JP6279902B2 - 発色団ポリマードット - Google Patents
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Description
この出願は、2010年10月18日に出願された米国仮出願第61/394,259号(これは、その全体が参考として援用される)の利益を主張する。
この発明は、National Institutes of Healthによって付与された助成金番号R21CA147831およびR01NS062725の下、政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
合理的に官能基化された発色団ナノ粒子であって、前記ナノ粒子の表面に付着した事前に規定した数の官能基を有する半導体ポリマーを含む発色団ナノ粒子。
(項目2)
前記ナノ粒子の表面に単一の官能基が付着している、項目1に記載の発色団ナノ粒子。
(項目3)
前記ナノ粒子の表面に2個の官能基が付着している、項目1に記載の発色団ナノ粒子。
(項目4)
前記ナノ粒子の表面に3個の官能基が付着している、項目1に記載の発色団ナノ粒子。
(項目5)
単一の半導体ポリマーからなる、項目1から4のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目6)
前記官能基が、親水性官能基である、項目1から5のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目7)
前記官能基が、疎水性官能基である、項目1から5のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目8)
前記官能基が、バイオコンジュゲーションに適している、項目1から7のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目9)
前記ナノ粒子の表面に付着している前記官能基の数が、溶媒洗浄によって制御される、項目5に記載の発色団ナノ粒子。
(項目10)
前記単一の半導体ポリマーの崩壊によって形成される、項目5に記載の発色団ナノ粒子。
(項目11)
半導体ポリマーの少なくとも1つの末端に位置する1個、2個または3個の官能基で修飾されている単一の半導体ポリマーからなる、項目1に記載の発色団ナノ粒子。
(項目12)
複数の半導体ポリマーを含む、項目1から4のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目13)
半導体ポリマーのブレンドを含む、項目12に記載の発色団ナノ粒子。
(項目14)
半導体ポリマーおよび非半導体ポリマーのブレンドを含む、項目12または13に記載の発色団ナノ粒子。
(項目15)
前記官能基が、リンカー部分を介して前記ナノ粒子の表面に付着している、項目1から14のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目16)
前記リンカー部分が、水溶性ポリマーを含む、項目15に記載の発色団ナノ粒子。
(項目17)
前記水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコールである、項目16に記載の発色団ナノ粒子。
(項目18)
前記官能基が、カルボキシル基である、項目1から17のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目19)
前記官能基が、アルキン基、歪んだアルキン基、アジド基、ジエン基、アルケン基、シクロオクチン基、およびホスフィン基からなる群から独立に選択される疎水性官能基である、項目1から17のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目20)
発色団ナノ粒子が、1個またはそれより多い非反応性化学基にさらにコンジュゲートしている、項目1から18のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目21)
前記非反応性化学基が、水溶性ポリマーを含む、項目20に記載の発色団ナノ粒子。
(項目22)
前記水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコールである、項目21に記載の発色団ナノ粒子。
(項目23)
前記官能基が、前記半導体ポリマーの端部にコンジュゲートしている、項目1から22のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目24)
前記ナノ粒子の表面に付着している官能基の数が、表面パシベーションによって制御される、項目1から23のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目25)
前記ナノ粒子の表面に付着している官能基に生物学的分子がコンジュゲートしている、項目1から23のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目26)
前記生物学的分子が、タンパク質または核酸である、項目25に記載の発色団ナノ粒子。
(項目27)
前記生物学的分子が、抗体である、項目26に記載の発色団ナノ粒子。
(項目28)
前記生物学的分子が、ストレプトアビジンである、項目26に記載の発色団ナノ粒子。
(項目29)
項目1から28のいずれか一項に記載の合理的に官能基化された発色団ナノ粒子を複数含む組成物。
(項目30)
合理的に官能基化された発色団ナノ粒子の均質な集団を含む、項目29に記載の組成物。
(項目31)
事前に規定した数の官能基化されたモノマーを有する半導体ポリマーを含む発色団ナノ粒子。
(項目32)
前記半導体ポリマーが、前記ポリマーの1つまたはそれより多い末端においてのみ官能基化されている、項目31に記載の発色団ナノ粒子。
(項目33)
前記半導体ポリマーが、1つの末端において官能基化されている、項目32に記載の発色団ナノ粒子。
(項目34)
前記半導体ポリマーが、2つの末端において官能基化されている、項目32に記載の発色団ナノ粒子。
(項目35)
前記半導体ポリマーが、線形半導体ポリマーである、項目31から34のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目36)
前記半導体ポリマーが、分岐した半導体ポリマーである、項目31から34のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目37)
前記分岐した半導体ポリマーが、3つの末端において官能基化されている、項目36に記載の発色団ナノ粒子。
(項目38)
複数の半導体ポリマーを含む、項目31から37のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目39)
半導体ポリマーのブレンドを含む、項目38に記載の発色団ナノ粒子。
(項目40)
半導体ポリマーおよび非半導体ポリマーのブレンドを含む、項目38または39に記載の発色団ナノ粒子。
