CN1635855A - 靶向血管系统的磁共振成像系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及对于诊断和临床评价心血管疾病相关的固定目标的存在情况、部位和大小有用以MRI为基础的方法和系统，所述目标例如血管系统中的血栓和动脉粥样硬化病变。本发明的方法和系统可以改善由MRI影像获得的解剖信息并会使得临床医师发展更有效的治疗方案。一方面，本发明提供了一种测定哺乳动物血管系统内固定目标的存在情况或不存在的方法，其中在施用寻靶MRI造影剂后就获得了代表血管系统和固定目标图象的两个MRI数据组。另外一方面，对哺乳动物同时施用寻靶MRI造影剂和血管MRI造影剂，就同时获得了血管MRI和目标MRI数据组。
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根据35U.S.C§119(e)(1)，本申请要求2001年7月30日提交的题为“靶向脉管系统的磁共振成像系统和方法”的美国临时申请第60/308,690号的优先权。
技术领域
本发明涉及血管系统和心血管疾病状态的磁共振成像，更特殊的是涉及改善探测、定位和临床评价固定目标的系统和方法，例如血管系统中的血栓和动脉粥样硬化病变。
发明背景
心血管疾病(CVD)，例如高血压、心脏病发作、中风、心绞痛、动脉粥样硬化和动脉硬化，影响了成百上千万的人并且是如今世界上死亡的一个主要原因。CVD主要包括滋养器官或组织，例如心脏，的动脉渐进性的狭窄。所述狭窄是由于沿动脉壁的脂肪斑块过度堆积形成的。所述的斑块形成会导致动脉瘤和血栓，例如血块和血栓反过来会导致血栓形成、心脏病发作和中风。
CVD治疗的关键是早期发现和诊断，这样就可以开始正确的治疗了。精确确认CVD的存在、部位和大小，例如血管系统中的血栓和动脉粥样硬化病变，对于建立正确的治疗方案有诊断意义，并且是外科处理，以及手术或治疗部位的需要。
有效的发现和诊断斑块形成、动脉瘤、血栓和其他病变或疾病过程经常需要应用成像技术而使病人血管系统显影。这样的成像技术包括x-线血管造影术、计算机断层扫描术(CT)和螺旋CT血管造影术以及磁共振成像(MRI)。应用磁共振血管造影术(MRA)来诊断CVD已经越来越普及，因为它通常被认为是划算、方便和安全的。MRA是一种非-侵入性的技术，它应用短磁脉冲提供为心脏和其他重要器官供血的动脉和血管的三维(“3D”)图象。
可在MRA检查期间施用造影剂来改善血管系统的显影。造影剂是一种当对受试者给药时，能提高所选择的目标、组织或器官和图象剩余区域(例如身体的剩余部位)之间的显影对比(例如对比增强)。“血管”造影剂可以通过改变和周围组织相关血管系统的对比度来提高血管系统的显影，通常通过增亮(高-增强)血管系统(例如血液)。
将血管造影剂注射入病人血流中会为血管系统的显影提供对比增强，并可以让临床医师显影和测量血管直径，包括那些十分小的血管。精确的说明脉管的大小对于CVD诊断是重要的，因为脉管的直径表明了狭窄的存在，特征性的描述为血管的渐狭窄，和动脉瘤，特征性的描述为血管的扩张。在MRI检查过程中，也可以通过应用血管造影剂而间接的发现其他类型的CVD。例如，血栓和动脉粥样硬化病变当它们取代血液时，它们就会被间接发现，并导致血管在对比-增强显影中出现阻塞或狭窄。
虽然应用了血管造影剂，血管系统中CVD的诊断还仍是困难的。例如，医生必须在明亮血管系统中(例如增强)找出血管显影的黑暗区域(例如阴性对照区域)。此外，应用血管造影剂典型的不能让医生区分在血管内部包含血栓的血管和其他类型的阻塞(例如血管壁内的阻塞)。
另外一种类型的造影剂，这里所指的“目标”造影剂，可以通过和血管系统中存在的特定目标相结合而起作用。例如，所述寻靶试剂可与CVD目标结合，例如血管壁内部存在的血栓。因此，所述寻靶试剂可增强所述目标和背景组织和机体之间的对比度，通过例如，高-增强与背景组织和血液相关的目标。然而，应用这样的寻靶试剂不会确定所述对比-增强的目标是否真正在血管内，也不能确定血管系统本身内部所述目标的部位或大小。因此，目标显影经常缺少CVD有效的诊断和治疗所需要的重要解剖信息。
对于临床医师来说，能够应用划算、方便和安全的方法精确确定血管系统内部CVD目标的存在、部位和大小是有用的。进一步，有方法区分所选目标(例如CVD)和血管系统，以及区分视野中的剩余背景组织对于临床医师来说也是有用的。
发明简述
本发明涉及对于诊断和临床评价心血管疾病相关的固定目标的存在、部位和大小有用以MRI为基础的方法和系统，例如血管系统中的血栓和动脉粥样硬化病变。应用本发明的方法和系统可以改善从血管和目标MRI影像获得关于CVD的解剖信息，并能使这样的研究中有更大灵活性，方便进行正确的病人处理。
因此，一方面，本发明提供了一种方法，用以确定哺乳动物血管系统内固定目标的存在或不存在。血管系统中的所述固定目标例如可以是一种组织、生物结构、细胞、细胞表面和生物聚合体。生物结构的例子包括CVD，如血栓、动脉粥样硬化斑块、动脉粥样硬化病变、肿瘤和血栓栓塞。做为选择的，所述固定目标可以是一种生物聚合体。生物聚合体的例子包括脂类、脂蛋白、蛋白质、多肽和多糖。如果所述生物多聚体是蛋白质，它可以是典型的高浓度存在于CVD中的蛋白质，包括例如纤维蛋白和胶原蛋白。
根据所述方法的一种实施方案，将一种寻靶MRI造影剂施用于哺乳动物。所述寻靶MRI造影剂对固定目标有特殊的亲和力，并且它也能够同时为固定目标和哺乳动物的血管系统提供对比增强。
在一种实施方案中，所述寻靶MRI造影剂和固定目标的特殊亲和力，以分离常数表示，小于50μM。或者，所述寻靶MRI造影剂和固定目标的特殊亲和力，以分离常数表示，小于5μM或小于0.5μM。
原则上，任何表现出对固定目标有特殊亲和力的造影剂都可以在本发明的方法中运用。在本发明中应用的一些寻靶MRI造影剂的结构包括：
结构I：
结构II：
结构III：
结构IV：
结构V：
结构VI：
结构VII：
结构VIII：
结构IX：
关于上面结构I-IX的其他信息见于美国临时申请“肽基多聚体寻靶造影剂(Piptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents)”，由张等于2001年7月30日提交，第60/308,721号，以及由张等同时提交的“肽基多聚体寻靶造影剂”，它们都被完整的包括进来作参考。
在一种实施方案中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于500ms的剂量施用。或者，所述寻靶MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于300ms的剂量施用，或以足以使给药后的血T1少于175ms的剂量施用。典型的，所述寻靶MRI造影剂的施用剂量约为0.001至500μmol/kg。在另外一种实施方案中，剂量约为0.001至50μmol/kg，或约为0.001至5μmol/kg。
获得了血管系统影像的第一MRI数据组。其次，获得了固定目标影像的第二MRI数据组。如果存在固定目标，则获得所述第二MRI数据组时固定目标相对于背景血液和组织有可观察水平的的对比增强。所述第二MRI数据组可应用残缺梯度回波序列(spoiled gradient echo sequence)而获得。
在一种实施方案中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使固定目标的T1少于500ms的剂量施用。或者，所述寻靶MRI造影剂可以足以使固定目标的T1少于300ms的剂量施用，或以足以使固定目标的T1少于100ms的剂量施用。
所述第一和第二数据组可以在单个MRI期获得。在一种实施方案中，所述单个MRI期持续少于6小时。或者，所述单个MRI期可持续少于4小时，或持续少于2小时，或少于1小时。
然后将所述第一和第二MRI数据组进行比较以确定血管系统中所述固定目标的存在情况，如果第二MRI数据组已表明固定目标的存在情况。例如，所述第一和第二MRI数据组可以结合以产生同时包括固定目标和血管系统影像的第三数据组。如果存在固定目标，则所述第三数据组能够显示固定目标在血管系统中的位置。如果想得到的，所述第三MRI数据组可以在显示装置上显示，为了显示血管系统中所述固定目标的位置。所述第三MRI数据组也可显示血管系统中所述固定目标的大小。
所述第一和第二MRI数据组可以通过互相空间记录第一和第二MRI数据组而结合。结合的步骤可还包括插入第一或第二MRI数据组的空间分辨率，这样第一和第二MRI数据的空间分辨率就相同了。例如，可以测定第一和第二数据组哪个有较高的分辨率，并将相应于其它数据组的空间分辨率插入到较高的空间分辨率中。此外，可以将所述数据组和直接计算修饰过的影像强度相结合，后者是来自所记录的第一和第二数据组的插入数据成分的单个值的组合。在这点上，所述直接计算修饰过的影像强度包括可变加权来自第一和第二数据组的记录并插入的数据成分的单个值。
除了对于所述固定目标的特殊亲和力，所述寻靶MRI造影剂也表现出对哺乳动物血管系统中存在的非-固定生物成分有特殊亲和力。所述哺乳动物血管系统中存在的非-固定生物成分可以是，例如血管血液池中存在的一种蛋白质，如人血清白蛋白、纤维蛋白原、α-酸性糖蛋白、球蛋白和脂蛋白。
本发明的另外一个目标就是提供方法以确定哺乳动物血管系统中存在或不存在固定目标，其中对于哺乳动物同时施用寻靶MRI造影剂和血管MRI造影剂。所述方法包括对哺乳动物施用寻靶MRI造影剂。所述寻靶造影剂对于固定目标有特殊的亲和力，并且所述寻靶造影剂能够提供固定目标的对比增强。
血管系统中的所述固定目标例如可以是一种组织、生物结构、细胞、细胞表面和生物聚合体。在一种实施方案中，所述固定目标是生物结构，生物结构可以是和CVD相关的例子，如血栓、动脉粥样硬化斑块、动脉粥样硬化病变、肿瘤和血栓栓塞。做为选择的，所述固定目标可以是一种生物聚合体。和CVD相关的生物聚合体的例子包括脂类、脂蛋白、蛋白质、多肽和多糖。如果所述固定目标是蛋白质，它可以是典型的高浓度存在于CVD中的蛋白质，包括例如纤维蛋白和胶原蛋白。
所述寻靶MRI造影剂可以足以使固定目标的T1少于500ms的剂量施用。在其他实施方案中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使固定目标的T1少于300ms或少于100ms的剂量施用。
