JP2008220966A - 脈管系の標的化磁気共鳴画像化のためのシステムおよび方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】費用効率が良く、安全であり、かつ簡便な方法を使用して、脈管系におけるCVD標的の存在、位置およびサイズを正確に同定すること。
【解決手段】哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法であって、a)該哺乳動物に対して標的化MRI造影剤を投与する工程であって、該標的化MRI造影剤は、該静止標的に対して特異的親和性を有し、そして該標的化MRI造影剤はさらに、該静止標的および該哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る、工程;b)該脈管系の画像を含む第1のMRIデータセットを取得する工程;およびc)第2のMRIデータセットを取得する工程であって、該第2のMRIデータセットは、該静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの該静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される、工程を包含する、方法。
【選択図】図1
【解決手段】哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法であって、a)該哺乳動物に対して標的化MRI造影剤を投与する工程であって、該標的化MRI造影剤は、該静止標的に対して特異的親和性を有し、そして該標的化MRI造影剤はさらに、該静止標的および該哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る、工程;b)該脈管系の画像を含む第1のMRIデータセットを取得する工程;およびc)第2のMRIデータセットを取得する工程であって、該第2のMRIデータセットは、該静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの該静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される、工程を包含する、方法。
【選択図】図1
Description
(関連出願のデータ)
本願は、2001年7月30日に出願された米国仮出願番号60/308,690(発明の名称「Systems and Methods for Targeted Magnetic Resonance Imaging of the Vasculature」)に対して、米国特許法第119条(e)(1)のもとで、優先権を主張する。
本願は、2001年7月30日に出願された米国仮出願番号60/308,690(発明の名称「Systems and Methods for Targeted Magnetic Resonance Imaging of the Vasculature」)に対して、米国特許法第119条(e)(1)のもとで、優先権を主張する。
(技術分野)
本発明は、脈管系および心臓血管疾患状態の磁気共鳴画像化に関し、そしてより詳細には、脈管系における静止標的(例えば、血栓またはアテローム性動脈硬化症病変)の改善された検出、位置付け、および臨床的評価のためのシステムおよび方法に関する。
本発明は、脈管系および心臓血管疾患状態の磁気共鳴画像化に関し、そしてより詳細には、脈管系における静止標的(例えば、血栓またはアテローム性動脈硬化症病変)の改善された検出、位置付け、および臨床的評価のためのシステムおよび方法に関する。
(背景)
高血圧、心臓麻痺、発作、狭心症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症のような心臓血管疾患(CVD)は現在、世界中において数百万の人々に罹患し、そして主な死亡原因となっている。CVDは主に、器官または組織(例えば、心臓)に栄養を与える動脈の進行性狭小化からなる。狭小化は、動脈壁に沿って脂肪斑が過剰に構築されることによって引き起こされる。脂肪斑の構築は、動脈瘤および血栓(すなわち、血餅)を引き起こし得、次いで、血栓は、血栓症、心臓麻痺および発作を生じさせ得る。
高血圧、心臓麻痺、発作、狭心症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症のような心臓血管疾患(CVD)は現在、世界中において数百万の人々に罹患し、そして主な死亡原因となっている。CVDは主に、器官または組織(例えば、心臓)に栄養を与える動脈の進行性狭小化からなる。狭小化は、動脈壁に沿って脂肪斑が過剰に構築されることによって引き起こされる。脂肪斑の構築は、動脈瘤および血栓(すなわち、血餅)を引き起こし得、次いで、血栓は、血栓症、心臓麻痺および発作を生じさせ得る。
CVD治療に対する重要な鍵は、早期の検出および診断であり、その結果、適切な処置が開始され得る。脈管系においてCVD(例えば、血栓またはアテローム性動脈硬化症病変)の存在、位置およびサイズを正確に同定することは、処置の適切な経過、外科的介入の必要性、および外科手術または治療の部位を確立するために、診断上重要である。
斑構築、動脈瘤、血栓および他の損傷または疾患プロセスの有効な検出および診断は、しばしば、患者の脈管系を可視化するための画像化技術の使用を必要とする。このような画像化技術としては、X線血管造影、コンピュータ連動断層撮影(CT)およびスパイラルCT血管造影、および磁気共鳴画像化(MRI)が挙げられる。CVDを診断するための磁気共鳴血管造影(MRA)の使用は、ますます一般的なものとなっている。なぜなら、MRAの使用は、一般に、費用効率が良く、簡便であり、かつ安全であると理解されているからである。MRAは、心臓および他の生体器官に血液を供給する動脈および血管の三次元(「3D」)画像を提供するために短い磁気パルスを使用する、非侵襲性のMRI技術である。
造影剤は、脈管系の可視化を改善するために、MRA試験の間に投与され得る。造影剤は、被験体に投与された場合に、画像の視野の中の選択された標的、組織または器官と、残部(例えば、身体の残りの領域)との間の画像コントラストを増加させる(例えば、コントラストの増強を提供する)物質である。「脈管」造影剤は、通常は脈管系(例えば、血液)を増光させること(高度に増感させること)によって、周辺組織に対する脈管系のコントラストを変化させることにより、脈管系の可視化を改善し得る。
患者の血流中に脈管系造影剤を注射することにより、脈管系画像に対するコントラストの増強が提供され、そして臨床医が、血管の直径(非常に小さなものを含む)を可視化および測定することを可能にし得る。脈管のサイズおよび直径を正確に規定することは、CVDの診断のために重要である。なぜなら、脈管の直径は、血管の狭小化により特徴付け
られる狭窄、および脈管の拡張化によって特徴付けられる動脈瘤の存在を示すからである。他の型のCVDもまた、MRI試験の間に脈管造影剤を使用することによって間接的に検出され得る。例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変は、これらが血液を置換するにつれて、血管がコントラスト増強画像においてブロックまたは狭小化されるように見えるようになることによって、間接的に検出され得る。
られる狭窄、および脈管の拡張化によって特徴付けられる動脈瘤の存在を示すからである。他の型のCVDもまた、MRI試験の間に脈管造影剤を使用することによって間接的に検出され得る。例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変は、これらが血液を置換するにつれて、血管がコントラスト増強画像においてブロックまたは狭小化されるように見えるようになることによって、間接的に検出され得る。
脈管造影剤の使用にもかかわらず、脈管系におけるCVDの診断は、依然として困難である。例えば、医師は、明るい(例えば、増強された)脈管系の中から、脈管画像の暗い領域(例えば、負のコントラストの領域)を探し出さなければならない。さらに、脈管造影剤の使用は代表的に、医師が、脈管内部に血栓を含む脈管と、いくつかの他の型の詰まり(例えば、管壁における詰まり)との間を識別することを可能にしない。
本明細書中で「標的化」造影剤として言及される別のクラスの造影剤は、脈管系に存在し得る特定の標的に結合することによって機能し得る。例えば、標的化剤は、血管内に存在するCVD標的(例えば、血栓)に結合し得る。従って、標的化剤は、例えば、バックグラウンドの組織および血管に対して標的を高度に増感させることによって、標的と、バックグラウンドの組織および血液との間のコントラストを増強し得る。しかし、このような標的化剤の使用は、コントラスト増強標的が実際に血管内にあるのか否かを示さず、それ自体では、脈管系内の標的の位置もサイズも同定しない。従って、標的化された画像はしばしば、CVDの有効な診断および治療のために必要とされる重要な解剖学的情報を欠く。
費用効率が良く、安全であり、かつ簡便な方法を使用して、脈管系におけるCVD標的の存在、位置およびサイズを正確に同定し得ることは臨床医にとって有用である。さらに、選択された標的(例えば、CVD)と脈管系とを、一方を他方から、そしてまた視野の中の残りのバックグラウンド組織から、識別する方法を有することは臨床医にとって有用である。
(項目1)
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法であって、その方法は、以下:
a)その哺乳動物に対して標的化MRI造影剤を投与する工程であって、その標的化MRI造影剤は、その静止標的に対して特異的親和性を有し、そしてその標的化 MRI造
影剤はさらに、その静止標的およびその哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る、工程;
b)その脈管系の画像を含む第1のMRIデータセットを取得する工程;および
c)第2のMRIデータセットを取得する工程であって、その第2のMRIデータセットは、その静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織 の増強に対
して、観察可能なレベルでのその静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される、工程
を包含する、方法。
(項目2)
上記第2のMRIデータセットが上記静止標的の存在を示す場合に、上記第1のMRIデータセットとその第2のMRIデータセットとを比較して、上記脈管系 におけるその
静止標的の存在を決定する工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記比較する工程が、上記第1のMRIデータセットと上記第2のMRIデータセットとを組み合わせて第3のMRIデータセットを作成する工程を包含し、 その第3のMRIデータセットは、上記静止標的および上記脈管系の両方の画像を含み、かつその第3のデータセットは、その静止標的が存在する場合に、その脈管系におけるその静止標的の位置を示し得る、項目2に記載の方法。
(項目4)
上記第3のMRIデータセットを、ディスプレイデバイスにおいて表示させて、上記静止標的が存在する場合に、上記脈管系におけるその静止標的の位置を示す 工程をさらに
包含する、項目3に記載の方法。
(項目5)
上記第3のMRIデータセットがさらに、上記脈管系における上記静止標的のサイズを示し得る、項目3に記載の方法。
(項目6)
上記組み合わせる工程が、上記第1のMRIデータセットと上記第2のMRIデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせする工程を包含する、項目 3に記載の方法。
(項目7)
上記組み合わせる工程がさらに、上記第1のMRIデータセットまたは上記第2のMRIデータセットの空間的解像度を補間し、その結果、その第1のMRI データセットと
その第2のMRIデータセットとが、等価な空間的解像度を有するものとなる工程を包含する、項目3に記載の方法。
(項目8)
上記補間する工程が、以下:
上記第1のデータセットおよび上記第2のデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかを決定する工程;および
より高い空間的解像度を有すると決定されたデータセットに対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度を補間する工程
を包含する、項目7に記載の方法。
(項目9)
上記組み合わせる工程がさらに、上記第1のデータセットおよび上記第2のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値 の組み合わせか
ら得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含する、項目7に記載の方法。
(項目10)
改変された画像強度の上記直接的な計算が、上記第1のデータセットおよび上記第2のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を可変的に重み付ける工程を包含する、項目9に記載の方法。
(項目11)
上記標的化MRI造影剤が、500ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目12)
上記標的化MRI造影剤が、300ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目11に記載の方法。
(項目13)
上記標的化MRI造影剤が、175ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目12に記載の方法。
(項目14)
上記標的化MRI造影剤がさらに、上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示す、項目1に記載の方法。
(項目15)
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質か らなる群より選
択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミンである、項目15に記載の方法。
(項目17)
上記脈管系における上記静止標的が、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面および生体高分子からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目18)
上記生物学的構造物が、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓からなる群より選択される、項目17に記載 の方法。
(項目19)
上記生体高分子が、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドからなる群より選択される、項目17に記載の方法。
(項目20)
上記生体高分子が、フィブリンおよびコラーゲンからなる群より選択されるタンパク質である、項目19に記載の方法。
(項目21)
上記標的化MRI造影剤が、500ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目22)
上記標的化MRI造影剤が、300ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目21に記載の方法。
(項目23)
上記標的化MRI造影剤が、100ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目22に記載の方法。
(項目24)
上記標的化MRI造影剤が、約0.001〜約500μmol/kgの用量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目25)
上記用量が、約0.001〜約50μmol/kgである、項目24に記載の方法。
(項目26)
上記用量が、約0.001〜約5μmol/kgである、項目25に記載の方法。
(項目27)
上記標的化MRI造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、50μM未満である、項目1に記載の方法。
(項目28)
上記標的化MRI造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、5μM未満である、項目27に記載の方法。
(項目29)
上記標的化MRI造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、0.5μM未満である、項目28に記載の方法。
(項目30)
上記標的化MRI造影剤が、以下:
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法であって、その方法は、以下:
a)その哺乳動物に対して標的化MRI造影剤を投与する工程であって、その標的化MRI造影剤は、その静止標的に対して特異的親和性を有し、そしてその標的化 MRI造
影剤はさらに、その静止標的およびその哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る、工程;
b)その脈管系の画像を含む第1のMRIデータセットを取得する工程;および
c)第2のMRIデータセットを取得する工程であって、その第2のMRIデータセットは、その静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織 の増強に対
して、観察可能なレベルでのその静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される、工程
を包含する、方法。
(項目2)
上記第2のMRIデータセットが上記静止標的の存在を示す場合に、上記第1のMRIデータセットとその第2のMRIデータセットとを比較して、上記脈管系 におけるその
静止標的の存在を決定する工程をさらに包含する、項目1に記載の方法。
(項目3)
上記比較する工程が、上記第1のMRIデータセットと上記第2のMRIデータセットとを組み合わせて第3のMRIデータセットを作成する工程を包含し、 その第3のMRIデータセットは、上記静止標的および上記脈管系の両方の画像を含み、かつその第3のデータセットは、その静止標的が存在する場合に、その脈管系におけるその静止標的の位置を示し得る、項目2に記載の方法。
(項目4)
上記第3のMRIデータセットを、ディスプレイデバイスにおいて表示させて、上記静止標的が存在する場合に、上記脈管系におけるその静止標的の位置を示す 工程をさらに
包含する、項目3に記載の方法。
(項目5)
上記第3のMRIデータセットがさらに、上記脈管系における上記静止標的のサイズを示し得る、項目3に記載の方法。
(項目6)
上記組み合わせる工程が、上記第1のMRIデータセットと上記第2のMRIデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせする工程を包含する、項目 3に記載の方法。
(項目7)
上記組み合わせる工程がさらに、上記第1のMRIデータセットまたは上記第2のMRIデータセットの空間的解像度を補間し、その結果、その第1のMRI データセットと
その第2のMRIデータセットとが、等価な空間的解像度を有するものとなる工程を包含する、項目3に記載の方法。
(項目8)
上記補間する工程が、以下:
上記第1のデータセットおよび上記第2のデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかを決定する工程;および
より高い空間的解像度を有すると決定されたデータセットに対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度を補間する工程
を包含する、項目7に記載の方法。
(項目9)
上記組み合わせる工程がさらに、上記第1のデータセットおよび上記第2のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値 の組み合わせか
ら得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含する、項目7に記載の方法。
(項目10)
改変された画像強度の上記直接的な計算が、上記第1のデータセットおよび上記第2のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を可変的に重み付ける工程を包含する、項目9に記載の方法。
(項目11)
上記標的化MRI造影剤が、500ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目12)
上記標的化MRI造影剤が、300ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目11に記載の方法。
(項目13)
上記標的化MRI造影剤が、175ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目12に記載の方法。
(項目14)
上記標的化MRI造影剤がさらに、上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示す、項目1に記載の方法。
(項目15)
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質か らなる群より選
択される、項目14に記載の方法。
(項目16)
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミンである、項目15に記載の方法。
(項目17)
上記脈管系における上記静止標的が、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面および生体高分子からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目18)
上記生物学的構造物が、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓からなる群より選択される、項目17に記載 の方法。
(項目19)
上記生体高分子が、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドからなる群より選択される、項目17に記載の方法。
(項目20)
上記生体高分子が、フィブリンおよびコラーゲンからなる群より選択されるタンパク質である、項目19に記載の方法。
(項目21)
上記標的化MRI造影剤が、500ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目22)
上記標的化MRI造影剤が、300ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目21に記載の方法。
(項目23)
