TWI221406B - Systems and methods for targeted magnetic resonance imaging of the vascular system - Google Patents
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Description
1221406 A7 B7 五、發明説明（1 ) 相關申請案資料 本申請案根據35 U.S.A· § 119(e)(1)主張2001年7月30曰 申請之美國臨床專利申請案第60/308,690號之優先權，其 標題為”血管組織標靶磁共振顯影之系統及方法”。 技術領域 本案是有關血管系統及心血管疾病系狀況之磁振顯影， 且特別的有關固定標靶，如在血管系内之血栓或動脈粥樣 硬化傷害，經改進之偵測，定位及臨床評估之系統及方 法〇 背景 心血管疾病（CVDs)，如高血壓，心臟病發，中風，心絞 痛’動脈粥樣硬化，及動脈硬化，侵犯數百萬人且是現今 世界主要死亡原因。CVDs主要由逐漸變窄的動脈所組成， 而其係助長器官或組織，如心臟。變窄的原因是脂肪斑沿 著動脈壁過度堆積。斑之組成造成動脈瘤及血栓，即血液 凝塊’接著血栓造成血栓症，心臟病發及中風。 CVD治療的關鍵是早期偵測及診斷，如此才可開始適切 的治療。在血管系統内正確鑑定CVD之存在，所在及大 小’如血栓或動脈粥樣硬化傷害，對於發展正確的治療過 程’手術介入之必要，及手術或治療之位置，在診斷上極 具意義。 斑構成，動脈瘤，血栓，及其他傷害或疾病過程之有效 偵測及診斷，常需使用顯影技術以具象化病人的血管系 統。此顯影技術包括X-射線血管攝影，電腦斷層攝影（CT) -5- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 f 1221406 A7 ___ Β7_ 五、發明説明（2 ) 及螺旋CT血管攝影，及磁振造影（MRI)。使用磁振血管攝 影（MRA)診斷CVDs已漸受歡迎，因為其大抵上已知在花費 上是有效率，合宜且安全的。MRA是一種非侵入性MRI技 術’其中使用知·的磁脈衝對供應血液至心臟及其他重要器 官之動脈及血管可提供三度空間（"3D")造影。 在MRA檢查中可投予對比劑，以改善血管系之具象化。 對比劑是一種物質，其當投予至個體，可增加所選定標 把’組織’或器官及造影其他範圍間（如其餘身體區域）之 造影對比（如提供加強之對比）。”血管”對比劑經由改變血 管系相較於周圍組織之對比，可改善血管系之具象化，通 常經由加亮（過度強化）血管系（如血液）而成。 將血管對比劑注入病人的血流内可提供血管系造影對比 之加強’且使主治醫師可具象化及偵測血管之直徑，包括 極小者。正確地明定出血管尺寸及直徑對於Cvd診斷是十 分重要的，因為血管直徑可顯示狹窄之存在，特徵在於血 管變窄’及動脈瘤，特徵在於血管之加寬。在Mri檢查中 使用血管對比劑，也可間接地偵測其他型式之CVDs ^例 如’血栓及動脈粥樣硬化傷害因其會取代血液因而可被間 接偵測，造成血管在對比加強之造影中有被阻斷或窄化狀 估不論血管對比劑之使用，血管系中CVDs之診斷仍十分 困難。例如，醫師必須在亮的（如加強的）血管系内尋求暗 的區域（如負面對比區域）^此外，使用血管對比劑通常醫 師仍無法區別在血管内含有血栓之血管及某些其他阻斷型 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 t A7 --~-----B7 五、發明説明（3 )" "------ 式間之區域（如在血管壁内之阻斷）。 姓另一型式之對比劑，在此稱為”標靶的"對比劑，作用係 結合至特殊的標乾，其可能存在於血管系統内。例如，標 乾的作用物可與血管内之CVD標乾結合，如血栓。因此， 經由高度強化相較於背景組織及血液之標靶，標靶作用物 I可加強標靶及背景組織及血液間之對比。然而，使用此標 乾作用物並播法示出對比加強之標起確實是在血管内，也 2 =鑑定血管系内標乾本身之所在或尺寸。因此，標乾造 〜$缺乏CVDs有效診斷及治療所必需之重要解剖學資料。 利用費用-有效率，安全且合宜的方法，對於醫師可正確 地鑑定血管系内CVD標靶之存在，所在及大小將是十分有 用的。對於醫師可區別所選定之標靶（如CVD)及血管系互 相之間，以及區別視野内其餘的背景組織，也進一步十分 有用的。 發明要點 本發明疋有關以MRI -為基礎之方法及系統，可用於診斷 及臨床評估血管内CVDs，如血栓及動脈粥樣硬化傷害，之 存在’所在及大小。使用本發明方法及系統，可由血管及 標乾MRI造影中取得關於cVDs改進的解剖資訊，且使此研 究更具彈性，有助病人正確之處置。 因此，在本發明的一方面是提出決定哺乳動物血管系内 固定標乾存在與否之方法。血管系内固定標乾可為如··組 織’生物結構’細胞’細胞表面及生物聚合物^生物結構 之實例包括CVDs ’如血栓，動脈粥樣硬化斑，動脈粥樣硬 本纸杀尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1221406 A7 _ B7 五、發明説明（~~~" 一 化傷害，腫瘤及血栓插栓。.另外，固定標把可為生物聚合 物。生物聚合物之實例包括脂質，脂蛋白，蛋白質，多 肽’及多_。若生物聚合物是蛋白質，其可為以較高濃度 存在於CVDs之蛋白質，包括血纖維蛋白及膠原蛋白。
依據本發明一個具體實例，將標靶的MRI對比劑投予至 哺乳動物。標靶的MRI對比劑對於固定標靶有特異親和 力’且標靶的MRI對比劑，對於固定標靶及哺乳動物之血 管系也可提供加強之對比。 裝 在一個具體實例中，標靶MRI對比劑對於固定標靶之特 異親和力以解離常數表示，係少於50 # Μ。另外，標靶 MRI對比劑對固定標靶之特異親和力，以解離常數表示， 少於5 ，或少於〇.5 /ζΜ。 訂 原則上’對固定標起呈現特異親和力之任何對比劑均可 應用於本發明方法中。可用於本發明的標靶MRI對比劑某 些結構包括： 結構I :
— -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準((：；1^8) Α4規格(210 X 297公釐)
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
1221406 A7 ______ B7 五、發明説明（9 ) 對於上結構I-IX之額外資料示於u s•臨時案”以肽為基礎 之多元標靶對比劑”，Zhang et al·，公告於2001年7月30 曰’ Ser· No· 60/308,721，以及在"以肽為基礎之多元標靶 的對比劑"，Zhang et al·，與 U.S· Seir_ No. _—起公告， 二者均以全文以參考方式納入。 在一個具體實例中，標靶MRI對比劑投予之劑量應該在 投藥後足以造成血中T丨值少於500毫秒。另外，標靶MRI對 比劑投予之劑量應足以造成在投藥後少於300毫秒，或少於 175毫秒。典型而言，標靶MRI對比劑投予之劑量為由約 0.001至約500微莫耳/公斤。在另一具體實例中，劑量是由 約0.001至約50微莫耳/公斤，或由約o.ooi至約5微莫耳/公 斤。 取得血管系造影第一組MRI數據。接下來取得固定標靶 造影第二組MRI數據。第二組MRI數據取得之時間為適於 提供固定標Ifc對比加強之可觀察水平，比較背景血液及組 織加強而言。利用擾相梯度回波序列可得第二組MRI數 據。 在一個具體實例中，標靶MRI對比劑投予之劑量應足以 造成固定標靶之丁〖少於500毫秒。另外，標靶MRI對比劑投 予之劑量應足以造成固定標靶T!值少於300毫秒，或少於 100毫秒。 在單一 MRI段落中可取得第一及第二組MRI數據。在一 個具體實例中，單一MRI段落可持績少於6小時《另外，單 一 MRI段落可持續少於4小時，或少於2小時，或少於1小 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
五、發明説明（ 10 ) 時。 再比較第一及第二MRI數據組以決定血管系内固定標靶 之存在，限制條件為第二MRI組已示出固定標靶之存在。 例如，可將第一及第二MRI數據組混合產生第三MRI數據 組，其中包括固定標靶及血管系之造影。第三數據組可示 出固定標把之所在’若存在的話，在血管系内之所在。若 欲求時，第三MRI數據組可呈現裝置上表現，以示出血管 系内固定標靶之所在。第三MRI數據組也可示出血管系内 固定標乾之大小。 第一及第二MRI數據組可混合，即將第一及第二mri數 據組就互相而言在空間上註明。混合步驟可進一步包括將 第一或第二MRI數據組之空間幾些插補，如此第一及第二 MRI數據組有相當的空間解析。例如，吾等可決定第一及 第二數據組何者有較高之空間解析，並將相當的其他數據 組空間解析插補至較高空間解析。此外，吾等可將數據組 與如此註明之個別數值組合生成之經修飾影像之直接估計 組合，由第一及第二數據組來之數據元件予以插補。基於 此’經修飾影像強度之直接估計可包括，將由第一及第二 數據組來之註明的，插補的數據元件個別數值有變化地加 重比例而得。 除了其對固定標靶之特異親和力，標靶MRI對比劑也對 存在於哺乳動物血管系内之非固定生物組份呈現出特異的 親和力。存在於哺乳動物血管系内之非固定生物組份可為 如：存在於血管液匯集内之蛋白質，如人類血清白蛋白， _ 14- 1221406
血纖維蛋白原，酸性醣蛋白，球蛋白，及脂蛋白。 本發明的另一目的是提出決定哺乳動物血管系内固定標 靶存在與否之方法，其中對哺乳動物投予標靶的MM對比 劑及血管MRI對比劑。方法包括對哺乳動物投予標靶的 MRI對比劑。標靶的對比劑對固定標靶具有特異親和力， 且“ I&對比劑可對固定標把提供對比加強作用。 在血管系内之固定標靶可為組織，生物結構，細胞，細 胞表面，及生物聚合物。在其中固定標靶是生物結構之具 體實例中，生物結構可為與CVD有關之結構，如血栓，動 脈粥樣硬化斑，動脈粥樣硬化傷害，腫瘤，及血栓插栓。 另外’固定標靶可為生物聚合物《與CVDs有關之生物聚合 物貫例有脂質’脂蛋白，蛋白質，多肽及多醣。若固定標 把是生物聚合物，生物聚合物通常是以高濃度存在於CVDs 中之蛋白質，如血纖維蛋白及膠原蛋白。 標靶MRI對比劑投予之劑量為足以造成固定標靶之τ ι值 少於500毫秒。在一個具體實例中為少於3〇〇毫秒，或少於 10 0毫秒。 標靶MRI對比劑對固定標靶可呈現特異親和力。在一些 具體實例中，標靶MRI對比劑之特異親和力以解離常數表 示是少於50 /zM。在另一具體實例，特異親和力少於5 。又另一具體實例中是少於0.5 βΜ。 可用於本發明之標靶MRI對比劑結構實例包括： -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221406 A7 _________ B7 五、發明説明（16 ) 及 結構IX :