所述寻靶MRI造影剂表现出对固定目标有特殊亲和力，在一些实施方案中，所述寻靶MRI造影剂的特殊亲和力，以分离常数表示，小于50μM。在其他实施方案中，所述特殊亲和力小于5μM，仍在其他实施方案中所述特殊亲和力小于0.5μM。
在本发明中应用的一些寻靶MRI造影剂的结构包括：
结构I：
结构II：
结构III：
结构IV：
结构V：
结构VI：
结构VII
结构VIII：
结构IX：
正如前面提到的那样，结构I-IX的揭示于由张等于2001年7月30日提交的美国临时申请“肽基多聚体寻靶造影剂”，第60/308,721号，以及由张等同时提交的“肽基多聚体寻靶造影剂”，它们都被完整的包括进来作参考。
根据所述方法，也对哺乳动物施用一种血管MRI造影剂。所述血管造影剂能够增强哺乳动物血管系统的对比度。所述血管MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于300ms的剂量施用。或者，所述血管MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于175ms或少于100ms的剂量施用。
所述血管MRI造影剂可以是细胞外MRI造影剂。这样的细胞外MRI造影剂的例子包括：
或者，所述血管MRI造影剂可以是铁微粒，包括例如铁氧化物的超小微粒(USPIO)和单晶体铁氧化物微粒(MION)。
在另外一种实施方案中，所述血管MRI造影剂是血池造影剂。预期在本发明中应用的一些血池造影剂的结构包括：
Gadomer-17，P760，
所述血管MRI造影剂也显示出对哺乳动物血管系统中存在的非-固定生物成分有特殊亲和力。所述哺乳动物血管系统中存在的非-固定生物成分可以是，例如血液和血清中存在的一种蛋白质，如人血清白蛋白、纤维蛋白原、α-酸性糖蛋白、球蛋白和脂蛋白。
分别地，所述寻靶MRI造影剂可以大约0.001至500μmol/kg剂量给药(例如大约0.001至50μmol/kg或0.001至5μmol/kg)，所述血管MRI造影剂可以大约0.01至300μmol/kg剂量给药(例如大约0.01至30μmol/kg或大约0.01至3μmol/kg)。在另外一种实施方案中，所述寻靶MRI造影剂以大约0.001至50μmol/kg的剂量给药，所述血管MRI造影剂以大约0.01至30μmol/kg给药。或者，所述寻靶MRI造影剂以大约0.001至5μmol/kg的剂量给药，所述血管MRI造影剂以大约0.01至3μmol/kg给药。
同时获得了包括所述血管系统影像的血管MRI数据组以及包括所述固定目标影像的目标MRI数据组。如果存在固定目标，则获得所述目标数据组时固定目标相对于背景血液和组织有可观察水平的的对比增强。在一些实施方案中，所述目标MRI数据组可应用残缺梯度回波序列获得。
在一种实施方案中，所述寻靶造影剂在所述血管造影剂之前施用，并且目标MRI数据组在血管MRI数据组之前获得。或者，所述寻靶造影剂和所述血管造影剂同时给药，血管MRI数据组在目标MRI数据组之前获得。在一种实施方案中，所述目标和血管数据组可在单个MRI期内获得。
所述寻靶造影剂和血管造影剂在2小时内相互施用。或者，所述寻靶造影剂和血管造影剂在30分钟内相互施用，或在15分钟内。所述血管MRI造影剂可以真皮内快速注射给药或滴注。如果滴注给药，可应用少于15分钟的滴注时间。在其他实施方案中，应用的滴注时间少于10分钟，或少于3分钟。
可比较所述血管和目标MRI数据组以确定血管系统中固定目标的存在情况，如果所述目标MRI数据组表明固定目标的存在情况。所述血管和目标MRI数据组也可以结合。例如，所述血管和目标MRI数据组可以结合以产生第三MRI数据组，它同时包括固定目标和血管系统的影像。如果存在固定目标，则所述第三数据组能够显示固定目标在血管系统中的位置。如果存在固定目标，则所述第三MRI数据组可以在显示装置上显示血管系统中所述固定目标的位置和大小。
所述数据组可以通过互相空间记录目标和血管MRI数据组而结合。结合的步骤也包括插入血管和目标MRI数据组的空间分辨率，这样血管和目标MRI数据组的空间分辨率就相同了。例如，在一种实施方案中，可以测定血管和目标MRI数据组哪个有较高的分辨率，然后将相应于其它数据组的空间分辨率插入到较高的空间分辨率中。此外，所述结合步骤可还包括直接计算经过修饰的影像强度，它来自血管和目标MRI数据组所记录的插入数据成分的单个值的组合。在一种实施方案中，所述直接计算经过修饰的影像强度包括可变加权来自血管和目标MRI数据组所记录的插入数据成分的单个值。
除非另外定义，这里所应用的所有技术和科学术语和通常为本发明所属文章中的技术人员所懂的有相同意思。虽然可以在本发明的实践或试验中应用和那些这里描述的相似或相同的方法和材料，合适的方法和材料描述如下。这里所提到的所有出版物、专利申请、专利权和其他参考书目这里都完整的包含进来作为参考。如果出现冲突，所述说明书，包括定义将占先。此外，所述方法、材料和例子仅仅是阐述的，不是为了限制。没有在这篇揭示中明确定义的通常应用的化学缩写可以见于美国化学协会风格向导，第二版；美国化学协会，华盛顿特区(1997)；“2001作者指南(2001 Guidelines for Authors)”J.Org.Chem.66(1)，24A(2001)；和“缩写及其在肽科学中的应用速览(A Short Guide to Abbreviations and Their Use inPeptide Science)”J.Peptide Sci.5，465-471(1999)。
本发明一种或多种实施方案的细节在附图和下面的描述中给出。本发明的其他特征、目标和优势将从描述和图以及权利要求是显而易见的。
附图简述
图1是本发明一种实施方案的流程图。
图2A是显示血管系统(例如静脉)中存在的或和固定目标(例如血栓)结合的寻靶造影剂信号密度(任意单位)与时间关系曲线的图，这时对病人施用一剂量的能合适的同时增强固定目标和血管系统(例如静脉)的寻靶造影剂。
图2B是显示血管系统和固定目标的信号密度(任意单位)与时间关系曲线图，这时在寻靶造影剂之前施用血管造影剂。
图3是阐述结合本发明MRI数据组方法的一种实施方案的流程图。
图4A是结合寻靶MRI造影剂后增强的固定目标(这里，血栓)的MRI影像。
图4B是施用血管造影剂后增强的血管系统的MRI影像。
图5是一种来自图4A和图4B中的数据组结合而成的第三数据组的一种实施方案，展示了固定目标和血管系统的影像，显示了血管系统中固定目标的部位。
图6A是施用寻靶造影剂后增强的血管系统的MRI影像。
图6B是结合寻靶MRI造影剂后增强的固定目标(这里，血栓)MRI影像。
图7是一种来自图6A和图6B中的数据组结合而成的第三数据组的一种实施方案，展示了固定目标和血管系统的影像，显示了血管系统中固定目标的部位。
发明详述
定义
特殊亲和力—如这里所应用的，特殊亲和力指造影剂非共价结合特定固定目标的能力，包括一种或多种组成固定目标的生物成分，在很大程度上多于其他化合物。特殊亲和力经常利用平衡解离常数Kd测定。特殊亲和力在这里不是特指特定造影剂(例如USPIO或MION)被网状内皮系统(RES)和/或单核吞噬系统(MPS)的细胞吸收或吞噬。
固定目标—一种固定目标在这里是哺乳动物血管系统中的一种生物成分，它在X、Y和Z轴上不经受明显的平移直线运动，这个限定了在MRI期其在血管系统中位置。任何固定目标的平移直线运动，由于哺乳动物呼吸、血管内血液流动、哺乳动物的身体移动或哺乳动物或其血管系统承受的外部压力而引起，它们在评价固定目标的任何运动时都应被排除在外。在特定的时间，一些固定目标看上去在血管系统内是空间上充分固定的，例如血栓。
非固定的目标—一种非固定的目标在这里是哺乳动物血管系统中的一种生物成分，它在X、Y和Z轴上经受明显的平移直线运动或旋转运动，这个限定了任何时间它的位置。
多肽—如这里所应用的，多肽是指一条氨基酸链长于大约3个氨基酸，它包括非-天然氨基酸，并且不管移动后或合成后的修饰或处理。
生物多聚体—如这里所应用的，生物多聚体是指通常在生物系统中天然形成的聚合物质。特定的生物多聚体可以从规定的构造亚单位组来构件，并利用普通的功能连接亚单位，例如蛋白质或多肽通常利用酰胺键连接亚单位从一组亚单位氨基酸(天然和非天然)构建。
生物结构—如这里所应用的，生物结构是一种存在于哺乳动物血管系统中的生理结构，通常由一种共价或非共价联系的生物成分同源或非同源集合物来构建。
血池造影剂—如这里所应用的，术语血池造影剂是指在血池体积中存留时间比细胞外造影剂要长的一种造影剂。所述血池造影剂由于许多原因可以在血池体积中存留，例如分子大小和重量或由于对血池或血管系统中的一些成分有特殊的亲和力。
细胞外造影剂—如这里所应用的，术语细胞外造影剂是指不表现出对于血管系统中存在的生物成分有明显特殊亲和力的造影剂，包括生物结构或血管系统中存在的生物多聚体，并且它在血池体积中不存留明显一段时间。
如这里所应用的，名词“Gd”是指运输离子形式的金属钆；例如一种离子形式这里可写为Gd(III)、Gd3+、gado等等，预期的离子形式中没差别。
本发明涉及对于诊断和临床评价CVD的存在、部位和大小有用以MRI为基础的方法和系统，例如血管系统中的血栓和动脉粥样硬化病变。本发明的方法和系统可以改善从血管和目标MRI影像获得的关于CVD的解剖信息并会使得临床医师发展更有效的治疗方案。
寻靶MRI造影剂的应用
因此，本发明的一个方面是提供一种测定哺乳动物血管系统中固定目标存在或不存在的方法。在一种实施方案中，本发明的方法包括在施用寻靶MRI造影剂后的两个MRI数据组。通常，在获得数据组之前将所述寻靶造影剂施用给怀疑有CVD的哺乳动物(例如病人)。
血管系统中的所述固定目标例如可以是一种组织、生物结构、细胞、细胞表面和生物聚合体。生物结构的例子包括CVD，如血栓、动脉粥样硬化斑块、动脉粥样硬化病变、肿瘤和血栓栓塞。做为选择的，所述固定目标可以是一种生物聚合体。生物聚合体的例子包括脂类、脂蛋白、蛋白质、多肽和多糖。如果所述生物多聚体是蛋白质，它可以是典型的高浓度存在于CVD中的蛋白质，包括例如纤维蛋白和胶原蛋白。