上記標的化MRI造影剤が、100ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目22に記載の方法。
(項目24)
上記標的化MRI造影剤が、約0.001〜約500μmol/kgの用量で投与される、項目1に記載の方法。
(項目25)
上記用量が、約0.001〜約50μmol/kgである、項目24に記載の方法。
(項目26)
上記用量が、約0.001〜約5μmol/kgである、項目25に記載の方法。
(項目27)
上記標的化MRI造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、50μM未満である、項目1に記載の方法。
(項目28)
上記標的化MRI造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、5μM未満である、項目27に記載の方法。
(項目29)
上記標的化MRI造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、0.5μM未満である、項目28に記載の方法。
(項目30)
上記標的化MRI造影剤が、以下:
および
からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目31)
上記第2のMRIデータセットが、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される、項目1に記載の方法。
(項目32)
上記第1のMRIデータセットと上記第2のMRIデータセットとが、単一のMRIセッションにおいて取得される、項目1に記載の方法。
(項目33)
上記単一のMRIセッションが、6時間未満の間継続する、項目32に記載の方法。
(項目34)
上記単一のMRIセッションが、4時間未満の間継続する、項目33に記載の方法。
(項目35)
上記単一のMRIセッションが、2時間未満の間継続する、項目34に記載の方法。
(項目36)
上記単一のMRIセッションが、1時間未満の間継続する、項目35に記載の方法。
(項目37)
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法であって、その方法は、以下:
a)その哺乳動物に対して標的化MRI造影剤を投与する工程であって、その標的化造影剤は、その静止標的に対して特異的親和性を有し、かつその標的化造影剤は、 その静
止標的のコントラスト増強を提供し得る、工程;
b)その哺乳動物に脈管MRI造影剤を投与する工程であって、その脈管造影剤は、その哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る、工程;
c)その脈管系の画像を含む脈管MRIデータセットを取得する工程;ならびに
d)標的化MRIデータセットを取得する工程であって、その標的化データセットは、その静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強 に対して、
観察可能なレベルでのその静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される、工程
を包含する、方法。
(項目38)
上記標的化MRIデータセットが上記静止標的の存在を示す場合に、上記脈管MRIデータセットとその標的化MRIデータセットとを比較して、上記脈管系に おけるその静
止標的の存在を決定する工程をさらに包含する、項目37に記載の方法。
(項目39)
上記比較する工程が、上記脈管MRIデータセットと上記標的化MRIデータセットとを組み合わせて第3のMRIデータセットを作成する工程を包含し、その 第3のデータ
セットは、上記静止標的および上記脈管系の両方の画像を含み、かつその第3のデータセットは、その静止標的が存在する場合に、その脈管系におけるその静止標的の位置を示し
得る、項目38に記載の方法。
(項目40)
上記第3のMRIデータセットを、ディスプレイデバイスにおいて表示させて、上記静止標的が存在する場合に、上記脈管系におけるその静止標的の位置を示す 工程をさらに
包含する、項目39に記載の方法。
(項目41)
上記第3のMRIデータセットがさらに、上記脈管系における上記静止標的のサイズを示し得る、項目39に記載の方法。
(項目42)
上記標的化造影剤が、上記脈管造影剤よりも前に投与され、そしてここで上記脈管MRIデータセットが、上記標的化MRIデータセットよりも前に取得され る、項目37に
記載の方法。
(項目43)
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が同時に投与され、そしてここで、上記標的化MRIデータセットが、上記脈管MRIデータセットよりも前に取得さ れる、項目37
に記載の方法。
(項目44)
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が、互いから2時間以内に投与される、項目37に記載の方法。
(項目45)
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が、互いから30分間以内に投与される、項目44に記載の方法。
(項目46)
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が、互いから15分間以内に投与される、項目45に記載の方法。
(項目47)
上記標的化MRIデータセットと上記脈管MRIデータセットとが、単一のMRIセッションにおいて取得される、項目37に記載の方法。
(項目48)
上記組み合わせる工程が、上記標的化MRIデータセットと上記脈管MRIデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせする工程を包含する、項目 39に記載の方法。
(項目49)
上記組み合わせる工程がさらに、上記脈管MRIデータセットまたは上記標的化MRIデータセットのいずれかの空間的解像度を補間し、その結果、その脈管 MRIデータセ
ットとその標的化MRIデータセットとが、等価な空間的解像度を有するものとなる工程を包含する、項目39に記載の方法。
(項目50)
上記補間する工程が、以下:
上記脈管データセットまたは上記標的化データセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかを決定する工程;および
より高い空間的解像度を有すると決定されたデータセットに対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度を補間する工程
を包含する、項目49に記載の方法。
(項目51)
上記組み合わせる工程がさらに、上記脈管MRIデータセットおよび上記標的化MRIデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来す る個々の値の組
み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含する、項目49に記載の方法。
(項目52)
改変された画像強度の上記直接的な計算が、上記脈管MRIデータセットおよび上記標
的化MRIデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメン トの個々の値を
可変的に重み付ける工程を包含する、項目51に記載の方法。
(項目53)
上記脈管MRI造影剤が、300ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目37に記載の方法。
(項目54)
上記脈管MRI造影剤が、175ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目53に記載の方法。
(項目55)
上記脈管MRI造影剤が、100ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目54に記載の方法。
(項目56)
上記脈管MRI造影剤が、以下:
(項目31)
上記第2のMRIデータセットが、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される、項目1に記載の方法。
(項目32)
上記第1のMRIデータセットと上記第2のMRIデータセットとが、単一のMRIセッションにおいて取得される、項目1に記載の方法。
(項目33)
上記単一のMRIセッションが、6時間未満の間継続する、項目32に記載の方法。
(項目34)
上記単一のMRIセッションが、4時間未満の間継続する、項目33に記載の方法。
(項目35)
上記単一のMRIセッションが、2時間未満の間継続する、項目34に記載の方法。
(項目36)
上記単一のMRIセッションが、1時間未満の間継続する、項目35に記載の方法。
(項目37)
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法であって、その方法は、以下:
a)その哺乳動物に対して標的化MRI造影剤を投与する工程であって、その標的化造影剤は、その静止標的に対して特異的親和性を有し、かつその標的化造影剤は、 その静
止標的のコントラスト増強を提供し得る、工程;
b)その哺乳動物に脈管MRI造影剤を投与する工程であって、その脈管造影剤は、その哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る、工程;
c)その脈管系の画像を含む脈管MRIデータセットを取得する工程;ならびに
d)標的化MRIデータセットを取得する工程であって、その標的化データセットは、その静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強 に対して、
観察可能なレベルでのその静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される、工程
を包含する、方法。
(項目38)
上記標的化MRIデータセットが上記静止標的の存在を示す場合に、上記脈管MRIデータセットとその標的化MRIデータセットとを比較して、上記脈管系に おけるその静
止標的の存在を決定する工程をさらに包含する、項目37に記載の方法。
(項目39)
上記比較する工程が、上記脈管MRIデータセットと上記標的化MRIデータセットとを組み合わせて第3のMRIデータセットを作成する工程を包含し、その 第3のデータ
セットは、上記静止標的および上記脈管系の両方の画像を含み、かつその第3のデータセットは、その静止標的が存在する場合に、その脈管系におけるその静止標的の位置を示し
得る、項目38に記載の方法。
(項目40)
上記第3のMRIデータセットを、ディスプレイデバイスにおいて表示させて、上記静止標的が存在する場合に、上記脈管系におけるその静止標的の位置を示す 工程をさらに
包含する、項目39に記載の方法。
(項目41)
上記第3のMRIデータセットがさらに、上記脈管系における上記静止標的のサイズを示し得る、項目39に記載の方法。
(項目42)
上記標的化造影剤が、上記脈管造影剤よりも前に投与され、そしてここで上記脈管MRIデータセットが、上記標的化MRIデータセットよりも前に取得され る、項目37に
記載の方法。
(項目43)
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が同時に投与され、そしてここで、上記標的化MRIデータセットが、上記脈管MRIデータセットよりも前に取得さ れる、項目37
に記載の方法。
(項目44)
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が、互いから2時間以内に投与される、項目37に記載の方法。
(項目45)
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が、互いから30分間以内に投与される、項目44に記載の方法。
(項目46)
上記標的化造影剤および上記脈管造影剤が、互いから15分間以内に投与される、項目45に記載の方法。
(項目47)
上記標的化MRIデータセットと上記脈管MRIデータセットとが、単一のMRIセッションにおいて取得される、項目37に記載の方法。
(項目48)
上記組み合わせる工程が、上記標的化MRIデータセットと上記脈管MRIデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせする工程を包含する、項目 39に記載の方法。
(項目49)
上記組み合わせる工程がさらに、上記脈管MRIデータセットまたは上記標的化MRIデータセットのいずれかの空間的解像度を補間し、その結果、その脈管 MRIデータセ
ットとその標的化MRIデータセットとが、等価な空間的解像度を有するものとなる工程を包含する、項目39に記載の方法。
(項目50)
上記補間する工程が、以下:
上記脈管データセットまたは上記標的化データセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかを決定する工程;および
より高い空間的解像度を有すると決定されたデータセットに対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度を補間する工程
を包含する、項目49に記載の方法。
(項目51)
上記組み合わせる工程がさらに、上記脈管MRIデータセットおよび上記標的化MRIデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来す る個々の値の組
み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含する、項目49に記載の方法。
(項目52)
改変された画像強度の上記直接的な計算が、上記脈管MRIデータセットおよび上記標
的化MRIデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメン トの個々の値を
可変的に重み付ける工程を包含する、項目51に記載の方法。
(項目53)
上記脈管MRI造影剤が、300ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目37に記載の方法。
(項目54)
上記脈管MRI造影剤が、175ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目53に記載の方法。
(項目55)
上記脈管MRI造影剤が、100ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目54に記載の方法。
(項目56)
上記脈管MRI造影剤が、以下:
からなる群より選択される細胞外MRI造影剤である、項目37に記載の方法。
(項目57)
上記脈管MRI造影剤が、酸化鉄の超小型粒子(USPIO)および単結晶性酸化鉄粒子(MION)からなる群より選択される、項目37に記載の方法。
(項目58)
上記脈管MRI造影剤が、血液プール造影剤である、項目37に記載の方法。
(項目59)
上記脈管MRI血液プール造影剤が、以下:
(項目57)
上記脈管MRI造影剤が、酸化鉄の超小型粒子(USPIO)および単結晶性酸化鉄粒子(MION)からなる群より選択される、項目37に記載の方法。
(項目58)
上記脈管MRI造影剤が、血液プール造影剤である、項目37に記載の方法。
(項目59)
上記脈管MRI血液プール造影剤が、以下:
からなる群より選択される、項目58に記載の方法。
(項目60)
上記脈管MRI造影剤がさらに、上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示す、項目37に記載の方法。
(項目61)
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質か らなる群より選
択される、項目60に記載の方法。
(項目62)
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミンである、項目61に記載の方法。
(項目63)
上記脈管系における上記静止標的が、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面および生体高分子からなる群より選択される、項目37に記載の方法。
(項目64)
上記生物学的構造物が、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓からなる群より選択される、項目63に記載 の方法。
(項目65)
上記生体高分子が、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドからなる群より選択される、項目63に記載の方法。
(項目66)
上記生体高分子が、フィブリンおよびコラーゲンからなる群より選択されるタンパク質である、項目65に記載の方法。
(項目67)
上記標的化MRI造影剤が、500ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される、請求37に記載の方法。
(項目68)
上記標的化MRI造影剤が、300ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目67に記載の方法。
(項目69)
上記標的化MRI造影剤が、100ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目68に記載の方法。
(項目70)
上記標的化MRI造影剤が、約0.001〜約500μmol/kgの用量で投与され、かつ上記脈管MRI造影剤が、約0.01〜約300μmol/kg の用量で投与さ
れる、項目37に記載の方法。
(項目71)
上記標的化MRI造影剤が、約0.001〜約50μmol/kgの用量で投与され、かつ上記脈管MRI造影剤が、約0.01〜約30μmol/kgの用 量で投与される
、項目70に記載の方法。
(項目72)
上記標的化MRI造影剤が、約0.001〜約5μmol/kgの用量で投与され、かつ上記脈管MRI造影剤が、約0.01〜約3μmol/kgの用量で 投与される、項
目71に記載の方法。
(項目73)
上記標的化MRI造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、50μM未満である、項目37に記載の方法。
(項目74)
上記標的化MRI造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、5μM未満である、項目73に記載の方法。
(項目75)
上記標的化MRI造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、0.5μM未満である、項目74に記載の方法。
(項目76)
上記標的化MRI造影剤が、以下:
(項目60)
上記脈管MRI造影剤がさらに、上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示す、項目37に記載の方法。
(項目61)
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質か らなる群より選
択される、項目60に記載の方法。
(項目62)
上記哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分が、ヒト血清アルブミンである、項目61に記載の方法。
(項目63)
上記脈管系における上記静止標的が、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面および生体高分子からなる群より選択される、項目37に記載の方法。
(項目64)
上記生物学的構造物が、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓からなる群より選択される、項目63に記載 の方法。
(項目65)
上記生体高分子が、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドからなる群より選択される、項目63に記載の方法。
(項目66)
上記生体高分子が、フィブリンおよびコラーゲンからなる群より選択されるタンパク質である、項目65に記載の方法。
(項目67)
上記標的化MRI造影剤が、500ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される、請求37に記載の方法。
(項目68)
上記標的化MRI造影剤が、300ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目67に記載の方法。
(項目69)
上記標的化MRI造影剤が、100ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される、項目68に記載の方法。
(項目70)
上記標的化MRI造影剤が、約0.001〜約500μmol/kgの用量で投与され、かつ上記脈管MRI造影剤が、約0.01〜約300μmol/kg の用量で投与さ
れる、項目37に記載の方法。
(項目71)
上記標的化MRI造影剤が、約0.001〜約50μmol/kgの用量で投与され、かつ上記脈管MRI造影剤が、約0.01〜約30μmol/kgの用 量で投与される
、項目70に記載の方法。
(項目72)
上記標的化MRI造影剤が、約0.001〜約5μmol/kgの用量で投与され、かつ上記脈管MRI造影剤が、約0.01〜約3μmol/kgの用量で 投与される、項
目71に記載の方法。
(項目73)
上記標的化MRI造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、50μM未満である、項目37に記載の方法。
(項目74)
上記標的化MRI造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、5μM未満である、項目73に記載の方法。
(項目75)
上記標的化MRI造影剤の上記静止標的に対する特異的親和性が、解離定数として表される場合に、0.5μM未満である、項目74に記載の方法。
(項目76)
上記標的化MRI造影剤が、以下:
からなる群より選択される、項目37に記載の方法。
(項目77)
上記標的化MRIデータセットが、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される、項目37に記載の方法。
(項目78)
上記脈管MRI造影剤が、ボーラスとして投与される、項目37に記載の方法。
(項目79)
上記脈管MRI造影剤が、15分間未満の注入時間で注入により投与される、項目37に記載の方法。
(項目80)
上記注入時間が10分間未満である、項目79に記載の方法。
(項目81)
上記注入時間が3分間未満である、項目80に記載の方法。
(項目77)
上記標的化MRIデータセットが、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される、項目37に記載の方法。
(項目78)