裝 訂 如先前所示，結構I -1X揭示於美國臨時案”以肽為基礎之 多元標靶之對比劑”，Zhang et al.，公告於2001年7月30 曰，Ser· No· 60/3 08,721，及在"以肽為基礎之多元標靶之 對比劑”，Zhang et al·，與此同時公告，U.S· Ser· No. -’二者均以全文以參考方式納入本案。
依據方法，血管MRI對比劑也投予至哺乳動物。血管對 比劑可提供哺乳動物血管系對比之加強。血管MRI對比劑 以足以在投予後造成血液中Τ丨值少於30〇毫秒之劑量投 予。另外，血管MRI對比劑以足以在投藥後造成血中Τ丨值 少於175毫秒，或少於1 〇〇毫秒之劑量投予。 血管MRI對比劑可以是一種細胞外mri對比劑。此細胞 外MRI對比劑之實例包括如： __-20- 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1221406 A7 B7 五、發明説明（17 ,C02 O2Cm^c〇2-
Gd3 c〇2' (Gd-DTPA), C〇2* C02' .N N、 Gd3+ /—co2- o2o c〇2 (Gd-DOTA), 严2-
CH3NHOC—y /~\\/~\ /—CONHCH3 N N (Gd-DTPA-BMA)， f Gd3+ 1 co2· co2' 02C-
C02* Gd3+〕〇H ；N H CH3 c°2' (Gd-HP-D03A)， .CO2* CH3OCH2CH2NHOC—'V /~\|/~\ /—conhch2ch2och3 N N N、 (Gd3+ ^ C02" C02· (gadobutol). -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） (gadoversetamide), 及
OH 1221406 A7 B7 五、發明説明（18 ) 另外，血管MRI對比劑可以是一種鐵粒子，包括如氧化 鐵之超小粒子（USPIOs)，及單晶體氧化鐵粒子（MIONs)。 又在另一具體實例中，血管MRI對比劑是血液匯集對比 劑。可用於本發明之血液匯集對比劑某些結構為： Gadomer-17, P760
(Gd-EOB-DTPA),
-22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐) 1221406 ^〇·
-〇2〇 (B-22956/1). A7 B7 五、發明説明（19 ) 〇〆
(MS-325)，及
、C〇2- 、C〇2- 血管MRI對比劑也可對存在於哺乳動物血管系内之非固 定生物組份呈現特異的親和力。存在於哺乳動物血管系内 之非固定蛋白質實例包括存在於血液及血清内之蛋白質， 如人類血清白蛋白，血纖維蛋白原，α -酸性糖蛋白，球蛋 白及脂蛋白。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210Χ 297公釐）
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標靶之MRI對比劑投予之劑量可由約〇〇〇1至約5〇〇微莫 耳/公斤，且血管MRI對比劑投予之劑量可由約〇〇1至約 300微莫耳/公斤。在另一具體實例中，標靶MR][對比劑投 予之劑量為由約0.001至約50微莫耳/公斤，且血管MRI對 比劑投予之劑量為由約0.01至約30微莫耳/公斤。另外，標 靶MRI對比劑投予之劑量可由約〇 〇〇1至約5微莫耳/公斤， 且血管MRI對比劑投予之劑量為由約〇 ·〇 1至約3微莫耳/公 斤。 可得到包括有血管造影之血管MRI數據組，及包括有固 定標把造影之標乾MRI數據組。標把數據組在適於提供固 定標靶對比加強之可觀察水平時獲得，此相較於背景血液 及組織加強而言。在某些具體實例中，標靶MRI數據組利 用擾相梯度回波序列獲得。 在一個具體實例中，標靶對比劑在血管對比劑之劑投 予，且在血管MRI數據組前取得標靶MRI數據組。另外， 標靶對比劑及血管對比劑可同時投予，且血管MRI數據組 在標靶MRI數據組之前獲得。在一個具體實例中，標靶及 血管數據組可在單一 MRI段落中獲得。 標靶對比劑及血管對比劑互相可在2小時内投予。另外， 標靶對比劑及血管對比劑可互相在3 0分鐘内投予，或互相 在1 5分鐘内《血管MRI對比劑可以快速濃注或輸液方式投 藥。若採輸注方式，可使用少於1 5分鐘之輸液時間。在另 一具體實例，輸注時間可少於1 0分鐘，或少於3分鐘。 可比較血管及標靶MRI數據組以決定血管系内固定標靶 ____-24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
裝 訂
A7 B7 五、發明説明（21 ) 之存在，限制條件為標靶MRI數據組示出固定標靶之存 在也可w合血管及標把MRI數據組例如，血管及標乾 MRI數據組可混合以產生第三MRI數據組，其包括固定標 乾及血管系之造影。第三數據組也可示出血管系統内固定 標乾之所在及大小。若欲求時，第三MRI數據組可在成像 裝置上表現，以示出血管系統内固定標靶之所在及大小。 數據組可互相空間上註明標靶及血管MRI數據組而組 合。組合步驟也包括將血管或標把MRI數據組任一之空間 解析插補，如此血管及標靶MRI數據組為相當的空間解 析。在一個具體實例中，吾等可決定血管或標靶MRI數據 組何者有較高之空間解析；且再將相當的其他數據組空間 解析或較高之空間解析。另外，混合步驟進一步包括將經 修飾造影強度直接估計，其來自血管及標靶MRI數據組如 此註明且插補之數據元件個別組合。在一個具體實例中， 經修飾造影強度之直接計算包括將來自血管及標靶MR][數 據組之經註明，插補數據元件個別數值予以有變化地加 4^ ° 除非另有所定義，此中所用的所有技術及科學術語具有 屬於本發明一般精藝者可了解之相同定義。在實行或測試 本發明中雖然可使用和此中所述相似或相當的方法及材 料’但以下仍詳述適合的方法及材料。所有的刊物，專利 案’專利及此中所述之其他參考文獻，也以全文列為本案 參考。右有衝突時’本說明書包括定義可主控。此外，方 法’材料及實例僅供說明不欲予以限制。 —-25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221406 A7 __B7___五、發明説明（22 ) 在本揭示中並未明白定義的常用化學縮寫，可見於美國 化學協會之 The American Chemical Society Style Guide， Second Edition; American Chemical Society, Washington, D.C. (1997); ”2001 Guidelines for Authors，’’ J. Org. Chem· 66 (1)，24A (2001);及"A Short Guide to Abbreviations and Their Use in Peptide Science.f, J. Peptide Sci. 5, 465-471 (1999) 0 本發明許多具體實例詳述示於附圖及下文。而由說明 書，附圖及申請專利範圍，本發明其他特色，主題及優點 可更加明白。 附圖說明 圖1是代表本發明一個具體實例之流程。 圖2A示出標靶對比劑訊號強度（任意單位，a.u.)對時間 之作圖，其存在於血管系（如靜脈）或結合至固定標靶，其 中標靶對比劑之劑量投予至病人足以適度加強固定標靶及 血管系（如靜脈）。 圖2B示出標靶對比劑訊號強度（任意單位，a.u.)對時間 之作圖’其存在於血管系（如靜脈）中或結合至固定標靶， 其中標靶對比劑投予之劑量較加強血管系所需的還少，且 第二作用物（如血管作用物）在標靶作用物之前投予提供血 管系對比之加強（如靜脈）。 圖3為說明混合本發明MRI數據組方法的一個具體實例流 程。 圖4 A是因標靶MRI對比劑之結合而加強之固定標靶MRI -26· 本紙張尺度適用中國國家操準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
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1221406 A7 ____B7 五、發明説明（23 ) 造影（在此是血栓）。 圖4 B是投予血管對比劑而加強血管系之MRI造影。 圖5是將在圖4A及4B之數據組組合成第三數據組之具體 實例，證明固定標靶及血管系統之造影，並顯示出血管系 内固定標靶之所在。 圖6 A是投予標把對比劑而加強之血管系MRI造影。 圖6 B是由結合標靶的MRI對比劑而加強之固定標靶（在此 為血栓）之MRI造影。 圖7是組合於圖6A及6B之數據組而成之第三數據組之具 體實例，證明固定標靶及血管系之造影，並顯示出血管系 内固定標把之所在" 在各附圖中類似的參考符號表示類似元件。 詳細說明 定義 特異的親和力-如此中所用，特異的親和力指對比劑非共 價結合至特殊固定標的之能力，包括組成固定標靶之一種 以上的生物組份，其程度勝於其他化合物。特異的親和力 常就平衡解離常數，kd而偵測。特異的親和力，如此中所 用，特異地並不指某些對比劑（如USPIOs或MIONs)為網狀 内皮系統（RES)及/或單核呑噬細胞系統（MPS)之細胞所攝 入或呑嗤之機制。 固定標靶-固定標靶，如此中所用是一種在哺乳動物血管 系内之生物組份，其在MRI段落中於可定義其所在之血管 系内X，Y及Z軸任一者上不會進行顯著的移動或旋轉運 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221406
動田〃平估固疋標祀的任何運動時，由於哺乳動物呼吸， 血管内血流’哺乳動物身體的移動，或置於動物或動物血 管系上《外在壓力戶斤致之固定標祀之任何移動或旋轉運動 均應予以排除。在特殊時間時，某些固定㈣可視為在血 管系内實質上是於空間上固定的，如血栓。 非固定標靶-非固定標靶如此中所用的是固定標靶血管系 内的生物組份，其可在定義其所在之X , 丫及2軸上於任何 時間上進>ί亍顯奢的移動或旋轉運動。 多肽-如此中所用的多肽表示長於約3個胺基酸之胺基酸 鏈，其可包括非天然胺基酸，且估不論轉譯後或合成後之 修飾或處理。 生物聚合物-如此中所用的，生物聚合物表示聚合物質， 其通常可在生物系統中自然形成。某些生物聚合物可自明 確的組成亞單位所構成，並加上連接亞單位的一般官能 基，如蛋白質或多肽通常由一組亞單位胺基酸（天然及非天 然的）在醯胺鍵連接亞單位下構築而成。 生物結構-如此中所用，生物結構是存在於哺乳動物血管 系内之物理性結構，通常構築自均勾或非均勻的，共價或 非共價鏈結生物組份。 血液匯集之對比劑-如此中所用的，血液匯集對比劑表示 較細胞外作用物更長時間保留在血液匯集之内。血液匯集 作用物基於許多理由保留在血液匯集内，如分子大小及分 子量，或對於血液匯集或血管系内某些組份之特異親和 力0 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