(項目41)
バイオコンジュゲーションを可能とするために、前記半導体ポリマーが、前記ナノ粒子の表面上に存在する親水性官能基で官能基化されている疎水性ポリマーである、項目31に記載の発色団ナノ粒子。
(項目42)
バイオコンジュゲーションを可能とするために、前記半導体ポリマーが、複数の親水性官能基をさらに含み、前記複数の親水性官能基の少なくとも1つが、前記ナノ粒子の表面上に存在する、項目31に記載の発色団ナノ粒子。
(項目43)
バイオコンジュゲーションを可能とするために、前記半導体ポリマーが、複数の疎水性官能基をさらに含み、前記複数の疎水性官能基の少なくとも1つが、前記ナノ粒子の表面上に存在する、項目31に記載の発色団ナノ粒子。
(項目44)
複数のモノマー単位を有する半導体ポリマーを含む発色団ナノ粒子であって、前記ナノ粒子中に存在する前記モノマー単位の50%未満が、親水性部分で修飾されており、前記モノマー単位の少なくとも1つが、コンジュゲーションに適した親水性官能基で修飾されている、発色団ナノ粒子。
(項目45)
前記親水性官能基が、バイオコンジュゲーションに適している、項目44に記載の発色団ナノ粒子。
(項目46)
前記親水性官能基が、水溶液中で安定的である、項目45に記載の発色団ナノ粒子。
(項目47)
前記モノマー単位の45%未満、40%未満、35%未満、または30%未満が、前記親水性部分で修飾されている、項目44に記載の発色団ナノ粒子。
(項目48)
前記モノマー単位の25%未満が、前記親水性部分で修飾されている、項目44に記載の発色団ナノ粒子。
(項目49)
前記モノマー単位の20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、または1%未満が、前記親水性部分で修飾されている、項目44に記載の発色団ナノ粒子。
(項目50)
前記親水性官能基が、カルボン酸またはその塩、アミノ、メルカプト、アルデヒド、エステル、ヒドロキシル、カルボニル、ホスフェート、シアネート、スクシンイミジルエステル、およびその置換された誘導体からなる群から独立に選択される、項目44に記載の発色団ナノ粒子。
(項目51)
前記モノマー単位の少なくとも1つが、非イオン性、非反応性の親水性部分またはイオン性、非反応性の親水性部分で修飾されている、項目44に記載の発色団ナノ粒子。
(項目52)
複数の半導体ポリマーを含む、項目44から51に記載の発色団ナノ粒子。
(項目53)
半導体ポリマーのブレンドを含む、項目52に記載の発色団ナノ粒子。
(項目54)
半導体ポリマーおよび非半導体ポリマーのブレンドを含む、項目52または53に記載の発色団ナノ粒子。
(項目55)
前記ナノ粒子が、水溶液中に保存されたときに少なくとも3カ月間安定的である、前記項目のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目56)
前記ナノ粒子が、水溶液中に保存されたときに少なくとも4カ月間安定的である、項目55に記載の発色団ナノ粒子。
(項目57)
前記ナノ粒子が、水溶液中に保存されたときに少なくとも6カ月間安定的である、項目56に記載の発色団ナノ粒子。
(項目58)
疎水性モノマー単位を有する半導体ポリマーを含む発色団ナノ粒子であって、前記モノマー単位の100%が、少なくとも1個の疎水性官能基で修飾されている、発色団ナノ粒子。
(項目59)
前記疎水性モノマー単位の100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約50%未満、約40%未満、約30%未満、約20%未満、約10%未満、または約1%未満が、前記少なくとも1個の疎水性官能基で修飾されている、項目58に記載の発色団ナノ粒子。
(項目60)
前記少なくとも1個の疎水性官能基が、アルキン基、歪んだアルキン基、アジド基、ジエン基、アルケン基、シクロオクチン基、およびホスフィン基からなる群から独立に選択される、項目58または59に記載の発色団ナノ粒子。
(項目61)
前記ナノ粒子が、1種またはそれより多い発色団ポリマーのナノ沈殿によって形成される、前記項目のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
(項目62)
項目1から61のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子を複数含む組成物。
(項目63)
合理的に官能基化された発色団ナノ粒子の均質な集団を含む、項目62に記載の組成物。
(項目64)
その表面上に規定された数の官能基を有する合理的に官能基化された単鎖発色団ナノ粒子を作製するための方法であって、
(a)1個またはそれより多い官能基にコンジュゲートしている半導体ポリマーの均質な集団を水性環境中で崩壊させて、複数の官能基を含む発色団ナノ粒子を形成させるステップと;
(b)前記ナノ粒子上の官能基と固相との間に共有結合を形成させることによって、前記ナノ粒子を前記固相に単一のポイントにおいて付着させるステップと;
(c)前記ナノ粒子を有機溶媒中で洗浄して、前記ナノ粒子の構造を乱し、固体表面上にコンジュゲートしている前記ポリマーのみを保持するステップと;
(d)付着した前記ポリマーを洗浄して水性環境中に戻し、前記ポリマーを単鎖発色団ナノ粒子に崩壊させるステップと;
(e)前記固相と前記官能基との間の前記結合を切断して、前記固相から前記単鎖発色団ナノ粒子を放出させるステップと
を含む、方法。
(項目65)
前記固相と前記官能基との間に形成される前記結合が、前記ナノ粒子の表面上の前記官能基を除去する様式で切断される、項目64に記載の方法。
(項目66)
前記固相と前記官能基との間に形成される前記結合が、前記ナノ粒子の表面上に前記官能基を維持する様式で切断される、項目64に記載の方法。
(項目67)
前記結合を切断するステップが、前記官能基を修飾して、前記ナノ粒子の表面上に異なる官能基を生じさせる、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記単鎖発色団ナノ粒子が、その表面上に1個の官能基を有する、項目64から67のいずれか一項に記載の方法。
(項目69)
前記単鎖発色団ナノ粒子が、その表面上に2個の官能基を有する、項目64から67のいずれか一項に記載の方法。
(項目70)
前記単鎖発色団ナノ粒子が、その表面上に3個の官能基を有する、項目64から67のいずれか一項に記載の方法。
(項目71)
その表面上に単一の官能基を有する一価の発色団ナノ粒子を作製するための方法であって、
(a)1個またはそれより多い官能基にコンジュゲートしている半導体ポリマーを水性環境中で崩壊させて、複数の官能基を含む発色団ナノ粒子を形成させるステップと;
(b)前記ナノ粒子上の官能基と固相との間に共有結合を形成させることによって、前記ナノ粒子を前記固相に単一のポイントにおいて付着させるステップと;
(c)前記ナノ粒子を処理して、前記ナノ粒子の表面から結合していない前記官能基の全てを除去するステップと;