上記脈管MRI造影剤が、ボーラスとして投与される、項目37に記載の方法。
(項目79)
上記脈管MRI造影剤が、15分間未満の注入時間で注入により投与される、項目37に記載の方法。
(項目80)
上記注入時間が10分間未満である、項目79に記載の方法。
(項目81)
上記注入時間が3分間未満である、項目80に記載の方法。
(要旨)
本発明は、脈管系におけるCVD(例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変)の存在、位置およびサイズを診断および臨床的に評価するために有用な、MRIに基づく方法およびシステムに関する。本発明の方法およびシステムを使用することにより、CVDに関する改善された解剖学的情報を、脈管および標的化MRI画像から得ることが可能になり、そしてこのような研究において、より高い柔軟性が可能になり、適切な患者の管理が促進される。
本発明は、脈管系におけるCVD(例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変)の存在、位置およびサイズを診断および臨床的に評価するために有用な、MRIに基づく方法およびシステムに関する。本発明の方法およびシステムを使用することにより、CVDに関する改善された解剖学的情報を、脈管および標的化MRI画像から得ることが可能になり、そしてこのような研究において、より高い柔軟性が可能になり、適切な患者の管理が促進される。
従って、哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することが、本発明の1つの局面である。脈管系における静止標的は、例えば、組織、生
物学的構造物、細胞、細胞表面および生体高分子であり得る。生物学的構造物の例としては、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓のようなCVDが挙げられる。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。生体高分子の例としては、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドが挙げられる。生体高分子がタンパク質である場合、この生体高分子は、代表的にCVDにおいてより高い濃度で存在するタンパク質(例えば、フィブリンおよびコラーゲンが挙げられる)であり得る。
物学的構造物、細胞、細胞表面および生体高分子であり得る。生物学的構造物の例としては、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓のようなCVDが挙げられる。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。生体高分子の例としては、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドが挙げられる。生体高分子がタンパク質である場合、この生体高分子は、代表的にCVDにおいてより高い濃度で存在するタンパク質(例えば、フィブリンおよびコラーゲンが挙げられる)であり得る。
本発明の1つの実施形態によれば、標的化MRI造影剤が、哺乳動物に投与される。標的化MRI造影剤は、静止標的に対して特異的な親和性を有し、そして標的化MRI造影剤はまた、静止標的および哺乳動物の脈管系の両方のコントラスト増強を提供し得る。
1つの実施形態において、標的化MRI造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、50μM未満である。あるいは、標的化MRI造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、5μM未満または0.5μM未満である。
原則として、静止標的に対して特異的親和性を示す任意の造影剤が、本発明の方法において使用され得る。本発明において使用される標的化MRI造影剤のいくつかの構造を、以下に挙げる:
および
上記の構造I〜IXに関するさらなる情報は、Zhangらにより2001年7月30日に出願された、出願番号60/308,721の米国仮出願「Peptide−Based Multimeric Targeted Contrast Agents」、およびZhangらにより本願と同時に出願された米国出願番号10/209,183の「Peptide−Based Multimeric Targeted Contr
ast Agents」(この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される)に記載される。
ast Agents」(この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される)に記載される。
1つの実施形態において、標的化MRI造影剤は、500ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与され得る。あるいは、標的化MRI造影剤は、300ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または175ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される。代表的に、標的化MRI造影剤は、約0.001〜約500μmol/kgの用量で投与される。他の実施形態では、この用量は、約0.001〜約50μmol/kgであるか、または約0.001〜約5μmol/kgである。
脈管系の画像の第1のMRIデータセットが取得される。引き続いて、静止標的の画像の第2のMRIデータセットが取得される。この第2のMRIデータセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される。第2のMRIデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンス(spoiled gradient echo sequence)を使用して取得され得る。
1つの実施形態において、標的化MRI造影剤は、500ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される。あるいは、標的化MRI造影剤は、300ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または100ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される。
第1のMRIデータセットおよび第2のMRIデータセットは、単一のMRIセッションで取得され得る。1つの実施形態において、この単一のMRIセッションは、6時間未満の間継続する。あるいは、この単一のMRIセッションは、4時間未満の間、または2時間未満の間、または1時間未満の間継続し得る。
次いで、第2のMRIデータセットが静止標的の存在を示した場合に、第1のMRIデータセットと第2のMRIデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定する。例えば、第1のMRIデータセットと第2のMRIデータセットとが組み合わされて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第3のMRIデータセットが作成され得る。この第3のデータセットは、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置を示し得る。所望される場合には、この第3のMRIデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、脈管系における静止標的の位置を示し得る。この第3のMRIデータセットはまた、脈管系における静止標的のサイズを示し得る。
第1のMRIデータセットと第2のMRIデータセットとは、第1のMRIデータセットと第2のMRIデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はさらに、第1のMRIデータセットまたは第2のMRIデータセットの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、第1のMRIデータセットと第2のMRIデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。例えば、第1のデータセットおよび第2のデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得、そしてより高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、第1のデータセットおよび第2のデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算によって、データセットは組み合わされ得る。これに関して、改変された画像強度の直接的な計算は、第1のデータセットおよび第2のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を不定的に重み付ける工程を包含し得る。
静止標的に対するその特異的親和性に加えて、標的化MRI造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示し得る。この哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分は、例えば、脈管血液プールに存在するタンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質)であり得る。
本発明の別の目的は、哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することであり、ここでは、標的化MRI造影剤および脈管MRI造影剤の両方が哺乳動物に投与される。この方法は、哺乳動物に標的化MRI造影剤を投与する工程を包含する。標的化造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を有し、そして標的化造影剤は、静止標的のコントラスト増強を提供し得る。
脈管系における静止標的は、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面、および生体高分子であり得る。静止標的が生物学的構造物である実施形態において、この生物学的構造物は、CVDに関連する構造物(例えば、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍、および血栓塞栓)であり得る。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。CVDに関連する生体高分子の例は、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチド、およびポリサッカリドである。静止標的が生体高分子である場合、この生体高分子は代表的に、CVDにおいて高濃度で存在するタンパク質(例えば、フィブリンおよびコラーゲン)である。
この標的化MRI造影剤は、500ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与され得る。他の実施形態において、この標的化MRI造影剤は、300ms未満または100ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される。
この標的化MRI造影剤は、静止標的に対して特異的な親和性を示す。いくつかの実施形態において、この標的化MRI造影剤の特異的親和性は、解離定数として表される場合に、50μM未満である。他の実施形態において、この特異的親和性は、5μM未満である。さらに他の実施形態において、この特異的親和性は、0.5μM未満である。
本発明において使用される標的化MRI造影剤の構造の例を以下に挙げる:
先に述べたように、上記の構造I〜IXは、Zhangらにより2001年7月30日に出願された、出願番号60/308,721の米国仮出願「Peptide−Based Multimeric Targeted Contrast Agents」、およびZhangらにより本願と同時に出願された米国出願番号 の「Peptide−Based Multimeric Targeted Contrast Agents」(この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される)において開示される。
本方法に従い、脈管MRI造影剤もまた、哺乳動物に投与される。脈管造影剤は、哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る。脈管MRI造影剤は、300ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与され得る。あるいは、脈管MRI造影剤は、175ms未満または100ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される。
脈管MRI造影剤は、細胞外MRI造影剤であり得る。このような細胞外MRI造影剤の例を以下に挙げる:
あるいは、脈管MRI造影剤は、鉄粒子(例えば、酸化鉄の超小型粒子(USPIO)および単結晶性酸化鉄粒子(MION)が挙げられる)であり得る。
さらに別の実施形態では、脈管MRI造影剤は、血液プール造影剤である。本発明における使用を意図される血液プール造影剤のいくつかの構造を以下に挙げる:
ガドマー−17(Gadomer−17)、P760、
ガドマー−17(Gadomer−17)、P760、
脈管MRI造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示し得る。哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分の例としては、血液および血清中に存在するタンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリン、およびリポタンパク質)が挙げられる。
それぞれ、標的化MRI造影剤は、約0.001〜約500μmol/kg(例えば、約0.001〜約50μmol/kg、または約0.001〜約5μmol/kg)の用量で投与され得、そして脈管MRI造影剤は、約0.01〜約300μmol/kg(例えば、約0.01〜約30μmol/kg、または約0.01〜約3μmol/kg)の用量で投与され得る。他の実施形態において、標的化MRI造影剤は、約0.001〜約50μmol/kgの用量で投与され、そして脈管MRI造影剤は、約0.01〜約30μmol/kgの用量で投与される。あるいは、標的化MRI造影剤は、約0.001〜約5μmol/kgの用量で投与され得、そして脈管MRI造影剤は、約0.01〜約3μmol/kgの用量で投与される。
脈管系の画像を含む脈管MRIデータセットおよび静止標的の画像を含む標的化MRIデータセットの両方が取得される。標的化データセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得されるべきである。いくつかの実施形態において、標的化MRIデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される。
1つの実施形態において、標的化造影剤は、脈管造影剤よりも前に投与され、そして標的化MRIデータセットは、脈管MRIデータセットよりも前に取得される。あるいは、標的化造影剤と脈管造影剤とは同時に投与され、そして脈管MRIデータセットは、標的化MRIデータセットよりも前に取得される。1つの実施形態において、標的化データセットおよび脈管データセットは、単一のMRIセッションにおいて取得され得る。
標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから2時間以内に投与され得る。あるいは、標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから30分間以内または互いから15分間以内に投与される。脈管MRI造影剤は、ボーラスとしてかまたは注入によって投与され得る。注入によって投与される場合、15分間未満の注入時間が使用され得る。他の実施形態では、10分間未満または3分間未満の注入時間が使用される。
標的化MRIデータセットが静止標的の存在を示した場合に、脈管MRIデータセットと標的化MRIデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定し得る。脈管MRIデータセットおよび標的化MRIデータセットはまた組み合わされ得る。例えば、脈管MRIデータセットと標的化MRIデータセットとは組み合わされて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第3のMRIデータセットが作成され得る。この第3のデータセットはまた、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。所望される場合には、この第3のMRIデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。
これらのデータセットは、標的化MRIデータセットと脈管MRIデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はまた、脈管MRIデータセットまたは標的化MRIデータセットのいずれかの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、脈管MRIデータセットと標的化MRIデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。1つの実施形態では、例えば、脈管MRIデータセットまたは標的化MRIデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得;次いで、より高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、組み合わせる工程は、脈管MRIデータセットおよび標的化MRIデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含し得る。1つの実施形態において、この改変された画像強度の直接的な計算は、脈管MRIデータセットおよび標的化MRIデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を不定的に重み付ける工程を包含する。
他に規定されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似であるかまたは等価である方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料が以下に記載される。本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される。矛盾する場合には、定義を含
む本明細書が優先する。さらに、方法、材料、および実施例は、単なる例示に過ぎず、限定であることは意図されない。
む本明細書が優先する。さらに、方法、材料、および実施例は、単なる例示に過ぎず、限定であることは意図されない。
本開示において明示的に規定されていない一般的に使用される化学略語は、The American Chemical Society Style Guide、第2版;American Chemical Society,Washington,D.C.(1997);「2001 Guidelines for Authors」、J.Org.Chem.66(1),24A(2001);および「A Short Guide to Abbreviations and Their Use in Peptide Science」、J.Peptide Sci.5,465−471(1999)において見出され得る。
本発明の1つ以上の実施形態の詳細を、添付の図面および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、これらの説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
(詳細な説明)
(定義)
(特異的親和性) 本明細書中で使用される場合、特異的親和性は、造影剤が、他の化合物よりも高い程度で、特定の静止標的(静止標的を構成する1つ以上の生物学的成分を含む)に非共有結合的に結合される能力をいう。特異的親和性はしばしば、平衡解離定数Kdで測定される。特異的親和性は、本明細書中で使用される場合には、特定の造影剤(例えば、USPIOまたはMION)が、細網内皮系(RES)および/または単核食細胞系(MPS)の細胞によって取り込まれるかまたは貪食される機構を明示的に言及するものではない。
(定義)
(特異的親和性) 本明細書中で使用される場合、特異的親和性は、造影剤が、他の化合物よりも高い程度で、特定の静止標的(静止標的を構成する1つ以上の生物学的成分を含む)に非共有結合的に結合される能力をいう。特異的親和性はしばしば、平衡解離定数Kdで測定される。特異的親和性は、本明細書中で使用される場合には、特定の造影剤(例えば、USPIOまたはMION)が、細網内皮系(RES)および/または単核食細胞系(MPS)の細胞によって取り込まれるかまたは貪食される機構を明示的に言及するものではない。
(静止標的) 静止標的は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物の脈管系における生物学的成分であって、MRIセッションの間の脈管系におけるその位置を規定するX軸、Y軸およびZ軸のいずれかにおいて有意な並進運動を受けない、生物学的成分である。哺乳動物の呼吸、脈管内血流、哺乳動物の身体の移動、または哺乳動物もしくは哺乳動物の脈管系にかけられた外圧に起因する静止標的の並進運動はすべて、静止標的のあらゆる運動を評価する場合に除外されるべきである。特定の時点において、いくつかの静止標的(例えば、血栓)は、脈管系において空間的に実質的に固定されているように観察され得る。
(非静止性標的) 非静止性標的は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物の脈管系における生物学的成分であって、任意の時点においてその位置を規定するX軸、Y軸およびZ軸において有意な並進運動または回転運動を受ける、生物学的成分である。
(ポリペプチド) 本明細書中で使用される場合、ポリペプチドは、約3アミノ酸よりも長いアミノ酸の鎖を意味し、これは非天然アミノ酸を含み得、そして翻訳後修飾とも翻訳後プロセシングとも合成後修飾とも合成後プロセシングとも無関係である。