根据所述方法的一种实施方案，对哺乳动物施用寻靶MRI造影剂。所述寻靶造影剂对于固定目标有特殊的亲和力，并且所述寻靶造影剂能够同时提供哺乳动物固定目标和血管系统的对比增强。在一种实施方案中，所述寻靶MRI造影剂对固定目标的特殊亲和力，以分离常数表示，小于50μM。或者，所述寻靶MRI造影剂对固定目标的特殊亲和力，以分离常数表示，小于5μM或小于0.5μM。
一些预期在本发明中应用的寻靶MRI造影剂对于固定目标有特殊亲和力，包括CVD中存在的生物成分或结构(例如血栓、斑块或动脉粥样硬化病变)，并包括结合造影剂的纤维蛋白描述于WO 01/08712和WO 01/09188(这里完整的包含进来作参考)；所述纤维蛋白寻靶造影剂描述于Lanza等，Acad.Radiol.5(suppl 1)：S173-S176(1998)和Yu等，Magnetic Resonance in Medicine，44：867-872(2000)；靶向血小板的微粒，Johansson等，J.Mag.Res.Imaging 13：615-618(2001)；靶向αvβ3粘合素分子的试剂，Sipkins等，Nature Medicine 4(5)：623-626(1998)；靶向ICAM-1的试剂，Sipkins等，J.Neuroimmunol.104：1-9(2000)；靶向斑块或感染的巨噬细胞，如Moore等描述，JMRI 7：1140-1145(1997)；心肌梗死的抗肌球蛋白试剂，由Weissleder等描述，Radiology 181：245-249(1991)；淋巴细胞特异试剂，Kornguth等，J.Neurosurg 66：8980906(1987)；斑块寻靶试剂，Schmitz等，Investigative Radiology 35(8)：460-471(2000)；和靶向斑块的试剂，Ruehm等，Circulation：415-422(2001，6，23)。
特别的，预期在本发明的方法中应用的寻靶MRI造影剂的一些结构包括以下：
结构I：
结构II：
结构III：
结构IV：
结构V：
结构VI：
结构VII：
结构VIII：
结构IX：
正如前面提到的那样，结构I-IX的揭示于美国临时申请“肽基多聚体寻靶造影剂”，由张等，于2001年7月30日提交，为第60/308,721号，以及“肽基多聚体寻靶造影剂”，由张等，同时提交，它们都被完整的包括进来作参考。
对哺乳动物施用的寻靶MRI造影剂的剂量典型的要比用来显影血管系统的MRI造影剂的常规剂量小得多。为了获得足够增强的血管影像，所述寻靶MRI造影剂应该以一定的剂量施用足以使得血T1，例如血水质子释放时间小于500ms。或者，所述寻靶MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于300ms的剂量施用，或以足以使给药后的血T1少于175ms的剂量施用。典型的，所述寻靶MRI造影剂的施用剂量大约为0.001至500μmol/kg。在其他实施方案中，所述剂量是大约0.001至50μmol/kg或0.001至5μmol/kg。
在施用所述寻靶MRI造影剂后变化的时间里，获得了所述血管系统影像的第一MRI数据组。接下来，获得所述固定目标影像的第二MRI数据组。如果存在固定目标，则获得所述第二MRI数据组时固定目标相对于背景血液和组织有可观察水平的的对比增强。获得第一和第二组数据的时间依赖于血中寻靶造影剂的浓度，寻靶造影剂渗透入固定目标的渗透率，以及寻靶造影剂对固定目标的特殊亲和力。这样的参数，如果不为所应用的特异造影剂提供，可通过包括施用试剂和随着时间显影受试者的初步最优化步骤以确定。在一些实施方案中，显影目标的优选时间将会是目标中信号密度接近峰值的时候或是相对背景血液和组织增强有最大对比增强。
可运用不同的MRI影像收集参数，依赖于观察病人身体的部位，以及血管系统和固定目标组合物的理想图象。这些参数可包括磁共振(MR)、释放时间特别的脉冲序列、重复时间(TR)、回声时间(TE)、翻转角、理想的分辨率和影像的维数，以及图象的范围。
所述脉冲序列是一种用来干扰显影原子中核定位的RF脉冲序列。在脉冲序列通过病人之后，核沿外部磁场后退，在这样做的过程中，再放出射频能量以产生被接收器线圈探测到的信号，最终产生理想的MRA影像。所述释放时间是核返回它们正常位置所需要的时间。应用了各种类型的释放时间，每个时间都产生不同的磁化特性和环境。典型的释放时间包括T1、T2和T2*。最终，重复时间(TR)指定了应用每种RF脉冲之间的时间间隔，回声时间(TE)是激励脉冲和再释放回声之间的时间，翻转角是核从它正常位置移动的角度。
为了指定使得血和血管系统看上去明亮的脉冲序列，应该选择脉冲序列参数。对于使得血T1变短的造影剂(例如使得血看上去明亮)，这些序列可包括，但不局限于T1加权、残缺梯度回波序列或快速梯度回波。在预期的一种实施方案中，所述第二MRI数据组可应用残缺梯度回波序列获得。TR、TE和翻转角的选择依赖于脉冲序列。例如，Prince(US专利5,417,213)描述了明亮血液影像的特殊参数。对于使得血液看上去黑暗的造影剂，由于磁化率作用，例如特定铁微粒基础的试剂，应该应用合适的T2*加权影像方式。文中的技术人员应该明白可以应用许多各种各样的脉冲序列。
在一种实施方案中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使固定目标的T1少于500ms的剂量施用。或者，所述寻靶MRI造影剂可以足以使固定目标的T1少于300ms的剂量施用，或以足以使固定目标的T1少于100ms的剂量施用。
通常，所述血管系统和固定目标数据组相互在短时间内获得。例如，所述两个数据组可以在单个MRI期获得，期间受试哺乳动物在MRI扫描仪中保持在相同的位置。在一种实施方案中，所述单个MRI期可持续小于6小时。或者，所述单个MRI期可持续小于4小时或持续小于2小时或小于1小时。
然后将所述第一和第二MRI数据组进行比较以确定血管系统中所述固定目标的存在情况，如果第二MRI数据组已表明固定目标的存在情况。在一种实施方案中，所述第一和第二MRI数据组在显示装置上显示(例如并排或以继续的任一顺序)并直观的比较。
或者，所述第一和第二MRI数据组可以结合以产生同时包括固定目标和血管系统影像的第三数据组。所述第一和第二MRI数据组可以通过互相空间记录第一和第二MRI数据组而结合。结合的步骤可还包括插入第一或第二MRI数据组的空间分辨率，这样第一和第二MRI数据的空间分辨率就相同了。例如，可以测定第一和第二数据组哪个有较高的分辨率，并将相应于其它数据组的空间分辨率插入到较高的空间分辨率中。此外，可以将所述数据组和直接计算修饰过的影像强度相结合，后者是来自所记录的第一和第二数据组的插入数据成分的单个值的组合。在这点上，所述直接计算修饰过的影像强度可包括可变加权来自第一和第二数据组的记录并插入的数据成分的单个值。
如果存在固定目标，则所述第三数据组能够显示固定目标在血管系统中的位置。如果想得到的，所述第三MRI数据组可以在显示装置上显示，为了显示血管系统中所述固定目标的位置。所述第三MRI数据组也显示血管系统中固定目标的大小和数量。
一种软件方法可用来将所述固定目标和血管系统影像结合在一起进入第三MRI数据组，它包括单个影像中存在的固定目标和血管系统。在一种实施方案中，所述软件方法进行以下步骤：(1)互相记录第一和第二数据组，在这种情况中所述两个数据组不是明确记录的；(2)将较低分辨率数据组插入较高分辨率数据组的空间分辨率中，如果所述数据组是不同空间分辨率；(3)创造第三数据组，它是直接计算经过修饰的影像强度，它来自第一和第二数据组所记录的插入数据成分的单个值的组合。(4)显示第三数据组而创造一种固定目标的单影像，它的大小和形状以及它和血管系统影像的相对位置。所结合的影响因此对目标的显影有帮助，就允许了诊断和进一步的治疗干预。
实施所述记录步骤而使得在影像体积中表现出的解剖结构成一直线，它在单独影像体积中会或不是必然会占据相同的区域。在所述影像是暗中记录的情况中(例如当病人(哺乳动物)没有移动并且MRI扫描是在相同的影像期间实施的)，就没有必要操作数据容量而进行正确的解剖记录。然而，在病人移动或影像体积是在单个影像期间获得的情况中，记录是一个必要的步骤。记录所述两种数据组的特殊方法依赖于产生第二数据组的方法。实施这项计算的特异的步骤在文章中是用文件证明的并为文中那些技术人员所知。在连续MR获取的情况中，应用标准DICOM磁头中包含信息的简单转换会足够了。在其他的实施方案中，应用商业上利用的组件的记录可必然提供理想的精确性。相似的，在将较低分辨率数据组插入较高分辨率数据组的空间分辨率是必要的情况中，任何通常所接受的插入步骤都是可应用的。
在将所述的两个组插入到相同的空间分辨率后，可以将它们结合而创造第三数据组，它是直接计算修饰过的影像强度，其来自所记录的第一和第二数据组的插入数据成分的单个值的组合。所述两组数据组的结合可应用步骤描述于2001年2月7日提交的题目“磁共振血管造影术数据”的美国专利申请第09/778,585号，这里完整包含进来作参考，或应用其他步骤记录和添加由MRI机器产生的两种影像。
除了以上所述的特定方法和步骤，还有许多其他有意义的组合数据的方法可创造医学上有用的影像。除了简单的并排显示影像外，可应用变异最小化技术(例如Woods，R.P.，S.R.Cherry，和J.C.Mazziotta，直线排列和重切PET影像的快速自动化步骤。计算机断层扫描杂志，1992.16(4)：620-633)一会儿就将它们记录(来补偿运动)，或通过以基准识别为基础的排列，这对于血管系统和目标部分来说都是普通的。或者，所述数据组可以结合产生简单合成的影像，它同时包括血管系统和固定目标的信息。这种组合可应用亮度色标影像来实施，通过将两种影像各种权加在一起；例如，按一定比例使得固定目标的亮度约为血管影像两倍。这样的变量权的例子如公式：
影像(x，y)＝a(目标影像(x，y))+b(血管影像(x，y))，
其中a和b依据直方图自动选择或应用来自潜在影像的目标选择而半自动选择。或者，所述数据组的结合可应用彩色图合适的彩色编码血管影像组上覆盖的固定目标影像组信息。
所述第三数据组用作一种界标来显示固定目标在血管系统内的部位(例如在动脉或静脉中)，以及它和解剖界标的相关位置，例如脉管分枝点。所述第三数据组也确定固定目标的数量、大小和形状。所述第三数据组可以联合对血管系统的描述而显示产生目标的精确位置、大小和形状。