(d)前記固相と前記官能基との間の前記結合を切断して、前記固相から前記発色団ナノ粒子を放出させるステップとを含み、
前記結合を切断するステップが、前記ナノ粒子の表面上の官能基を維持する、方法。
(項目72)
前記結合を切断するステップが、前記官能基を修飾して、前記ナノ粒子の表面上に異なる官能基を生じさせる、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記一価の発色団ナノ粒子が、複数の半導体ポリマーを含む、項目71または72に記載の方法。
(項目74)
前記一価の発色団ナノ粒子が、半導体ポリマーのブレンドを含む、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記一価の発色団ナノ粒子が、半導体ポリマーおよび非半導体ポリマーのブレンドを含む、項目73または74に記載の方法。
(項目76)
前記ナノ粒子の表面上の官能基に分子をコンジュゲートさせるステップをさらに含む、項目64から75のいずれか一項に記載の方法。
(項目77)
前記分子が、タンパク質または核酸である、項目76に記載の方法。
(項目78)
前記分子が、抗体である、項目77に記載の方法。
(項目79)
前記分子が、ストレプトアビジンである、項目78に記載の方法。
(項目80)
単一分子ポリマードットを調製する方法であって、
半導体ポリマーの集団を溶液中に崩壊させて、単一分子ポリマードットを形成させる工程を含み、前記半導体ポリマーの集団が、約1000ppm未満の濃度で前記溶液中に存在する、方法。
(項目81)
前記集団中の前記半導体ポリマーのそれぞれが、少なくとも1個の官能基を含む、項目80に記載の方法。
(項目82)
前記少なくとも1個の官能基が、前記半導体ポリマーの末端に位置している、項目81に記載の方法。
(項目83)
前記集団中の前記半導体ポリマーのそれぞれが、2個または3個の官能基を含む、項目80に記載の方法。
(項目84)
前記ポリマードットが、沈殿によって形成される、項目80に記載の方法。
本明細書において使用する場合、「発色団ナノ粒子」または「発色団ポリマードット」という用語は、安定的なサブミクロンサイズの粒子に崩壊した1種またはそれより多いポリマー(例えば、発色団ポリマー)を含む構造を意味する。「ポリマードット」および「Pドット」は、互換的に使用され、「発色団ナノ粒子」または「発色団ポリマードット」を表すことができる。本明細書において提供する発色団ポリマードットは、これらだけに限定されないが、沈殿に依存する方法、エマルジョン(例えば、ミニまたはマイクロエマルジョン)の形成に依存する方法、および縮合に依存する方法を含めて、ポリマーを崩壊させるための当技術分野において公知の任意の方法によって形成し得る。好ましい実施形態において、発色団ナノ粒子は、ナノ沈殿(nanoprecipitation)によって形成される。
一実施形態において、本発明は、官能基化された発色団ポリマードットを提供し、親水性官能基は、十分に低密度でポリマーの側鎖中に導入され、官能基は、ナノ粒子形態へのポリマー鎖の崩壊に不利に影響を与えず、かつ/または形成された発色団ポリマードットの安定性および性能に不利に影響を与えず、かつ/または密集した内部構造を不利に緩めず、かつ/または蛍光輝度を不利に低下させず、かつ/または非特異的標識を不利に増加させない。本明細書において提供するように、官能基の親水性の程度は、ポリマードットのために所望の特徴を与える十分に低密度を構成するものに影響を与えることができる。いくつかの実施形態において、側鎖上の官能基の密度は、約50%未満である。いくつかの実施形態において、側鎖上の官能基の密度は、約40%未満である。いくつかの実施形態において、側鎖上の官能基の密度は、約30%未満である。いくつかの実施形態において、側鎖上の官能基の密度は、約25%未満である。別の実施形態において、側鎖上の官能基の密度は、約20%未満である。別の実施形態において、側鎖上の官能基の密度は、約15%未満である。別の実施形態において、側鎖上の官能基の密度は、約10%未満である。さらに別の実施形態において、側鎖上の官能基の密度は、約5%未満である。特定の実施形態において、側鎖上の官能基の密度は、約25%未満、または約24%未満、約23%未満、約22%未満、約21%未満、約20%未満、約19%未満、約18%未満、約17%未満、約16%未満、約15%未満、約14%未満、約13%未満、約12%未満、約11%未満、約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、またはそれ未満である。特定の例の実施形態において、ナノ粒子の形成の後(事後官能基化)、発色団ドットの表面上の官能基の密度は、表面改質によって増加させることができる。なぜならナノ粒子は既に形成されており、親水性部分は、ポリマードットの形成、安定性、内部構造、および蛍光輝度に不利に影響を与えないからである。さらに、親水性部分は、特定の特性、例えば、PEG基によって非特異的相互作用を低下させること、および/または高度に帯電した種によって高い表面ゼータ電位を生じさせること、および/または双性イオン性部分によって双性イオン性表面を作り出すことを提供できる。
本発明の一実施形態は、安定的なナノ粒子を形成する官能基化された発色団ポリマーを提供する。本明細書において使用する場合、「安定的な」という用語は、適当な水溶液中に長時間保存されたときに、凝集せず、かつ/またはサイズが実質的に変化しない発色団ポリマードット(電子顕微鏡法、原子間力顕微鏡法、または動的光散乱によって測定して)を意味することができる。ポリマードットの凝集またはサイズの実質的な変化は、例えば、複数のポリマードットを含めた凝集物の数の増加として特性決定することができる。凝集物は、イメージング技術、例えば、電子顕微鏡法もしくは原子間力顕微鏡法で、および/または動的光散乱によって示される増加したサイズ測定によって、目で視覚的に検出することができる。いくつかの実施形態において、凝集は、発色団ポリマードットの最初の測定と比較した、測定した粒子直径の少なくとも約10%の増加、少なくとも約25%の増加、少なくとも約50%の増加、少なくとも約100%の増加、少なくとも約500%の増加、または少なくとも約1000%の増加によって特性決定することができる。例えば、発色団ポリマードットは、1日目に15nmの中位径を測定し、次いで、4カ月後に30nmの中位径を測定し得、それによって測定した粒子直径の100%の増加を示す(すなわち、凝集を示す)。特定の実施形態において、発色団ポリマードットは、適当な水溶液中で少なくとも約1カ月、好ましくは少なくとも約2カ月、より好ましくは少なくとも約4カ月保存されたときに安定的でよい。特定の実施形態において、安定的な発色団ナノ粒子は、少なくとも約1カ月、2カ月、3カ月、4カ月、5カ月、6カ月、7カ月、8カ月、9カ月、10カ月、11カ月、12カ月、13カ月、14カ月、15カ月、16カ月、17カ月、18カ月、19カ月、20カ月、21カ月、22カ月、23カ月、24カ月、30カ月、36カ月、42カ月、48カ月、またはそれを超える月の間、凝集せず、またはサイズが実質的に変化しない。一実施形態において、本明細書において提供されるような官能基化された発色団ナノ粒子は、適当な水溶液中で少なくとも約4カ月間安定的なままである。別の実施形態において、本明細書において提供されるような官能基化された発色団ナノ粒子は、適当な水溶液中で少なくとも約6カ月間安定的なままである。また別の実施形態において、本明細書において提供されるような官能基化された発色団ナノ粒子は、適当な水溶液中で少なくとも約1年間安定的なままである。