(生体高分子) 本明細書中で使用される場合、生体高分子は、生体系において通常天然に形成されるポリマー性物質を意味する。特定の生体高分子は、ビルディングサブユニットの規定されたセットから構築され得、そして共通の官能基がそれらのサブユニットを連結する(例えば、タンパク質またはポリペプチドは、通常、アミノ酸のサブユニット(天然物および非天然物の両方)のセットから構築され、アミド結合がそれらのサブユニットを連結する)。
(生物学的構造物) 本明細書中で使用される場合、生物学的構造物は、通常、(共有結合または非共有結合した)生物学的成分の均質または不均質な集合から構築される、哺乳動物の脈管系に存在する物理的構造物である。
(血液プール造影剤) 本明細書中で使用される場合、血液プール造影剤との用語は、細胞外造影剤が血液プール容量中に保持される期間よりも長い期間にわたって、血液プール容量中に保持される造影剤を意味する。血液プール剤は、多くの理由(例えば、分子サイズおよび分子量、または血液プールもしくは脈管系中のいくつかの成分に対する特異的親和性に起因して)によって、血液プール容量中に保持され得る。
(細胞外造影剤) 本明細書中で使用される場合、細胞外造影剤との用語は、脈管系に存在する生物学的成分(脈管系に存在する生物学的構造物または生体高分子を含む)に対して有意な特異的親和性を示さず、かつ有意な長さの期間にわたって血液容量中に保持されない造影剤をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「Gd」は、金属ガドリニウムのイオン形態を意味することになっている:そのようなイオン形態は、Gd(III)、Gd3+、gadoなどとして本明細書中において記載され得る。イオン形態における差異は意図されない。
本発明は、脈管系におけるCVD(例えば、血栓およびアテローム性動脈硬化症病変)の存在、位置およびサイズを診断および臨床的に評価するために有用な、MRIに基づく方法およびシステムに関する。本発明の方法およびシステムを使用することにより、CVDに関する改善された解剖学的情報を脈管MRI画像および標的化MRI画像から得ることが可能になり、そして臨床医がより有効な処置プランを立てることが可能になる。
(標的化MRI造影剤の使用)
従って、哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することが、本発明の1つの局面である。1つの実施形態において、本発明の方法は、標的化MRI造影剤の投与後に、2つのMRIデータセットを取得する工程を包含する。一般的に、標的化造影剤は、データセットを取得する前にCVDを有することが疑われた哺乳動物(例えば、患者)に投与される。
従って、哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することが、本発明の1つの局面である。1つの実施形態において、本発明の方法は、標的化MRI造影剤の投与後に、2つのMRIデータセットを取得する工程を包含する。一般的に、標的化造影剤は、データセットを取得する前にCVDを有することが疑われた哺乳動物(例えば、患者)に投与される。
脈管系における静止標的は、例えば、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面、および生体高分子であり得る。生物学的構造の例としては、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍および血栓塞栓のような、CVDが挙げられる。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。生体高分子の例としては、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチドおよびポリサッカリドが挙げられる。生体高分子がタンパク質である場合、この生体高分子は、代表的にCVDにおいてより高い濃度で存在するタンパク質(例えば、フィブリンおよびコラーゲンが挙げられる)であり得る。
本方法の1つの実施形態によれば、標的化MRI造影剤は、哺乳動物に投与される。標的化MRI造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を有し、そして標的化MRI造影剤はまた、静止標的および哺乳動物の脈管系の両方のコントラスト増強を提供し得る。1つの実施形態において、標的化MRI造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、50μM未満である。あるいは、標的化MRI造影剤の静止標的に対する特異的親和性は、解離定数として表される場合に、5μM未満または0.5μM未満である。
本発明における使用が意図されるいくつかの標的化MRI造影剤は、CVDにおいて存在する生物学的成分または生物学的構造物(例えば、血栓、斑、またはアテローム性動脈
硬化症病変)を含む静止標的に対して特異的親和性を有し、これには以下が挙げられる:WO 01/08712およびWO 01/09188(これらの全体が、本明細書中で参考として援用される)に記載されるフィブリン結合造影剤;Lanzaら,Acad.Radiol.5(補遺1):S173−S176(1998)およびYuら,Magnetic Resonance in Medicine 44:867−872(2000)に記載されるフィブリン標的化造影剤;Johanssonら,J.Mag.Res.Imaging 13:615−618(2001)の血小板標的化粒子;Sipkinsら,Nature Medicine 4(5):623−626(1998)のαVβ3インテグリン標的化剤;Sipkinsら,J.Neuroimmunol.104:1−9(2000)のICAM−1標的化剤;Mooreら,JMRI 7:1140−1145(1997)に記載されるような、斑または感染に対して標的化するマクロファージ;Weisslederら,Radiology 181:245−249(1991)に記載されるような、心筋梗塞に対する抗ミオシン剤;Kornguthら,J.Neurosurg 66:8980906(1987)のリンパ球特異的薬剤;Schmitzら,Investigative Radiology 35(8):460−471(2000)の斑標的化剤;ならびにRuehmら,Circulation:415−422(2001年6月23日)の斑標的化剤。
硬化症病変)を含む静止標的に対して特異的親和性を有し、これには以下が挙げられる:WO 01/08712およびWO 01/09188(これらの全体が、本明細書中で参考として援用される)に記載されるフィブリン結合造影剤;Lanzaら,Acad.Radiol.5(補遺1):S173−S176(1998)およびYuら,Magnetic Resonance in Medicine 44:867−872(2000)に記載されるフィブリン標的化造影剤;Johanssonら,J.Mag.Res.Imaging 13:615−618(2001)の血小板標的化粒子;Sipkinsら,Nature Medicine 4(5):623−626(1998)のαVβ3インテグリン標的化剤;Sipkinsら,J.Neuroimmunol.104:1−9(2000)のICAM−1標的化剤;Mooreら,JMRI 7:1140−1145(1997)に記載されるような、斑または感染に対して標的化するマクロファージ;Weisslederら,Radiology 181:245−249(1991)に記載されるような、心筋梗塞に対する抗ミオシン剤;Kornguthら,J.Neurosurg 66:8980906(1987)のリンパ球特異的薬剤;Schmitzら,Investigative Radiology 35(8):460−471(2000)の斑標的化剤;ならびにRuehmら,Circulation:415−422(2001年6月23日)の斑標的化剤。
特に、本発明の方法における使用が意図される標的化MRI造影剤のいくつかの構造としては、以下が挙げられる:
および
先に示したように、上記の構造I〜IXは、Zhangらにより2001年7月30日に出願された、出願番号60/308,721の米国仮出願「Peptide−Based Multimeric Targeted Contrast Agents」、およびZhangらにより本願と同時に出願された米国出願番号 の「Peptide−Based Multimeric Targeted Contrast Agents」(この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される)において開示される。
哺乳動物に投与される標的化MRI造影剤の用量は、代表的に、脈管系の画像化のために使用されるMRI造影剤の通常の量よりもはるかに少量であり得る。十分に増強された脈管画像を得るために、標的化MRI造影剤は、500ms未満の血液T1(すなわち、血液の水プロトン緩和時間)を生じさせるに十分な用量で投与されるべきである。あるいは、標的化MRI造影剤は、300ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または175ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される。代表的に、標的化MRI造影剤は、約0.001〜約500μmol/kgの用量で投与される。他の実施形態では、この用量は、約0.001〜約50μmol/kgであるか、または約0.001〜約5μmol/kgである。
標的化MRI造影剤の投与後の種々の時点で、脈管系の画像の第1のMRIデータセットが取得される。引き続いて、静止標的の画像の第2のMRIデータセットが取得される。この第2のMRIデータセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得される。第1のデータセットおよび第2のデータセットを取得する時間は、血液中の標的化造影剤の濃度、静止標的への標的化造影剤の浸透速度、および静止標的に対する標的化造影剤の特異的親和性に依存する。このようなパラメーターは、使用される特定の造影剤について提供されていない場合には、その薬剤を投与する工程および経時的に被験体を画像化する工程を包含する予備的な最適化手順によって、決定され得る。いくつかの実施形態において、標的を画像化するために好ましい時間は、標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあるとき、またはバックグラウンドの血液および組織の増強に対して最大のコントラスト増強が存在するときである。
種々のMRI画像取得パラメーターが、可視化される患者の身体領域、ならびに脈管系の所望される視野および静止標的の組成に依存して使用され得る。これらのパラメーターとしては、磁気共鳴(MR)、緩和時間について特定されたパルスシーケンス、反復時間(TR)、エコー時間(TE)、フリップ角度、画像に関して所望される解像度および寸法、ならびに視野が挙げられ得る。
パルスシーケンスは、画像化される原子の核の配向を撹乱させるために使用されるRFパルスのシーケンスである。パルスシーケンスが患者を通過した後で、核は外部の磁場によって一列に戻り、そしてそうする際に、シグナルとして高周波エネルギーを再放出し、このシグナルが、レシーバコイルによって検出されて、最終的に所望されるMRA画像が生成される。緩和時間は、核がその通常の位置に戻るために必要とする時間である。いくつかの型の緩和時間が利用可能であり、各々は、異なる磁化特性および状態を生じさせる。代表的な緩和時間としては、T1、T2、およびT2 *が挙げられる。最後に、反復時間(TR)は、各RFパルスの適用の間の時間間隔を特定し、エコー時間(TE)は、励起パルスと再放出されたエコーとの間の時間であり、そしてフリップ角度は、核がその通常の位置から移動した角度である。
パルスシーケンスパラメーターは、血管および脈管系を明るく見えるようにするパルスシーケンスを特定するために選択されるべきである。血液のT1を短くする(例えば、血液を明るく見えるようにする)造影剤について、これらのシーケンスとしては、T1荷重(T1 weighted)、スポイルドグラジェントエコー、またはファストグラジェントエコー(fast gradient echo)が挙げられ得るが、これらに限定されない。意図される1つの実施形態において、第2のMRIデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得され得る。TR、TEおよびフリップ角度の選択は、パルスシーケンスに依存する。例えば、Prince(米国特許第5,417,213号)は、光明な血液の画像化のための特別なパラメーターを記載する。磁化率
効果により血液を暗く見えるようにする造影剤(例えば、特定の鉄粒子に基づく薬剤)については、適切なT2 *荷重画像化プロトコールが使用されるべきである。パルスシーケンスの多くの改変形が使用され得ることが、当業者に理解されるべきである。
効果により血液を暗く見えるようにする造影剤(例えば、特定の鉄粒子に基づく薬剤)については、適切なT2 *荷重画像化プロトコールが使用されるべきである。パルスシーケンスの多くの改変形が使用され得ることが、当業者に理解されるべきである。
1つの実施形態において、標的化MRI造影剤は、500ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される。あるいは、標的化MRI造影剤は、300ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与されるか、または100ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される。
一般的に、脈管系のデータセットおよび静止標的のデータセットは、互いから短い期間の間に取得される。例えば、この2つのデータセットは、単一のMRIセッションの間に取得され得、この単一のMRIセッションにおいて、被験体の哺乳動物はMRIスキャナー内において同じ位置に留められる。1つの実施形態において、この単一のMRIセッションは、6時間未満の間継続する。あるいは、この単一のMRIセッションは、4時間未満の間、または2時間未満の間、または1時間未満の間継続し得る。
次いで、第2のMRIデータセットが静止標的の存在を示した場合に、第1のMRIデータセットと第2のMRIデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定する。1つの実施形態において、この第1のMRIデータセットおよび第2のMRIデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示され(例えば、並べられて、またはいずれかの順序で連続的に)、そして視覚的に比較される。
あるいは、第1のMRIデータセットと第2のMRIデータセットとを組み合わせて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第3のMRIデータセットを生成し得る。第1のMRIデータセットと第2のMRIデータセットとは、第1のMRIデータセットと第2のMRIデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はさらに、第1のMRIデータセットまたは第2のMRIデータセットの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、第1のMRIデータセットと第2のMRIデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。例えば、第1のデータセットおよび第2のデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得、そしてより高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、第1のデータセットおよび第2のデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算によって、データセットは組み合わされ得る。これに関して、改変された画像強度の直接的な計算は、第1のデータセットおよび第2のデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を不定的に重み付ける工程を包含し得る。
第3のデータセットは、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置を示し得る。所望される場合には、この第3のMRIデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、脈管系における静止標的の位置を示し得る。この第3のMRIデータセットはまた、脈管系における静止標的のサイズおよび数を示し得る。
ソフトウェアによる方法を使用して、静止標的画像と脈管系画像とを一緒に組み合わせて、単一の画像に存在する静止標的および脈管系を含む第3のMRIデータセットへとし得る。1つの実施形態において、このソフトウェアによる方法は、以下の工程を実行する:(1)2つのデータセットが明確に合わせられていないような場合に、第1のデータセットと第2のデータセットとを互いに対して位置合わせする工程;(2)これらのデータセットが異なる空間的解像度を有するものである場合に、より高い解像度のデータセットの空間的解像度に対して、より低い解像度のデータセットを補間する工程;(3)第1の
データセットおよび第2のデータセットからそのようにして位置あわせされ補間されたエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算結果である第3のデータセットを作成する工程;ならびに(4)この第3のデータセットを表示して、静止標的、そのサイズおよび形状、ならびに脈管系画像と相対的なその位置に関する単一の画像を生成する工程。従って、組み合わせられた画像は、標的の可視化を助け、診断およびさらなる治療的介入を可能にする。
データセットおよび第2のデータセットからそのようにして位置あわせされ補間されたエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算結果である第3のデータセットを作成する工程;ならびに(4)この第3のデータセットを表示して、静止標的、そのサイズおよび形状、ならびに脈管系画像と相対的なその位置に関する単一の画像を生成する工程。従って、組み合わせられた画像は、標的の可視化を助け、診断およびさらなる治療的介入を可能にする。
位置合わせする工程は、画像容量中において表示される解剖学的構造物を整列させるために実行され、この画像容量は、別々の画像容量において同一の領域を占めていても、必ずしも同一の領域を占めていなくてもよい。画像が絶対的に位置合わせされている場合(すなわち、患者(哺乳動物)が動かされておらず、そしてMRIスキャンが同一の画像化セッションにおいて実施されている場合)には、適切な解剖学的な位置合わせのためにデータ容量を操作する必要がないこともあり得る。しかし、患者が移動した場合、または画像容量が別々の画像化セッションにおいて取得されている場合には、位置合わせは、必須の工程である。2つのデータセットを位置合わせする特定の方法は、第2のデータセットを作成した方法に依存する。この位置合わせを実施するための特定のアルゴリズムは、文書において十分に証明されており、そして当業者に公知である。連続的にMRを取得した場合には、標準的なDICOMヘッダに含まれる情報を使用する単純な変換で十分であり得る。他の場合、市販のパッケージを使用する位置合わせが、所望の精度を提供するために必要とされ得る。同様に、より高い解像度のデータセットの空間的解像度に対して、より低い解像度のデータを補間することが必要な場合、任意の一般的に受容されている補間アルゴリズムが適用され得る。
2つのセットが同じ空間的解像度に補間された後で、これらのデータセットは組み合わせられて、第1のデータセットおよび第2のデータセットから位置合わせされそして補間されたエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算結果である第3のデータセットを作成し得る。この2つのデータセットは、Stefancikらにより、2001年2月7日に出願された出願番号09/778,585の米国特許出願(発明の名称「Magnetic Resonance Angiography Data」)(この全体が、本明細書中で参考として援用される)に記載されるアルゴリズムのようなアルゴリズム、またはMRI機器によって作成される2つの画像を位置合わせおよび重ね合わせするために利用可能な他のアルゴリズムを使用することによって組み合わせられ得る。
上記の特定の方法およびアルゴリズムに加えて、医学的に有用であり得る画像を生成するために有意義なようにデータセットを組み合わせる種々の他の方法が存在する。画像を並べて単純に表示することに加えて、これらは、偏差最小化技術(例えば、Woods,R.P.,S.R.CherryおよびJ.C.Mazziotta,Rapid Automated Algorithm for Aligning and Reslicing PET Images.Journal of Computer Assisted Tomography,1992.16(4):620−633)を使用してか、または脈管系および標的化の両方の相に共通の基準同定物に基づいて整列することによって、(運動を補間するように)空間的に位置合わせされ得る。あるいは、これらのデータセットは、脈管系および静止標的の両方の情報を含む単一の複合画像を生成するように組み合わせられ得る。この組み合わせは、2つの画像の種々の重みを一緒に合わせることによって、グレースケール画像を使用して実施され得;例えば、静止標的が脈管画像よりも約2倍明るくなるようにスケール決めされ得る。このような可変的な重み付けの1つの例が、以下の式である:
画像(x,y)=a(標的化画像(x,y))+b(脈管画像(x,y))
ここで、aおよびbは、ヒストグラムに基づいて自動的に選択されるか、または基底にあ
る画像からの標的選択を使用して半自動的に選択される。あるいは、データセットの組み合わせは、脈管画像セットに重ね合わされた静止標的画像セットの情報を適切なカラーコードにマッピングするカラーマッピングを使用し得る。
画像(x,y)=a(標的化画像(x,y))+b(脈管画像(x,y))
ここで、aおよびbは、ヒストグラムに基づいて自動的に選択されるか、または基底にあ
る画像からの標的選択を使用して半自動的に選択される。あるいは、データセットの組み合わせは、脈管画像セットに重ね合わされた静止標的画像セットの情報を適切なカラーコードにマッピングするカラーマッピングを使用し得る。
第3のデータセットは、静止標的が存在する脈管系内(例えば、動脈内または静脈内)の位置および解剖学的標識点(例えば、血管の分枝点)に対するその位置を示すための標識点として使用される。第3のデータセットはまた、静止標的の数、そのサイズ、およびその形状を同定し得る。第3のデータセットは、脈管系の描画と組み合わせて標的の正確な位置、ならびにそのサイズおよび形状を生成するように表示され得る。