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1221406 A7 B7 五、發明説明（25 ) 細胞外對比劑-如此中所用的，細胞外對比劑指對存在於 血管系内之生物組份不呈現顯著特異親和力之對比劑，包 括存在於血管系内之生物結構或生物聚合物，且並不保留 在血液中顯著時間。 如此中所用的，"Gd”表示金屬釓之離子型式，如離子型 式在此可書寫成Gd(III)，Gd3+，gad0等，在所意涵之離子 型式中並無差別。 本發明是有關以MRI -為基礎之方法及系統，可用於診斷 及臨床評估於血管系内CVDs如血检及動脈粥樣硬化傷害之 存在’所在及大小。使用本發明方法及系統，可改進自血 管及標靶MRI造影中所得之關於CVDs之解剖資料，使醫師 可發展更有效率的治療計劃。 標靶MRI齎比劑之用法 因此，本發明的一方面是提出決定哺乳動物血管系内固 定標靶存在與否之方法。在一個具體實例中，本發明方法 涉及在投予標靶MRI對比劑後取得二組MRI數據。一般而 言，標靶對比劑在取得數據前，投予至疑似有CVD之哺乳 動物（如病人）。 在血管系内之固定標靶可為組織，生物結構，細胞，細 胞表面及生物聚合物。生物結構之實例包括CVDs，如血 栓，動脈粥樣硬化斑，動脈粥樣硬化傷害，腫瘤，及血栓 插栓。另外，固定標靶可為生物聚合物。生物聚合物之實 例包括脂質，脂蛋白，蛋白質，多肽，及多醣。若生物聚 合物是蛋白質，其可為通常以高濃度存在於CVDs之蛋白 ___ -29- ____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
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1221406 A7 B7 五、發明説明（26 ) 質，包括如：血纖維蛋白及膠原蛋白。 依據本發明的一個具體實例，標靶MRI對比劑投予至哺 乳動物。標靶MRI對比劑對於固定標靶有特異的親和力’ 且標靶MRI對比劑也可提供哺乳動物固定標靶及血管系内 之對比加強。在一個具體實例中，標靶MRI對比劑對於固 定標靶之特異親和力，以解析常數表示，係少於5 0 。 另外，標靶MRI對比劑對於固定標靶之特異親和力’以解 離常數表示，係少於5 或少於0.5 /ζΜ。 可用於本發明之某些標靶MRI對比劑對於固定標靶有特 異的親和力，包括在CVD中之生物組份或存在其内之結構 (如血检，斑，或動脈粥樣硬化傷害），且包括血纖維蛋白 結合對比劑，述於WO 01/08712及WO 01/09188(以全文列 為本案參考）；血纖維蛋白標把對比劑，述於Lanza et al·， Acad· Radiol· 5(suppl 1): S173-S176 (1998)及 Yu et al·， Magnetic Resonance in Medicine 44: 867-872 (2000) » Johansson et al·，之血小板標把粒子，J· Mag· Res· Imaging 13: 615-618 (2001) ; Sipkins et al·，之 整合素標靶作用 物，Nature Medicine 4(5):623-626 (1998) ; Sipkins et al·， 之 ICAM -1 標把作用物，J. Neuroimmunol· 104: 1-9 (2000) :對準斑或感染之巨嗤細胞，WMooreetal.，JMRI7:1140-1 145 (1997);針對心肌梗塞之抗-肌蛋白作用物，如 Weissleder et al., Radiology 181: 245-249 (1991) ； Kornguth et al·，之淋巴細胞特異的作用物，…J· Neurosurg 66: 8980906 (1987) ; Schmitz et al·，之斑標把作用物，Investigative -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
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線 1221406 A7 B7 五、發明説明（27 )
Radiology 35(8):460-471 (2000);及 Ruehm 之斑標祀作用 物，Circulation: 415-422 (June 23，2001 ) 〇 特言之，可用於本發明方法的標靶MRI對比劑某些結構 包括以下： 結構I :
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1221406 A7 B7 五、發明説明（31 ) 及 結構IX :
如先前所述，上結構I-IX揭示於美國臨時案"以肽為基礎 之多元標靶對比劑"，Zhang et al·，公告於2001年7月30 曰，Ser. No. 60/308,721，及”以肽-為基礎之多元標靶的對 比劑"，Zhang et al·,，在此一起公告U.S. Ser No. _， 其二者以全文列為本案參考。 投予至哺乳動物之標靶MRI對比劑，其劑量較用來顯影 血管系之MRI對比劑一般劑量還小。為使血管造影充份加 強，標靶MRI對比劑投予之劑量應是足以造成血中τ丨值即 血中水質子弛緩時間’少於500毫秒之量《另外，標纪MRI 對比劑投予之劑量應足在投藥後可造成血中Τ ι值少於3〇〇 毫秒，或造成投藥後血中Tl少於175毫秒之量。典型而 呂，標IfcMRI對比劑投予之量為由約〇 〇〇1至約5〇〇微莫耳/ 公斤。在其他具體實例中，劑量為由約〇 〇〇1至約5〇〇微莫 耳/公斤，或由約0.001至約5微莫耳/公斤。
1221406 A7 B7 五、發明説明（32 ) 在投予標靶MRI對比劑後不同時間，取得血管系第一組 MRI造影數據組。接下來，取得固定標靶第二組MRI造影 數據組。在適於提供固定標把對比加強可觀察水平之時間 點時取得第二MRI數據，此相較於背景血液及組織加強而 言。取得第一及第二組數據之時間點，依血液中標靶對比 劑之濃度，標靶對比劑滲透至固定標靶之速率，及標靶對 比劑對固定標靶之特異親和力而定。此參數若未提供特異 對比劑使用，可由初步投予作用物及隨時間造影之更臻完 善步驟來決定。在某些具體實例中，造影標靶之最佳時間 是當標靶之訊號強度近其高峰時，或當和背景血液及組織 加強作用比較下有最大對比加強作用之時。 可依據病人欲具象化之身體面積，及血管系欲求之期待 及固定標的之組成而定，應用不同的MRI造影採集參數。 這些參數包括磁共振（MR)，就弛緩時間而言特示之波序， 重覆時間（TR)，回波時間（TE)，置換角度，欲求之影像解 析度，次元及視野。 波序是用在欲顯影原子中，擾亂核方位的一種RF脈衝。 一旦將波序通過病人，此核會掉回外在磁場，且一直如 此，使放射-頻率能量可以訊號方式被放出，之後接收線圈 可測及，最終可產生欲求之MRA影像。而弛緩時間是核回 復至正常位置所需之時間，可應用多種弛緩時間模式，各 自會產生不同的磁化距特性及狀況。典型的弛緩時間包 括：Τι，T2及T2*。最後，重覆時間（TR)是應用各RF脈 衝之時間間隔，回波時間（ΤΕ)是激發脈衝以及再發射波之 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐)
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間之時間，置換角度則是核由 币仏罝位移時之角度。 應慎選波序參數，以特示出可使血洁另A总名 災血及及血管系呈現亮點 (變白）之脈衝序列。對於使血液Tl變短之對比劑（如使血液 變白）’這些序列包括以1為主的’擾相梯度回波，或快速 梯度回波，但不限於此。在所計劃的一個具體實例中，利 用擾相梯度回波序列可得到第二MRI數據組，TR , TE& 轉置角度之選擇依波序而定❶例如，Prince PM 5，417，213)描述用於增亮血液造影之特殊參數。對於因為磁 感受性效應使血液變暗之對比劑’如某些以鐵粒子為基礎 之作用物，應使用適合的以Τ2*為主之造影策略。精藝者 應了解，可使用各種波序變化。 在一個具體實例中，標靶MRI對比劑以足以造成固定標 乾之Τ !值少於500毫秒之劑量投予。另外，標把MRI對比劑 投予之劑量為足以造成固定標靶之T!值少於300毫秒，或 少於100亳秒。 通常，血管系及固定標靶數據組互相在極短時間内取 得。例如，二組數據在單一 MRI段落中取得，其中個體哺 乳動物在MRI掃描機中保持相同位置。在一個具體實例 中，單次MRI段落可持續低於6小時。另外，單次MRI段落 可持續少於4小時，或少於2小時，或少於1小時。 再比較第一及第二MRI數據組以決定血管系内固定標靶 之存在，限制條件為第二組MRI數據已示出固定標靶之存 在。在一個具體實例中，將第一及第二MRI數據組在成像 裝置上表現（如並排，或以任一次序依序方式），並具象地 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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1221406 A7 _ B7 五、發明説明（34 ) 比較。 另外，可混合第一及第一 MRI數據組以產生第三MRI數 據組，其中包括有固定標靶及血管系之造影。第一及第二 MRI數據組可互相在空間上註明而組合。組合步驟進一步 包括將第一或第二]y[RI數據組空間解析插補，如此第一及 弟一數據組為相同的空間解析。例如，吾等可決定第一及 第二數據組何者有較高之空間解析，並將另一相當之數據 組空間解析插補至較南之空間解析。此外，吾等可組合數 據組，並將由第一及第二數據組如此註明，插補而來之數 據元件個別值組合下之經修飾造影強度直接計算。基於 此，經修飾造影強度之直接計算包括將由第一及第二數據 組來之經註明且插補數據元件個別數值有變化地加重。 第三數據組可示出固定標靶（若有的話）在血管系内之所 在。若欲求時，可在成像裝置上呈現第三MRI數據組以示 出血管系内固定標靶之所在。第三數據組也可示出血管系 内固定標靶之大小及數目。 軟體方法可用來將固定標靶及血管系造影一起混合至第 三MRI數據組内，其中在單一造影中含有固定標把及血管 系。