本発明の一実施形態は、一価の発色団ポリマードットを提供する。一価の発色団ポリマードットは、1個の官能基のみを担持する発色団ポリマードットを含む。「一価」とはこの用語が本明細書において使用されるとき、発色団ポリマードットの表面に付着している1個の官能基のみを意味する。
いくつかの実施形態において、本発明は、上記のような官能基化された発色団ポリマードットおよび生体分子を含むことができるバイオコンジュゲートを提供し、生体分子は、官能基によって直接的または間接的にポリマードットに付着している。バイオコンジュゲートはまた、生物学的粒子、例えば、ウイルス、細菌、細胞、生物学的または合成小胞、例えば、リポソームと会合した上記のような官能基化された発色団ポリマードットを含むことができる。官能基化された発色団ポリマードットは、1個もしくは2個の終端官能基、または低密度の側鎖官能基を有する発色団ポリマーから形成される、1個またはそれより多い官能基を含むことができる。
本明細書に記載されている官能基を、種々の方法で、発色団ポリマーに含めることができる。例えば、官能基は、発色団ポリマーの骨格、側鎖、または末端単位の1つに連結(例えば、共有結合)させることができる。本明細書においてさらに記載するように、一価のポリマードットは、例えば、単一の直鎖状ポリマー分子の2つの末端単位の1つにおいて、1個の官能基のみを含む、単一のポリマー分子を含むことができる。二価のポリマードットは、例えば、単一の直鎖状ポリマー分子の2つの末端単位のそれぞれにおいて、2個の官能基を含む、単一のポリマー分子を含むことができる。三価のポリマードットは、3個の官能基を含む、単一のポリマー分子を含むことができる(例えば、3本のアームの分岐ポリマーの3つの末端単位のみへの官能基の付着)。同様に、分岐ポリマーは、例えば、4本のアーム、5本のアーム、6本のアームおよびより多い数の分岐を有する分岐ポリマーの末端単位において付着している官能基を有する、他の多価のポリマードットの調製において使用することができる。
いくつかの実施形態において、発色団ポリマードットは、修飾して一価のドットを形成させることができる、官能基化された多分子発色団ポリマードットを含むことができる。官能基化された発色団ドットは、官能基を担持する発色団ポリマー分子(図3において、PDHF−COOHなど)を使用することによって調製することができる。官能基は、発色団ポリマーの骨格、側鎖、および/または終端単位に共有結合によって連結させることができる。代わりに、発色団ポリマードットは、官能基化剤によって官能基化し得る。官能基化剤および方法は公知である。例えば、その内容が全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれている米国特許仮出願第61/259,611号を参照されたい。官能基は、カルボン酸またはその塩、アミノ、メルカプト、アジド、アルキン、ホスフィン、シクロオクチン、アルデヒド、ヒドロキシル、カルボニル、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、シアネート、エステル、スクシンイミジルエステル、その置換された誘導体、および任意のこれらの組合せなどの基のいずれかでよい。一般に、バイオコンジュゲーションに適した任意の他の官能基を使用し得る。このような官能基を、当業者は、例えば、その内容が全ての目的のために参照により本明細書中にその全体が組み込まれているBioconjugate Techniques(Academic Press、New York、1996年またはその後の版)に見出すことができる。これらの官能基化された発色団ポリマードットは、図4に示されるように本発明において提供される方法によって、一価の発色団ポリマードットに修飾することができる。
本明細書において提供するように、発色団ポリマードットは、種々の方法を使用して作製することができる。例えば、本明細書に記載されているのは、ポリマードットを形成するためのポリマーの沈殿が関与する方法である。例えば、エマルジョンをベースとする技術をまた含むことができるポリマードットを形成する無数の方法が認識される。同様に、当業者であれば、例えば、官能基、例えば、疎水性官能基、親水性官能基、またはこれらの組合せによる事前官能基化および事後官能基化による、ポリマードットの官能基化に関する本明細書に記載されている様々な方法を認識するであろう。
いくつかの実施形態において、一価の発色団ポリマードットは、一価のドットへと任意の官能基化された多価の発色団ポリマードットを修飾することによって調製することができる。最初の官能基化された多価のポリマードットは、1種またはそれより多い発色団ポリマー分子を含み得る。最初の官能基化されたポリマードットはまた、さらなる機能性、例えば、磁気機能、プラズモン共鳴機能などを有することができる、例えば、蛍光色素、無機発光材料、磁性材料、金属材料を含めた他の成分と物理的に混合し、または化学的に架橋された発色団ポリマーを含み得る。
本発明は、本明細書に記載されているポリマードットを使用する方法をさらに提供する。例えば、本発明は、本明細書においてポリマードットを使用した蛍光をベースとする検出の方法を提供する。いくつかの実施形態において、低密度の官能基化を有するポリマーは、蛍光をベースとする検出方法のための優れた光物理的特性、例えば、高い輝度を提供できる。いくつかの実施形態において、低密度の官能基化を有するポリマーは、優れた特異的細胞ターゲティング能力、例えば、標的細胞または細胞構造または固定化生体分子との、最小の非特異的吸着または相互作用を提供できる。いくつかの実施形態において、蛍光をベースとする検出の方法は、複数のモノマー単位を有する半導体ポリマーを含む発色団ナノ粒子であって、ナノ粒子中に存在するモノマー単位の50%未満は、親水性部分で修飾されており、モノマー単位の少なくとも1つは、コンジュゲーションに適した親水性官能基で修飾されている、発色団ナノ粒子から発せられる光を検出することを含むことができる。本明細書に記載のように、親水性官能基は、バイオコンジュゲーションに適していることができ、場合によっては水溶液中で安定的である。ポリマーの官能基化の密度は、本明細書に記載のような範囲でよい。例えば、発色団ナノ粒子は、モノマー単位の45%未満、40%未満、35%未満、または30%未満が修飾されているポリマーを含むことができる。いくつかの実施形態において、モノマー単位の25%未満が修飾されている。特定の実施形態は、モノマー単位の20%未満、15%未満、10%未満、5%未満、または1%未満が修飾されている発色団ナノ粒子を含む。親水性官能基は、カルボン酸またはその塩、アミノ、メルカプト、アルデヒド、エステル、ヒドロキシル、カルボニル、ホスフェート、シアネート、スクシンイミジルエステル、およびその置換された誘導体を含むことができる。