MRIデータを用いる標準的な実施では、そのそのままの取得様式(すなわち、個体の取得スライスの平面画像)においてデータセットを検査するか、または総データ容量を代表的な二次元画像のセットへと投影するために可視化アルゴリズムを利用する。後者の可視化方法は、MRIにおいて通常使用される2つの主要なアルゴリズム方法(最大強度投影(maximum intensity projection)(MIP)およびボリュームレンダリング(volume rendering)(VR))を有する。これらのアルゴリズム方法の各々は、学術文献において十分に記載された方法によって、そのデータ容量の表示画像を算出する。これらの可視化方法は、多くの画像検査ワークステーションにおいて一般的に利用可能である。
MRIにおいて通常取得されるような大きさベースの画像について、表示画像は、各ボクセル(voxel)の大きさを使用して、これらのアルゴリズムにより算出される;従って、得られる表示画像は主に、MRIデータ容量における強度の差異に依存する。組み合わせられたデータ容量(第3のデータセット)は、これらのアルゴリズムによって識別可能な関連構造物間の強度差異を生み出すように作成され、これにより問題の構造物を同時に示す出力画像を与える。
静止標的に対するその特異的親和性に加えて、標的化MRI造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対しても特異的親和性を示し得る。哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分は、例えば、脈管血液プールに存在するタンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリン、およびリポタンパク質)であり得る。
図1を参照すると、脈管系における静止標的の可視化を改善するための本発明のシステムおよび方法を使用するフローチャートが示される。工程20において、標的化MRI造影剤は、静止標的によって引き起こされるCVDを有することが疑われる患者に投与される。この患者は、MRIスキャナ(例えば、General Electric,Inc.、Siemens、Philips、Marconiなどにより開発されたもののなかからの任意のMRIスキャナ)の内部に居たままで、標的化剤を受容し得る。三次元MRIデータの二次元表示を生成し得るコンピューターシステムもまた提供される。代表的なコンピューターシステムとしては、General Electric’s Advantage Windows(登録商標)、Siemens’ 3D Virtuoso、およびSyngo、Philips’ Early Vision、Vital Image’s Vitrea、ならびにAlgotec’s ProVisionが挙げられる。
標的化造影剤を患者に投与した後、第1のデータセットが、工程21において取得されて、脈管系の画像を生成する。工程22では、第2のデータセットが取得されて、静止標的が存在する場合に、その静止標的自体の画像を生成する。この第2のデータセットは、静止標的のコントラスト増強が、血液および組織のバックグラウンドと比較して観察可能
なレベルである場合に取得される。
なレベルである場合に取得される。
工程23において、第1のデータセットと第2のデータセットとを、これらの2つのデータセットが明らかに位置合わせされていないような場合に、互いに対して位置合わせする。2つのデータセットを位置合わせする特定の方法は、第2のデータセットの生成方法に依存する。この位置合わせを実施するための特定のアルゴリズムは、文献において十分に証明されており、そして当業者に公知である。連続的にMRを取得した場合には、標準的なDICOMヘッダに含まれる情報を使用する単純な変換で十分であり得る。他の場合、市販のパッケージを使用する位置合わせが、所望の精度を提供するために必要とされ得る。
工程24において、これらのデータセットが異なる空間的解像度を有するものである場合に、より高い解像度のデータセットの空間的解像度に対して、より低い解像度のデータセットを補間する。任意の一般的に受容されている補間アルゴリズムが適用可能であり得る。
工程25において、第1のデータセットと第2のデータセットとは組み合わせられて、第1のデータセットおよび第2のデータセットの改変された画像強度の直接的な計算結果である第3のデータセットを作成する。この2つのデータセットは、Stefancikらにより、2001年2月7日に出願された出願番号09/778,585の米国特許出願(発明の名称「Magnetic Resonance Angiography Data」)(この全体が、本明細書中で参考として援用される)に記載されるアルゴリズムのようなアルゴリズム、またはMRI機器によって作成される2つの画像を位置合わせおよび重ね合わせするために利用可能な任意の他のアルゴリズムを使用することによって組み合わせられ得る。終わりに、工程26において、第3のデータセットが作成され、そして脈管系における静止標的の位置を示すように表示される。
図1はまた、本発明の方法の代替的な実施形態を示し、ここでは、第2の造影剤(例えば、脈管MRI造影剤)が、標的化MRI剤を投与した後の任意の時点で哺乳動物(例えば、患者)に投与される。このような実施形態は、標的化MRI造影剤の特定用量が、それ自体では、受容可能な脈管系画像を得るために必要な血液T1の十分な変化を誘発するに低すぎる場合に使用され得る。
(標的化MRI造影剤および脈管MRI造影剤の使用)
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することが、本発明の別の目的であり、この方法では、標的化MRI造影剤および脈管MRI造影剤の両方が哺乳動物に投与され、そして脈管MRIデータセットおよび標的化MRIデータセットが取得される。例えば、標的化MRI造影剤の特定用量が、受容可能な脈管系画像を得るために必要な血液T1の十分な変化を誘発するに低すぎる場合に(上記の考察を参照のこと)、さらなる脈管造影剤が、標的化造影剤の前か、標的化造影剤に加えてか、または標的化造影剤の注射後のいずれかで投与され得る。
哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法を提供することが、本発明の別の目的であり、この方法では、標的化MRI造影剤および脈管MRI造影剤の両方が哺乳動物に投与され、そして脈管MRIデータセットおよび標的化MRIデータセットが取得される。例えば、標的化MRI造影剤の特定用量が、受容可能な脈管系画像を得るために必要な血液T1の十分な変化を誘発するに低すぎる場合に(上記の考察を参照のこと)、さらなる脈管造影剤が、標的化造影剤の前か、標的化造影剤に加えてか、または標的化造影剤の注射後のいずれかで投与され得る。
この2つの薬剤の投与順序は変動し、そして使用される造影剤の選択に依存する。変数としては、脈管剤の血液クリアランスの速度および標的化造影剤による静止標的結合の速度が挙げられる。脈管造影剤が血液中から比較的緩やかに排除されかつ標的化剤が迅速に局在化する場合には、脈管造影剤は、二番目に投与されるべきである。脈管造影剤が血液中から迅速に排除されかつ標的化剤が比較的短い期間に局在化される場合には、この2つの薬剤は同時に投与され得る。あるいは、標的化剤が局在化するために長期間を要する場合には、脈管造影剤は、標的化造影剤より前に投与され得る。
いくつかの実施形態では、脈管系に対応するデータセットよりも前に標的化データセットに対応するデータセットを取得することが好ましい。なぜなら、一般的に、コントラストの増強された脈管系が、通常の画像化(「明るさ」)レベルに戻るには、静止標的が、標的化造影剤の存在に起因するそのコントラスト増強を損失するために要する時間よりも長い時間を要するからである。
脈管データセットおよび標的化データセットを取得するための時間は、血液中の標的化造影剤の濃度、標的への標的化造影剤の浸透速度、および標的に対する標的化造影剤の親和性に依存する。データセットを取得するための時間は通常、静止標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあるとき、またはバックグラウンドの血液および組織に対するコントラスト増強が、観察可能なレベルまたはその最高レベルにあるときである。
静止標的データセットは、標的化剤が静止標的に結合される場合の静止標的の短いT1を使用するパルスシーケンスを使用して取得され得る。例えば、WO 01/08712は、ウサギの頸静脈に位置する血栓を画像化するために、TR=36、TE=5および30°のフリップ角度を有するスポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用することを開示している。標的化剤が、T2またはT2 *の短縮化を引き起こす鉄粒子またはいくつかの調製物に基づく場合、標的を過剰強度または過少強度にするために適切なシーケンスが選択される。例えば、Schmitzらは、USPIOを含むアテローム性動脈硬化症斑を画像化するために、3D高速低アングルショットグラジェントエコーシーケンス(TR=41、TE=11、およびフリップ角度=15°)を使用した。
哺乳動物(例えば、患者)に投与される標的化造影剤の用量は、その薬剤自体および静止標的に対するその特異的親和性、患者の健康履歴、年齢、体重、性別、遺伝子構造、および身体状態、ならびに他の要因(例えば、可視化される静止標的について推定される大きさ、位置および数)に依存し得る。標的化造影剤がその標的に対して非常に高い特異的親和性を示す場合、その標的化造影剤は、比較的低い用量で投与され得る。投薬量は、最終的には、本明細書中に記載される画像化に従う種々の投薬量の実験的決定後に、医療従事者により決定される。脈管系における血栓を可視化するために、フィブリン血餅に対して親和性を有する代表的な薬剤について示唆される用量が、WO 01/08712(この全体が本明細書中で参考として援用される)に記載される。いくつかの実施形態では、標的化MRI造影剤は、500ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与され得る。他の実施形態では、標的化MRI造影剤は、300ms未満または100ms未満の静止標的のT1を生じさせるに十分な用量で投与される。
脈管系における静止標的は、組織、生物学的構造物、細胞、細胞表面、または生体高分子であり得る。静止標的が生物学的構造物である実施形態において、この生物学的構造物は、CVDに関連する構造物(例えば、血栓、アテローム性動脈硬化症斑、アテローム性動脈硬化症病変、腫瘍、または血栓塞栓症など)であり得る。あるいは、静止標的は、生体高分子であり得る。CVDに関連する生体高分子の例は、脂質、リポタンパク質、タンパク質、ポリペプチド、およびポリサッカリドである。静止標的が生体高分子である場合、この生体高分子は代表的に、CVDにおいて高濃度で存在するタンパク質(例えば、フィブリンおよびコラーゲン)である。
上記のように、本方法は、哺乳動物に標的化MRI造影剤を投与する工程を包含する。標的化造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を有し、そして標的化造影剤は、静止標的のコントラスト増強を提供し得る。標的化MRI造影剤は、静止標的に対して特異的親和性を示す。いくつかの実施形態において、標的化MRI造影剤の特異的親和性は、解離定数として表される場合に、50μM未満である。他の実施形態において、この特異的親和性は、5μM未満である。さらに他の実施形態において、この特異的親和性は、0.5
μM未満である。
μM未満である。
本明細書中に開示される本発明の方法において使用するための標的化造影剤としての使用について示唆される化合物または組成物は、WO 01/08712(この全体が、本明細書中で参考として援用される)において同定される造影剤、ならびにZhangら(EPIX Medical Inc.に譲渡)により2001年7月30日に出願された、出願番号60/308,721の米国仮出願「Peptide−Based Multimeric Targeted Contrast Agents」、およびZhangら(EPIX Medical Inc.に譲渡)により本願と同時に出願された米国出願番号 の「Peptide−Based Multimeric Targeted Contrast Agents」(この両方は、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される)に開示される化合物または組成物である。
本発明において使用することが意図される他の標的化造影剤としては、以下が挙げられる:Lanzaら,Acad.Radiol.5(補遺1):S173−S176(1998)およびYuら,Magnetic Resonance in Medicine
44:867−872(2000)に記載されるフィブリン標的化造影剤;Johanssonら,J.Mag.Res.Imaging 13:615−618(2001)の血小板標的化粒子;Sipkinsら,Nature Medicine 4(5):623−626(1998)のαVβ3インテグリン標的化剤;Sipkinsら,J.Neuroimmunol.104:1−9(2000)のICAM−1標的化剤;Mooreら,JMRI 7:1140−1145(1997)に記載されるような、斑または感染に対するマクロファージ標的化因子;Weisslederら,Radiology 181:245−249(1991)に記載されるような、心筋梗塞に対する抗ミオシン剤;Kornguthら,J.Neurosurg 66:8980906(1987)のリンパ球特異的薬剤;Schmitzら,Investigative Radiology 35(8):460−471(2000)の斑標的化剤;ならびにRuehmら,Circulation:415−422(2001年6月23日)の斑標的化剤(このすべてが、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される)。
44:867−872(2000)に記載されるフィブリン標的化造影剤;Johanssonら,J.Mag.Res.Imaging 13:615−618(2001)の血小板標的化粒子;Sipkinsら,Nature Medicine 4(5):623−626(1998)のαVβ3インテグリン標的化剤;Sipkinsら,J.Neuroimmunol.104:1−9(2000)のICAM−1標的化剤;Mooreら,JMRI 7:1140−1145(1997)に記載されるような、斑または感染に対するマクロファージ標的化因子;Weisslederら,Radiology 181:245−249(1991)に記載されるような、心筋梗塞に対する抗ミオシン剤;Kornguthら,J.Neurosurg 66:8980906(1987)のリンパ球特異的薬剤;Schmitzら,Investigative Radiology 35(8):460−471(2000)の斑標的化剤;ならびにRuehmら,Circulation:415−422(2001年6月23日)の斑標的化剤(このすべてが、それらの全体において、本明細書中で参考として援用される)。
本発明の方法において使用される標的化MRI造影剤の特定の例を、以下に挙げる:
および
本方法に従って、脈管MRI造影剤もまた、哺乳動物に投与される。脈管造影剤は、哺乳動物の脈管系のコントラスト増強を提供し得る。原則として、脈管系を画像化する際に使用するために適切なMRI造影剤としては、現在市販されているかまたは臨床開発中である造影剤(細胞外造影剤、粒子状の酸化鉄造影剤(例えば、USPIOおよびMION)および血液プール造影剤が挙げられる)が挙げられる。一般的には、ガドリニウム(III)を含有する造影剤(「Gadolinium(III)Chelates as
MRI Contrast Agents:Structure,Dynamics,and Applications」、P.Caravanら,Chem.Rev.99.2293−2352(1999)を参照のこと(この全体が、本明細書中で参考として援用される))が利用される。なぜなら、これらは、画像化のために必要とされる多用量において無毒性であるからである。
MRI Contrast Agents:Structure,Dynamics,and Applications」、P.Caravanら,Chem.Rev.99.2293−2352(1999)を参照のこと(この全体が、本明細書中で参考として援用される))が利用される。なぜなら、これらは、画像化のために必要とされる多用量において無毒性であるからである。
脈管MRI造影剤は、300ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与され得る。あるいは、脈管MRI造影剤は、175ms未満または100ms未満の投与後血液T1を生じさせるに十分な用量で投与される。
本発明の方法において使用されることが意図される細胞外造影剤のいくつかの例としては、ProHanceTM(Bracco SpA)およびMagnevist(Schering AG)のような、当業者に公知の薬剤が挙げられる。本発明の方法において使用されることが意図される細胞外MRI造影剤のいくつかの構造を、以下に挙げる:
ガドリニウムに基づく薬剤が一般に意図されるが、酸化鉄粒子の造影剤もまた、脈管系を増強する(負のコントラストを介して)ために使用され得る。このような薬剤としては、酸化鉄の超小型粒子(USPIO)または単結晶性酸化鉄粒子(MION)が挙げられる。これらの後者の薬剤は、細網内皮系(RES)および単核食細胞系(MPS)の両方によって取り込まれ、肝臓、脾臓、肺およびマクロファージ活性の活性な領域(例えば、アテローム性動脈硬化症病変)における分布を生じさせる、酸化鉄粒子である。例としては、薬剤FerridexTM(Advanced Magnetics,Inc.)が挙げられる。
本発明の方法において使用することが意図される血液プール造影剤に関して、例としては、市販されているかまたは開発中もしくは臨床試験中にある薬剤(MultiHanceTM(Bracco SpA);MS−325(EPIX Medical Inc.);EovistTM(Schering AG)が挙げられる)、および米国特許第5
,798,092号および同第5,695,739号;および同第5,733,528号に開示される造影剤が挙げられる。
,798,092号および同第5,695,739号;および同第5,733,528号に開示される造影剤が挙げられる。
血液プールは、多量の総容量(例えば、ヒト成体において約3リットルの血漿容量)を有する可動性の移動組織であることに留意すべきである。血液プールはまた、肝臓、腎臓、脾臓、および肺のような他の器官を通して濾過され、このことが、その容量および分布ならびにそれらの器官において画像化され得る血管のサイズに影響を与える。細胞外造影剤および血液プール造影剤は両方とも脈管空間を通して分布するが、いずれも、哺乳動物の脈管系における静止標的を直接的に画像化するようには設計されず、そして一般的には、静止標的に対して特異的親和性を示さない。「血液プール」MRI造影剤に関する一般的な情報については、「Blood Pool Contrast Agents for Cardiovascular MR Imaging」、L.J.M.Kroftら、JMRI 10,395−403(1999)(本明細書中で参考として援用される)、および「The Future of Contrast−Enhanced Magnetic Resonance Angiography:Are Blood Pool Agents Needed?」、A.Muehler Invest.Radiol.33,709−714(1998)(これもまた本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。
本発明において使用されることが意図される血液プール造影剤の他の例としては、以下が挙げられる:MP−2269(Mallinckrodt,Inc.)および米国特許第5,888,576号に開示される造影剤;PCT公開番号WO 95/28179およびWO 96/23526(これらの全体が、本明細書中で参考として援用される)に開示される造影剤;P760(Geurbet);Gadomer−17TM(Schering AG)および米国特許第5,876,698号、同第5,820,849号、同第5,68l,543号、同第5,650,136号および同第5,364,614号に開示される造影剤;ClariscanTM(Nycomed Amersham)およびPCT公開WO 96/09840およびWO 9725073に開示される造影剤;ならびにB22956/1(Bracco SpA)およびPCT公開WO 00/30688、WO 98/05625、WO 98/05626、WO 95/32741、WO 98/38738、WO 95/32741および米国特許第5,649,537号に開示される造影剤。
特に、本発明において使用することが意図される特定の血液プール造影剤の構造としては、以下が挙げられる:
脈管MRI造影剤はまた、哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分に対して特異的親和性を示し得る。この哺乳動物の脈管系に存在する非静止性の生物学的成分の例としては、血液中および血清中に存在するタンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン、フィブリノゲン、α酸糖タンパク質、グロブリンおよびリポタンパク質)が挙げられる。
脈管MRI造影剤の用量は、注射方法および血液プールからの薬剤のクリアランス速度によって影響を受け得る。例えば、ボーラス注射(単回注射であって、これは次いで、経時的に血液プール全体にわたって分布される)または短期間での高速の注射は、代表的に、二分極化した減衰を伴って減少する脈管造影剤の血中濃度を生じさせる。T1変化またはT2変化は、造影剤濃度の関数であるので、T1またはT2における大きな変化は、一般的に、造影剤濃度が最高である場合に生じ、これにより高い程度のコントラストが得られる。結果として、血液プールを(そして従って、脈管系を)画像化するために都合の良い時間は、血液濃度が高くかつクリアランスが最少である場合には、脈管MRI剤投与のすぐ後である。例えば、「動的」コントラストMRAの間に、画像化は、血液プールを画像化するように設計された造影剤(例えば、MS−325)のボーラス注射の直後に実施される。
一般的に、それぞれ、標的化MRI造影剤は、約0.001〜約500μmol/kg(例えば、約0.001〜約50μmol/kg、または約0.001〜約5μmol/kg)の用量で投与され得、そして脈管MRI造影剤は、約0.01〜約300μmol/kg(例えば、約0.01〜約30μmol/kg、または約0.01〜約3μmol/kg)の用量で投与され得る。他の実施形態において、標的化MRI造影剤は、約0.
