성
나노 스피어를 합성할 때, 폴리에틸렌글리콜 매크로모노머 c-PEGVB 의 분자량을 1800∼7300 의 범위로 변화시켜 c-PEGVB-p(DEAEMA-DVB) 를 합성하였다. 각각의 투입량은, c-PEGVB 와 DEAEMA 합계로 0.75 g, DVB 의 첨가량은 그 합계량의 1㏖% 로 하고, KPS 첨가량은 (c-PEGVB＋DEAEMA＋DVB) 의 합계량의 1㏖% 로 하며,그리고 물 15 ㎖ 로 하여 합성하였다 (시행 번호 1∼3). 이 합계 조건을 하기 표 6 에 나타낸다.
c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA) 의 합성 조건
시행 번호 PEG 분자량 c-PEGVB/DEAEMA 첨가량 (㎎)
몰비 중량비 c-PEGVB DEAEMA DVB KPS
1 1800 1/39 1/4 150 600 4.3 9.1
2 4200 1/39 1/0.882 399 351 2.6 5.4
3 7300 1/39 1/0.255 598 152 1.2 1.2
반응 용기에 α-비닐벤질-ω-카르복실폴리에틸렌글리콜 (폴리에틸렌글리콜 매크로모노머의 수평균 분자량 1800) 0.15 g, KPS 9.1 ㎎ 및 물 15 ㎖ 를 첨가하여, 교반 용해하였다. 이 반응 용기를 흡인기에 의해 탈기시켰다. 또, 실린지 조작에 의해 DVB 4.8 ㎕, DEAEMA 650 ㎕ 를 폴리에틸렌글리콜 매크로모노머/KPS 수용액에 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반한 후, 60 ℃ 로 승온하여 24 시간 교반하였다. 24 시간 반응 후, 반응 혼합물의 GC 를 측정하여, 미반응의 DEAEMA 및 DVB 가 소실된 것을 확인하였다. 얻어진 중합물을 여과 조작에 의해 불용물을 제거하고, c-PEGVB-p(DEAEMA-DVB) 나노 스피어 수용액을 얻었다.
얻어진 나노 스피어에 대해 실시예 9 와 동일하게 평가하여, 결과를 하기 표 7 에 나타낸다.
c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA) 의 합성 결과
시행 번호 평균 입경 (㎚) μ/Γ2
1 65.0 0.064
2 52.0 0.078
3 56.0 0.093
실시예 11: pH 가 상이한 용액 중에서의 폴리머 미립자의 처리
이 실시예에서는, 본 발명에 따른 폴리머 미립자의 입경은 pH 응답성인 것을 나타낸다.
실시예 9 에서 합성한 c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA)-63 (시행 번호 4) 을 사용하여, 수용액의 pH 를 변화시켰을 때의 입경의 변화를 DLS 를 사용하여 측정하였다.
소정 농도 (0.5 ㎎/㎖) 로 희석한 c-PEGVB-p(DEAEMA-EDMA) 나노 스피어 수용액 3 ㎖ 에 대하여, 1.0 ×10-2N-HCl 또는, 1.0 ×10-2N-NaOH 수용액을 첨가함으로써 pH 를 3∼12 까지 변화시켰다. 그 때의 입경을 DLS 를 사용하여 측정하였다. 결과를 표 8 에 나타낸다.
각각의 pH 에서의 나노 스피어 입경
pH 평균 입경 (㎚) μ/Γ2
3.4 142 0.041
3.9 143 0.050
5.0 143 0.067
5.7 139 0.052
6.4 107 0.055
6.6 95.8 0.063
6.7 80.0 0.052
6.9 67.0 0.085
7.0 65.2 0.076
9.3 68.1 0.074
10.3 67.9 0.084
11.2 67.5 0.091
12.1 65.4 0.085
실시예 12: 가교제 DVB 의 각종 사용 비율에서의 폴리머 미립자의 제조
이 실시예에서는, 가교제의 사용 비율을 변화시키는 것에 의해, 얻어지는 미립자의 입경 및 체적 팽윤도를 제어할 수 있음을 나타낸다.