官能基化された発色団ポリマードットを調製する方法
本実施例は、それに続く特性決定、および一価の発色団ポリマードットへの修飾のための、官能基化された発色団ポリマードットを得る方法を提供する。図3は、官能基化された発色団ポリマードットを調製するための、2種の典型的な発色団ポリマーであるカルボキシル官能基で終端したポリフルオレン(PDHF−COOH)、および官能基を有さないポリフルオレン−ベンゾチアジアゾール(PFBT)の化学構造を示す。水溶液中の官能基化された発色団ポリマードットは、下記のように調製する。最初に、発色団ポリマー、例えば、PDHF−COOHを、不活性雰囲気下で撹拌することによってテトラヒドロフラン(THF)に溶解し、0.1mg/mLの濃度のストック溶液を作製する。5mL量の溶液混合物を、10mLの脱イオン水に急速に加え、その間に混合物を超音波処理した。THFを窒素ストリッピングによって除去し、溶液を連続的な窒素ストリッピングによって90℃のホットプレート上で8mLに濃縮し、それに続いて0.2ミクロンのフィルターを通して濾過した。このように得られたナノ粒子分散物は、凝集の徴候を伴わずに数カ月間透明で安定的である。
多価のポリマードットから一価の単一分子発色団ポリマードットを調製する方法
上記の本発明の方法によって調製された多価の発色団ポリマードットを、一価の発色団ポリマードットに修飾した。図4におけるスキームAは、加工した粒子表面によって一価の単一分子発色団ポリマードットを調製するための概略図を示す。シリカコロイドビーズを、この実施例において使用し、アミン官能基化された表面を提供した。しかし、任意の他のビーズ、例えば、ポリマービーズ、金属ビーズまたは無機ビーズをまた使用することができる。約200nmのシリカコロイド粒子を、伝統的なストーバー方法によって調製した。100μLの酢酸を、5mLのMilliQ水中の100mgのシリカ粒子の溶液に加え、磁気によって撹拌した。次いで、10μLのアミノプロピルトリメトキシシラン(APTMS)および100μLのメトキシ(ポリエチレノキシ)プロピルトリメトキシシラン(PEG−シラン)の混合物を、溶液に加え、反応が5時間続き、その後水によって徹底的な洗浄をして過剰な前駆体を除去した。このように得られたシリカビーズを、高密度のPEG基および低密度のアミン基で官能基化したが、これに対してPDHF−COOHポリマードットは、カルボジイミド、例えば、EDCによって触媒されて付着させることができる。典型的な反応において、20μLのEDC(MilliQ水中5mg/mL)を、20mMのHEPES緩衝液(pH7.5)中のPDHF−COOHポリマードット(40μg/mL)およびアミン官能基化されたシリカ粒子(10mg/mL)の混合物に加えた。反応は室温で4時間続き、それぞれの多価のPDHF−COOHポリマードットは、シリカ粒子上の低密度のアミン基のために、1つの共有結合のみによってシリカビーズと会合した。次いで、シリカ−ポリマードット複合体を、有機溶媒、例えば、THF中で徹底的に洗浄し、その結果シリカ粒子と共有結合によって連結している単一のPDHF−COOH分子のみが表面上に保持された。単一のPDHF−COOH分子を有するシリカ粒子を、1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含有する20mMのHEPES緩衝液に再分散させ、次いで100mMのNaOHを溶液に加え、シリカ粒子から一価のポリマードットを切断した。
一価の発色団ポリマードットの形成の光学特性決定
本発明の方法によって調製した一価の発色団ポリマードットの形成を、ブレンドしたポリマードットにおいて分光特性および粒子内エネルギー移動を調査することによって評価した。UV可視吸収スペクトルを、1cmの石英キュベットを使用してDU720分光光度計で記録した。蛍光スペクトルを、1cmの石英キュベットを使用してFluorolog−3蛍光光度計で集めた。最初に、同じ重量濃度の青色を発するPDHF−COOHおよび黄色を発するPFBTポリマー(図3に示す化学構造)を含有するブレンドした発色団ポリマードットを、実施例1における方法によって調製した。このように得られたPFBT/PDHF−COOH粒子は、表面上にアミン官能基化されたシリカビーズとコンジュゲートするために使用することができる複数のカルボキシル基を有する。ブレンドしたポリマードットは、吸収スペクトルにおいてPDHF(380nm)およびPFBT(460nm)からの両方の吸収ピークを示すが(図5A)、PDHFからPFBT分子への効率的な粒子内エネルギー移動のために、PFBTから単に黄色の発光を示す(図5B)。次いで、一価のポリマードットを、実施例2における方法によって、ブレンドしたポリマードットから調製した。図5Aを見るとわかるように、PFBT吸収が存在しないことは、溶媒洗浄によって、ポリマードットからコンジュゲートしていないPFBT分子が効率的に除去されることを示し、その結果シリカ表面に共有結合しているそれらのPDHF−COOH分子のみが保持され、一価のポリマードットを形成した。さらなる確認として、一価のドットは、PDHF−COOHから特徴的な発光を提示する(図5B)。
一価の発色団ポリマードットの光学特性
本発明の方法によって調製した一価の発色団ポリマードットの光学特性を、UV可視および蛍光測定によって評価した。UV可視吸収スペクトルを、1cmの石英キュベットを使用してDU720分光光度計で記録した。蛍光スペクトルを、1cmの石英キュベットを使用してFluorolog−3蛍光光度計で集めた。一価のPDHF−COOHポリマードットは、複数のPDHF−COOH分子を含有する発色団ポリマードットのスペクトルと比較して、同様の吸収を示すが、青方偏移した発光スペクトルを示す(図6A)。これは、光物理的像と一致する。多分子ポリマードットにおける低エネルギー種、欠陥、および凝集物の存在は、赤方偏移した蛍光をもたらす。図6Bにおいて見られるように、一価のPDHF−COOHドットの青方偏移した蛍光は蛍光量子収量の増加を伴い、これはまた凝集物が存在しないことおよび欠陥の数の減少と一致する。
変化する密度の側鎖官能基化を有するPFBTポリマーの合成
本明細書において提供する実施例は、側鎖官能基の密度が、場合によっては、生物学的用途における発色団ポリマードットの内部粒子構造、コロイド安定性、蛍光輝度、および非特異的標識に有意に影響を与えることができることを示す。この実施例は、50%〜2.3%のモル分率を有する側鎖中のカルボン酸基で官能基化された一連のPFBTポリマーの合成を記載する(図8)。示すように、nは、本明細書に記載のようなポリマー中に存在する繰り返し構造単位の数である。ポリマー中の異なるモノマーの比は、x、yおよびzに関して記載することができ、これは合計して1になる。この実施例において提供するように、zは、官能基を提供するモノマー単位に相当する。このモノマーの比は変化して、本明細書においてさらに記載するように様々な官能基化密度を有するポリマーを生じさせることができる(例えば、約50%未満、約25%未満、または約5%未満)。