MRI数据的标准准则是回顾数据组的自然获取形式，例如单个获取部分的平面影像，或利用造影步骤将整个数据容量设计进入一组代表性的二-维影像中。后一种造影的方法有两个主要的通常在MRI中应用的步骤，最大密度投照(MIP)和容积补偿(VR)。这些步骤方法的每一个都计算数据溶剂显示的影像，通过在学术文章中详细描述的方法。这些造影的方法通常在大多数影像回顾工作站中应用。
对于量依赖的影像例如那些通常在MRI中获得的，所显示的影像通过这些应用每个音位量的步骤计算；因此所得的显示影像主要依靠MRI数据容积中的密度差。创造所述结合数据容积(第三数据组)通过这些步骤使得相关结构之间的密度差异可区分，并输出同时演示所讨论结构的影像。
除了对于固定目标有特殊亲和力，所述寻靶MRI造影剂也表现出对哺乳动物血管系统中存在的非-固定生物成分有特殊亲和力。所述哺乳动物血管系统中存在的非-固定生物成分可以是，例如血管血液池中存在的一种蛋白质，如人血清白蛋白、纤维蛋白原、α-酸性糖蛋白、球蛋白和脂蛋白。
参考图1，给出了应用本发明的系统和方法来改善血管系统中固定目标显影的流程图。在步骤20时，对怀疑有固定目标引起的CVD的病人施用寻靶MRI造影剂。病人会在MRI扫描仪的内部接受所述寻靶造影剂，例如任何MRI扫描仪，由通用电子有限公司、西门子、菲力浦、马可尼以及其他。也提供了能够产生三维MRI数据的二维图象的计算机系统。典型的计算机系统包括通用电子的Advantage Windows、西门子的3D Virtuoso和Syngo，菲力浦的Early Vision、Vital Image’s Vitrea以及Algotec’s Pro Vision。
在给病人施用所述寻靶造影剂后，在第21步，获得第一组数据以产生所述血管系统的影像。在第22步，获得第二组数据以产生所述固定目标自己的影像，如果固定目标存在的话。当所述固定目标的对比增强应该在相对与血液和组织背景的可观察到的水平时，获得了第二组数据。
在步骤23，所述第一和第二数据组互相记录，在这种情况中，所述的两个数据组没有明确的记录。记录两组数据的特异性方法依赖于产生第二数据组的方法。实施这项记录的步骤在文章中是用文件证明的并为文中那些技术人员所知。在连续MR获取的情况中，应用标准DICOM磁头中包含信息的简单转换会足够了。在其他的实施方案中，应用商业上利用的组件的记录可必然提供理想的精确性。
在步骤24，如果数据组是不同空间分辨率的，就将较低分辨率数据组插入较高分辨率数据组的空间分辨率，任何通常所接受的插入步骤都是可应用的。
在步骤25，在将所述第一和第二数据组结合而创造第三数据组，它是直接计算第一和第二数据组修饰过的影像强度。所述两组数据组的结合可应用步骤描述于美国专利申请，题目“磁共振血管造影术数据”Stefancik等，系列号第09/778,585，归档于2001，2，7，这里完整包含进来作参考，或应用其他步骤记录和添加由MRI机器产生的两种影像。最后，在步骤26，产生了所述第三数据组，并且其显示表明了血管系统中固定目标的位置。
图1还阐述了本发明方法一种可选择的实施方案，其中第二造影剂(例如血管MRI造影剂)在寻靶造影剂施用后某个时间点对哺乳动物施用(例如病人)。这样的实施方案可应用的情况为，寻靶MRI造影剂的特定剂量本身太低而不能诱导血T1的足够变化，这对于获得可接受的血管系统影像是必需的。
寻靶MRI造影剂和血管MRI造影剂的应用
本发明的另外一个目标就是提供方法以确定哺乳动物血管系统中存在或不存在固定目标，其中对于哺乳动物同时施用寻靶MRI造影剂和血管MRI造影剂，并且其中获得血管MRI和目标MRI数据组。例如情况如寻靶MRI造影剂的特定剂量本身太低而不能诱导血T1的足够变化，这对于获得可接受的血管系统影像是必需的(见上面的讨论)，然后另外一种血管造影剂可在寻靶造影剂之前、另外或注射后施用。
两种试剂的施用次序可以变化，依赖于应用造影剂的选择。变量包括血管造影剂的血液清除率和固定寻靶造影剂和固定目标的结合率。如果所述血管造影剂从血液清除相对较慢，并且所述寻靶造影剂局部停留迅速，那么就必须第二个施用血管造影剂。如果所述血管造影剂从血液清除相对较快，并且所述寻靶造影剂在相对短时间内局部停留，那么就必须同时施用两种试剂。或者，如果寻靶造影剂局部停留需要的时间较长，那么所述血管造影剂就必须在所述寻靶造影剂之前施用。
在一些实施方案中，优选的在获得血管系统相应的数据组之前获得目标数据组相应的数据组，因为对于对比增强血管系统来说要通常要花费更长时间返回到正常影像(明亮)水平，比固定目标失去其对比增强的时间更长因为所述寻靶造影剂的存在。
获得血管和目标组数据的时间依赖于血中寻靶造影剂的浓度，寻靶造影剂渗透入固定目标的渗透率，以及寻靶造影剂对固定目标的特殊亲和力。获得所述数据组的时间通常是目标中信号密度接近峰值的时候，或是相对背景血液和组织的对比增强在可观察的水平，或在最高水平时。
所述固定目标数据组可应用脉冲序列获得，这种脉冲序列利用了固定目标的短T1这时所述寻靶试剂和它结合。例如，WO 01/08712揭示了应用TR＝36、TE＝5、翻转角为30°的残缺梯度回波序列来对位于大鼠颈静脉的血栓成像。如果所述寻靶试剂依赖于一种铁微粒或一些导致T2或T2*缩短的穿透，那么选择一种合适的序列使得目标高-或低-密度。例如，Schmitz等应用一种3D快速低-角-发射梯度回波序列(TR＝41、TE＝11、翻转角＝15°)来显影包含USPIO的动脉粥样硬化斑块。
施用给哺乳动物(例如病人)寻靶造影剂的剂量依赖于试剂本身以及其对于固定目标的亲和力，以及病人的健康史、年龄、体重、性别、遗传结构和生理条件以及其他因素，例如假定量、位置和显影的固定目标的数量。如果所述寻靶试剂对其目标表现出十分高的特异亲和力，那么它可以相对低剂量给药。剂量将最终在变化剂量实验测定，接着如这里描述的显影后由医务人员决定。代表性试剂的建议剂量对纤维蛋白凝块有亲和力，描述于WO 01/08712，这里完整包含进来做参考，用来显影血管系统中的血栓。在一些实施方案中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于500ms的剂量施用。在其他实施方案中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于300ms或少于100ms的剂量施用。
血管系统中的所述固定目标可以是一种组织、生物结构、细胞、细胞表面和生物聚合体。在一些固定目标是生物结构的实施方案中，所述生物结构是和CVD联系的结构，如血栓、动脉粥样硬化斑块、动脉粥样硬化病变、肿瘤和血栓栓塞。做为选择的，所述固定目标可以是一种生物聚合体。生物聚合体的例子包括脂类、脂蛋白、蛋白质、多肽和多糖。如果所述固定目标是生物多聚体，它可以是典型的高浓度存在于CVD中的蛋白质，包括例如纤维蛋白和胶原蛋白。
如上，所述方法包括将一种寻靶MRI造影剂施用于哺乳动物。所述寻靶MRI造影剂对固定目标有特殊的亲和力，并且所述寻靶造影剂能够提供固定目标的对比增强。所述寻靶MRI造影剂表现出对固定目标有特殊亲和力。在一些实施方案中，所述寻靶MRI造影剂的特殊亲和力，以分离常数表示，小于50μM。在其他实施方案中，所述寻靶MRI造影剂的特殊亲和力，小于5μM，仍在其他实施方案中所述特殊亲和力小于0.5μM。
这里所揭示的在本发明的方法中应用的用作寻靶造影剂的推荐化合物或组合物是那些在WO 01/08712中确认的造影剂，这里完整包含进来作为参考，化合物或组合物揭示于美国临时申请“肽基多聚体寻靶造影剂”，由张等，归属于挨佩克斯医疗股份有限公司，2001年7月30号提交，系列号60/308,721，以及“肽基多聚体寻靶造影剂”，由张等，归属于挨佩克斯医疗股份有限公司，这里同时提交，都完整包含进来作参考。
一些预期在本发明中应用的寻靶造影剂包括纤维蛋白寻靶造影剂，描述于Lanza等，Acad.Radiol.5(suppl 1)：S173-S176(1998)和Yu等，Magnetic Resonancein Medicine 44：867-872(2000)；靶向血小板的微粒，Johansson等，J.Mag.Res.Imaging 13：615-618(2001)；靶向αvβ3粘合素分子的试剂，Sipkins等，NatureScience 4(5)：623-626(1998)；靶向ICAM-1的试剂，Sipkins等，J.Neuroimmunol.104：1-9(2000)；靶向斑块或感染的巨噬细胞，如Moore等描述，JMRI 7：1140-1145(1997)；心肌梗死的抗肌球蛋白试剂，由Weissleder等描述，Radiology 181：245-249(1991)；淋巴细胞特异试剂，Kornguth等，J.Neurosurg 66：8980906(1987)；斑块寻靶试剂，Schmitz等，Investigative Radiology 35(8)：460-471(2000)；和靶向斑块的试剂，Ruehm等，Circulation：415-422(2001，6，23)，这里所有的都完整包含进来作参考。
本发明的方法中应用的寻靶MRI造影剂的特定例子包括：
结构I：
结构II：
结构III：
结构IV：
结构V：
结构VI：
结构VII：
结构VIII：
结构IX：
根据所述方法，同时对哺乳动物施用血管MRI造影剂。所述血管造影剂能够增强哺乳动物血管系统的对比度。原则上，适合用作显影血管系统的MRI造影剂包括那些现在商业上应用的或在临床研发的，包括细胞外造影剂、微粒铁氧化物造影剂(例如USPIO和MION)，以及血池造影剂。通常，包含钆(III)的造影剂“作为MRI造影剂的钆(III)螯合物：结构、动力学和应用”P.Caravan等Chem.Rev.99,2293-2352(1999)，这里完整包含进来作为参考，应用这种造影剂是因为它们对于显影所需的大剂量是没有毒性的。
所述血管MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于300ms的剂量施用。或者，所述血管MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于175ms或100ms的剂量施用。