在一個具體實例中，軟體方法進行以下步驟：（丨）第一 及第二數據組互相註明，如此二種數據組不會明確註明； (2)若數據組有不同的空間解析，將低解析數據組插補至較 高解析數據組之空間解析；（3)生成第三數據組，其為由第 一及第二數據組經註明且插補之元件而來之個別數值組合 而成之經修飾造影強度之直接估算；及（4)呈現出第三數據 __-38-____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1221406 A7 B7 五、發明説明（35 ) 組以產生固定標靶之單一造影，並相教於血管系造影有大 小及外形，及所在位置。組合之造影如此有助於標乾之具 象化，可供診斷及進一步之治療介入。 進行註明步驟使造影量内之解剖結構對齊，其可能或未 必占據分別造影量中之相同區域。當造影絕對地註明時（即 病人並未移動且MRI掃描在相同造影段中進行），則為了適 切之解剖註明未必需要操作數據量。然而，當病人移動或 造影量在不同造影段中取得，則註明是必要的步驟。註明 二組數據之特殊方法，依產生第二數據組之方法而定。進 行此註明之特殊演算法是文獻中明白示出的且是精藝者所 熟知的。在依序採取MR時，利用包含在標準DICOM讀頭 内之資料進行單純轉形應已足夠。在其他例子中，可能必 須使用商品化之套裝軟體來註明以提供欲求之正確性。類 似地’當必須將較低解析度之數據組插補至較高解析數據 組之空間解析時，可應用一般可接受的任一種插補演算 法。 一旦二組數據插補至相同空間解析，其可組合產生第三 種數據组，其為第一及第二數據組經註明及插補元件所得 之個別數值組合之經修飾造影強度之直接估算。此二數據 組可利用演算法組合，如述於U · S ·專利案"磁振血管攝影 術數據"，Stefancik et al·，，系列號 09/778,585，公告於 2001年2月7日，以全文列為本案參考，或是可用來將由 MRI機器產生之二造影註明及重疊之其他演算法。 除了上述之特殊方法及演算法，有各樣的其他方式可有 _____ -39-_____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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1221406 A7 B7五、發明説明（36 ) 意義地組合數據組，以產生在醫學上有價值之造影。除了 並列地單純呈現造影外，其可利用變異最小技術在空間上 註明（以作運動之彌補）（如，Woods，R.P·，S.R· Cherry，and J.C. Mazziotta, Rapid Automated Algorithm for Aligning and Reslicing PET Images, Journal of Computer Assisted Tomography，1992，16(4):620-633)，或依據血管系及標靶 相共同之基準本質為據而排列。另外，數據組可組合產生 包括有血管系及固定標把資料之單一併合造影。此組合係 利用灰階（grey-scale)造影，將二造影不同比重下加在一起 而進行，例如經分級使固定標靶的亮度約為血管造影的二 倍。此變化加重之實例之一是下公式·· 造影（x，y) = a(標把的造影（x，y) + b(血管造影（x，y)) 其中a及b依柱狀圖而自動化選擇，或利用由基礎造影來之 標靶選擇而來自動化選擇。另外，數據組之組合可使用色 譜以適當地將重疊在血管造影上之固定標靶造影組資料依 顏色分碼。 可以第三數據組為標竿示出血管系内固定標靶之所在（如 在動脈或靜脈内），及就解剖標竿而言之所在，如血管分支 點。第三數據組亦可鑑別固定標靶數目，大小及形狀。第 三數據組亦可顯示血管系動脈内以固定標靶之精確位置， 大小及其形狀。 以MRI數據進行之標準實務是以其天然採集之型式總覽 數據組’即個別採集部份之平面造影，或利用具象之演算 法以將完全的數據量投射至具代表性之二元造影組中。後 •40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
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蜂 37 371221406 A7 B7 五、發明説明（ ) 一具象法有二個常用於MRI之主要演算法，最大強度投射 (MIP)及體積重建（volume rendering VR)。這些演算法各自 估計數據量所呈現之造影，利用學院派文獻中詳述之方 法。這些具象方法在大多數造影總覽工作上常被應用。 對於以級數為基礎之造影，如在MRI中常可取得的，所 呈現之成像可由這些演算法利用各像素等級來計算。因此 所生成之成像主要依賴在MRI數據量内之強度差異。生成 組合的數據量（第三數據組）使相關結構間之強度差異由這 些演算法可區別，不僅可成像同時可證明討論中之結構。 除了對固定標靶之特異親和力，標靶MRI對比劑對於哺 乳動物血管系内存在之非固定生物組份也可呈現特異的親 和力。在哺乳動物血管系内之非固定生物組份，可為如存 在於血管血液匯集内之蛋白質，如人類血清白蛋白，血纖 維蛋白原，α -酸性醣蛋白，球蛋白及脂蛋白。 參見圖1，示出利用本發明系統及方法以改進血管系内固 定標靶具象化之流程。在步驟2 0中，標靶之MRI對比劑投 予至疑似因固定標靶所引起之CVD之患者。病人在MRI掃 描機内接受標把作用物，如由General Electric，Inc.， Siemens，Philips，Marconi及其他所發展的任何MRI掃描 機。也提供可產生三元MRI數據之二元呈現之電腦系統。 典型的電腦系統包括 General Electric’s Advantage Windows， Siemens’ 3D Virtuoso，及Syngo，Philips’ Early Vision，Vital Image’s Vitrea，及Algotec’s Provision 0 標靶的對比劑投予至病人後，在步驟2 1可取得第一組數 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS) A4規格(210X297公釐） 1221406 A7 ____ B7 五、發明説明（38 ) 據，以產生血管系之造影。在第22步驟，取得第二數據組 以得固定標乾本身之造影，若其存在時。當固定標乾之對 比加強與血液及組織背景比較下在一個可觀察水平時，可 採取到第二數據組。 在步驟2 3 ’第一及第二數據組在各例中互相註明，其中 二個數據組並未明確註明。二數據組註明之特殊方法，依 產生第二數據組之方法而定。進行此註明之特殊演算法是 文獻中明白告知的，且為精藝者所熟知。在依序M R採集 中，利用含於標準DICOM讀頭之資訊進行單純轉形應已足 夠。在其他例子中，為提供欲求之正確性，利用商品化套 裝軟體進行註明將是必要的。 在步驟2 4，若數據組有不同的空間解析，則較低解析數 據組可插補至較高解析數據組之空間解析。可應用插補之 任何可接受之演算法。 在步驟25，第一及第二數據組組合以生成第二數據組， 其為第一及第二數據組經修飾造影強度之直接計算。二組 數據利用演算法組合，如述於U · S ·專利案，標題為"磁振 血管攝影術數據"，Stefancik et al·，系列號No. 09/778,585 ，公告於2001年2月7日，已以全文列為本案參考，或可用 於將由MRI機器產生之二個造影註明及重疊之任何其他的 演算法。最後，在步驟2 6，產生第三數據組並成像以示出 血管系内固定標把之所在。 圖1也說明本發明方法另一具體實例，其中在標靶MRI作 用物投予後，在某些時間點上對哺乳動物（如病人）投予第 -42- __ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
裝 訂 1221406 A7 B7 五、發明説明（39 ) 二對比劑（如血管MRI對比劑）。當標靶MRI對比劑之特示 劑量本身太低以致無法在血液T丨值上誘生足夠的變化時， 則為取得可接受之血管系造影有必要使用此具體實例。 標靶MRI對比劑及血管MRI對比劑之用法 本發明另一主題是提出在哺乳動物血管系内決定固定標 靶存在與否之方法，其中標靶MRI對比劑及血管MRI對比 劑投予至哺乳動物，且其中採集血管MRI及標靶MRI數據 組。例如，當標靶MRI對比劑之特示劑量太低以致無法在 血液T!值上誘生充份之變化而取得可接受之血管系造影（見 上文之討論），則額外的對比劑可在標把對比劑之前，之 外，可注射之後投予。 二種作用物投予之次序可有所變化，並依所選用之對比 劑而定。變數包括血管作用物之血中清除率，為標靶對比 劑結合之固定標靶比例。若血管對比劑自血中之清除相當 慢，而標靶作用物可快速集中，則血管對比劑應可第二個 投予。若血管對比劑自血中快速清除，且標靶作用物在相 當短時間内集中，則二作用物可同時投予。另外，若標靶 作用物需花長時間才集中，則血管對比劑在標靶對比劑注 射後才投予。 在某些具體實例中，較好在血管系數據取得前先取得相 當於標靶數據之數據組，因為對比加強之血管係回復至正 常造影（"明亮的”）水平需花較固定標免失去其對比加強所 花<時間還長，此乃因存在有標靶對比劑之故。 取得血管及標挺數據έ且夕去 ,..,_ 象·，且及時間，依血中標靶對比劑濃 本紙張尺度適财關家標準(CNS) Α4規格(21GX297公$-----—- 122I406 A7 ___ B7 五、發明説明（4〇 ) — 度’標乾對比劑滲透至標靶内之速率，及標靶對比劑對標 靶親和力而定^取得數據組之時間通常是固定標靶之訊號 強度接近其高峰時，或和背景血液及組織相較下對比加強 是在可觀察水平之時，或在其最高水平之時。
利用波序可採取固定標靶數據組，其中當標靶作用物與 之〜。時’可利用固定標把短的T i值。例如，WQ 01/08712揭示利用TR = 36，TE = 5及30。之置換角度之擾 相梯度回波序列，以造影出位在兔子頸靜脈内之血栓。若 標把作用物以可造成丁2或T2 *縮短之鐵粒子或某些製劑為 基礎，則所選用之適合波序是使標靶可過度加強或低度加 強。例如，Schmitz et al ·使用3 D小角度快速激發梯度回波 序列（TR = 41，TE=11，及置換角度叫5。）以造影出含有 USPIOs之動脈粥樣硬化斑。 投予至哺乳動物（如病人）之標靶對比劑劑量，依作用物 本身及其對固定標靶之特異親和力，病人的健康史，年 齡’體重，性別，遺傳，及身體狀況及其他因素而定，如 欲具象化之固定標靶可能的等級，所在及數目。若標靶對 比劑對其標把呈現極高之特異親和力，則其可投予相當低 之劑量。劑量最終由主治醫師在變化劑量之實驗決定後， 由如此中所述般造影而決定。針對血纖維蛋白凝塊而具有 親和力之·代表性作用物之建議劑量，述於W0 01/08712，