変化する密度の側鎖官能基化を有するPFBTドットの調製および特性決定
発色団ポリマードットを、再沈殿方法を使用することによって上記で合成した3種のポリマー(それぞれ、PFBT−C2、PFBT−C14、およびPFBT−C50)から調製した。PFBT−C2ドットを、2mL(100ppm)のPFBT−C2ポリマーのTHFストック溶液を10mLのH2O中に超音波処理下で注入することによって調製した。PFBT−C14のPドットを、2mL(100ppm)のPFBT−C14ポリマーのTHFストック溶液を10mLのH2O中に超音波処理下で注入することによって調製した。PFBT−C50を、400μL(500ppm)のPFBT−C50ポリマーのTHFストック溶液を10mLのH2O中に超音波処理下で注入することによって調製した。これらの特性の信頼できる比較のために、開始濃度をチューニングすることによって、これらの3種のポリマーの粒径を21nmに制御した。粒径を、透過型電子顕微鏡法(TEM)および動的光散乱(DLS)によって調査した。代表的なTEMおよびDLSデータを、図9に示す。動的光散乱(DLS)測定結果は、PFBT−C2、PFBT−C14およびPFBT−C50のPドットが、21nmの同じ平均サイズを有することを示す。
変化する密度の側鎖官能基化を有するPFBTドットの蛍光輝度
吸収および蛍光分光法を行い、異なるモル分率の側鎖カルボン酸基を有するPドットの光学特性を調査した。図10Aに示すように、3種のPドットは、モノマー官能基化、およびポリマー合成のためのモノマー供給比における差異のために、これらの吸収スペクトルにおいて異なる吸収ピークおよび強度を示す。さらに、ポリマー側鎖中の官能基化密度は、このように得られたPドットの蛍光スペクトルに対する明らかな影響を示す。PFBT−C2およびPFBT−C14ドットと比較して、PFBT−C50ドットは、高度に赤方偏移し広がった蛍光スペクトルを示す。この特性は、これらの側鎖における高密度のイオン性部分によって、同じPFBT骨格を有し、発光スペクトルにおいて同様の赤方偏移および広幅化を示す、共役高分子電解質における観察と一致する。高密度の官能基化によってもたらされる別の負の効果は、蛍光量子収量の低下である(図10B)。PFBT−C50ドットの量子収量は、PFBT−C2ドットの量子収量(約0.30)およびPFBT−C14ドットの量子収量(約0.23)より非常に低い約0.17であると測定した。再び、この傾向は、共役高分子電解質における一般の事実と同様であり、側鎖イオン性部分は通常、これらの疎水性カウンターパートと比較してクエンチされた発光をもたらす。高密度の官能基化は、不都合、例えば、発光ピークの広幅化および量子収量の低下を生じさせることがあるため、生物学的用途におけるプローブ性能に関して低密度の官能基化が都合がよい。
変化する密度の側鎖官能基化を有するPFBTドットの安定性および内部構造
いくつかの実施形態において、2つの態様を使用して、ナノ粒子の安定性を記載することができる。1つは、ナノ粒子が凝集に対して安定的であるか(すなわち、大きな粒子を形成させること)、他は、ナノ粒子が解離に対して安定的であるか(すなわち、分解によって小分子/粒子を生成すること)である。凝集に関連する一態様は、ポリマードットのζ電位である。このように得られたPドットの表面電荷を、ζ電位測定によって分析した。PFBT−C2、PFBT−C14およびPFBT−C50のPドットのζ電位は、それぞれ、−50.2mV、−54.4mV、および−57.5mVであると測定される(図10)。ナノ粒子の安定性はまた、ナノ粒子が経時的に容易に解離または分解されるかに強く依存する。Pドットの形成は疎水的相互作用によって主に推進されるため、親水性側鎖は、ポリマー鎖の異なる部分の中の、またはポリマー鎖の間の会合の強さとの有意な干渉を有し、このようにナノ粒子の安定性および性能に影響を与えることができる。例えば、著しく官能基化された親水性側鎖を有するポリマーからナノ粒子を調製するとき、安定的で密集した粒子よりむしろ緩い凝集物が形成され、これらの凝集する性質は、多くの要因、例えば、ポリマー濃度、イオン強度、および温度によって影響を受ける。
変化する密度の側鎖官能基化を有するPFBTドットの非特異的細胞標識
蛍光標識のためにポリマードットが使用されるとき、これらの非特異的結合特性は重要である。この実施例において、フローサイトメトリーを行い、PFBT−C2、PFBT−C14、およびPFBT−C50ドットの非特異的標識を査定した。
PFBT−C2ドットを使用したバイオコンジュゲーションおよび特異的細胞標識
生物学的イメージングのためにカルボキシレート官能基化されたPドットを査定するために、ストレプトアビジン(SA)とのバイオコンジュゲーションを、細胞表面受容体への特異的ターゲティングのために行った。低密度の官能基を有するポリマードットは、安定性、蛍光輝度、内部構造、および非特異的特性に関して非常に改善された特性を示すため、バイオコンジュゲーションおよび特異的細胞標識を示す例としてPFBT−C2ドットを選択した。1HNMRデータおよび分子量(Mn=13kg/mol、Mw/Mn=1.4)に基づいて、PFBT−C2ポリマー鎖の各分子は、おおよそ1種の官能性モノマーを有し、これはカルボキシレート官能基化された9,9−ビス(3−プロパン酸)フルオレン(2個の−COOH基を有する)である。このような低密度の官能基は、バイオコンジュゲーションおよび特異的細胞標識のために十分に有効であった。
生体直交型標識のためのポリマー側鎖の官能性修飾
この実施例は、カルボキシレート官能基化されたポリマーが、汎用性のある用途のために官能性小分子で柔軟に修飾することができる有用なスカフォールドを提供できることを示す。この実施例は、カルボキシレート側鎖とプロパルギルアミンとを反応させることによってクリック可能なアルキン官能基化されたPFBTポリマーを得る能力を提示する。他のアミン含有分子をまた使用して、異なる機能性を得ることができる。これらのアルキン担持プローブは、非常に低いバックグラウンドを伴う細胞標識のための力強いアプローチであるクリックケミストリーをベースとする生体直交型標識に特に適している。アルキン官能基化されたPFBTポリマー(PFBT−C14A)は、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を触媒として使用して、THF中でPFBT−C14とプロパルギルアミンとの間の反応によって調製した。低密度の−NHおよび−C≡CHの存在を、1HNMRスペクトルにおける弱いシグナルによって確認した。この作業において、1つのポリマー鎖中のアルキン基の数は、C8H17アルキル鎖および−C≡CH基におけるプロトンの取込みを比較することによって約1.5であると推定された。アルキン官能基化されたPドットを、PFBT−C14Aをポリマー前駆体として使用して再沈殿方法によって調製し、このように得られたPドットを、細胞標的の生体直交型標識のために直接適用することができる。アジド基を有するO−連結糖タンパク質を濃縮するために、MCF−7細胞をN−アジドアセチルガラクトサミン(GalNAz)と共に3日間インキュベートした。GalNAz処理した細胞を、クリック反応によってアルキンPドットでタグを付け、明るい細胞表面標識を、アルキンPドットで陽性標識された細胞について観察した(図15)。PFBT−C14(アルキンを有さない)を使用した対照実験において、細胞表面の標識を検出しなかった(図15B)。これによって、標識は、Pドット表面上のアルキン基と細胞表面上の糖タンパク質中のアジド基との間の銅(I)によって触媒される環化付加によって達成されることが確認される。