预期在本发明的方法中应用的细胞造影剂包括那些文中技术员所知道的试剂如ProHanceTM(Bracoo SpA)和Magnevist(Schering AG)。预期在本发明中应用的细胞外造影剂的一些结构包括：
(钆弗塞胺)，和
虽然钆-基础的试剂通常是预期的，但也应用铁氧化物微粒造影剂来增强(通过阴性对照)血管系统。这样的试剂包括铁氧化物的超小微粒(USPIO)和单晶体铁氧化物微粒(MION)。后者是同时被网状内皮系统(RES)和单核吞噬系统(MPS)的细胞吸收的铁氧化物微粒，导致了分布在肝脏、脾脏、肺和巨噬细胞的活动区域，例如动脉粥样硬化病变。例子包括试剂FerridexTM(Advanced Magnetic股份有限公司)。
关于预期在本发明的方法中应用的血池造影剂，例子包括那些商业上出售或在研发或临床试验中的试剂，包括MultiHanceTM(Bracco SpA)；MS-325(挨佩克斯医疗股份有限公司)；EovistTM(Schering AG)和在US专利5,798,092和5,695,739和5,733,528中揭示的造影剂。
应该注意的是，血池是有很大总体积的移动组织，例如在成年人中大约3升血浆体积。血池也通过其他器官如肝、肾、脾和肺的过滤，它们影响其体积和分布，就和可在那些器官中显影的血管大小一样。虽然细胞外和血池造影剂都会分布整个血管，但它们两个都不是设计用来直接显影哺乳动物血管系统中的固定目标，并通常不表现出对于固定目标有特殊亲和力。关于“血池”MRI造影剂的一般信息，见“用于心血管MR显影的血池造影剂”L.J.M.Kroft等JMRI 10,395-403(1999)，这里包含作参考，以及“对比增强磁共振血管造影的前景：血池试剂是必需的吗？(TheFuture of Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Angiography：Are Blood PoolAgents NEeded？)”A.Muhler Invest.Radiol，33，709-714(1998)，这里也包含进来作参考。
在本发明中应用的血池造影剂的其他例子包括MP-2269(Mallinck-rodt股份有限公司)和US专利5,888,576中揭示的造影剂；所述造影剂揭示于PCT公开号WO95/28179和WO 96/23526，这里完整包含进来作参考；P760(Geurbet)；Gadomer-17TM(Schering AG)和US专利5,876,698、5,820,849、5,681,543、5,650,136和5,364,614中所揭示的造影剂；ClariscanTM(Nycomed Amersham)和在PCT出版的WO96/09840和WO 9725073中揭示的造影剂；以及B22956/1(Bracco SpA)和在PCT出版的WO 00/30688、WO 98/05625、WO 98/05626、WO 98/32741、WO 98/38738、WO 95/32741和US专利5,649,537中揭示的造影剂。
特定的，预期在本发明中应用的特定血池造影剂的结构包括：
Gadomer-17，P760，
所述血管MRI造影剂也表现出对哺乳动物血管系统中存在的非-固定生物成分有特殊亲和力。所述哺乳动物血管系统中存在的非-固定生物成分的例子包括血管血液池中存在的一种蛋白质，如人血清白蛋白、纤维蛋白原、α-酸性糖蛋白、球蛋白和脂蛋白。
所述血管MRI试剂的剂量会受到注射方法以及从血池清除率的影响。例如，真皮内快速注射(一种随着时间会分布整个血池的简单注射)或在短时间内快速注射典型的会导致血管造影剂的血浓度随着指数级衰减而降低。因为T1或T2变化是所述造影剂浓度的作用，通常T1或T2浓度的大变化当所述造影剂的浓度最高时，会导致很大程度的对比。结果是，显影血池(以及血管系统)的合适时间是在施用所述血管造影剂的短时间后，这时血浓度是高的并且清除率最小。例如，在“动态”对比MRA期间，在真皮内快速注射设计显影血池的造影剂，例如MS-325，后立即显影。
分别的，所述寻靶MRI造影剂通常可以大约0.001至500μmol/kg剂量给药(例如大约0.001至50μmol/kg或0.001至5μmol/kg)，所述血管MRI造影剂通常可以大约0.01至300μmol/kg剂量给药(例如大约0.01至30μmol/kg或大约0.01至3μmol/kg)。在其他实施方案中，所述寻靶MRI造影剂以大约0.001至50μmol/kg的剂量给药，所述血管MRI造影剂以大约0.01至30μmol/kg给药。或者，所述寻靶MRI造影剂以大约0.001至5μmol/kg的剂量给药，所述血管MRI造影剂以大约0.01至3μmol/kg给药。
在所述方法中，同时获得了包括所述血管系统影像的血管MRI数据组以及目标MRI数据组。如果存在固定目标，则获得所述目标数据组时固定目标相对于背景血液和组织有可观察水平的的对比增强。在一些实施方案中，所述目标MRI数据组可应用残缺梯度回波序列获得。
在一种实施方案中，所述寻靶造影剂在所述血管造影剂之前施用，并且目标MRI数据组在血管MRI数据组之前获得。或者，所述寻靶造影剂和所述血管造影剂同时给药，血管MRI数据组在目标MRI数据组之前获得。所述目标和血管数据组可在单个MRI期内获得，其间哺乳动物(例如病人)留在MRI机器中。
所述寻靶造影剂和血管造影剂在2小时内相互施用。或者，所述寻靶造影剂和血管造影剂在30分钟内或在15分钟内相互施用。所述血管MRI造影剂可以真皮内快速注射给药或滴注。如果滴注给药，可应用少于15分钟的滴注时间。在其他实施方案中，应用的滴注时间少于10分钟或少于3分钟。
可比较所述血管和目标MRI数据组以确定血管系统中固定目标的存在情况，如果所述目标MRI数据组表明固定目标的存在情况。所述血管和目标MRI数据组也可以结合。例如，所述血管和目标MRI数据组可以结合以产生第三MRI数据组，它同时包括固定目标和血管系统的影像。如果存在固定目标，则所述第三数据组能够显示固定目标在血管系统中的位置和大小。如果存在固定目标，则所述第三MRI数据组可以在显示装置上显示血管系统中所述固定目标的位置和大小。
所述数据组可以通过互相空间记录目标和血管MRI数据组而结合。结合的步骤也包括插入血管或目标MRI数据组的空间分辨率，这样血管和目标MRI数据组的空间分辨率就相同了。例如，在一种实施方案中，可以测定血管和目标MRI数据组哪个有较高的分辨率，然后将相应于其它数据组的空间分辨率插入到较高的空间分辨率中。此外，所述结合步骤可还包括直接计算经过修饰的影像强度，它来自血管和目标MRI数据组所记录的插入数据成分的单个值的组合。在一种实施方案中，所述直接计算经过修饰的影像强度包括可变加权来自血管和目标MRI数据组所记录的插入数据成分的单个值。
数据的显示
MRI数据的标准准则是回顾自然获取形式的数据组，例如单个获取部分的平面影像，或利用造影步骤将整个数据容量设计进入一组代表性的二-维影像中。后一种造影的方法有两个主要的通常在MRI中应用的步骤，最大密度投照(MIP)和容积补偿(VR)。这些步骤方法的每一个都计算数据溶剂显示的影像，通过在学术文章中详细描述的方法。这些造影的方法通常在大多数影像回顾工作站中应用。
对于量依赖的影像例如那些通常在MRI中获得的，所显示的影像通过这些应用每个音位量的步骤计算；因此所得的显示影像主要依靠MRI数据容积中的密度差。创造所述结合数据容积(第三数据组)通过这些步骤使得相关结构之间的密度差异可区分，并输出同时演示所讨论结构的影像。
特定的，一种显示形式的例子是标准亮度色标MIP，其中所述固定目标有最高综合密度，所述血管系统有中等综合密度，周围组织有较低综合密度。这个方法的一项延伸就是将颜色-编码加入到特殊的密度带中，使得结构的区分依靠它们的颜色和密度或完全依靠它们的颜色，相对于亮度色标MIP中的密度差异。另外一种显示方法是VR表示数据，它有最高密度的固定目标，中等综合密度的血管系统和较低综合密度的周围组织。VR显示的改变包括颜色-编码一些或所有密度区域而获得不同的造影和/或控制特殊密度带的α通道(不透明)。控制颜色和/或α是普通的VR设定并且对于文中那些技术员来说是熟知的。
第三种显示数据组的例子是获取部分的平面显影。在这种情况中，显示的影像将是代表所获得的解剖部分的影像序列。结合影像的密度可以根据每个主要的显影结构被再一次分为高、中和低密度。颜色编码和/或对比/密度操作法会提供所显示影像结果的不同实施方案。
显示输出数据的第四种例子知道为多-维重定格式(MPR)。MPR通常显示平面形式的影像数据；然而显影区域的厚度、定位和间距以及将成分音位进入输出影像的方法可以变化。MPR可应用上面略述的密度差异和颜色编码概念来给影像提供固定目标成分、血管系统成分和不同颜色和/或密度的周围组织，所用的方式和以上描述的三个例子高度相似。
实施例
实施例1：活体内应用血管造影剂接着寻靶造影剂的规定。
在活体内用血管造影剂(例如细胞外造影剂或血池造影剂)和寻靶造影剂显影血管系统内固定目标(例如血栓)的一种步骤如下：麻醉一头600g的几内亚猪(哈特利雄性)。切开咽喉部并分离颈静脉。用血管钳分离1cm部分的颈静脉。将从动物中新鲜取出的血(50μL)和人类凝血酶(50μ，4单位)
混合并注射入夹住的静脉部分。在注射后4分钟，取走钳子，使得血栓老化30分钟。注射GdDTPA(Magnevist)，100μmol/kg，细胞外造影剂，应用下面GE医学系统1.5T MRI上的脉冲序列显影几内亚猪的咽喉部分：T1-权SPGR、TE＝3.1、TR＝22、翻转角＝40°。(或者，注射血池造影剂)在注射GdDTPA后即刻就有脉管系统的一些增强，但在注射GdDTPA后无血栓的增强。30分钟后，GdDTPA从血中清除，并以6μmol/kg的剂量注射固定目标(血栓)寻靶MRI造影剂。血栓相对于血液和血管系统看上去是明亮的，这种明亮的影像在注射寻靶试剂60分钟后慢慢消退。结合内在记录的数据并应用Algotec Provision工作站显示血管系统内增强血栓的位置，如下：
--应用档案管理器，选择血管显影组，然后所述固定目标显影组分别别被选为组1和组2。
--在“处理”菜单下，选择“结合图象”
--在自动跳起的菜单中，选择2“显影结合”
--在自动跳起的菜单中，键入组1和组2合适的值。
--实施图象结合并将图象保存在理想的位置。