실시예 10 에서 합성한 c-PEGVB-p(DEAEMA-DVB)-18 (시행 번호 1) 과 동일한 계에서, DVB 농도를 변화시켰을 때, pH 4 에서의 입경과 pH 10 에서의 입경으로부터 구한 체적 팽윤도에 대한 영향에 대해 평가하였다.
c-PEGVB-p(DEAEMA-DVB)-18 (시행 번호 1) 과 동일한 방법으로, DVB 의 첨가량만 0.1㏖% ∼ 25㏖% 의 범위 내에서 변화시켜 나노 스피어를 합성하였다. 각각의 용액을 0.5 ㎎/㎖ 가 되도록 희석하고, 1.0 ×10-2N-HCl 또는, 1.0 ×10-2N-NaOH 수용액을 첨가하는 것에 의해 pH 를 4 및 10 으로 변화시켰다. DLS 에 의해 각각의 상태에서의 입경을 측정하였다. 결과를 표 9 에 나타낸다.
DVB 농도와 pH 4 및 10 에서의 입경과 팽윤도
시행 번호 DVB 농도(㏖%) 평균 입경 (㎚) 체적 팽윤도VpH 4/VpH 10
pH 10 pH 4
1 0.1 261.1 63.5 69.5
2 0.3 241.2 60.8 62.4
3* 1 166.4 62.4 19.0
4 3 127.6 56.6 11.5
5 10 95.6 57.3 4.64
6 25 94.3 85.9 1.32
*시행 번호 3 은 c-PEGVB-p(DEAEMA-DVB)-18 (시행 번호 1)
실시예 13: c-PEGVB-p(DEAEMA-DVB) 겔 나노 입자 중에서의 금 이온의 자동 환원
c-PEGVB (수평균 분자량 1800) 0.15 g (0.08 m㏖) 과 개시제 KPS 9.1 ㎎ (0.03 m㏖) 을 넣은 50 ㎖ 3 방 활전(活栓)이 부착된 유리제 반응 용기를 15 분간진공으로 하고, 그 후 아르곤 (Ar) 을 봉입하였다. 이 조작을 3 회 반복함으로써 반응 용기 안을 Ar 분위기로 치환하였다. 이어서, 중합 용매로서 탈기시킨 증류수를 첨가하였다. 거기에, 또 가교제 DVB 48 ㎕ (0.03 m㏖) 및 코모노머 DEAEMA 650 ㎕ (3.2 m㏖) 를 첨가하고, 반응액을 탕욕에서 60 ℃ 로 승온하여, 중합을 개시하였다.
가교제 및 코모노머가 GC 측정에서 더 이상 검출되지 않게 된 후, 반응 용액 (50 ㎎/㎖) 을 30 ㎕ 취하여 3 ㎖ 의 증류수에 첨가하고 (0.5 ㎎/㎖), DLS 에 의해 측정하였다 (입경 60 ㎚). 얻어진 입자는 초원심 분리 (350,000 ×g, 20 ℃, 15 min ×1) 에 의해 정제하였다. 이렇게 해서 얻은 입자로부터 조제한 겔 입자 수용액 (3.34 ㎎/㎖) 을 2 ㎖ 따로 나눠, 염산을 사용하여 pH 6 으로 조정하였다. 또한, 초순수에 용해한 염화금산 수용액 1.43 ㎎/㎖ 을, 수산화 나트륨을 사용하여 pH 6 으로 조정하였다. 이들 수용액을 반응 용기 중에서 혼합하고, 실온 대기하에 1 일 격하게 교반을 계속하여, 나노 폴리머 미립자 겔에 의한 환원에 의해 금 미립자를 얻었다. 이 용액 중의 아미노기, 및 금 이온의 혼합비는 Au:N=1:8 이 되도록 조정하였다. 얻어진 적색의 용액을 30 배로 희석하고, 자외가시광 흡수 (UV-vis 스펙트럼) 측정에 의해 금 이온의 환원, 및 금 미립자의 생성에 대해 평가하였다. 그 결과를 도 3 에 나타낸다.
얻어진 나노 겔 환원 금 콜로이드를 초순수에 의해 100 배로 희석한 후, 백금 루프를 사용하여 콜로디온 (collodion) 막을 형성한 TEM 관찰용 구리 그리드 위에 캐스팅하고, 데시케이터 중에서 건조시켜 TEM 으로 관찰하였다. 그 결과를나타내는 도면을 대신하여 전자 현미경 사진을 도 4 에 나타낸다. 화상 해석의 결과, 평균 입경 6.1 ㎚, 다분산도 1.15 의 금 미립자가 생성되어 있는 것이 확인되었다.