Claims (67)
- 合理的に官能基化された発色団ナノ粒子であって、前記ナノ粒子の表面に付着したある合計の数の反応性官能基を有する半導体ポリマーを含み、前記反応性官能基の合計の数は1個、2個、3個、4個、5個または6個である、発色団ナノ粒子。
- 前記ナノ粒子の表面に付着している前記反応性官能基の合計の数が1個である、請求項1に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記ナノ粒子の表面に付着している前記反応性官能基の合計の数が2個である、請求項1に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記ナノ粒子の表面に付着している前記反応性官能基の合計の数が3個である、請求項1に記載の発色団ナノ粒子。
- 単一の半導体ポリマーからなる、請求項1から4のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記反応性官能基が、親水性反応性官能基である、請求項1から5のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記反応性官能基が、疎水性反応性官能基である、請求項1から5のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記反応性官能基が、バイオコンジュゲーションに適している、請求項1から7のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
- 1個、2個、3個、4個、5個、または6個の反応性官能基が、前記ナノ粒子の表面上に付着している、請求項5に記載の発色団ナノ粒子。
- 半導体ポリマーの少なくとも1つの末端に位置する1個、2個または3個の反応性官能基で修飾されている単一の半導体ポリマーからなる、請求項1に記載の発色団ナノ粒子。
- 複数の半導体ポリマーを含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
- 半導体ポリマーのブレンドを含む、請求項11に記載の発色団ナノ粒子。
- 半導体ポリマーおよび非半導体ポリマーのブレンドを含む、請求項11または12に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記反応性官能基が、リンカー部分を介して前記ナノ粒子の表面に付着している、請求項1から13のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記リンカー部分が、水溶性ポリマーを含む、請求項14に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコールである、請求項15に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記反応性官能基が、歪んだアルキン基、ジエン基、アルケン基からなる群から独立に選択される疎水性反応性官能基である、請求項1から16のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
- 発色団ナノ粒子が、1個またはそれより多い非反応性化学基にさらにコンジュゲートしている、請求項1から16のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記非反応性化学基が、水溶性ポリマーを含む、請求項18に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコールである、請求項19に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記反応性官能基が、前記半導体ポリマーの端部にコンジュゲートしている、請求項1から20のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記ナノ粒子の表面に付着している反応性官能基に生物学的分子がコンジュゲートしている、請求項1から21のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記生物学的分子が、タンパク質または核酸である、請求項22に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記生物学的分子が、抗体である、請求項23に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記生物学的分子が、ストレプトアビジンである、請求項23に記載の発色団ナノ粒子。
- 半導体ポリマーを含む発色団ナノ粒子であって、前記半導体ポリマーが、前記半導体ポリマーの1つまたはそれより多くの末端においてのみ、ある合計の数の反応性官能基で官能基化されたモノマーを有し、前記反応性官能基の合計の数が、1個、2個、3個、4個、5個または6個である、発色団ナノ粒子。
- 前記半導体ポリマーが、前記ポリマーの1つまたはそれより多い末端においてのみ官能基化されている、請求項26に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記半導体ポリマーが、1つの末端において官能基化されている、請求項27に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記半導体ポリマーが、2つの末端において官能基化されている、請求項27に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記半導体ポリマーが、線形半導体ポリマーである、請求項26から29のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記半導体ポリマーが、分岐した半導体ポリマーである、請求項26から29のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記分岐した半導体ポリマーが、3つの末端において官能基化されている、請求項31に記載の発色団ナノ粒子。