实施例2：活体内应用寻靶MRI造影剂显影血管系统和固定目标的规定。
活体内用血栓-目标的造影剂显影血管系统和固定目标血栓的步骤如下：
麻醉一头600g的几内亚猪(哈特利雄性)。切开咽喉部并分离颈静脉。用血管钳分离1cm部分的颈静脉。将从动物中新鲜取出的血(50μL)和人类凝血酶(50μ，4单位)混合并注射入夹住的静脉部分。在注射后4分钟，取走钳子，使得血栓老化30分钟。通过颈动脉中的导管输入这里所述的血栓-寻靶造影剂(10μmol/kg，40μmolGd/kg)，应用下面GE医学系统1.5T MRI上的脉冲序列显影所述动物：T1-权SPGR、TE＝3.1、TR＝22、翻转角＝27°。起初，血看上去比血栓明亮。随着时间过去血中的信号消退，然而血栓中信号密度持久这样血栓相对于血看上去很亮。早期的血管系统数据和后来获得的显示血栓增强的数据，它们是内在记录，将它们结合起来并如上应用Algotec Provision工作站显示血管系统内增强血栓的位置。
实施例3：单独应用寻靶试剂分析血管系统和固定目标中的信号密度。
图2A显示了血管系统和固定目标中造影剂信号密度(浓度函数)与时间关系曲线，其中应用造影剂同时显影血管系统和固定目标。所述曲线图显示了在注射所述寻靶造影剂后的即刻，固定目标血栓中不存在明显的浓度的造影剂，接着一段时间固定目标的寻靶造影剂浓度上升。这个时期依赖于试剂进入固定目标的穿透率以及试剂对于固定目标的特殊亲和力。接着固定目标中寻靶试剂的浓度下降。因此，固定目标中的信号密度上升，到达最大值，然后下降。获得所述固定目标图象的优选时间将是固定目标中信号密度接近峰值并且其他周围组织中寻靶试剂的信号密度最小的时候。
实际上，所述寻靶造影剂同时存在于血中(血管系统，例如静脉)和固定目标中。如果显影数据组在注射后短时间内获得，那么血的信号密度将和固定目标的信号密度相当或大于它。曲线图显示了固定目标明显增强之前血管系统的信号增强。这种较早期的数据组将产生一种血管造影片—血管系统的显影。由于这种影像中所述固定目标会被其周围的明亮血液遮掩，这种影像单独将是探测固定目标的最佳影像。如果第二影像数据组将在血中信号接近基准水平时获得，但固定目标中信号密度仍然是高的，正如图中所示，接着血管系统对比的固定目标应该是高的。第二显影数据组将显影固定目标。通过比较两个数据组，可以更好发现所述目标和血管系统之间的关系。
实施例4：应用血管试剂接着寻靶试剂分析血管系统和固定目标中的信号密度
图2B显示了血管系统和固定目标的信号密度(浓度函数)与时间关系曲线图，这时在施用血管试剂后施用寻靶造影剂。所述图显示了在注射寻靶造影剂后即刻，没有明显密度的固定目标(血栓)，这是因为所述寻靶造影剂存在于固定目标，接着一段时间固定目标中存在的寻靶造影剂浓度上升。这个时期依赖于试剂进入固定目标的穿透率以及寻靶试剂对于固定目标的特殊亲和力。这点过后，固定目标中的寻靶试剂浓度下降。因此，固定目标中的信号密度上升，到达最大值，然后下降。获得所述固定目标图象的优选时间将是固定目标中信号密度接近峰值并且其他周围组织中寻靶试剂的信号密度最小的时候。
实际上，所述寻靶造影剂同时存在于血中(例如静脉)和固定目标中。然而由于施用低剂量的寻靶造影剂，血的信号密度可能太低以产生血管系统的清晰影像。一种细胞外或血池血管造影剂在施用寻靶造影剂前、一起或后施用，来提供血管系统的影像。在所示的图表中，所述血管试剂在注射寻靶造影剂前施用。当血管系统的信号密度由于存在血管试剂而增强时，可获得血管系统的影像。在血管试剂清除以及伴随的血管系统信号增强减少后，接着注射寻靶试剂显影固定目标。
实施例5：数据组结合方法的实施方案
现在提到图3，它描述了结合相对于血管对比显影和目标对比显影数据组以产生第三数据组的流程图。流程图中涉及的数学符号如下：
A：代表对比增强血管系统的数据组
T：代表对比增强固定目标(例如血栓)的数据组
O：输出数据组
α，β：结合产生输出数据组O的数据组比例因子。
a：单独包含对比增强血管系统信号的A子集。这个子集可通过任何理想的处理后方法测定。
t：单独包含对比增强固定目标(例如血栓)信号的T子集。这个子集可通过任何理想的处理后方法测定。
b：单独包含固定目标或血管系统结构的A或T子集。这个子集可通过任何理想的处理后方法测定。
每个组a，b，t，A，T和O都有相同的维数，例如如果需要，它们都如上所述那样被插入和记录。
在步骤30，产生了子集a，步骤31产生了子集t。步骤32，产生了子集b。接着，步骤33，由于第一和第二数据组是独立的MRI扫描，输出数据组O然后根据以下方程产生：
(I)0＝αA+βT
(II)0i＝max(αA，βT)
在这些方程中，α和β是预先确定的变量权因子。在方程I中，输出数据组O由普通组算术产生。在方程II中，仅仅通过将空间每个坐标值和最高T1例如最大信号结合以产生输出数据组O。
在方程I中，值α和β优选的范围是1＞α，β＞0并且优选的α+β＝1。权因子的这个范围将使得输出数据组和起作用的数据组有相同的近似密度大小，并仅仅是为了保证输出数据组没有任何明显的表示错误。保证正确输出表示更复杂的方法是必需的，所述数据组应该利用存储变量类型最大表示范围。典型的在MR显影DICOM数据组中就不需要这个动态范围处理水平，这样α，β表示将满足大多数情况。
在方程II中，值α和β优选的等于是一致的，在这种情况中，所得的数据组O在单个影像中，有对比增强固定目标(例如血栓)和对比增强血管系统(例如血池)的统一表示。可以处理α和β而补偿两个数据组A和T之间的基础密度的差异，这保证了最大操作产生表示血管系统(血池)和固定目标(血栓)数据组的正确结果。
如果之一或第一和第二数据组通过处理后步骤都来自源数据组，那么输出数据组O根据下面任何一个方程产生：
(III)O＝αA±γt
(IV) 0＝αa+βT
(V) 0＝αa+βt+γt
和上面的情况相似，在这些方程中，α，β和γ是相关权因子。优选的值的范围是1＞α，β，γ＞0并且优选的α+β+γ＝1。对于方程(III)，对包含血管系统信息的数据组加入权固定目标(例如血栓)‘掩模(mask)’数据组，如果正确执行，将会产生一种数据组，其中固定目标(例如血栓)和血管系统以及周围组织由于密度差异而互不相同。值得注意的是方程(IV)和方程(III)相似，除了将血管信息加入到完整包含数据组的固定目标中(例如血栓)。方程(V)代表了来自原始显影区域三个片段部分的输出数据组的产生。正确加权三个部分的每一个将产生输出数据组，其中关于三个部分的密度差异的最大可辨性是可能的。
实施例6：活体内应用目标MRI试剂接着血管MRI试剂探测固定目标
用克他命(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)和Rompon(5mg/kg)混合剂麻醉一只2.5kg的雌性新西兰大白鼠，用戊巴比妥钠维持麻醉(大约需要35mg/kg)。将静脉导管(24g)置入耳静脉和耳动脉。分离颈静脉和颈动脉。通过将18g的针放在脉管的顶部然后用3-0缝线缝进去在颈动脉中创造一个狭窄。然后将针取走。然后用微血管夹远处分离5mm部分的动脉至狭窄。所述动脉沿着5mm部分挤压两次。将近侧血管夹放开使得血流进入所述部分大约3秒钟。再应用夹子，所述动脉沿着5mm部分再挤压两次。在4分钟后，取走夹子。用微血管夹分离5mm部分离颈静脉。通过注射100μL3.7单位的凝血酶、0.06M CaCl2、大鼠全血混合物创造血栓。4分钟后，取走夹子。
让血栓老化50分钟。通过耳静脉施用1.0mL 5mM寻靶造影剂(结构III，2μmol/kg)。30分钟后，将所述动物放在General Electric Signa LxCVi 1.5特斯拉扫描器中，应用3D RF残缺梯度回波序列(SPGR)获得第一MRI数据组和影像，参数如下TR＝39ms，TE＝3.1ms，翻转角＝40°，视野＝8cm，获得带宽＝31.25kHz。和40cm空间低级和高级饱和带一样应用化学脂肪饱和。另外30分钟后，注射血管试剂Gd-DTPA-BSA，3mL的80mM Gd溶液(80μmol Gd/kg)。应用相同的序列获得第二数据组和影像。
图4A显示了第一影像的最大密度投射(MIP)。在MIP的上左手象限有一明亮区域。图4B显示了在注射血管试剂Gd-DTPA-BSA后即刻获得的第二影像MIP。在这个MIP中，血管例如大鼠喉和颈部区域的颈动脉和颈静脉容易可见。图5是结合图4A和4B中的数据组而创造的影像。由于这两个影像是相同分辨率并且两个扫描是相同解剖部位，结合影像符合(I)0＝0.2A+0.8T。在图5的结合影像中，明显的是由血栓寻靶试剂增强的明亮区域相对于动物右颈动脉，表明在动物右颈动脉中有血栓。
实施例7：活体内单独应用目标MRI试剂探测固定目标
用克他命(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)和Rompon(5mg/kg)混合剂麻醉一只3.1kg的雌性新西兰大白鼠，用戊巴比妥钠维持麻醉(大约需要35mg/kg)。将静脉导管(24g)置入耳静脉和耳动脉。分离颈静脉和颈动脉。通过将18g的针放在脉管的顶部然后用3-0缝线缝进去在颈动脉中创造一个狭窄。然后将针取走。然后用微血管夹远处分离5mm部分的动脉至狭窄。所述动脉沿着5mm部分挤压两次。将近侧血管夹放开使得血流进入所述部分大约3秒钟。再应用夹子，所述动脉沿着5mm部分再挤压两次。在4分钟后，取走夹子。用微血管夹分离5mm部分离颈静脉。通过注射100μL3.7单位的凝血酶、0.06M CaCl2、大鼠全血混合物创造血栓。4分钟后，取走夹子。
让血栓老化45分钟。将所述动物放在General Electric Signa LxCVi 1.5特斯拉扫描器中，应用3D RF残缺梯度回波序列(SPGR)显影，参数如下TR＝39ms，TE＝3.1ms，翻转角＝40°，视野＝8cm，获得带宽＝31.25kHz。和40cm空间低级和高级饱和带一样应用化学脂肪饱和。在注射之前的扫描后，通过耳静脉施用1.5mL 4.2mM寻靶造影剂溶液(2μmol/kg，结构I)，并重复显影序列而获得第一MRI数据组。在使得血浓度下降35分钟后，应用相同的序列获得第二MRI数据组再显影动物。