상기에 의해 얻어진 환원 금 콜로이드 겔 (금 고정화 폴리머 미립자) 용액을 초순수에 의해 40 배로 희석하였다. 이 용액 800 ㎕ 에 5.0 M-NaCl 수용액 200 ㎕ 를 첨가하고, 1.0 M-NaCl 환경하 (시트르산 환원에 의해 얻어지는 금 콜로이드에서는 용이하게 응집되어 버리는, 고 염농도 환경하) 에서의 UV-vis 스펙트럼을 경시적 관찰하였다. 결과를 도 5 에 나타낸다. 이 도면으로부터, 본 발명에 따른, 금 초미립자를 고정 또는 내포한 폴리머 미립자는, 상기한 바와 같은 고 염농도 환경하에서도 안정적으로 계속 분산되는 것이 확인된다.
본 발명에 따르면, 약제, 특히 의약의 생체내 송달용 담체로서, 또 생물학적 어세이 분야에서의 표식, 양자 도트 등으로서 유용한 폴리머 미립자, 가교 폴리머, 또 수성 분산계에서 안정적인 금 또는 반도체 내포 폴리머 미립자가 제공된다. 따라서, 본 발명은, 파이폴리머의 제조업, 의약 제제의 제조업 등에서 이용할 수 있다.

Claims (16)

  1. 에틸렌성 불포화 중합성 기로부터 형성되는 주쇄를 가지고, 또 그 주쇄 사이에 가교 결합을 갖는 가교 폴리머 유래의 폴리머 미립자로서,
    그 주쇄가, (ⅰ) N,N-디-C1-6알킬 치환 아미노기를 원자수 1∼10 의 연결기를 통하여 그 주쇄에 공유 결합한 측쇄, 및 (ⅱ) 폴리(에틸렌글리콜) 세그먼트를 갖는 친수성 기를 그 주쇄에 공유 결합한 측쇄를 각각 독립적으로 함유하여 이루어지고;
    이렇게 해서, 그 폴리머 미립자는 수성 매체 중에 가용화 또는 분산된 경우에, 그 (ⅰ) 의 측쇄와 주쇄가 주로 코어부를 형성하고, 한편, 그 (ⅱ) 의 측쇄가 주로 쉘부를 형성하는 코어-쉘형 미립자가 되는 것을 특징으로 하는 폴리머 미립자.
  2. 제 1 항에 있어서, 그 미립자를 정제수 중에 분산시켜 동적 광산란 입경 해석 (DLS) 한 경우에 평균 입경이 30 ㎚ ∼ 10 ㎛ 의 범위에 있고, 그리고 그 미립자의 pH 10 에서의 DLS 에 의한 평균 입경치에 대하여, pH 4 에서의 같은 값이 1.30∼70.0 배로 증대되는 폴리머 미립자.
  3. 제 1 항에 있어서, 그 (ⅱ) 의 측쇄가 공유 결합한 주쇄가, 식 I :
    [식 중, X 는 수소원자, -COOZ 기 (여기서, Z 는 수소원자 또는 유기기를 나타낸다), -CHR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로, C1-6알킬옥시기, 페닐옥시기 또는 페닐-C1-3알킬옥시기를 나타내거나, 또는 R1및 R2는 함께 -OCHR'-CH2O- 이고, R' 가 수소원자 또는 C1-6알킬기인 기를 나타낸다) 또는 -CH=O 를 나타내고,
    Ra는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    L1은 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타내고,
    L2는 카르보닐기, C1-3알킬렌기 또는 C1-3알킬페닐렌기를 나타내거나, 또는는 일체가 되어 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    n 은 2∼10,000 의 정수이고, 그리고
    p 는 1∼5 의 정수이다] 로 표시되는 폴리(에틸렌글리콜) 매크로모노머에서 유래하고, 그리고
    그 (ⅰ) 의 측쇄가, 식 Ⅱ:
    (식 중, R3및 R4는 독립적으로 C1-6알킬기를 나타내고, Rb는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, Y 는 -O- 또는 -NH- 를 나타내고, 그리고 q 는 2∼6 의 정수이다) 로 표시되는 코모노머에서 유래하고,
    또한, 경우에 따라 희석 모노머에서 유래하는 측쇄를 함유하고 있을 수도 있는 폴리머 미립자.
  4. 제 3 항에 있어서, 희석제 모노머에서 유래하는 측쇄를 함유하지 않은 폴리머 미립자.
  5. 제 3 항에 있어서, 가교 결합이, 식 Ⅲ:
    [식 중, Rc는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, Y' 는 원자가 결합, 카르보닐기 또는 -NH- 를 나타내고, A 는 페닐렌기, -(CH2)r- (여기서, r 은 1∼4 의 정수이다) 또는 -(OCH2CH2O)s- (여기서, s 는 1∼4 의 정수이다) 를 나타낸다] 로 표시되는 가교제에서 유래하는 폴리머 미립자.