001〜約50μmol/kgの用量で投与され、そして脈管MRI造影剤は、約0.01〜約30μmol/kgの用量で投与される。あるいは、標的化MRI造影剤は、約0.001〜約5μmol/kgの用量で投与され得、そして脈管MRI造影剤は、約0.01〜約3μmol/kgの用量で投与される。
001〜約50μmol/kgの用量で投与され、そして脈管MRI造影剤は、約0.01〜約30μmol/kgの用量で投与される。あるいは、標的化MRI造影剤は、約0.001〜約5μmol/kgの用量で投与され得、そして脈管MRI造影剤は、約0.01〜約3μmol/kgの用量で投与される。
本方法では、脈管系の画像を含む脈管MRIデータセットおよび標的化MRIデータセットの両方が取得される。標的化データセットは、静止標的が存在する場合に、バックグラウンドの血液および組織の増強に対して、観察可能なレベルでの静止標的のコントラスト増強を提供するために適切な時間で取得されるべきである。いくつかの実施形態において、標的化MRIデータセットは、スポイルドグラジェントエコーシーケンスを使用して取得される。
1つの実施形態において、標的化造影剤は、脈管造影剤よりも前に投与され、そして標的化MRIデータセットは、脈管MRIデータセットよりも前に取得される。あるいは、標的化造影剤と脈管造影剤とは同時に投与され、そして脈管MRIデータセットは、標的化MRIデータセットよりも前に取得される。標的化データセットおよび脈管データセットは、単一のMRIセッションにおいて取得され得、この単一のMRIセッションにおいて、哺乳動物(例えば、患者)はMRI機器内において留められる。
標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから2時間以内に投与され得る。あるいは、標的化造影剤および脈管造影剤は、互いから30分間以内または互いから15分間以内に投与される。脈管MRI造影剤は、ボーラスとしてかまたは注入によって投与され得る。注入によって投与される場合、15分間未満の注入時間が使用され得る。他の実施形態では、10分間未満または3分間未満の注入時間が使用される。
標的化MRIデータセットが静止標的の存在を示した場合に、脈管MRIデータセットと標的化MRIデータセットとを比較して、脈管系における静止標的の存在を決定し得る。脈管MRIデータセットおよび標的化MRIデータセットはまた組み合わされ得る。例えば、脈管MRIデータセットと標的化MRIデータセットとは組み合わされて、静止標的および脈管系の両方の画像を含む第3のMRIデータセットが作成され得る。この第3のデータセットはまた、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。所望される場合には、この第3のMRIデータセットは、ディスプレイデバイスにおいて表示されて、静止標的が存在する場合に、脈管系におけるその静止標的の位置およびサイズを示し得る。
これらのデータセットは、標的化MRIデータセットと脈管MRIデータセットとを互いに対して空間的に位置合わせすることによって、組み合わされ得る。この組み合わせる工程はまた、脈管MRIデータセットまたは標的化MRIデータセットのいずれかの空間的解像度を補間する工程を包含し得、その結果、脈管MRIデータセットと標的化MRIデータセットとは、等価な空間的解像度を有するものとなる。1つの実施形態では、例えば、脈管MRIデータセットまたは標的化MRIデータセットのどちらがより高い空間的解像度を有するかが決定され得;次いで、より高い空間的解像度に対して、対応する他方のデータセットの空間的解像度が補間され得る。さらに、組み合わせる工程は、脈管MRIデータセットおよび標的化MRIデータセットからそのようにして位置合わせされ補間されたデータエレメントに由来する個々の値の組み合わせから得られる改変された画像強度の直接的な計算を包含し得る。1つの実施形態において、この改変された画像強度の直接的な計算は、脈管MRIデータセットおよび標的化MRIデータセットから位置合わせされ補間されたデータエレメントの個々の値を可変的に重み付ける工程を包含する。
(データの表示)
MRデータを用いる標準的な実施では、そのそのままの取得様式(すなわち、個々の取得スライスの平面画像)においてデータセットを検査するか、または総データ容量を代表的な二次元画像のセットへと投影するために可視化アルゴリズムを利用する。後者の可視化方法は、MRIにおいて通常使用される2つの主要なアルゴリズム方法(最大強度投影(MIP)およびボリュームレンダリング(VR))を有する。これらのアルゴリズムの各々は、学術文献において十分に記載された方法によって、そのデータ容量の表示画像を算出する。これらの可視化方法は、多くの画像検査ワークステーションにおいて一般的に利用可能である。
MRデータを用いる標準的な実施では、そのそのままの取得様式(すなわち、個々の取得スライスの平面画像)においてデータセットを検査するか、または総データ容量を代表的な二次元画像のセットへと投影するために可視化アルゴリズムを利用する。後者の可視化方法は、MRIにおいて通常使用される2つの主要なアルゴリズム方法(最大強度投影(MIP)およびボリュームレンダリング(VR))を有する。これらのアルゴリズムの各々は、学術文献において十分に記載された方法によって、そのデータ容量の表示画像を算出する。これらの可視化方法は、多くの画像検査ワークステーションにおいて一般的に利用可能である。
MRIにおいて通常取得されるものような大きさベースの画像について、表示画像は、各ボクセルの大きさを使用して、これらのアルゴリズムにより算出される;従って、得られる表示画像は主に、MRIデータ容量における強度の差異に依存する。組み合わせられたデータ容量(第3のデータセット)は、これらのアルゴリズムによって識別可能な関連構造物間の強度差異を生み出すように作成され、これにより問題の構造物を同時に示す出力画像を与える。
特に、表示様式の一例は、標準的なグレースケールMIPであり、ここで静止標的は最高の一般強度を有し、脈管系は中程度の一般強度を有し、そして周辺組織は低い一般強度を有する。このアプローチの延長では、特定の強度のバンドにカラーコードを与え、グレースケールMIPにおける強度差異に対して、その色および強度に基づいてかまたは排他的にその色に基づいて構造を識別することを可能にする。別の表示方法は、データのVR表示であり、ここでは、静止標的は最高の強度を有し、脈管系は中程度の一般強度を有し、そして周辺組織は、低い一般強度を有する。VR表示における変更は、示差的な可視化のために強度領域のいくつかまたはすべてをカラーコード化すること、および/または特定の強度のバンドのαチャネル(不透明度)を制御することが挙げられる。色および/またはαの制御は、一般的なVR設定であり、そして当業者に周知である。
データセットの表示の第3の例は、取得スライスの平面的な可視化である。この場合、表示される画像は、取得された解剖学的領域を示す一連の画像である。組み合わせられた画像の強度はまた、可視化される主な構造物の各々について、高い強度、中程度の強度、および低い強度へと分けられ得る。カラーコード化および/またはコントラスト/強度の操作は、表示される画像結果の種々の実施形態を提供する。
出力データを表示する第4の例は、多断面再構成(multi−planar reformat)(MPR)として公知である。MPRは、一般的に、平面様式で画像データを表示する;しかし、可視化される領域の厚さ、方向および間隔、ならびに出力画像へとボクセル要素を組み合わせる方法は変動し得る。MPRは、上記で概説された強度差異およびカラーコード化の概念を利用して、先の3つの例において概説された様式と非常に類似した様式で識別可能な色および/または強度を伴う静止標的要素、脈管系要素、および周辺組織を有する画像を提供し得る。
(実施例)
(実施例1:脈管剤を使用し、次いで標的化剤を使用する、インビボプロトコール)
脈管剤(例えば、細胞外造影剤または血液プール剤)および標的化造影剤を用いて、脈管系における静止標的(例えば、血栓)をインビボで画像化するための1つの手順は、以下の通りである:600gのモルモット(Hartley雄性)に麻酔する。咽喉を切開し、そして頸静脈の1つを単離する。頸静脈の1cm切片を、脈管クランプを用いて単離する。動物から新たに採血された血液(50μL)を、ヒトトロンビン(50μL、4単位)と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射する。注射から4分
後、このクランプを取り外し、そして血栓を、30分間にわたり熟成させる。細胞外造影剤である100μmol/kgのGdDTPA(Magnevist(登録商標))を注射し、そしてモルモットの咽頭領域を、GE Medical Systems 1.5T MRIにおいて以下のパルスシーケンスを使用して画像化する:T1−重み付けSPGR、TE=3.1、TR=22、フリップ角度=40°(あるいは、血液プール造影剤を注射する)。GdDTPA注射の直後に脈管構造にいくらかの増強が見られたが、GdDTPA注射後に血栓の増強は見られなかった。30分後、GdDTPAは、血液中から排除され、そして静止標的(血栓)標的化MRI剤を、6μmol/kgの用量で注射する。血栓は、血液および脈管系と比べて明るく見え、そしてこの明光な画像は、標的化剤の注射後60分間目までに経時的に緩やかに衰退する。暗黙的に(implicitly)位置あわせされているデータを、組み合わせ、そしてAlgotec Provisionワークステーションを使用して可視化し、以下のようにして、脈管系における増強された血栓の位置を示す:
−Archives Managerを使用して、脈管画像のシリーズをシリーズ1(Series 1)として選択し、次いで、静止標的画像のシリーズをシリーズ2(Series 2)として選択する;
−「プロセシング(Processing)」メニューのもとで、「画像を組み合わせる(Combine Images)」を選択する;
−ポップアップメニューにおいて、「組み合わせる画像(Images to Combine)」について2を選択する;
−ポップアップメニューにおいて、シリーズ1(Series 1)およびシリーズ2(Series 2)について適切な値を入力する;
−画像の組合せを実行し、そして所望の位置で画像を保存する。
(実施例1:脈管剤を使用し、次いで標的化剤を使用する、インビボプロトコール)
脈管剤(例えば、細胞外造影剤または血液プール剤)および標的化造影剤を用いて、脈管系における静止標的(例えば、血栓)をインビボで画像化するための1つの手順は、以下の通りである:600gのモルモット(Hartley雄性)に麻酔する。咽喉を切開し、そして頸静脈の1つを単離する。頸静脈の1cm切片を、脈管クランプを用いて単離する。動物から新たに採血された血液(50μL)を、ヒトトロンビン(50μL、4単位)と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射する。注射から4分
後、このクランプを取り外し、そして血栓を、30分間にわたり熟成させる。細胞外造影剤である100μmol/kgのGdDTPA(Magnevist(登録商標))を注射し、そしてモルモットの咽頭領域を、GE Medical Systems 1.5T MRIにおいて以下のパルスシーケンスを使用して画像化する:T1−重み付けSPGR、TE=3.1、TR=22、フリップ角度=40°(あるいは、血液プール造影剤を注射する)。GdDTPA注射の直後に脈管構造にいくらかの増強が見られたが、GdDTPA注射後に血栓の増強は見られなかった。30分後、GdDTPAは、血液中から排除され、そして静止標的(血栓)標的化MRI剤を、6μmol/kgの用量で注射する。血栓は、血液および脈管系と比べて明るく見え、そしてこの明光な画像は、標的化剤の注射後60分間目までに経時的に緩やかに衰退する。暗黙的に(implicitly)位置あわせされているデータを、組み合わせ、そしてAlgotec Provisionワークステーションを使用して可視化し、以下のようにして、脈管系における増強された血栓の位置を示す:
−Archives Managerを使用して、脈管画像のシリーズをシリーズ1(Series 1)として選択し、次いで、静止標的画像のシリーズをシリーズ2(Series 2)として選択する;
−「プロセシング(Processing)」メニューのもとで、「画像を組み合わせる(Combine Images)」を選択する;
−ポップアップメニューにおいて、「組み合わせる画像(Images to Combine)」について2を選択する;
−ポップアップメニューにおいて、シリーズ1(Series 1)およびシリーズ2(Series 2)について適切な値を入力する;
−画像の組合せを実行し、そして所望の位置で画像を保存する。
(実施例2:脈管系および静止標的を画像化するための標的化MRI造影剤の使用についてのインビボプロトコール)
血栓標的化造影剤を用いた、脈管系および静止標的の血栓のインビボ画像化のための手順は、以下の通りである:600gのモルモット(Hartley雄性)に麻酔する。咽喉を切開し、そして頸静脈の1つを単離する。頸静脈の1cm切片を、脈管クランプを用いて単離する。動物から新たに採血された血液(50μL)を、ヒトトロンビン(50μL、4単位)と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射する。注射から4分後、このクランプを取り外し、そして血栓を、30分間にわたり熟成させる。本明細書中に記載されるような血栓標的化造影剤(10μmol/kg、40μmol Gd/kg)を、カテーテルを介して頸動脈に送達し、そしてこの動物を、GE Medical Systems 1.5T MRIにおいて以下のパルスシーケンスを使用して画像化する:T1−重み付けSPGR、TE=3.1、TR=22、フリップ角度=27°。最初に、血液は、血栓よりも明るく見える。時間と共に、血液中のシグナルは衰退し、一方で、血栓におけるシグナル強度は持続する。その結果、血栓は、血液と比べて明るく見えるようになる。暗黙的に位置合わせされている、初期相の脈管系データおよび血栓増強を示す後期に取得されたデータを組み合わせ、そしてAlgotec Provisionワークステーションを使用して可視化し、上記のようにして、脈管系における増強された血栓の位置を示す。
血栓標的化造影剤を用いた、脈管系および静止標的の血栓のインビボ画像化のための手順は、以下の通りである:600gのモルモット(Hartley雄性)に麻酔する。咽喉を切開し、そして頸静脈の1つを単離する。頸静脈の1cm切片を、脈管クランプを用いて単離する。動物から新たに採血された血液(50μL)を、ヒトトロンビン(50μL、4単位)と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射する。注射から4分後、このクランプを取り外し、そして血栓を、30分間にわたり熟成させる。本明細書中に記載されるような血栓標的化造影剤(10μmol/kg、40μmol Gd/kg)を、カテーテルを介して頸動脈に送達し、そしてこの動物を、GE Medical Systems 1.5T MRIにおいて以下のパルスシーケンスを使用して画像化する:T1−重み付けSPGR、TE=3.1、TR=22、フリップ角度=27°。最初に、血液は、血栓よりも明るく見える。時間と共に、血液中のシグナルは衰退し、一方で、血栓におけるシグナル強度は持続する。その結果、血栓は、血液と比べて明るく見えるようになる。暗黙的に位置合わせされている、初期相の脈管系データおよび血栓増強を示す後期に取得されたデータを組み合わせ、そしてAlgotec Provisionワークステーションを使用して可視化し、上記のようにして、脈管系における増強された血栓の位置を示す。
(実施例3:標的化剤のみを使用した際の、脈管系および静止標的におけるシグナル強度の分析)
図2Aは、標的化造影剤が、脈管系および静止標的の両方を画像化するために使用された場合の、時間に対する、静止標的および脈管系におけるシグナル強度(濃度の関数)を示す。このグラフにより、標的化造影剤の注射直後には、静止標的である血栓に存在する造影剤の有意な濃度は見られず、一定期間後に、静止標的における標的化造影剤の濃度が増加されたことが示される。この期間は、静止標的への薬剤の浸透速度および静止標的に
対する薬剤の特異的親和性に依存する。次いで、静止標的における標的化剤の濃度は減少する。従って、静止標的におけるシグナル強度は上昇し、最大値に達し、次いで低下した。静止標的の画像を取得するために好ましい1つの時間は、静止標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあり、かつ他の周辺組織における標的化剤からのシグナル強度が最少であるときである。
図2Aは、標的化造影剤が、脈管系および静止標的の両方を画像化するために使用された場合の、時間に対する、静止標的および脈管系におけるシグナル強度(濃度の関数)を示す。このグラフにより、標的化造影剤の注射直後には、静止標的である血栓に存在する造影剤の有意な濃度は見られず、一定期間後に、静止標的における標的化造影剤の濃度が増加されたことが示される。この期間は、静止標的への薬剤の浸透速度および静止標的に
対する薬剤の特異的親和性に依存する。次いで、静止標的における標的化剤の濃度は減少する。従って、静止標的におけるシグナル強度は上昇し、最大値に達し、次いで低下した。静止標的の画像を取得するために好ましい1つの時間は、静止標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあり、かつ他の周辺組織における標的化剤からのシグナル強度が最少であるときである。
実際には、標的化造影剤は、血液(脈管系(例えば、静脈))および静止標的において同時に存在する。画像化データセットが注射後短期間のうちに取得される場合、血液のシグナル強度は、静止標的のシグナル強度に匹敵するか、または静止標的のシグナル強度よりも高い。このグラフは、静止標的の有意な増強前における、この脈管系のシグナル増強を示している。この初期のデータセットは、血管造影図(脈管系の画像)を提供する。このような画像における静止標的は、その静止標的の周囲にある明るい血管によって覆い隠され得るので、この画像のみでは、静止標的を検出するための最適な画像とはならない。第2の画像化データセットが、血液中のシグナルがベースラインレベルに近づいているが静止標的のシグナル強度が依然として高い時点で取得される場合に、グラフに示されるように、脈管系に対する静止標的のコントラストは高くなる。この第2の画像化データセットは、静止標的を画像化する。この2つのデータセットを比較することによって、標的と脈管系との間の関係がより良好に確認される。
(実施例4:脈管剤を使用し、次いで標的化剤を使用した際の、脈管系および静止標的におけるシグナル強度の分析)
図2Bは、標的化造影剤が、脈管剤の投与後に患者に投与された場合の、時間に対する、静止標的および脈管系におけるシグナル強度(濃度の関数)を示すグラフを示す。このグラフにより、標的化造影剤の注射直後には、静止標的に存在する標的化造影剤に起因する静止標的(血栓)の有意な強度は見られず、一定期間後に、静止標的における標的化造影剤の濃度が増加されたことが示される。この期間は、静止標的への薬剤の浸透速度および静止標的に対する標的化剤の特異的親和性に依存する。この時点で、静止標的における標的化剤の濃度は減少した。従って、静止標的のシグナル強度は上昇し、最大値に達し、次いで低下した。静止標的の画像化するために好ましい1つの時間は、静止標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあり、かつ他の周辺組織における標的化剤からのシグナル強度が最少であるときである。
図2Bは、標的化造影剤が、脈管剤の投与後に患者に投与された場合の、時間に対する、静止標的および脈管系におけるシグナル強度(濃度の関数)を示すグラフを示す。このグラフにより、標的化造影剤の注射直後には、静止標的に存在する標的化造影剤に起因する静止標的(血栓)の有意な強度は見られず、一定期間後に、静止標的における標的化造影剤の濃度が増加されたことが示される。この期間は、静止標的への薬剤の浸透速度および静止標的に対する標的化剤の特異的親和性に依存する。この時点で、静止標的における標的化剤の濃度は減少した。従って、静止標的のシグナル強度は上昇し、最大値に達し、次いで低下した。静止標的の画像化するために好ましい1つの時間は、静止標的におけるシグナル強度がそのピーク付近にあり、かつ他の周辺組織における標的化剤からのシグナル強度が最少であるときである。
実際には、標的化造影剤は、脈管系(例えば、静脈)および静止標的において同時に存在する。しかし、投与された標的化造影剤が低用量であることに起因して、血液のシグナル強度は、脈管系の明瞭な画像を生成するには低すぎるものであり得る。細胞外造影剤または血液プール造影剤は、患者に標的化造影剤を投与する前にその患者に投与されるか、患者に標的化造影剤を投与するのと組み合わせてその患者に投与されるか、または患者に標的化造影剤を投与した後でその患者に投与されて、脈管系の画像を提供し得る。示されるグラフでは、脈管剤は、標的化造影剤の注射前に投与されている。脈管系の画像は、脈管剤の存在に起因して脈管系のシグナル強度が増強されている間に取得され得る。脈管剤のクリアランスそして同時に起こる脈管系のシグナル増強の低下の後で、次いで、標的化剤を注射して、静止標的を画像化した。
(実施例5:データセットを組み合わせる方法の実施形態)
ここで図3を参照すると、第3のデータセットを作成するために、脈管コントラスト画像に対応するデータセットと、標的化コントラスト画像に対応するデータセットとを組み合わせるためのフローチャートが記載される。このフローチャートにおいて言及される数学記号は、以下の通りである:
A:コントラスト増強された脈管系を示すデータセット;
T:コントラスト増強された静止標的(例えば、血栓)を示すデータセット;
O:出力データセット;
α、β:出力データセットOを作成するために組み合わせられるデータセットについてのスケーリング因子;
a:専らコントラスト増強された脈管系シグナルからなるAのサブセット。このサブセットは、任意の所望されるポストプロセシング方法によって決定され得る。
ここで図3を参照すると、第3のデータセットを作成するために、脈管コントラスト画像に対応するデータセットと、標的化コントラスト画像に対応するデータセットとを組み合わせるためのフローチャートが記載される。このフローチャートにおいて言及される数学記号は、以下の通りである:
A:コントラスト増強された脈管系を示すデータセット;
T:コントラスト増強された静止標的(例えば、血栓)を示すデータセット;
O:出力データセット;
α、β:出力データセットOを作成するために組み合わせられるデータセットについてのスケーリング因子;
a:専らコントラスト増強された脈管系シグナルからなるAのサブセット。このサブセットは、任意の所望されるポストプロセシング方法によって決定され得る。
t:専らコントラスト増強された静止標的(例えば、血栓)シグナルからなるTのサブセット。このサブセットは、任意の所望されるポストプロセシング方法によって決定され得る。
b:専ら静止標的または脈管系のいずれかの構造からなる、AまたはTのいずれかのサブセット。このサブセットは、任意の所望されるポストプロセシング方法によって決定され得る。
a、b、t、A、TおよびOのセットの各々は、同じ大きさを有する(すなわち、これらは、必要に応じて、上記のようにして補間および位置合わせされている)。
工程30において、サブセットaが生成され、そして工程31においてサブセットtが生成される。工程32において、サブセットbが生成される。次いで、工程33において、第1のデータセットおよび第2のデータセットの両方が独立したMRIスキャンである場合に、出力データセットOを以下の式に従って生成する:
(I) O=αA+βT
(II)Oi=max(αA,βT)。
(I) O=αA+βT
(II)Oi=max(αA,βT)。
この式において、αおよびβは、予め決定された可変の重み付け因子である。式Iにおいて、出力データセットOは、従来の算術設定により生成される。式IIにおいて、出力セットOは、空間座標の各々において最高のT1(すなわち、「最大」シグナル)を有する値のみを取ることによって生成される。
式Iにおいて、値αおよびβは、好ましくは、1>α、β>0の範囲にあり、そして好ましくは、α+β=1である。この重み付け因子の範囲により、出力データセットが、寄与するデータセットとほぼ同じ大きさの強度のものになることが可能になり、そしてこれは、出力データセットが、いかなる有意な表示エラーも有さないことを保証するためのみに行われる。データセットが、保存された可変型について最大の表示範囲を利用する場合には、適切な出力表示を確実にするためのより精巧な測定が必要とされ得る。代表的に、MR画像化において、DICOMデータセットは、このレベルの動的な範囲操作を必要とせず、従って、α、β表示は大半の場合において十分となる。
式IIにおいて、値αおよびβは、好ましくは、生じるデータセットOが、単一の画像において、コントラスト増強された静止標的(例えば、血栓)およびコントラスト増強された脈管系(例えば、血液プール)の統合された表示を有する場合に、両方とも1に等しくなる。αおよびβを操作して、2つのデータセットAとTとの間の基本の強度差異を補間することによって、最大の操作により、表示される脈管系(血液プール)および静止標的(血栓)を有するデータセットを提示するという適切な結果を生じさせることが確実になり得る。
第1のデータセットおよび第2のデータセットの一方または両方が、ポストプロセシングアルゴリズムによって供給源データセットから導き出される場合、出力データセットOは、以下の式のいずれかによって生成される:
(III)O=αA±γt
(IV) O=αa+βT
(V) O=αa+βt+γt。
(III)O=αA±γt
(IV) O=αa+βT
(V) O=αa+βt+γt。
上記の場合と同様に、これらの式において、α、β、およびγは、相対的な重み付け因子である。好ましい値は、1>α、β、γ>0の範囲であり、そして好ましくは、α+β+γ=1である。式(III)について、脈管系情報を含むデータセットに対して、重み付けされた静止標的(例えば、血栓)の「マスク」データセットを加えることは、適切に実行された場合、静止標的(例えば、血栓)および脈管系が、強度差異を通して互いからおよび周辺組織から識別可能なデータセットを生じさせる。式(IV)は、脈管情報が、静止標的(例えば、血栓)を含むデータセットにその全体において加えられることを除いて、式(III)とかなり類似する。式(V)は、元々の画像化領域の3つの区分化要素からの出力データセットの作成を示す。3つの要素の各々の適切な重み付けにより、3つの要素の強度差異に関して最大の差異が可能になる出力データセットが作成される。
(実施例6:標的化MRI剤を使用し、次いで、脈管MRI剤を使用する、静止標的のインビボ検出)
2.5kgの雌性New Zealand Whiteウサギに、Ketamine(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)およびRompon(5mg/kg)のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム(必要に応じて、約0.35mg/kg)により維持した。i.v.カテーテル(24g)を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に18g針を配置し、次いで、3−0縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の5mmの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を5mm区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約3秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、5mm区画に沿って2度押しつぶした。4分後、クリップを取り除いた。頸静脈の5mmセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、100μLの3.7単位のトロンビン、0.06MのCaCl2、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。4分後、クリップを取り除いた。