其以全文列為本案參考，以具象化血管系中之血栓。在某 些具體實例中，標起MRI對比劑投予之劑量應足以造成固 定標靶之！^值少於500毫秒。在其他具體實例中，標靶MRI ____ -44- _ __ 本紙張尺度適用中S S家標準(CNS) A4規格(21GX 297公复)~一 ' """" "
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對比劑投予之劑量應足以使固定標靶之τ!值少於3〇〇毫 秒，或少於100毫秒。 在血管系内之固定標靶可以是組織，生物結構，細胞， 細胞表面，或生物聚合物。在其中固定標靶是生物結構之 具體實例中，生物結構可以是與CVD有關之結構，如血 栓，動脈粥樣硬化斑，動脈粥樣硬化傷害，腫瘤，或血栓 插栓。另外，固定標靶可以是生物聚合物。與(:¥以有關之 生物聚合物實例有：脂質，脂蛋白，蛋白質，多肽及多 醣。若固定標靶是生物聚合物，生物聚合物通常是以高濃 度存在於CVDs内之蛋白質，如血纖維蛋白及膠原蛋白。 如上述，方法中包括對哺乳動物投予標靶之MRI對比 劑。標挺的對比劑對固定標靶具有特異親和力，且標靶的 對比劑可提供固定標靶對比加強。標靶的MRI對比劑對於 固定標把具有特異親和力。在某些具體實例中，標靶mri 對比劑之特異親和力，以解離常數表示，少於5〇 。在 其他具體實例中，特異親和力少於5iC/]VI。又在其他具體實 例中，特異親和力是少於〇 5 #Μ。 可用於此中所揭示之本發明方法中充作標靶對比劑之建 議化合物或組合物為於W〇 01/08712中所鑑知之對比劑， 以全文列為本案參考，及於U s臨時案，，以肽-為基礎之多 元標靶的·對比劑丨’Zhang et al·，，受讓予EPIX Medical Inc·， 公告於200 1 年7 月 30 日，U.S. Ser. No. 60/308,721 及在，，以 肽-為基礎之多元標把對比劑"，Zhang et al·，，受讓予EPIX Medical Inc·且與之同時公告，u.S. Ser· No·_，二者均 ------ -奶- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公I)
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五、發明説明（42 ) 以全文列為本案參考。 可用於本發明之其他標靶對比劑包括血纖維蛋白標靶之 對比劑，如Lanza et al··，Acad· Radiol· 5 (suppl.l) ·· S173- S176 (1998)所述，及 Yu et al·，Magnetic Resonance i11 Medicine 44:867-872 (2000) ; Johansson et al·，的血小板樣 靶粒子，J. Meg· Res. Imaging 13: 615-618 (2001) ; Sipkins et al ·，的a v冷3整合素標乾作用物，Nature Medicine 4(5): 623-626 (1998) ; Sipkins et al·，的 ICAM-1 標靶作用物 ’ J· Neuroimmunol. 104: 1·9 (2000) ; Moore et al·，所述之針對 斑或感染之巨噬細胞標靶，JMRI 7:1140-1145 (1997);如 Weissleder et al.，所述之針對心肌梗塞之抗-肌凝蛋白作用 物，Radiology 181: 245-249 (1991) ; Kornguth et al·，的淋 巴細胞特異作用物，J. Neurosurg. 66: 8980906 (1987); Schmitz et al ·，的斑標乾作用物，Investigative Radiology 35 (8): 460-471 (2000);及 Ruehm et al·，之斑標靶作用物， Circulation: 415-422(2001年6月23日），以上均以全文列為 本案參考。 可用於本發明方法之標靶的MRI對比劑特殊實例包括： -46- 本紙張尺度適用中國國家棣準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1221406 A7 B7 五、發明説明（47 ) 及 結構IX :
〇 依據本案方法，也將血管MRI對比劑投予哺乳動物。其 可對哺乳動物提供血管系對比之加強作用。原則上，適合 之血管系MRI對比劑除了目前已商品化或在臨床上已發展 的，包括有細胞外對比劑，氧化鐵粒子對比劑（例如 USPIOs及MIONs)，及血液匯集對比劑。一般而言，對比 劑均含有釓（III)，此乃因在造影所需之大劑量下，釓仍是 無毒的，參見"Gadolinium (III) Chelates as MRI Contrast Agents : Structure, Dynamic, and Applications, ”P· Caravan et al· Chem. Rev. 99· 2293-2352 (1999)，其以全文列為參 考。 血管]VHII對比劑之劑量為在投藥後足以使血中T丨值少於 300毫秒者。另外其劑量可使Τϊ值少於175或少於100毫 秒。 可用於本發明方法中某些細胞外對比劑實例包括精藝者 __ -51-_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 1221406 A7 B7 五、發明説明（48 ) 已知之作用物，如 ProHanceTM(Bracco SpA)及 Magnevist (Schedng AG)。可用於本發明的細胞外MRI對比劑某些結 構包括： o2c~x 厂厂co2·
.N N N < Gd3+ 〉 C〇2 C(V (Gd-DTPA), C〇2 /—C02· ,N N.
Gd3+ ：N N〆 *o2c- c〇2· (Gd-DOTA)， C02· CH3NHOC—\ ~φ~^ /—CONHCH3 N N 广 Gd3+ )c〇2· C02- (Gd-DTPA-BMA)， CO, 裝 訂 o2c-
N N； Gd3+〕〇H ；N .CH3 c〇2" (Gd-HP-D03A), C02· CH3OCH2CH2NHOC—X /~\(/~\ /—CONHCH2CH2OCH3 N N Nv (Gd3+ ^ C02* C〇2* (gadoversetamide)，及 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x 297公釐） 1221406 A7 B7 五、發明説明（49 )
(gadobutol). 雖然通常包括以釓為基礎之作用物，氧化鐵粒子對比劑 也可用來加強（經由負面對比）血管系。此作用物包括氧化 鐵之超小粒子（USPIOs)，或單晶體氧化鐵粒子（MIONs)。 這些作用物為氧化鐵粒子為内質網系（RES)及單核吞噬細 胞系（MPS )，所吸收，造成在肝，脾，肺及在巨噬細胞活 性區域，如動脈粥樣硬化傷害，中之分佈。實例包括作用 物 FerridexTM( Advanced Magnetics，Inc·)。 關於本發明方法中可用之血液匯集對比劑，實例包括市 售的或在發展或臨床試驗的，包括MultiHanceTM (Bracco SpA) ； MS-325 (EPIX Medical Inc.) ； Eovist™(Schering AG)，及揭示於 US Pat. 5,798,092 及 5,695,739 及 5,733,528 之對比劑。 應注意，血液匯集是有大總體積之可移動組織，如約3升 血漿量或成人中。血液匯集也經由其他器官過滤，如肝， 腎，脾I肺，可影響其體積及分佈，以及在這些器官中可 被造影之血管之大小。雖然細胞外及血液匯集對比劑可在 整個血管空間中分佈，但無一者可直接造影出哺乳動物血 管系内之固定標靶，且通常對固定標靶不呈現特異的親和 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1221406 A7 B7 五、發明説明（5〇 ) 力。關於”血液匯集"MRI對比劑之一般資料，見"Blood Pool Contrast Agents for Cardiovascular MR Imaging” by L.J.M· Kroft et al· JMRI 10，395-403 (1999)，已列入本案 參考，及"The Future of Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Angiography: Are Blood Pool Agents Needed?" by A. Muhler Invest· Radiol. 33, 709-714 (1998)，也列為本 案參考。 可用於本發明之血液匯集對比劑之其他實例包括：MP-2269(Mallinckrodt，Inc·)及揭示於 US Pat. 5,888,576 之對比 劑；揭示於PCT案No. WO 95/28179及WO 96/23526之對比 劑，已全文列為本案參考；P760(Geurbet) ; Gadomer-17TM (Schering AG)及揭示於 US Pat. 5,876,698 ; 5,820,849 ; 5,681,543 ; 5,650，136 及 5,364,614 之對比劑；ClariscanTM (Nycomed Amersham)及揭示於 PCT 案 WO 96/09840 及 WO 9725073 之對比劑；及 B22956/l(Bracco SpA)及揭示於 PCT 案 WO 00/30688，WO 98/05625，WO 98/05626，WO 95/32741 ，WO 98/38738，WO 95/32741 及 US Pat. 5,649,537。 特言之，可用於本發明之某些血液匯集對比劑之結構包 括： ____-54- 本紙張尺度適用中國國家棣準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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-〇2〇(B-22956/1). 、co? —血管MRI對比劑也可對存在於哺乳動物血管系内之非固 疋生物組份呈現特異的親和力。存在於哺乳動物血管系内 之非固定之生物組份之實例，包括存在於血液及血液血清 内义蛋白質，如人類血清白蛋白，血纖維蛋白原，以·酸性 膽蛋白，球蛋白，及脂蛋白。 血管MRI作用物之劑量可受注射方法及作用物自血液匯 集中之清·除率而影響。例如，快速濃注（其經歷時間後單一 注射可分佈全部血液匯集），或在短時間下快速注射，通常 可造成血管對比劑之血液濃度呈雙-指數衰退降低。因為Τι 或T 2變化是對比劑濃度之函數關係，τ 1或T 2之大變化當對 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐） 1221406 A7 B7