  6. 제 1 항에 있어서, 그 (ⅰ) 의 측쇄를 유도하는 모노머와 그 (ⅱ) 의 측쇄를유도하는 모노머가, 몰 비로 1/2∼400/1 이고, 그 (ⅰ) 의 모노머와 그 (ⅱ) 의 모노머의 총량에 대하여, 가교제의 비율이 0.1∼25 몰% 인 폴리머 미립자.
  7. 제 1 항에 있어서, 그 (ⅱ) 의 측쇄가 공유 결합한 주쇄가, 식 I:
    [식 중, X 는 수소원자, -COOZ 기 (여기서, Z 는 수소원자 또는 유기기를 나타낸다), -CHR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로, C1-6알킬옥시기, 페닐옥시기 또는 페닐-C1-3알킬옥시기를 나타내거나, 또는 R1및 R2는 함께 -OCHR'-CH2O- 이고, R' 가 수소원자 또는 C1-6알킬기인 기를 나타낸다) 또는 -CH=O 를 나타내고,
    Ra는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    L1은 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타내고,
    L2는 카르보닐기, C1-3알킬렌기 또는 C1-3알킬페닐렌기를 나타내거나, 또는는 일체가 되어 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    n 은 2∼10,000 의 정수이고, 그리고
    p 는 1∼5 의 정수이다] 로 표시되는 폴리(에틸렌글리콜) 매크로모노머에서 유래하고, 그리고
    그 (ⅰ) 의 측쇄가, 식 Ⅱ:
    (식 중, R3및 R4는 독립적으로 C1-6알킬기를 나타내고, Rb는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, Y 는 -O- 또는 -NH- 를 나타내고, 그리고 q 는 2∼6 의 정수이다) 로 표시되는 코모노머에서 유래하고,
    또한, 경우에 따라 희석 모노머에서 유래하는 측쇄를 함유하고 있을 수도 있으며, 그리고
    가교가, 식 Ⅲ:
    [식 중, Rc는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, Y' 는 원자가 결합, 카르보닐기 또는 -NH- 를 나타내고, A 는 페닐렌기, -(CH2)r- (여기서, r 은 1∼4 의 정수이다) 또는 -(OCH2CH2O)s- (여기서, s 는 1∼4 의 정수이다) 를 나타낸다] 로 표시되는 가교제에서 유래하고, 또
    그 (ⅰ) 의 측쇄를 유도하는 모노머와 그 (ⅱ) 의 측쇄를 유도하는 모노머가, 몰 비로 1/2∼400/1 이고, 그 (ⅰ) 의 모노머와 그 (ⅱ) 의 모노머의 총량에 대하여, 가교제의 비율이 0.1∼25 몰% 인 폴리머 미립자.
  8. 제 1 항에 있어서, 코어부에 입경 1 ㎚ ∼ 40 ㎚ 의 자유 전자 금속 또는 반도체 초미립자가 추가로 고정된 폴리머 미립자.
  9. (a) 식 Ⅰ:
    [식 중, X 는 수소원자, -COOZ 기 (여기서, Z 는 수소원자 또는 유기기를 나타낸다), -CHR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로, C1-6알킬옥시기, 페닐옥시기 또는 페닐-C1-3알킬옥시기를 나타내거나, 또는 R1및 R2는 함께 -OCHR'-CH2O- 이고, R' 가 수소원자 또는 C1-6알킬기인 기를 나타낸다) 또는 -CH=O 를 나타내고,
    Ra는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    L1은 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타내고,
    L2는 카르보닐기, C1-3알킬렌기 또는 C1-3알킬페닐렌기를 나타내거나, 또는는 일체가 되어 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    n 은 2∼10,000 의 정수이고, 그리고
    p 는 1∼5 의 정수이다] 로 표시되는 폴리(에틸렌글리콜) 매크로모노머와,
    (b) 식 Ⅱ:
    (식 중, R3및 R4는 독립적으로 C1-6알킬기를 나타내고, Rb는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, Y 는 -O- 또는 -NH- 를 나타내고, 그리고 q 는 2∼6 의 정수이다) 로 표시되는 코모노머와,
    (c) 2 개 또는 3 개 이상의 중합성 불포화기를 갖는 가교제와,
    (d) 경우에 따라서 존재할 수도 있는 (a) 및 (b) 이외의 중합성 불포화기를 갖는 희석 모노머
    와의 공중합에 의해 얻어지는 가교 폴리머.
  10. 제 9 항에 있어서, 희석 모노머가 존재하지 않는 가교 폴리머.