- 複数の半導体ポリマーを含む、請求項26から32のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
- 半導体ポリマーのブレンドを含む、請求項33に記載の発色団ナノ粒子。
- 半導体ポリマーおよび非半導体ポリマーのブレンドを含む、請求項33または34に記載の発色団ナノ粒子。
- バイオコンジュゲーションを可能とするために、前記半導体ポリマーが、前記ナノ粒子の表面上に存在する親水性反応性官能基で官能基化されている疎水性ポリマーである、請求項26に記載の発色団ナノ粒子。
- バイオコンジュゲーションを可能とするために、前記半導体ポリマーが、複数の親水性反応性官能基をさらに含み、前記複数の親水性反応性官能基の少なくとも1つが、前記ナノ粒子の表面上に存在する、請求項26に記載の発色団ナノ粒子。
- バイオコンジュゲーションを可能とするために、前記半導体ポリマーが、複数の疎水性反応性官能基をさらに含み、前記複数の疎水性反応性官能基の少なくとも1つが、前記ナノ粒子の表面上に存在する、請求項26に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記ナノ粒子が、水溶液中に保存されたときに少なくとも3カ月間安定的である、請求項1〜38のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記ナノ粒子が、水溶液中に保存されたときに少なくとも4カ月間安定的である、請求項39に記載の発色団ナノ粒子。
- 前記ナノ粒子が、水溶液中に保存されたときに少なくとも6カ月間安定的である、請求項40に記載の発色団ナノ粒子。
- 請求項1から41のいずれか一項に記載の発色団ナノ粒子を複数含む組成物。
- 合理的に官能基化された発色団ナノ粒子の均質な集団を含む、請求項42に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、水溶液中に保存されたときに少なくとも3カ月間安定的である、請求項42または43に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、水溶液中に保存されたときに少なくとも4カ月間安定的である、請求項44に記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が、水溶液中に保存されたときに少なくとも6カ月間安定的である、請求項45に記載の組成物。
- その表面上に規定された数の官能基を有する合理的に官能基化された単鎖発色団ナノ粒子を作製するための方法であって、
(a)1個またはそれより多い官能基にコンジュゲートしている半導体ポリマーの均質な集団を水性環境中で崩壊させて、複数の官能基を含む発色団ナノ粒子を形成させるステップと;
(b)前記ナノ粒子上の官能基と固相との間に共有結合を形成させることによって、前記ナノ粒子を前記固相に単一のポイントにおいて付着させるステップと;
(c)前記ナノ粒子を有機溶媒中で洗浄して、前記ナノ粒子の構造を乱し、固体表面上にコンジュゲートしている前記ポリマーのみを保持するステップと;
(d)付着した前記ポリマーを洗浄して水性環境中に戻し、前記ポリマーを単鎖発色団ナノ粒子に崩壊させるステップと;
(e)前記固相と前記官能基との間の前記結合を切断して、前記固相から前記単鎖発色団ナノ粒子を放出させるステップと
を含む、方法。 - 前記固相と前記官能基との間に形成される前記結合が、前記ナノ粒子の表面上の前記官能基を除去する様式で切断される、請求項47に記載の方法。
- 前記固相と前記官能基との間に形成される前記結合が、前記ナノ粒子の表面上に前記官能基を維持する様式で切断される、請求項47に記載の方法。
- 前記結合を切断するステップが、前記官能基を修飾して、前記ナノ粒子の表面上に異なる官能基を生じさせる、請求項49に記載の方法。
- 前記単鎖発色団ナノ粒子が、その表面上に1個の官能基を有する、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記単鎖発色団ナノ粒子が、その表面上に2個の官能基を有する、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- 前記単鎖発色団ナノ粒子が、その表面上に3個の官能基を有する、請求項47から50のいずれか一項に記載の方法。
- その表面上に単一の官能基を有する一価の発色団ナノ粒子を作製するための方法であって、
(a)1個またはそれより多い官能基にコンジュゲートしている半導体ポリマーを水性環境中で崩壊させて、複数の官能基を含む発色団ナノ粒子を形成させるステップと;
(b)前記ナノ粒子上の官能基と固相との間に共有結合を形成させることによって、前記ナノ粒子を前記固相に単一のポイントにおいて付着させるステップと;
(c)前記ナノ粒子を処理して、前記ナノ粒子の表面から結合していない前記官能基の全てを除去するステップと;
(d)前記固相と前記官能基との間の前記結合を切断して、前記固相から前記発色団ナノ粒子を放出させるステップとを含み、
前記結合を切断するステップが、前記ナノ粒子の表面上の官能基を維持する、方法。 - 前記結合を切断するステップが、前記官能基を修飾して、前記ナノ粒子の表面上に異なる官能基を生じさせる、請求項54に記載の方法。
- 前記一価の発色団ナノ粒子が、複数の半導体ポリマーを含む、請求項54または55に記載の方法。
- 前記一価の発色団ナノ粒子が、半導体ポリマーのブレンドを含む、請求項56に記載の方法。
- 前記一価の発色団ナノ粒子が、半導体ポリマーおよび非半導体ポリマーのブレンドを含む、請求項56または57に記載の方法。
- 前記ナノ粒子の表面上の官能基に分子をコンジュゲートさせるステップをさらに含む、請求項47から58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記分子が、タンパク質または核酸である、請求項59に記載の方法。
- 前記分子が、抗体である、請求項60に記載の方法。
- 前記分子が、ストレプトアビジンである、請求項61に記載の方法。
- 単一の半導体ポリマーを含む発色団ナノ粒子を調製する方法であって、
半導体ポリマーの集団を溶液中に崩壊させて、単一の半導体ポリマーを含み、前記ナノ粒子の表面に付着している事前に規定した数の反応性官能基を有する発色団ナノ粒子を形成させる工程を含み、前記反応性官能基の規定した数が1個、2個、3個、4個、5個または6個であり、前記半導体ポリマーの集団が、約1000ppm未満の濃度で前記溶液中に存在する、方法。 - 前記集団中の前記半導体ポリマーのそれぞれが、少なくとも1個の反応性官能基を含む、請求項63に記載の方法。
- 前記少なくとも1個の反応性官能基が、前記半導体ポリマーの末端に位置している、請求項64に記載の方法。
- 前記集団中の前記半導体ポリマーのそれぞれが、2個または3個の反応性官能基を含む、請求項63に記載の方法。
- 前記発色団ナノ粒子が、沈殿によって形成される、請求項63に記載の方法。
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