2.5kgの雌性New Zealand Whiteウサギに、Ketamine(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)およびRompon(5mg/kg)のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム(必要に応じて、約0.35mg/kg)により維持した。i.v.カテーテル(24g)を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に18g針を配置し、次いで、3−0縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の5mmの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を5mm区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約3秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、5mm区画に沿って2度押しつぶした。4分後、クリップを取り除いた。頸静脈の5mmセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、100μLの3.7単位のトロンビン、0.06MのCaCl2、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。4分後、クリップを取り除いた。
血栓を、50分間にわたり熟成させた。5mMの標的化造影剤の1.0mL溶液(構造III、2μmol/kg)を、耳の静脈を介して投与した。30分後、この動物を、General Electric Signa LxCVi 1.5テスラスキャナの内部に配置し、そして第1のMRIデータセットおよび画像を、以下のパラメーターを用いた3D RFスポイルドグラジェントエコーシーケンス(SPGR)を使用することによって得た:TR=39ms、TE=3.1ms、フリップ角度=40°、視野=8cm、取得バンド幅(bandwith)=31.25kHz。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の40cmの空間を適用した。さらに30分後、脈管剤Gd−DTPA−BSA、3mLの80mM Gd溶液(80μmol Gd/kg)を注射した。同じシーケンスを使用して、第2のMRIデータセットおよび画像を取得した。
図4Aは、第1の画像の最大強度投影(MIP)を示す。MIPの上部左手の象限に明るい領域が存在する。図4Bは、脈管剤Gd−DTPA−BSAの注射直後に取得された第2の画像のMIPを示す。このMIPでは、ウサギの咽頭および頸部の領域の血管(例えば、頸動脈および頸静脈)が容易に視覚可能である。図5は、図4Aおよび図4Bに示されるデータセットの組み合わせから作成された画像である。これらの2つの画像は、同じ解像度のものであり、そしてこの2つのスキャンは、同じ解剖学的位置のものであるので、この組み合わせられた画像は、式(I)のO=0.2A+0.8Tに相当する。図5の組み合わせられた画像では、血栓標的化剤により増強された明るい領域は、動物の右頸
動脈に対応することが明らかであり、これにより、この動物の右頸動脈に血栓が存在することが示唆される。
動脈に対応することが明らかであり、これにより、この動物の右頸動脈に血栓が存在することが示唆される。
(実施例7:標的化MRI剤のみを使用する、静止標的のインビボ検出)
3.1kgの雌性New Zealand Whiteウサギに、Ketamine(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)およびRompon(5mg/kg)のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム(必要に応じて、約0.35mg/kg)により維持した。i.v.カテーテル(24g)を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に18g針を配置し、次いで、3−0縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の5mmの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を5mm区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約3秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、5mm区画に沿って2度押しつぶした。4分後、クリップを取り除いた。頸静脈の5mmセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、100μLの3.7単位のトロンビン、0.06MのCaCl2、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。4分後、クリップを取り除いた。
3.1kgの雌性New Zealand Whiteウサギに、Ketamine(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)およびRompon(5mg/kg)のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム(必要に応じて、約0.35mg/kg)により維持した。i.v.カテーテル(24g)を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に18g針を配置し、次いで、3−0縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の5mmの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を5mm区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約3秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、5mm区画に沿って2度押しつぶした。4分後、クリップを取り除いた。頸静脈の5mmセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、100μLの3.7単位のトロンビン、0.06MのCaCl2、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。4分後、クリップを取り除いた。
血栓を、45分間にわたり熟成させた。この動物を、General Electric Signa LxCVi 1.5テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラメーターを用いた3D RFスポイルドグラジェントエコーシーケンス(SPGR)を使用して画像化した:TR=39ms、TE=3.1ms、フリップ角度=40°、視野=8cm、取得バンド幅=31.25kHz。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の40cmの空間を適用した。注射前に1回スキャンした後、1.5mL溶液の4.2mM標的化造影剤溶液(2μmol/kg、構造I)を、耳の静脈を介して投与し、そして画像シーケンスを繰り返して、第1のMRIデータセットを得た。血中濃度を35分間にわたり減少させた後、この動物を、同じシーケンスを使用して再度画像化し、第2のMRIデータセットを得た。
図6Aは、第1のMRIデータセットの最大強度投影(MIP)を示す。血管の増強が存在し、そして頸動脈および頸静脈が同定され得る。図6Bは、第2のMRIデータセットのMIPであり、ここでは、血管はもはや観察され得ないが、標的化造影剤からの画像の上部中央領域に明るい領域が観察され得る。図7は、第1のMRIデータセットおよび第2のMRIデータセット(例えば、それぞれ、図6Aおよび図6Bの画像に具現化されるMRIデータセット)の1:1(すなわち、式(I):O=0.5A+0.5T)の組み合わせから作成された画像であり、ここでは、図6Bにおいて観察された明るい領域がこの動物の右頸静脈における静止標的に対応することが明らかであり、これにより、この動物の右頸動脈に血栓が存在することが示唆される。
(実施例8:標的化MRI造影剤の注射後に取得された脈管および静止標的のMR画像)
3.0kgの雌性New Zealand Whiteウサギに、Ketamine(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)およびRompon(5mg/kg)のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム(必要に応じて、約0.35mg/kg)により維持した。i.v.カテーテル(24g)を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に18g針を配置し、次いで、3−0縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。動脈の5mmの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を5mm区画に沿って二度
押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約3秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、5mm区画に沿って2度押しつぶした。4分後、クリップを取り除いた。頸静脈の5mmセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、100μLの3.7単位のトロンビン、0.06MのCaCl2、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。4分後、クリップを取り除いた。
3.0kgの雌性New Zealand Whiteウサギに、Ketamine(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)およびRompon(5mg/kg)のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム(必要に応じて、約0.35mg/kg)により維持した。i.v.カテーテル(24g)を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に18g針を配置し、次いで、3−0縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。動脈の5mmの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を5mm区画に沿って二度
押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約3秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、5mm区画に沿って2度押しつぶした。4分後、クリップを取り除いた。頸静脈の5mmセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、100μLの3.7単位のトロンビン、0.06MのCaCl2、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。4分後、クリップを取り除いた。
血栓を、40分間にわたり熟成させた。この動物を、General Electric Signa LxCVi 1.5テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラメーターを用いた3D RFスポイルドグラジェントエコーシーケンス(SPGR)を使用して画像化した:TR=39ms、TE=3.1ms、フリップ角度=40°、視野=8cm、取得バンド幅=31.25kHz。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の40mmの空間を適用した。1回スキャンした後、標的化造影剤((10μmol/kg)、4.0mL溶液の構造23の7.6mM溶液(Zhangらにより2001年7月30日に出願された、出願番号60/308,721の米国仮出願「Peptide−Based Multimeric Targeted Contrast Agents」、およびZhangらにより本願と同時に出願された米国出願番号
の「Peptide−Based Multimeric Targeted Contrast Agents」に示される))を、耳の静脈を介して投与した。画像シーケンスを、引き続く80分間にわたり繰り返した。目的の領域(ROI)の分析を、血栓および正常な頸静脈について選択された軸位像スライスにおいて実施した。
の「Peptide−Based Multimeric Targeted Contrast Agents」に示される))を、耳の静脈を介して投与した。画像シーケンスを、引き続く80分間にわたり繰り返した。目的の領域(ROI)の分析を、血栓および正常な頸静脈について選択された軸位像スライスにおいて実施した。
注射前に、血栓および血液を、MR画像において等強度(isointense)にした。標的化造影剤の注射後に取得された第1の画像は、血管が、注射前の画像と比べて4.4倍増強されていることを示した。血栓もまた、注射前の画像と比べて増強された。注射後の第2のスキャンにより、血栓は、血液と比べて2.2倍増強されていることが示された。血栓は、研究の間、血液よりも明るいままであった(約3倍の明るさ)。まとめると、標的造影剤の注射後の第1の画像(脈管系MRI画像)は、血管が明るくなることを示した。経時的に、以後の画像(静止MRI画像)は、血液のシグナルの減少を示し、そして静止標的(例えば、血栓)は、血液と比べてより高いシグナルに起因して明るく見えた。
(実施例9:標的化MRI造影剤を注射し、次いで脈管MRI造影剤を投与した後に取得された静止標的MR画像、および脈管MR画像の取得)
3.1kgの雌性New Zealand Whiteウサギに、Ketamine(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)およびRompon(5mg/kg)のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム(必要に応じて、約0.35mg/kg)により維持した。i.v.カテーテル(24g)を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に18g針を配置し、次いで、3−0縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の5mmの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を5mm区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約3秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、5mm区画に沿って2度押しつぶした。4分後、クリップを取り除いた。頸静脈の5mmセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、100μLの3.7単位のトロンビン、0.06MのCaCl2、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。4分後、クリップを取り除いた。
3.1kgの雌性New Zealand Whiteウサギに、Ketamine(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)およびRompon(5mg/kg)のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム(必要に応じて、約0.35mg/kg)により維持した。i.v.カテーテル(24g)を耳の静脈および耳の動脈に配置した。頸静脈および頸動脈を単離した。脈管上部に18g針を配置し、次いで、3−0縫合糸を用いて適所にそれを縫合することによって、狭窄を頸動脈に作製した。次いで、針を取り除いた。次いで、動脈の5mmの部分を、微小血管クリップを用いて、狭窄から遠位に離して区分化した。動脈を5mm区画に沿って二度押しつぶした。近位の脈管クリップを解放し、約3秒間にわたりこの区画に血液を流動させた。クリップを再度適用し、そして動脈を再度、5mm区画に沿って2度押しつぶした。4分後、クリップを取り除いた。頸静脈の5mmセグメントを、微小血管クリップを用いて単離した。血栓を、100μLの3.7単位のトロンビン、0.06MのCaCl2、ウサギ全血混合物を注射することによって作製した。4分後、クリップを取り除いた。
血栓を、45分間にわたり熟成させた。この動物を、General Electric Signa LxCVi 1.5テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラ
メーターを用いた3D RFスポイルドグラジェントエコーシーケンス(SPGR)を使用して画像化した:TR=39ms、TE=3.1ms、フリップ角度=40°、視野=8cm、取得バンド幅=31.25kHz。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の40cmの空間を適用した。標的化MRI造影剤の注射前に1回スキャンした後、1.5mL溶液の4.2mMの構造I(上記を参照のこと)の溶液(2μmol/kg)を、耳の静脈を介して投与した。画像シーケンスを引き続く80分間にわたり繰り返した。80分後、血液プール脈管MRI造影剤であるGd−DTPA−BSA、3mLの80mM Gd溶液(80μmol Gd/kg)を注射した。同じシーケンスを使用して、さらなる画像を取得した。目的の領域(ROI)の分析を、血栓および正常な頸静脈について選択された軸位像スライスにおいて実施した。
メーターを用いた3D RFスポイルドグラジェントエコーシーケンス(SPGR)を使用して画像化した:TR=39ms、TE=3.1ms、フリップ角度=40°、視野=8cm、取得バンド幅=31.25kHz。化学的脂肪飽和を適用し、そして飽和バンドの下方および上方の40cmの空間を適用した。標的化MRI造影剤の注射前に1回スキャンした後、1.5mL溶液の4.2mMの構造I(上記を参照のこと)の溶液(2μmol/kg)を、耳の静脈を介して投与した。画像シーケンスを引き続く80分間にわたり繰り返した。80分後、血液プール脈管MRI造影剤であるGd−DTPA−BSA、3mLの80mM Gd溶液(80μmol Gd/kg)を注射した。同じシーケンスを使用して、さらなる画像を取得した。目的の領域(ROI)の分析を、血栓および正常な頸静脈について選択された軸位像スライスにおいて実施した。
血栓および血液を、標的化造影剤の注射前に等強度にした。注射後に取得された第1の画像は、血栓血餅の顕著な増強(例えば、明るいスポット)および血液のわずかな増強(これは、迅速に低下した)を示した。血液と比較すると、血栓は、2〜3倍明るかった。血液プール剤の注射後、血液および血栓の両方のシグナル強度は劇的に増加し、脈管系の詳細な観察を提供した。この2つの画像を比較および組み合わせることにより、静止標的(血栓)およびその位置の詳細な分析が提供された。
(実施例10:細胞外脈管MRI造影剤を投与し、次いで標的化MRI造影剤を投与した後に得られる脈管MR画像、および静止MR画像の取得)
600gのモルモット(Hartley雄性)に、Ketamine(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)およびRompon(5mg/kg)のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム(必要に応じて、約0.35mg/kg)により維持した。咽喉を切開し、そして頸静脈の1つを単離した。頸静脈の1cm切片を、脈管クランプを用いて単離した。動物から新たに採血された血液(50μL)を、ヒトトロンビン(50μL、4単位)と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射した。注射から4分後、このクランプを取り外し、そして血栓を、30分間にわたり熟成させた。
600gのモルモット(Hartley雄性)に、Ketamine(50mg/kg)、Aceapromazine(2.5mg/kg)およびRompon(5mg/kg)のカクテルを用いて麻酔し、そして麻酔を、ペントバルビタールナトリウム(必要に応じて、約0.35mg/kg)により維持した。咽喉を切開し、そして頸静脈の1つを単離した。頸静脈の1cm切片を、脈管クランプを用いて単離した。動物から新たに採血された血液(50μL)を、ヒトトロンビン(50μL、4単位)と混合し、そしてこの静脈のクランプ留めしたセグメントに注射した。注射から4分後、このクランプを取り外し、そして血栓を、30分間にわたり熟成させた。
この動物を、General Electric Signa LxCVi 1.5テスラスキャナの内部に配置し、そして以下のパラメーターを用いた3D RFスポイルドグラジェントエコーシーケンス(SPGR)を使用して画像化した:TR=22ms、TE=3.1ms、フリップ角度=40°、視野=8cm、取得バンド幅=31.25kHz。1回スキャンした後、細胞外脈管MRI造影剤である100μmol/kgのGdDTPA(Magnevist(登録商標))を、カテーテルを介して、頸動脈に注射した。画像シーケンスを引き続く30分間にわたって5回繰り返し、脈管MRIデータセットを取得した。30分後、5μmol/kgの血栓標的化MRI造影剤(構造32(Zhangらにより2001年7月30日に出願された、出願番号60/308,721の米国仮出願「Peptide−Based Multimeric Targeted Contrast Agents」、およびZhangらにより本願と同時に出願された米国出願番号 の「Peptide−Based Multimeric Targeted Contrast Agents」に示される))を、注射した。同じシーケンスを、引き続く80分間にわたり使用して、標的化MRIデータセットを取得した。目的の領域(ROI)の分析を、血栓および正常な頸静脈について選択された軸位像スライスにおいて実施した。
脈管MR画像において脈管系の増強(4倍)が見られ、血栓の観察可能な増強は見られなかった。血栓は、静止MR画像において血液と比較して明るく見え、この明るい画像は、標的化造影剤の注射後80分間目までに経時的に緩やかに減衰した。
本発明の多数の実施形態を記載した。しかしやはり、種々の改変が、本発明の意図および範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解される。従って、他の実施形態が、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
Claims (1)
- 哺乳動物の脈管系における静止標的の存在または非存在を決定する方法。
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US8527030B2 (en) * | 2002-08-27 | 2013-09-03 | Kennedy Krieger Institute | Microvascular blood volume magnetic resonance imaging |
EP1420367A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-05-19 | MeVis GmbH | A method for coloring of voxels and image data processing and visualization system |
AR047692A1 (es) * | 2003-07-10 | 2006-02-08 | Epix Medical Inc | Imagenes de blancos estacionarios |
US20060052690A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-09 | Sirohey Saad A | Contrast agent imaging-driven health care system and method |
US20060210478A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-09-21 | Weisskoff Robert M | Steady state perfusion methods |
WO2006122203A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | The University Of Houston System | An intraluminal magneto sensor system and method of use |
US20090295385A1 (en) * | 2005-05-11 | 2009-12-03 | Audrius Brazdeikis | Magneto Sensor System and Method of Use |
US8380279B2 (en) * | 2005-05-11 | 2013-02-19 | The University Of Houston System | Intraluminal multifunctional sensor system and method of use |
US20100259259A1 (en) * | 2005-09-21 | 2010-10-14 | Markus Zahn | Systems and methods for tuning properties of nanoparticles |
WO2007084264A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-26 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for myocardial imaging |
US20070237372A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-10-11 | Shoupu Chen | Cross-time and cross-modality inspection for medical image diagnosis |
CN101490709A (zh) * | 2006-03-17 | 2009-07-22 | 皇家飞利浦电子股份有限公司 | 组合磁共振图像 |
DE102006018413A1 (de) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Siemens Ag | MR-Tomograph mit einem System zur Kontrastoptimierung von MRT-Bildern |
DE102006037284B4 (de) * | 2006-08-09 | 2015-11-26 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren und Vorrichtung zur Darstellung von Myokardgeweben unterschiedlicher Schädigungszustände |