比劑最高濃度時可造成對比劑大程度變化。結果，當血液 濃度高且清除率最低時，造影血液匯集之合宜時間（及因此 之血管系統）是投予血管MRI作用物後立即進行。例如，於 •’動態”對比MRA時，造影係在經設計以造影血液薩集之對 比劑，如M S - 325，快速濃注後立即進行。 一般而言，標靶MRI對比劑投予之劑量為由約〇〇〇1至約 500微莫耳/公斤，且血管MRI對比劑投予之劑量為由約1〇 至約300微莫耳/公斤。在其他具體實例中，標乾μ ri對比 劑投予之劑量為約0.001至約50微莫耳/公斤，且血管MRI 對比劑投予之劑量為由約5至約3 0微莫耳/公斤。另外，標 靶MRI對比劑投予之劑量為由約〇·〇〇 1至約5微莫耳/公斤， 且血管MRI對比劑投予之劑量為由約〇·〇〇 1至約3微莫耳/公 斤。 在方法中，採取含有血管系造影之血管MRI數據組及標 靶MRI數據組。標靶數據組取得之時間為適於提供固定標 靶對比加強之可觀察水平時，此係相較於背景血液及組織 加強而言。在某些具體實例中，標靶MRI數據利用擾相梯 度回波序列採取。 在一個具體實例中，標靶對比劑在血管對比劑之前投 予，且標靶MRI數據組在血管MRI數據組之前採取。另 外，標洛對比劑及血管對比劑可同時投予，且血管MRI數 據在標靶MRI數據組之前採取。當哺乳動物（如病人）保持 在MRI機器中時，標靶及血管數據組可在單一 MRI段落中 採取。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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1221406 A7 B7 五、發明説明（54 ) 標把對比劑及血管對比劑互相可在2小時内投予。另外， 標靶對比劑及血管對比劑可互相在3 〇分鐘内投予，或互相 在1 5分鐘内投予。血管mri對比劑可以快速濃注或輸液方 式投予。若採輸液方式，可使用少於丨5分鐘之輸液時間。 在其他具體實例中，可使用少於丨〇分鐘或少於3分鐘之輸 液時間。 血管及標靶MRI數據組可互相比較以決定血管系内固定 標把之存在，限制條件為標靶MRI數據組可示出固定標起 之存在。血管及標把MRI數據組也可組合《例如，血管及 標靶MRI數據組可組合產生第三MRI數據組，其包括固定 標乾及血管系之造影。第三數據組也可示出固定標靶（若存 在時）之所在及大小（及血管系内）。若欲求時，第三Mpj數 據組也可在成像裝置上表現，以示出血管系内固定標乾（若 存在時）之所在及大小。 數據組可互相在空間上註明標靶及血管MRI數據組而組 合。組合步驟也包括將血管或標靶MRI數據組任一者之空 間解析插補，使二者有相當之空間解析。例如，在一個具 體實例中，吾等可決定血管或標靶MRI數據組何者有較高 之空間解析；再將相當的另一數據組之空間解析插補至較 高空間解析。另外，組合步驟包括經修飾造影強度之直接 估計，其^始自由如此註明，插補之血管及標靶MRI數據組 數據元件而來之個別的數值之組合^在一個具體實例中， 經修飾造影強度之直接計算包括，將來自血管及標靶MRI 數據組之註明的，插補的數據元件個別數值之變化加重。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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1221406 A7 B7 五、發明説明（55
數壚之成像 以MR數據進行之標準實務是總覽其在天然採取型式下之 數據組，即個別採取切片之平面造影，或可利用具象化演 算法，以將整個數據量投射至具代表性之二元造影組中。 具象化之後一方法有二個常用於MRI的主要方法，最大強 度投射（MIP)及體積重建（v〇iume ren(jering vr)。這些演算 法各自估計教據量所呈現之造影，利用學院派文獻中詳述 之方法。這些具象方法在多數造影總覽工作上常被應用。 對於以級數為基礎之造影，如在MRI中常可取得的，所 呈現之成像可由這些演算法利用各種像素等級來計算，因 生成組合之數據量（第三數據組）使相關結構間之強度差異 由這些演算法可區分，不僅成像並同時證明其結構。 特別地，成像模式的一個實例是標準的灰階MIP ,其中 固定標靶有最高之總體強度，血管系為中度總體強度，而 周圍組織具較低之總體強度。此途徑之延伸可為對特異強 度帶加上色彩編碼，令結構可依賴顏色及強度而區分，或 限於其顏色，相對於在灰階MIP中之強度差異。另一成像 方法是數據之VR陳述，其具有最高強度之固定標靶，具中 度總體強度之血管系，及具較低總體強度之周園組織。在 VR陳述上之排列包括針對不同的具象化作用及/或特異強 度帶α頻·道（不透光）之控制，某些或所有強度區域之色彩 編碼。控制色彩及/或α為一般的VR指示，且為精藝者所 熟知。 數據組成像的第三個實例是影像擴取片之平面具象化。 •59- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1221406 A7 _____Β7 五、發明説明（56 ) 在此例中’所成像之造影是代表所擷取解剖區域之影像序 列❶組合影像之強度再次針對欲具象化之各主要結構分成 高’中及低強度。色彩編碼及/或對比/強度操作可提供成 像造影結果不同之具體實例。 成像所輸出之數據的第四例已知為多層面重組（MPR)。 MPR通常以平面型式成像所顯影之數據；然而所具象區域 之厚度，方位及間距及組合組份像素成為所輸出之造影之 方法均可變化^ MPR可利用上列之強度差異及色彩編碼提 供有固定標靶組份，血管系組份及周圍組織之影像，且有 可區別之色彩及/或強度，其方式和先前三實例所列的高度 類似。 實例 童·例:血管劑繼之標靶劑用法之活體内策略 利用血管劑（如細胞外對比劑或血液匯集作用物）及標靶 對比劑，於活體内顯影血管系内之固定標靶（如血栓）的一 種步驟如下：將600克天竺鼠（Hartley雄的）麻醉。切開喉 部’並分出一條頸靜脈。以血管夾分出一段1公分的頸靜 脈。新鮮抽出之血液（50微升）混合以人類凝血酶（5〇微 升，4單位）再注入靜脈已夾住之段落。注射後4分鐘，移開 夾子’且血栓熟化30分鐘。注入GdDTPA(Magnevist®)， 100微莫—耳/公斤，一種細胞外對比劑，再利用在GE Medical Systems上之下列波序顯影出天竺鼠之喉部區域： 1·5Τ MRI : T 1 -加重之 SPGR，TE = 3.1，TR = 22，置換角
度= 40° 。（另外，注入血液匯集對比劑）。在注入（jdDTPA _____-60- 本紙張尺度適种s s家標準(CNS) A4規格(21G X 297公爱)~ " 1221406 A7 B7 五、發明説明（57 ) 後’ 管系統立即有某些加強作用，在注入GdDTpa後血 栓則並未加強。3 0分鐘後，GdDTPA自血中清除，再注入 劑量6微莫耳/公斤之固定標靶（血栓）標靶MRI作用物。和 血液及血管系比較，血栓似乎較明亮，且此亮色成像到注 入標靶作用物後6 0分鐘會隨時間而褪色。數據，暗地裏註 明的’予以組合並利用Algotec Provision工作站具象之，以 示出血管系内加強之血栓所在，如下·· -利用Archives Manager，選出血管顯影系列，再來是固 定標靶顯影系列，分別是系列1及系列2。 •在”處理M手冊中，選擇’組合顯影，。 •在自動手冊中，選擇2為f影像組合，。 •在自動手冊中，針對系列1及2輸入適合數值。 •進行顯影組合，並將顯影保留在欲求所在。 发使用標靶MRI對比劑以顯影血管系及固定標乾之 活體内策略 以血栓-標靶對比劑於活體内顯影血管系及固定標乾之步 驟如下：將600克之天竺鼠（Hartley雄的）麻醉。在喉部切 開，並分離出一條頸靜脈。以血管夾分出丨公分的頸靜脈段 落。新鮮抽出之血液（5 0微升）混合以人類凝血酶（5〇微 升’ 4單位）並注入靜脈已夾住之段落中。注射後4分鐘，移 開夾子，-血栓熟化3 0分鐘。將此中所述之血栓_標靶對比劑 (10微莫耳/公斤’ 40微莫耳Gd /公斤）經由導管輸送至頸動 脈’動物再於GE Medical System 1.5特斯拉mri下，利用 下列波序顯影：IV加重之SPGR，丁丑=3.1，丁11 = 22，置換 1 _-61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 裝 訂
赛 1221406 A7 _____B7 五、發明説明（58 ) 角度=2 7° 。最初血液訊號似乎較血栓為明亮，隨著時間 變化’血液訊號漸衰退而血栓訊號強度仍持續著，如此和 血液比較下血栓變得較為明亮。由早先之血管系數據加上 後來揭取之數據，顯示血栓有被加強。將背地裏註明之數 據再予以組合，利用Algotec Provision工作站具象化，以示 出血管系内被加強影像之血栓之所在，方法如上述。 實例3 :在血管系中分析訊號強度及固定標靶上單獨使用 標靶作用物 圖2A證明，當標靶對比劑用來顯影血管系及固定標靶 時’相對於時間下在固定標靶上及在血管系中之訊號強度 (濃度之函數關係）。圖中示出在注入標靶對比劑之後立即 並無顯著濃度的對比劑出現在固定標把血检上，經過一段 時間後，在固定標靶上之標靶對比劑濃度才增加。此時間 過程依據作用物滲透至固定標免之速率，及作用物對固定 標挺之特異親和力而定。之後在固定標把上之標乾作用物 濃度會減少。因此在固定標靶上之訊號強度上升，到達最 高點，再下降。擷取固定標靶影像之較佳時間是當固定標 把中之訊號強度接近其峰·時，且在其他周圍組織中之標把 作用物減至最低時。 在明白標靶對比劑同時存在於血液（血管系，如靜脈）及 在固定標·把時。若在注射後立即擷取影像數據，則血液之 訊號強度將比得上，或大於固定標靶之訊號強度。圖中證 明在固定標靶顯著加強劑，血管系此訊號加強作用β此早 先之數據組可生成血管描記圖-即血管系之成像。由於在此 _____ -62- _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α·4規格(210X 297公釐） 1221406 A7 B7 五、發明説明（59 ) 成像中之固定標乾可因較亮的血液周圍而受阻，因此單獨 以此成像並非偵測固定標靶之最佳成像。若在血液中之訊 號趨近基線水平時擷取第二組顯影數據，但此時在固定標 乾之訊號強度仍高，如圖中所示，則固定標靶對血管系之 對比十分高。第二顯影數據組即可成像出固定標靶。比較 此二數據組，將可更加確定標乾及血管系間之相互關係。 :在使用血管作用物繼之標靶作用物後，分析血管 系及固定標靶上之訊號強度 圖2 B證明，當標靶對比劑在投予血管劑之後投予至病 人，隨著時間在固定標靶及在血管系中可顯示出訊號強度 (濃度之函數關係）。圖中示出，標纪對比劑注入後立即地 固定標靶（血栓）並無顯著的強度，此乃因標靶對比劑存在 於固定標靶上，一段時間後標靶對比劑在固定標靶上之濃 度才會增加。此時間依作用物穿透至固定標纪之速率及標 把劑對固定標乾之特異親和力而定。此時間點之後，在固 定標乾上之標fe作用物濃度會減少。因此，固定標把之訊 號強度上升’到達最大值，再下降。顯影固定標把的較佳 時間是當固定標乾中之訊號強度接近其高峰》，且由其他周 園組織中標靶作用物之強度最低之時。 貫際上’標乾對比劑同時存在於血管系（如靜脈）及固定 標把上。-然而，由於投予低劑量之標靶對比劑，血液之訊 號強度可能太低以致無法產生血管系清楚的成像。細胞外 或血液匯集對比劑可在標靶對比劑之前，同時或之後投予 至病人’以提供血管系之成像。在所示出之圖中，血管作 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