  11. 제 9 항에 있어서, (a) 의 폴리(에틸렌글리콜) 매크로모노머와 (b) 의 코모노머가, 몰 비로 1/400∼2/1 의 범위 내에 있고, 또한, (a) 의 매크로모노머와 (b) 의 코모노머의 총량에 대하여, 가교제의 비율이 0.1∼25 몰% 인 가교 폴리머.
  12. 제 9 항에 있어서, (c) 의 가교제가 식 Ⅲ:
    [식 중, Rc는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, Y' 는 원자가 결합, 카르보닐기 또는 -NH- 를 나타내고, A 는 페닐렌기, -(CH2)r- (여기서, r 은 1∼4 의 정수이다) 또는 -(OCH2CH2O)s- (여기서, s 는 1∼4 의 정수이다) 를 나타낸다] 로 표시되는 가교 폴리머.
  13. 불활성 가스의 분위기하에서, (a) 식 I:
    [식 중, X 는 수소원자, -COOZ 기 (여기서, Z 는 수소원자 또는 유기기를 나타낸다), -CHR1R2(여기서, R1및 R2는 독립적으로, C1-6알킬옥시기, 페닐옥시기 또는 페닐-C1-3알킬옥시기를 나타내거나, 또는 R1및 R2는 함께 -OCHR'-CH2O- 이고, R' 가 수소원자 또는 C1-6알킬기인 기를 나타낸다) 또는 -CH=O 를 나타내고,
    Ra는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    L1은 메틸렌기 또는 카르보닐기를 나타내고,
    L2는 카르보닐기, C1-3알킬렌기 또는 C1-3알킬페닐렌기를 나타내거나, 또는는 일체가 되어 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    n 은 2∼10,000 의 정수이고, 그리고
    p 는 1∼5 의 정수이다] 로 표시되는 폴리(에틸렌글리콜) 매크로모노머 및 중합 개시제를 함유하는 수용액과,
    (b) 식 Ⅱ:
    (식 중, R3및 R4는 독립적으로 C1-6알킬기를 나타내고, Rb는 수소원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고, Y 는 -O- 또는 -NH- 를 나타내고, 그리고 q 는 2∼6 의 정수이다) 로 표시되는 코모노머 및
    (c) 2 개 또는 3 개 이상의 중합성 불포화기를 갖는 가교제를 실온하에서 혼합하고, 이어서 이 혼합액을 교반하면서 공중합 반응이 개시될 수 있는 온도로 가온하여, (b) 의 코모노머 및 (c) 의 가교제를 실질적으로 검출할 수 없게 되었을 때까지 반응을 계속하는 공정을 포함하여 이루어지고, 또한, (a) 의 매크로모노머와 (b) 의 코모노머를, 몰 비로 1/400∼2/1 의 범위로 사용하고, 그리고 이들 모노머의 총량에 대하여, 가교제를 0.1∼25 몰% 의 비율로 사용하는 것을 특징으로 하는 가교 폴리머의 제조 방법.
  14. 제 1 항에 기재된 폴리머 미립자의 수용액을 주기율표의 ⅡB 족 또는 ⅢB 족 원소의 염화물의 수용액과, 그 폴리머 미립자 중의 질소원자가, 몰 비로 그 원소의 1∼20 배와 혼합 교반하고, 이어서, ⅥB 족 원소의 알칼리 금속염을 상기 염화물의 당량 이상 함유하는 수용액을 첨가하여 또 다시 반응시키는 공정을 포함하여 이루어지고, 또한, 미립자의 질소 함량과 ⅡB 족 또는 ⅢB 족 원소의 몰 비를 1:1∼1:12 로 사용하는 것을 특징으로 하는, 반도체 초미립자를 코어에 고정한 폴리머 미립자의 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 염화물이 염화카드뮴이고, 그리고 염이 황화나트륨인 제조 방법.
  16. 제 1 항에 기재된 폴리머 미립자의 수용액의 pH 를 약 6 으로 조절하고, 별도로 염화금산 수용액을 조제하고, 이어서 수용액의 pH 를 약 6 으로 조절한 후, 이렇게 조절한 양 용액을, 폴리머 미립자 중의 질소원자가, 몰 비로 금 원자의 1∼20 배가 되도록 혼합하여 금 미립자를 형성하고, 그리고 그 폴리머 미립자의 코어부에 고정되기에 충분한 조건하에서 교반하는 것을 특징으로 하는, 금 초미립자를 코어에 고정한 폴리머 미립자의 제조 방법.
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