图6A显示了第一MRI数据组的最大密度投射(MIP)。有血管的增强并能辨认颈动脉和颈静脉。图6B是第二MRI数据组的MIP，其中不能再看见血管，但可以看见来自寻靶造影剂影像上中部区域中的明亮区域。图7是由1∶1结合第一和第二MRI数据组产生的影像(例如那些分别在图6A和6B影像中包含的)，其中明显的是在图6B中观察到的明亮区域相对于动物右颈动脉中的固定目标，表明在动物右颈动脉中有血栓。
实施例8：注射寻靶MRI造影剂后获得的血管和固定目标MRI影像
用克他命(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)和Rompon(5mg/kg)混合剂麻醉一只3.0kg的雌性新西兰大白鼠，用戊巴比妥钠维持麻醉(大约需要35mg/kg)。将静脉导管(24g)置入耳静脉和耳动脉。分离颈静脉和颈动脉。通过将18g的针放在脉管的顶部然后用3-0缝线缝进去在颈动脉中创造一个狭窄。然后将针取走。然后用微血管夹远处分离5mm部分的动脉至狭窄。所述动脉沿着5mm部分挤压两次。将近侧血管夹放开使得血流进入所述部分大约3秒钟。再应用夹子，所述动脉沿着5mm部分再挤压两次。在4分钟后，取走夹子。用微血管夹分离5mm部分离颈静脉。通过注射100μL3.7单位的凝血酶、0.06M CaCl2、大鼠全血混合物创造血栓。4分钟后，取走夹子。
让血栓老化40分钟。将所述动物放在General Electric Signa LxCVi 1.5特斯拉扫描器中，应用3D RF残缺梯度回波序列(SPGR)显影，参数如下TR＝39ms，TE＝3.1ms，翻转角＝40°，视野＝8cm，获得带宽＝31.25kHz。和40mm空间低级和高级饱和带一样应用化学脂肪饱和。在扫描一次后通过耳静脉施用寻靶造影剂((10μmol/kg)，将4.0mL 7.6mM结构23溶液，如见张等于2001年7月30日提交的题为“肽基多聚体寻靶造影剂”的美国临时申请第60/308,721号，以及由张等同时提交“肽基多聚体寻靶造影剂”)。在接下来的80分钟里重复显影序列。在所选择的血栓和普通颈静脉轴向部分上实施重要区域(ROI)分析。
在注射之前，血栓和血液在MR影像中是相同密度的。在注射寻靶造影剂后获得的第一影像显示血液相对于注射前的影像增强了4.4。血栓相对于注射前的影像也增强了。注射后的第二次扫描显示血栓相对于血液增强了2.2。血栓在研究期间保持比血液明亮(3倍亮)。概括的说，注射寻靶造影剂后的第一影像(血管系统MRI影像)显示血管是明亮的。随着时间的过去，接下来的影像(固定MRI影像)表明增加的血液信号，固定目标(例如血栓)由于和血相比有更强的信号而看上去是明亮的。
实施例9：注射寻靶MRI造影剂后获得固定目标MRI影像，接着施用血管MRI造影剂并获得血管MR影像。
用克他命(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)和Rompon(5mg/kg)混合剂麻醉一只3.1kg的雌性新西兰大白鼠，用戊巴比妥钠维持麻醉(大约需要35mg/kg)。将静脉导管(24g)置入耳静脉和耳动脉。分离颈静脉和颈动脉。通过将18g的针放在脉管的顶部然后用3-0缝线缝进去在颈动脉中创造一个狭窄。然后将针取走。然后用微血管夹远处分离5mm部分的动脉至狭窄。所述动脉沿着5mm部分挤压两次。将近侧血管夹放开使得血流进入所述部分大约3秒钟。再应用夹子，所述动脉沿着5mm部分再挤压两次。在4分钟后，取走夹子。用微血管夹分离5mm部分离颈静脉。通过注射100μL3.7单位的凝血酶、0.06M CaCl2、大鼠全血混合物创造血栓。4分钟后，取走夹子。
让血栓老化45分钟。将所述动物放在General Electric Signa LxCVi 1.5特斯拉扫描器中，应用3D RF残缺梯度回波序列(SPGR)显影，参数如下TR＝39ms，TE＝3.1ms，翻转角＝40°，视野＝8cm，获得带宽＝31.25kHz。和40mm空间低级和高级饱和带一样应用化学脂肪饱和。在注射寻靶MRI造影剂前扫描一次后，通过耳静脉施用1.5mL 4.2mM结构I溶液(见上面)
(2mol/kg)。在接下来的80分钟里重复显影序列。在80分钟后，注射血池血管MRI造影剂Gd-DTPA-BSA，3mL 80mM Gd溶液(80μmol Gd/kg)。应用相同序列获得另外的影像。在所选择的血栓和普通颈静脉轴向部分上实施重要区域(ROI)分析。
在注射寻靶造影剂之前，血栓和血液是相同密度的。注射后获得的第一影像显示明显的血栓块的明显增强(例如明亮点)以及血液的轻微增强，并下降迅速。和血液相比，所述血栓是2-3倍亮。在注射血池试剂后，血和血栓的信号密度都明显增加，这是在对血管系统详细观察的条件下。在对固定目标(血栓)和它们的位置详细分析的条件下比较和结合两个影像。
实施例10：在施用细胞外血管MRI造影剂后获得血管MR影像，接着在施用寻靶MRI造影剂后获得固定MR影像。
用克他命(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)和Rompon(5mg/kg)混合剂麻醉一只600g的几内亚猪(Hartley雄性)，用戊巴比妥钠维持麻醉(大约需要35mg/kg)。在喉部做切口并分离一条颈静脉。用血管钳分离1cm部分的颈动脉。将从动物中新鲜取出的血(50μL)和人类凝血酶(50μ，4单位)
混合并注射入夹住的静脉部分。在注射后4分钟取走钳子，使血栓老化30分钟。
将所述动物放在General Electric Signa LxCVi 1.5特斯拉扫描器中，应用3D RF残缺梯度回波序列(SPGR)显影，参数如下TR＝22ms，TE＝3.1ms，翻转角＝40°，视野＝8cm，获得带宽＝31.25kHz。在扫描一次后，通过颈动脉中的导管注射细胞外血管MRI造影剂GdDTPA(Magnevist)100μmol/kg。在接下来的30分钟里重复显影序列5次来获得血管MRI数据组。30分钟后，注射5μmol/kg血栓寻靶MRI造影剂(结构32个如见于美国临时申请“肽基多聚体寻靶造影剂”，由张等，于2001年7月30日提交，为第60/308,721号，以及“肽基多聚体寻靶造影剂”，由张等，同时提交)。在接下来的80分钟内，应用相同序列获得目标MRI数据组。在所选择的血栓和普通颈静脉轴向部分上实施重要区域(ROI)分析。
在血管MR显影中，有血管系统的增强(4倍)，但不存在可观察的血栓增强。在固定目标MR影像中，血栓相对于血液看上去是明亮的，这种明亮影像随着时间的过去到注射寻靶造影剂80分钟后逐渐减弱。
已经描述了本发明的许多实施方案。然而，可以理解的是可以在不背离本发明的精神和范围的情况下做各种修改。因此，其他的实施方案在下面的权利要求范围内。
Claims (81)
1.测定哺乳动物血管系统内存在或不存在固定目标的方法，其特征在于，所述方法包括：
(a)对哺乳动物施用寻靶MRI造影剂，寻靶MRI造影剂对固定目标有特殊的亲和力，所述寻靶MRI造影剂还能使哺乳动物固定目标和血管系统的对比增强；
(b)获取包含血管系统影像的第一数据组；
(c)获得第二数据组，如果存在固定目标，则获得所述第二MRI数据组时固定目标相对于背景血液和组织有可观察水平的的对比增强。
2.如权利要求1所述的方法，还包括将所述第一和第二MRI数据组进行比较以确定血管系统中所述固定目标的存在情况，如果第二MRI数据组已表明固定目标的存在情况。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述比较步骤包括结合所述第一和第二MRI数据组以产生同时包括固定目标和血管系统影像的第三数据组，如果存在固定目标，则所述第三数据组能够显示固定目标在血管系统中的位置。
4.如权利要求3所述的方法，还包括在显示装置上显示所述第三MRI数据组以确定如果存在固定目标，所述固定目标在血管系统中的位置。
5.如权利要求3所述的方法，其中，所述第三MRI数据组进一步能够显示血管系统中所述固定目标的大小。
6.如权利要求3所述的方法，其中，所述结合步骤包括在空间互相记录第一和第二MRI数据组。
7.如权利要求3所述的方法，其中，所述结合步骤还包括插入第一或第二MRI数据组的空间分辨率，这样第一和第二MRI数据的空间分辨率就相同了。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述插入步骤包括：
测定第一和第二数据组哪个有较高的空间分辨率；和
将相应于其它数据组的空间分辨率插入被确定有较高空间分辨率数据组中。
9.如权利要求7所述的方法，其中，所述结合步骤还包括直接计算经过修饰的影像强度，它来自第一和第二数据组所记录的插入数据成分的单个值的组合。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述直接计算经过修饰的影像强度包括可变加权来自第一和第二数据组的记录并插入的数据成分的单个值。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于500ms的剂量施用。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于300ms的剂量施用。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于175ms的剂量施用。
14.如权利要求1所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂进一步表现出对哺乳动物血管系统中存在的非-固定生物成分有特殊亲和力。
15.如权利要求14所述的方法，其中，所述存在于哺乳动物血管系统中的非-固定生物成分选自人血清白蛋白、纤维蛋白原、α-酸性糖蛋白、球蛋白和脂蛋白。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述哺乳动物血管系统中存在的非-固定生物成分是人血清白蛋白。
17.如权利要求1所述的方法，其中，所述血管系统中存在的固定目标选自组织、生物结构、细胞、细胞表面和生物多聚体。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述生物结构选自血栓、动脉粥样硬化斑块、动脉粥样硬化病变、肿瘤和血栓栓塞。
19.如权利要求17所述的方法，其中，所述生物多聚体选自脂类、脂蛋白、蛋白质、多肽和多糖。