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1221406 A7 ______B7___五、發明説明（6〇 ) 用物在注入標靶對比劑之前投予。可擷取血管系影像，同 時由於血管劑之存在可加強血管系之訊號強度。一旦血管 作用物清除後，且血管系之訊號加強同時減低時，標靶作 用物再注入以使固定標靶成像。 宜例5.：組合數據組方法之具體實例 現參見圖3，描述將相當於血管對比顯影之數據組與相當 於標靶對比顯影之數據組組合之流程，以生成第三數據 組。在流程中所指之數學符號如下： A :代表對比加強之血管系數據組 T :代表對比加強之固定標把數據組（如血栓） 〇:輸出之數據組 α，石：數據組之標度係數，其組合以產生輸出數據組 Ο 〇 a : Α之子集，只包括對比有加強之血管系訊號。此子 集可由任何欲求之處理後方法中決定。 t : Τ之子集，只包括對比有加強之固定標靶（如血栓） 訊號。此子集可由任何欲求之處理後方法決定。 b : A或T之任一子集，由固定標靶或血管系任一者專 一之結構組成。此子集可由任何欲求的處理後方法決 定。 a，b，-t，A，T及Ο各組有相同的次元，即若必要時可如 上述地被插補及註明。 在步驟30，子集a被產生，且在步驟31，子集t被產生。 在步驟32，子集b被產生。接下來在步驟33，當第一及第 __-64-____ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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1221406 A7 _— B7 五、發明~6〇 '~" " 二數據組為獨立的MRI掃描結果時，再依下式產生輸出之 數據組〇 : ⑴ 0= α Α+ /3 Τ (Π) 〇i = max( a A, /S T) 在這些方私式中’ α及沒為預定的可變加重係數。在等 式I中，輸出數據組Ο由一般正式的算術產生。在等 中，輸出組0由只取空間中最高1之各座標值產生，即，，最 強"之訊號。 在等式I中，α及/3之數值較好在ι>α，y5>〇範圍中， 且α +沒=1為較好。此加重係數之範圍，可使輸出數據組 與貢獻數據組有大約相同之強度幅度，且只用以確保輸出 之數據組不會有任何顯著的表現誤差。需要更多詳盡的偵 測以確保輸出正確，使數據組可針對貯存之可變型式可利 用最大的代表性範圍。典型而言，在MR成像中，DICOM 數據組並不需此動態範圍操作，因此對大多例子而言， α，点係數應已足夠。 在等式11中，α及/9之數值較妤均相同於1，在此例中所 生成之數據組0在單一成像中於對比加強之固定標靶（如血 检）及對比加強之血管系（如血液匯集）有單一的代表。α及 沒可操作使Α及Τ數據組間之基礎強度差異可互補，以確保 最佳之操·作生成可代表血管系（血液匯集）及固定標靶（血栓） 之適當的數據組呈現結果。 經由處理係演算法由來源數據組衍生而來之第一及第二 數據組之一或二者後’再依以下等式產生輸出數據組〇 : ______ -65^_ f紙張尺度適财S S家標準(CNS) Α4規格(21G X 297公爱)~ " A7 B7 五、發明説明（62 ) (III) 0=αΑ 土 (IV) 0=aa+沒τ (V) 0= a a+ /5 t+ 7 t 和上述例子類似，在這些等式中，α ,沒及了為相對加 重之係數。較佳之數值係在1>α，沒，r>〇之範圍内，且較 好α+/ + Τ=1。於等式（111)中，將加重之固定標靶（如血 栓）遮掩之數據組，加至含有血管系資料之數據組，當適 當地履行時可生成其中固定標靶（如血栓）及血管系之數據 組可互相區別，且周圍的組織也可經由強度差異而區別。 等式（IV)和等式（III)顯著地相似，除了血管資料整體加至 含有固定標靶（如血栓）之數據組中。等式（V)代表由原先顯 影區二個片段組份來之輸出數據之生成。三種組份各自適 當地加重可產生三種組份之強度差異有最大區別性之輸出 數據組。 宜Jli:利用標靶之MRI作用物，繼以血管MRI作用物於 活體内偵測固定標靶 2.5公斤重之雌性紐西蘭白兔，以氣胺酮（5〇毫克/公 斤）’艾西丙畊（2.5毫克/公斤）及若龐（5毫克/公斤）之摻和 液麻醉，再以戊巴比妥鈉（約35毫克/公斤，依所需）維持。 將靜脈内導管（24克）放入耳靜脈及耳動脈内。分出頸靜脈 及頸動脈r。取18號針放血管上，以3-0縫線縫合定位可在 頸動脈處造成狹窄。之後取出針，以顯微血管夾在狹窜處 遠端切出5毫米動脈段片。動脈再沿5毫米段壓碎二次。鬆 開近處血管夾，令血液流至段片内約3秒。再夾上夾子，動 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
裝 ij
1221406 A7 __ B7 五、發明説明（63 ) 脈再沿5毫米段壓碎二次。4分鐘後移開夾子，以顯微血管 夾分出5毫米頸靜脈片。注入100微升3.7單位的凝血酶， 〇·〇6 M CaCl2，及兔子全血之混合物可生成血栓。4分鐘後 移開夾子。 令血栓熟化約5 0分鐘。經由耳靜脈投予1 ·〇毫升之5 mM 結構I I I溶液（2微莫耳/公斤）。3 0分鐘後，動物置入 General Electric Signa LxC Vi 1.5 高壓掃描器内，利用 3D RF擾相梯度回波序列（SPGR)在以下參數下獲得第一組MRI 數據組及影像：TR = 39毫秒，ΤΕ=3·1毫秒，置換角度= 40。 ，視野=8公分，採集波寬=3 1.25 kHz。應用化學脂質飽和 性，以及40毫米空間上方及下方之飽和帶。再3〇分鐘後， 注入血管劑Gd-DTPA-BSA，3毫升的80 mM Gd溶液（80微 莫耳Gd/公斤）。應用相同波序取得第二組mri數據組及影 像。 圖4A示出第一影像之最大強度投射（MIP )。在MIP上左 手處有一區較亮處。圖4B示出注入血管劑Gd-DTPA-BSA 後立即取得第二影像之MIP。在此MIP中，血管如頸動脈及 頊靜脈可容易地看出來。圖5是由圖4A及4B所代表數據組 經由組合而生成之影像。由於此二影像有相同之解析度， 且二種掃描有相同的解剖位置，則組合之影巷秧當於等式 U) ·· 〇=4·2Α + 0·8Τ。在圖5之組合影像中，很明顯的，由 血检標乾作用物所加強之亮點區相當於動物之右頸動脈， 可推知在動物之右頸動脈中有血栓。 复土LL :利用標靶的MRI作用物單獨地於活體内偵測固定 _______：___ -67- 本紙張尺度相巾@ a家標準(CNS) Α4規格(2iGx 297公爱） !
裝 訂
攀 1221406
標靶 3」公斤雌性·㈣蘭白兔以氣_(5〇毫克/公斤），艾西 丙和.5毫克/公斤）及若龐（5毫克/公斤）之摻和液麻醉，再 =戊巴比妥納（約35毫克/公斤，依所需）維持。將靜脈内導 “24克)放入耳靜脈及耳動脈内。分出頸靜脈及頸動脈。 取18號針放血管上’以3_G縫線縫合定位，可在頸動脈處 ，成狹f。之後取出針，以顯微血管爽在狹窄處遠端切出$ 毫米動脈段片。動脈再沿5毫米段壓碎二次。鬆開近處血管 夾，令血液流至段片内約3秒。再夾上夾子，動脈再沿5毫 米段壓碎二次。4分鐘後移開夾子，以顯微血管夾分出5毫 米頸靜脈片。注入100微升3.7單位的凝血酶，〇 〇6 M 及兔子全血之混合物可生成血栓。4分鐘後移開夾子。 令血栓熟化45分鐘。動物置General Electric Signa LxCVi 1.5问壓掃描器内’並利用3D RF擾相梯度回波序列（spGR) 在以下參數下顯影：TR = 39毫秒，ΤΕ = 3·1毫秒，置換角度 =40度’視野=8公分，影像擷取之波宽=31·25 kHz。應用 化學脂質飽和作用，以及4〇毫米空間上方及下方飽和帶。 在注射前一次掃描後，1·5毫升的4.2 mM標靶對比劑溶液（2 微莫耳/公斤，結構I)經由耳靜脈投予，並重覆影像序列以 得第一組MRI數據。令血中濃度下降歷3 5分鐘後，動物利 用相同波存再次顯影以得第二組MRI數據。 圖6A示出第一 MRI數據組之最大強度投射（MIP)。此為 血管之加強，且吾等可鑑定出頸動脈及頸靜脈。圖6B是第 二MRI數據組之MIP，在此吾等不再看見血管，但在成像中 -6β - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X 297公釐) 1221406 A7 B7 五、發明説明（ 65 ) 由標把對比劑可看出在上中區有一個較亮區域。圖7是由第 一及第二MRI數據組1 : 1組合而成之成像（即等式（1): 0 = 0·5Α + 0.5Τ)(如，分別為圖6A及6B成像之實例），其中 很明顯的在圖6 Β中觀察到之較亮區域相當於動物右頸動脈 中之固定標靶，推知此中在動物之右頸動脈中有血栓。 實例8 •注入標乾MRI對比劑後掏取之血管及固定標把 MR影像 3 ·0公斤重之雌性紐西蘭白兔，以氯胺酮（5 〇毫克/公 斤），艾西丙畊（2.5毫克/公斤）及若龐（5毫克/公斤）之摻和 液麻醉’再以戊巴比妥鈉（約3 5毫克/公斤，依所需）維持。 靜脈内導管（24克）放入耳靜脈及耳動脈内。分出頸靜脈及 頸動脈。取1 8號針放血管上，以3 - 〇缝線縫合定位，可在 頸動脈處造成狹窄。之後取出針，以顯微血管夾在狹窄處 遠端切出5毫米動脈段片。動脈再沿5亳米段壓碎二次。鬆 開近處血管夾，令血液流至段片内約3秒。再夾上夾子，動 脈再沿5毫米段壓碎二次。4分鐘後移開夾子，以顯微血管 夾分出5毫米頸靜脈片。注入10〇微升3 7單位的凝血酶， 〇·〇6 M CaCla，及兔子全血之混合物可生成血栓^ 4分鐘後 移開爽子。 々血检熟化約40分鐘。動物置Generai Electric Signa LxC Vi 高壓掃描器内，並利用3 D RF擾相梯度回波序列 (SPGR)在以下參數下顯影·· TR = 39毫秒，ΤΕ = 3·1毫秒， 置換角度=40度，視野=8公分，影像擷取波寬=31·25 kHz °應用化學脂質飽和作用及4〇亳米空間上方及下方之