US10098563B2 (en) | 2006-11-22 | 2018-10-16 | Toshiba Medical Systems Corporation | Magnetic resonance imaging apparatus |
JP4936864B2 (ja) * | 2006-11-22 | 2012-05-23 | 株式会社東芝 | 磁気共鳴イメージング装置 |
EP2234647A4 (en) * | 2008-01-04 | 2014-04-16 | Univ Ohio State Res Found | METHOD OF IN VIVO CHARACTERIZATION OF ATHEROSCLEROTIC PLAQUE BASED ON MAGNETIC RECEPTION TO IDENTIFY SYMPTOMATIVE PLAQUE |
US8557290B2 (en) * | 2008-03-14 | 2013-10-15 | Northwestern University | Multifunction nanoconjugates for imaging applications and targeted treatment |
EP2161064A1 (en) | 2008-08-26 | 2010-03-10 | SICCE S.p.A. | Filtering device for ponds and the like |
US20100137711A1 (en) * | 2008-11-25 | 2010-06-03 | Trustees Of Boston University | Apparatus and Method of Analyzing Arterial Plaque |
AU2010226479A1 (en) | 2009-03-19 | 2011-09-22 | Wyeth Llc | Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7) -en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof |
WO2010121133A2 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | The General Hospital Corporation | Multimodal imaging of fibrin |
KR101049915B1 (ko) * | 2009-09-14 | 2011-07-15 | 울산대학교 산학협력단 | 혈관 내 초음파 영상을 이용한 혈관 내 죽상 경화반 성분 측정 장치 및 방법 |
CN102188722A (zh) * | 2010-03-18 | 2011-09-21 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 一种含二价铁的磁共振成像造影剂 |
US9046593B2 (en) * | 2011-12-15 | 2015-06-02 | The Boeing Company | Method and apparatus for detecting and classifying signals |
US9849201B2 (en) | 2013-05-03 | 2017-12-26 | Washington University | Homing agents |
CN103519809B (zh) * | 2013-10-22 | 2015-11-04 | 深圳先进技术研究院 | 氧代谢参数估测方法和系统 |
WO2015084301A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Northwestern University | Acquiring weighted data using single contrast dose |
US9514530B2 (en) | 2014-04-16 | 2016-12-06 | Heartflow, Inc. | Systems and methods for image-based object modeling using multiple image acquisitions or reconstructions |
US9058692B1 (en) * | 2014-04-16 | 2015-06-16 | Heartflow, Inc. | Systems and methods for image-based object modeling using multiple image acquisitions or reconstructions |
KR101535385B1 (ko) * | 2014-06-17 | 2015-07-08 | 연세대학교 산학협력단 | 자기 공명 영상 촬영 장치 및 방법 |
DE102015203181A1 (de) * | 2015-02-23 | 2016-08-25 | Karl-Franzens-Universität Graz | Verfahren zur zeitlichen und räumlichen Interpolation von fMRI-Zeitreihen in Bezug auf ein Einzelsubjekt |
CN114890941A (zh) | 2015-08-13 | 2022-08-12 | 通用医疗公司 | 用于mr分子成像的基于锰的螯合缀合物 |
JP6883046B2 (ja) | 2015-11-06 | 2021-06-02 | ウイスコンシン アラムナイ リサーチ ファウンデーシヨンWisconsin Alumni Research Foundation | 長寿命ガドリニウムに基づく腫瘍標的化イメージングおよび治療薬 |
WO2017147418A1 (en) | 2016-02-24 | 2017-08-31 | Ohio State Innovation Foundation | Methods and devices for contrast agent magnetic resonance imaging |
KR102581945B1 (ko) * | 2017-02-07 | 2023-09-25 | 삼성전자주식회사 | 스킨 정보 제공 방법 및 이를 지원하는 전자 장치 |
CN106986920A (zh) * | 2017-03-09 | 2017-07-28 | 北京市心肺血管疾病研究所 | 四型胶原作为靶点在早期诊断主动脉瘤/夹层中的应用 |
CN113557526A (zh) | 2018-08-15 | 2021-10-26 | 海珀菲纳股份有限公司 | 用于抑制磁共振图像中的伪影的深度学习技术 |
US11344219B2 (en) | 2019-03-14 | 2022-05-31 | Hyperfine Operations, Inc. | Deep learning techniques for alignment of magnetic resonance images |
DE102019203714B4 (de) * | 2019-03-19 | 2020-10-22 | Siemens Healthcare Gmbh | Verfahren und Datenverarbeitungssystem zum Bereitstellen von Entscheidungsunterstützungsdaten |
CN112426143B (zh) * | 2020-11-16 | 2021-07-23 | 清华大学 | 一种肾动脉及腹主动脉一站式无创磁共振血管壁成像系统 |
CN114663362B (zh) * | 2022-03-04 | 2024-03-29 | 强联智创(北京)科技有限公司 | 一种融合方法、装置以及设备 |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4880008A (en) * | 1985-05-08 | 1989-11-14 | The General Hospital Corporation | Vivo enhancement of NMR relaxivity |
US4777957A (en) * | 1985-06-14 | 1988-10-18 | General Electric Company | Method for measuring and imaging fluid flow |
WO1987002893A1 (en) * | 1985-11-18 | 1987-05-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift) |
DE3786000T3 (de) | 1986-08-18 | 1997-08-21 | Dow Chemical Co | Conjugate dichter Sterne. |
US5681543A (en) * | 1988-02-29 | 1997-10-28 | Shering Aktiengesellschaft | Polymer-bonded complexing agents and pharmaceutical agents containing them for MRI |
GB8808305D0 (en) * | 1988-04-08 | 1988-05-11 | Nycomed As | Compositions |
US5914095A (en) * | 1989-04-07 | 1999-06-22 | Salutar, Inc. | Polychelants containg amide bonds |
US5695739A (en) * | 1989-06-30 | 1997-12-09 | Schering Aktiengesellschaft | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production |
ES2116291T3 (es) | 1989-10-23 | 1998-07-16 | Nycomed Salutar Inc | Agentes quelantes de metales en sitios multiples. |
GB9320277D0 (en) | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Nycomed Salutar Inc | Chelants |
US5650133A (en) * | 1990-01-19 | 1997-07-22 | Nycomed Salutar | Macrocyclic polyaza dichelates linked through ring nitrogens via an amide or ester functionality |
DE3938992A1 (de) * | 1989-11-21 | 1991-05-23 | Schering Ag | Kaskadenpolymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
US5631329A (en) | 1990-08-27 | 1997-05-20 | Dendritech, Inc. | Process for producing hyper-comb-branched polymers |
DE4115789A1 (de) * | 1991-05-10 | 1992-11-12 | Schering Ag | Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
AU660033B2 (en) * | 1991-05-23 | 1995-06-08 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Liposoluble compounds for magnetic resonance imaging |
US5522390A (en) * | 1991-11-21 | 1996-06-04 | U.S. Philips Corporation | Magnetic resonance imaging method |
US5637759A (en) * | 1992-07-30 | 1997-06-10 | The Regents Of The University Of California | Metal-ligating amino acid derivatives for MRI and for peptide synthesis |
DE69332203T2 (de) * | 1992-10-02 | 2003-05-28 | Diatide Inc | Multimerische mehrzweckwirkstoffe gegen thrombose |
US5726304A (en) | 1992-10-30 | 1998-03-10 | The University Of British Columbia | Porphocyanine and CNC-expanded porphyrins |
US5401493A (en) * | 1993-03-26 | 1995-03-28 | Molecular Biosystems, Inc. | Perfluoro-1H,-1H-neopentyl containing contrast agents and method to use same |
US5368033A (en) | 1993-04-20 | 1994-11-29 | North American Philips Corporation | Magnetic resonance angiography method and apparatus employing an integration projection |
US5417213A (en) * | 1993-06-07 | 1995-05-23 | Prince; Martin R. | Magnetic resonance arteriography with dynamic intravenous contrast agents |
US5579767A (en) * | 1993-06-07 | 1996-12-03 | Prince; Martin R. | Method for imaging abdominal aorta and aortic aneurysms |
GB9314499D0 (en) * | 1993-07-12 | 1993-08-25 | Nycomed Imaging As | Method |
GB9318550D0 (en) | 1993-09-07 | 1993-10-20 | Nycomed Salutar Inc | Chelants |
EP0731797B1 (en) * | 1993-12-03 | 1999-09-08 | BRACCO S.p.A. | Paramagnetic chelates for nuclear magnetic resonance diagnosis |
DE4344460A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Schering Ag | Metallkomplexe von dendrimeren Makromolekülen, diese enthaltende diagnostische Mittel sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
WO1995025761A1 (fr) | 1994-03-22 | 1995-09-28 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Procede de stabilisation des extremites moleculaires d'un copolymere d'oxymethylene |
EP0702677A1 (en) * | 1994-04-08 | 1996-03-27 | BRACCO International B.V. | Aromatic amide compounds and metal chelates thereof |
US5582814A (en) | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
GB9407812D0 (en) | 1994-04-20 | 1994-06-15 | Nycomed Salutar Inc | Compounds |
IT1269839B (it) | 1994-05-26 | 1997-04-15 | Bracco Spa | Coniugati di acidi biliari, loro derivati con complessi metallici e relativi usi |
DE4425857A1 (de) | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
RU2147243C1 (ru) | 1994-09-27 | 2000-04-10 | Нюкомед Имагинг А/С | Контрастное средство |
US6232295B1 (en) | 1994-10-12 | 2001-05-15 | Jon Faiz Kayyem | Cell-specific contrast agent and gene delivery vehicles |
TW319763B (ja) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
DE19518222A1 (de) | 1995-05-11 | 1996-11-14 | Schering Ag | Verwendung von polymeren Kontrastmittel mittleren Molekulargewichts zur Differenzierung von benignen und malignen Tumoren mittels moderner bildgebender Verfahren |
DE19521945A1 (de) | 1995-06-12 | 1996-12-19 | Schering Ag | Kaskadenpolymere mit Iodaromaten |
DE19525924A1 (de) * | 1995-07-04 | 1997-01-09 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
US5888576A (en) * | 1995-07-11 | 1999-03-30 | Nissho Iwai Corporation | Edible shrimp product and method of making |
EP0844891A4 (en) | 1995-08-11 | 2004-05-06 | Dow Chemical Co | CONJUGATES OF HYPER-BRANCHED COMB POLYMERS |
IT1277596B1 (it) | 1995-09-15 | 1997-11-11 | Bracco Spa | Composti macromolecolari di tipo dendrimerico |
US6638508B2 (en) * | 1995-12-21 | 2003-10-28 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Modified avidin-type molecules as targeting agents for the liver and cells of the reticuloendothelial system |
AU716667B2 (en) | 1996-01-10 | 2000-03-02 | Nycomed Imaging As | Contrast media |
IT1283218B1 (it) | 1996-03-08 | 1998-04-16 | Bracco Spa | Polichelanti, loro complessi con ioni metallici, loro preparazione e loro usi |
NZ331629A (en) | 1996-04-01 | 2000-04-28 | Epix Medical Inc | Bioactivated diagnostic imaging contrast agents |
US6054114A (en) | 1996-05-08 | 2000-04-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Organometallic ligands for the localization and quantification of amyloid in vivo and in vitro |
IT1283650B1 (it) | 1996-08-02 | 1998-04-23 | Bracco Spa | Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero |
IT1283651B1 (it) | 1996-08-02 | 1998-04-23 | Bracco Spa | Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero |
DE19707708C2 (de) | 1997-02-26 | 2002-01-10 | Infineon Technologies Ag | Strombegrenzungsschaltung |
AU735018B2 (en) * | 1997-03-18 | 2001-06-28 | Toshihiro Akaike | MRI contrast media recognizing microenvironmental changes |
US6061587A (en) * | 1997-05-15 | 2000-05-09 | Regents Of The University Of Minnesota | Method and apparatus for use with MR imaging |
AU7702798A (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Methods and apparatus for monitoring and quantifying the movement of fluid |
DE19731300C1 (de) | 1997-07-11 | 1999-01-21 | Schering Ag | Perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Kontrastmittel |
US6073042A (en) * | 1997-09-25 | 2000-06-06 | Siemens Medical Systems, Inc. | Display of three-dimensional MRA images in which arteries can be distinguished from veins |
NZ503402A (en) | 1997-10-02 | 2002-03-01 | Epix Medical Inc | Contrast-enhanced diagnostic imaging method for monitoring interventional therapies |
CA2309749A1 (en) | 1997-11-17 | 1999-05-27 | Research Corporation Technologies, Inc. | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
GB2336680A (en) * | 1998-04-25 | 1999-10-27 | Marconi Gec Ltd | Imaging using a contrast agent |
US6858210B1 (en) | 1998-06-09 | 2005-02-22 | La Jolla Pharmaceutical Co. | Therapeutic and diagnostic domain 1 β2GPI polypeptides and methods of using same |
EP1105162A1 (en) | 1998-08-10 | 2001-06-13 | Bracco Research S.A. | Combination of a positive mri contrast agent with a negative mri contrast agent |
US6112112A (en) * | 1998-09-18 | 2000-08-29 | Arch Development Corporation | Method and system for the assessment of tumor extent in magnetic resonance images |
US6342598B1 (en) * | 1998-11-26 | 2002-01-29 | Bracco International B.V. | Amphipatic polycarboxylic chelates and complexes with paramagnetic metals as MRI contrast agents |
US6458953B1 (en) | 1998-12-09 | 2002-10-01 | La Jolla Pharmaceutical Company | Valency platform molecules comprising carbamate linkages |
US6399578B1 (en) | 1998-12-09 | 2002-06-04 | La Jolla Pharmaceutical Company | Conjugates comprising galactose α1,3 galactosyl epitopes and methods of using same |
MXPA02001017A (es) | 1999-07-29 | 2002-08-12 | Epix Medical Inc | Agente multimerico de formacion de imagenes con especificidad hacia el blanco mediante su union a multiples regiones. |
JP2003508027A (ja) * | 1999-07-29 | 2003-03-04 | ダイアックス コーポレイション | フィブリン結合性部分 |
WO2002054088A2 (en) * | 2001-01-05 | 2002-07-11 | Duke University | Contrast enhancement agent for magnetic resonance imaging |
US6549798B2 (en) | 2001-02-07 | 2003-04-15 | Epix Medical, Inc. | Magnetic resonance angiography data |
US6459264B1 (en) * | 2001-02-22 | 2002-10-01 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Real-time embedded magnetic resonance fluoroscopy |
EP1542709A2 (en) * | 2002-08-06 | 2005-06-22 | EPIX Pharmaceuticals, Inc. | Peptide aggregates |
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