20.如权利要求19所述的方法，其中，所述生物多聚体是选自纤维蛋白和胶原蛋白。
21.如权利要求1所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于500ms的剂量施用。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于300ms的剂量施用。
23.如权利要求22所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于100ms的剂量施用。
24.如权利要求1所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂的施用剂量约为0.001至500μmol/kg。
25.如权利要求24所述的方法，其中，所述剂量约为0.001至50μmol/kg。
26.如权利要求25所述的方法，其中，所述剂量约为0.001至5μmol/kg。
27.如权利要求1所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂和固定目标的特殊亲和力，以分离常数表示，小于50μM。
28.如权利要求27所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂和固定目标的特殊亲和力，以分离常数表示，小于5μM。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂和固定目标的特殊亲和力，以分离常数表示，小于0.5μM。
30.如权利要求1所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂选自：
结构I：
结构II：
结构III：
结构IV：
结构V：
结构VI：
结构VII：
结构VIII：
和
结构IX：
31.如权利要求1所述的方法，其中，所述第二MRI数据组可应用残缺梯度回波序列而获得。
32.如权利要求1所述的方法，其中，所述第一和第二MRI数据组可以在单个MRI期获得。
33.如权利要求32所述的方法，其中，所述单个MRI期持续少于6小时。
34.如权利要求33所述的方法，其中，所述单个MRI期持续少于4小时。
35.如权利要求34所述的方法，其中，所述单个MRI期持续少于2小时。
36.如权利要求35所述的方法，其中，所述单个MRI期持续少于1小时。
37.一种测定哺乳动物血管系统内存在或不存在固定目标的方法，其特征在于，所述方法包括：
a)对哺乳动物施用寻靶MRI造影剂，所述寻靶MRI造影剂对固定目标有特殊的亲和力，所述寻靶MRI造影剂能够使增强固定目标的对比度；
b)对哺乳动物施用血管MRI造影剂，所述血管造影剂能够增强哺乳动物血管系统的对比度；
c)获取包含血管系统影像的血管MRI数据组；
d)获得目标MRI数据组，如果存在固定目标，则获得所述MRI数据组时固定目标相对于背景血液和组织有可观察水平的的对比增强。
38.如权利要求37所述的方法，还包括将所述血管和目标MRI数据组进行比较以确定血管系统中所述固定目标的存在情况，如果目标MRI数据组已表明固定目标的存在情况。
39.如权利要求38所述的方法，其中，所述比较步骤包括结合所述血管和目标MRI数据组以产生同时包括固定目标和血管系统影像的第三数据组，如果存在固定目标，则所述第三数据组能够显示固定目标在血管系统中的位置。
40.如权利要求39所述的方法，还包括在显示装置上显示所述第三MRI数据组，如果存在固定目标，则所述第三数据组能够显示固定目标在血管系统中的位置。
41.如权利要求39所述的方法，其中，所述第三MRI数据组进一步能够确定血管系统中所述固定目标的大小。
42.如权利要求37所述的方法，其中，所述寻靶造影剂在血管造影剂之前施用，且所述血管MRI数据组在目标MRI数据组之前获得。
43.如权利要求37所述的方法，其中，所述寻靶造影剂和血管造影剂同时施用，且所述目标MRI数据组在血管MRI数据组之前获得。
44.如权利要求37所述的方法，其中，所述寻靶造影剂和血管造影剂在2小时内相继施用。
45.如权利要求44所述的方法，其中，所述寻靶造影剂和血管造影剂在30分钟内相继施用。
46.如权利要求45所述的方法，其中，所述寻靶造影剂和血管造影剂在15分钟内相继施用。
47.如权利要求37所述的方法，其中，所述目标MRI数据组和血管MRI数据组在单个MRI期内获得。
48.如权利要求39所述的方法，其中，所述结合步骤包括在空间互相记录目标和血管MRI数据组。
49.如权利要求39所述的方法，其中，所述结合步骤还包括插入血管或目标MRI数据组的空间分辨率，这样血管和目标MRI数据的空间分辨率就相同了。
50.如权利要求49所述的方法，其中，所述插入步骤包括：
测定血管和目标MRI数据组哪个有较高的分辨率；和
将相应于其它数据组的空间分辨率插入被确定有较高空间分辨率数据组中。
51.如权利要求49所述的方法，其中，所述结合步骤还包括直接计算经过修饰的影像强度，它来自血管和目标MRI数据组所记录的插入数据成分的单个值的组合。
52.如权利要求51所述的方法，其中，所述直接计算经过修饰的影像强度包括可变加权来自血管和目标MRI数据组的记录并插入的数据成分的单个值。
53.如权利要求37所述的方法，其中，所述血管MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于300ms的剂量施用。
54.如权利要求53所述的方法，其中，所述血管MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于175ms的剂量施用。
55.如权利要求55所述的方法，其中，所述血管MRI造影剂可以足以使给药后的血T1少于100ms的剂量施用。
56.如权利要求37所述的方法，其中，所述血管MRI造影剂是细胞外MRI造影剂，选自：
(Gd-DTPA)，
(Gd-DTPA-BMA)，
(Gd-HP-DO3A)，
(gadobutol)。
57.如权利要求37所述的方法，其中，所述血管MRI造影剂选自铁氧化物的超小微粒(USPIO)和单晶体铁氧化物微粒(MION)。
58.如权利要求37所述的方法，其中，所述血管MRI造影剂是血池造影剂。
59.如权利要求58所述的方法，其中，所述血管MRI血池造影剂选自：
(Gd-BOPTA)，
(MP-2269)，
(B-22956/1).
60.如权利要求37所述的方法，其中，所述血管MRI造影剂进一步表现出对哺乳动物血管系统中存在的非-固定生物成分有特殊亲和力。
61.如权利要求60所述的方法，其中，所述存在于哺乳动物血管系统中的非-固定生物成分选自人血清白蛋白、纤维蛋白原、α-酸性糖蛋白、球蛋白和脂蛋白。
62.如权利要求61所述的方法，其中，所述哺乳动物血管系统中存在的非-固定生物成分是人血清白蛋白。
63.如权利要求37所述的方法，其中，所述血管系统中存在的固定目标选自组织、生物结构、细胞、细胞表面和生物多聚体。
64.如权利要求63所述的方法，其中，所述生物结构选自血栓、动脉粥样硬化斑块、动脉粥样硬化病变、肿瘤和血栓栓塞。
65.如权利要求63所述的方法，其中，所述生物多聚体选自脂类、脂蛋白、蛋白质、多肽和多糖。
66.如权利要求65所述的方法，其中，所述生物多聚体是选自纤维蛋白和胶原蛋白。
67.如权利要求37所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使固定目标的T1少于500ms的剂量施用。
68.如权利要求67所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使固定目标的T1少于300ms的剂量施用。
69.如权利要求68所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂可以足以使固定目标的T1少于100ms的剂量施用。
70.如权利要求37所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂的施用剂量约为0.001至500μmol/kg，所述血管MRI造影剂的施用剂量约为0.01至300μmol/kg。
71.如权利要求70所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂的施用剂量约为0.001至50μmol/kg。所述血管MRI造影剂的施用剂量约为0.01至30μmol/kg。
72.如权利要求71所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂的施用剂量约为0.001至5μmol/kg。所述血管MRI造影剂的施用剂量约为0.01至3μmol/kg。
73.如权利要求37所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂和固定目标的特殊亲和力，以分离常数表示，小于50μM。
74.如权利要求73所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂和固定目标的特殊亲和力，以分离常数表示，小于5μM。
75.如权利要求74所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂和固定目标的特殊亲和力，以分离常数表示，小于0.5μM。
76.如权利要求37所述的方法，其中，所述寻靶MRI造影剂选自：
结构I：
结构II：
结构III：
结构IV：
结构V：
结构VI：
结构VII：
结构VIII：
结构IX：
77.如权利要求37所述的方法，其中，所述目标MRI数据组可应用残缺梯度回波序列而获得。
78.如权利要求37所述的方法，其中，所述血管MRI造影剂以真皮内快速输注给药。
79.如权利要求37所述的方法，其中，所述血管MRI造影剂通过灌输给药，灌输时间少于15分钟。
80.如权利要求79所述的方法，其中，所述灌输时间少于10分钟。
81.如权利要求80所述的方法，其中，所述灌输时间少于3分钟。
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