裝 訂 線
1221406 A7 ___ B7 五、發明説明（~~^7) ~~ "" 飽和帶。在一次掃描後，標靶對比劑（（丨0微莫耳/公斤）， 4.0毫升的7.6 mM結構23之溶液，如u s.臨時案"以肽為基 礎之多元標靶對比劑，，所示，其為Zhang et al·，，於2001年 7 月 30 日所公告，Ser. No· 60/308,721 及Zhang et al·，之，，以 肽為基礎之多元標靶對比劑，與其同時公告，系列號為_) 經由耳靜脈投予。成像序列在下8 〇分鐘内重覆。在選出之 軸切片上針對血栓及正常頸靜脈，進行重點區域（RC)I)分 析。 在注射前，血栓及血液在MR影像中有同等強度。在標靶 對比劑注射後擷取之第一成像顯示出和注射前影像比較 下，血液加強4.4倍。和注射前影像比較下血栓也被加強。 注射後的第二次掃描證明，和血液比較下血栓加強多2·2 倍。於研究期間血栓保持較血液為明亮（約3倍亮度）。總而 T之，標靶對比劑注入後之第一影像（血管系MRI影像）示 出血管較明亮。隨著時間接下來之影像（固定的MRI影像） 證明血液訊號減低，且固定標靶（如血栓）由於與血液比較 下有較強之訊號，因此似乎較亮些。 兔:注入標靶MRI對比劑後擷取固定標靶M R影像， 繼以投予血管MRI對比劑並擷取血管μ R影像 3·1公斤雌性紐西蘭白兔以氣胺酮（5〇亳克/公斤），艾西 丙畊（2.5孑克/公斤）及若龐（5毫克/公斤）之摻和液麻醉，再 以戊巴比妥鈉（約35毫克/公斤，依所需）維持。將靜脈内導 管（24克）放入耳靜脈及耳動脈内。分出頸靜脈及頸動脈。 取18號針放血管上’以3-0缝線縫合定位，可在頸動脈處 -70, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) —— ---- 1221406 A7 B7 五、發明説明（π ) 造成狹窄。之後取出針，以顯微血管夾在狹窄處遠端切出5 宅米動脈段片。動脈再沿5亳米段壓碎二次。鬆開近處血管 夾，令血液流至段片内約3秒。再夾上夾子，動脈再沿5毫 米段壓碎二次。4分鐘後移開夾子，以顯微血管夾分出5毫 米頸靜脈片。注入1〇〇微升3 7單位的凝血酶，〇 〇6 M CaCl2 及兔子全血之混合物可生成血栓。4分鐘後移開夾子。 々血栓热化4 5分鐘。動物置Generai Electric Signa LxCVi 1·5高壓掃描器内，並利用3E) RF擾相梯度回波序列（SPGR) 在以下參數下顯影：T R = 3 9毫秒，τ e = 3.1毫秒，置換角度 =40度’視野=8公分，影像擷取之波寬=31 25 kHz。應用 化學脂質飽和作用以及40毫米空間上方及下方飽和帶。在 注入標乾MRI對比劑前的一次掃描後，1.5毫升的4.2 mM結 構I溶液（見上）（2微莫耳/公斤）經由耳靜脈投予❶在下go分 鐘時重覆顯影波序。在8 0分鐘後，注入血液匯集血管MRI 對比劑Gd-DTPA-BSA，3毫升80 mM Gd溶液（80微莫耳 Gd/公斤）。以相同的波序來擷取額外的顯影。在所選定之 軸片上，針對血栓及正常頸靜脈進行重點區域（r〇I)分析。 在注入標靶對比劑前，血栓及血液為同等強度。注射後 擷取之第一影像示出血栓凝塊有顯著之加強（如一個亮 點），而血液為略加強，其快速減少。和血液比較下，血栓 亮度高2 —3倍。而注入血液匯集劑後，血液及血栓之訊號強 度均劇烈地增加，提供血管系詳盡之光景。比較及組合二 個影像可對固定標靶（血栓）及其所在提供詳盡之分析。 實例1 0 :投予細胞外血管MRI對比劑後取得血管MR影 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱)
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線 1221406 A7 B7 五、發明説明（68 ) 像，繼之投予標靶MRI對比劑及取得固定MR影像 600克天竺鼠（Hartley雄性）以氯胺酮（5 0毫克/公斤），艾 西丙，井（2.5毫克/公斤）及若龐（5毫克/公斤）之摻和液麻醉， 再以戊巴比妥鈉（約35毫克/公斤，依所需）維持。在喉部切 開，並分出一條頸靜脈。以血管夾分出1公分之頸靜脈段 片。由動物中新鮮抽出之血液（50微升）混合以人類凝血酶 (50微升，4單位），並注入靜脈已夾住之段片中。在注入 後4分鐘，移開夾子且令血栓熟化30分鐘。 動物置 General Electric Signa LxCVi 1 ·5 高壓掃描器内， 並利用3 D RF擾相梯度回波序列（SPGR)在以下參數下顯 影：TR = 22毫秒，ΤΕ = 3·1毫秒，置換角度=40度，視野=8 公分，影像擴取波寬=31.25 kHz。在一次掃描後，細胞外 血管MRI對比劑，GdDTPA(Magnevist®)，100微莫耳/公斤 經由導管注入頸動脈内。在下3 0分鐘顯影波序5次，以擷 取血管MRI數據組。3 0分鐘後，注入5微莫耳/公斤血栓標 靶MRI對比劑（結構3 2，如U · S ·臨時案"以肽為基礎之多元 標靶對比劑”，Zhang et al·，，公告於2001年7月30日，Ser. No· 60/308,721及"以肽-為基礎之多元標靶對比劑"，
Zhang et al.,，與之同時公告，U.S·系列號_) 〇在下一 8 0分鐘採用相同的波序以擷取標靶]viRI數據組。在所選定 之軸切片-上針對血栓及正常頸靜脈進行重點區域（ROI)分 析。 在血管M R顯影中，血管系有所加強（4倍），但血栓無可 觀察之加強。在固定MR顯影中和血液比較下血栓似乎較 _-72-_____ 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1221406 A7 B7 五、發明説明（69 ) 亮，且此亮的顯影隨時間可慢慢褪色至標靶對比劑注射後 8 0分鐘。 本發明許多具體實例已有所描述。然而，應了解只要不 偏離本發明之精神及範圍此中可有許多的變化。因此，其 他具體實例均在以下申請專利範圍之範疇之内。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐）
Claims (1)
1221406 月 5 年 案(93 請本 申換 利替 專圍 I範 9利 93專 11請 ?1申 ο文I 第中> ABC D 1¾氛 修補 六、申請專利範圍 1· 一種用於哺乳動物中血管系内固定標靶磁共振顯影（mri) 之診斷組合物，其含有標靶MRI對比劑，其中標靶mri 對比劑對固定標靶有特異的親和力，且標靶的mri對比 劑進一步可提供哺乳動物固定標靶及血管系對比加強作 用；其中含有血管系之影像之第一 MRI數據組係經擷 取’及第二MRI數據組係在可適當地提供固定標靶（若存 在下）在和背景血液及組織加強作用比較下 '可觀察之對 比加強水平之時擴取。 2·根據申請專利範圍第1項之診斷組合物，其中第一及第二 MRI數據組係經比較以決定血管系内固定標靶之存在， 限制條件為由第二MRI數據組示出固定標靶之存在。 3.根據申請專利範圍第2項之診斷組合物，其中藉由組合第 一及第二MRI數據組來比較第一及第二MRI數據組以生 成第三MRI數據組，第三MRI數據組包括固定標靶及血 管系之影像，且第三數據組可示出固定標靶（若存在時） 在血管系内之所在。 4·根據申凊專利範圍第3項之診斷組合物，其中第三Mpj數 據組係在成像裝置上呈現，以示出固定標靶（若存在時） 在血管系内之位置。 5·根據申請專利範圍第3項之診斷組合物，其中第三MRI數 據組進一步可示出血管系内固定標靶之大小。 6·根據申請專利範圍第3項之診斷組合物，其中第一及第二 MRI數據組係藉互相在空間上註明加以組合。 7·根據申請專利範圍第3項之診斷組合物，其中第一及第二 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)
申請專利範圍 數據係藉由將第一或第二mri數據組任一者空間解軒户 又插補來組合，使得第一及第二MRI數據組有同等之二 間解析度。 〈2 8·根據申請專利範圍第1項之診斷組合物，其中診斷組人物 包含一足以使投藥後之血中T】值少於5〇〇毫秒之劑量的 標靶MRI對比劑。 、 9.根據申請專利範圍第丨項之診斷組合物，其中診斷組合物 包含一足以造成在投藥後血中τ i值少於3〇〇毫秒之劑量 的標靶MRI對比劑。 β 1〇·根據申請專利範圍第9項之診斷組合物，其中診斷組合物 包含一足以造成在投藥後血中τ丨值少於175毫秒之劑量 的標靶MRI對比劑。 a根據申請專利範圍第}項之診斷組合物，其中標靶mri對 比劑進一步對存在於哺乳動物血管系内之非固定生物組 份呈現特異的親和力。 12.根據申請專利範圍第丨丨項之診斷組合物，其中存在於哺 乳動物血管系内之非固定生物組份係選自由人類血清白 蛋白’血纖維蛋白原，α -酸性醣蛋白，球蛋白，及脂蛋 白所組成之群。 13·根據申請專利範圍第1 2項之診斷組合物，其中存在於哺 乳動物血管系内之非固定生物組份是人類血清白蛋白。 14.根據申請專利範圍第i項之診斷組合物，其中在血管系内 足固定標靶係選自由組織，生物結構，細胞，細胞表 面’及生物聚合物所組成之群。
D8 '中請專利範圍 15. 根據申請專利範圍第1 4項之診斷組合物，其中的生物結 構係選自由血栓，動脈粥樣硬化斑，動脈粥樣硬化傷 害，腫瘤，及血栓插栓所組成之群。 16. 根據申請專利範圍第1 4項之診斷組合物，其中的生物聚 合物係選自由脂質，脂蛋白，蛋白質，多肽，及多醣所 組成之群。 17·根據申凊專利範圍第1 6項之診斷組合物，其中的生物聚合 ？ 物是選自由血纖維蛋白及膠原蛋白所組成之群之蛋白質。 二 18.根據申請專利範圍第1項之診斷組合物，其包括足以造成 固定標靶之T !值少於500毫秒之劑量的標靶MRI對比劑。 19·根據申請專利範圍第1 8項之診斷組合物，其包括足以造 成固定標靶之T i值少於300毫秒之劑量的標靶MRI對比 劑。 2〇·根據申請專利範圍第i 9項之診斷組合物，其包括足以造 成固定標靶之T丨值少於100毫秒之劑量的標靶MRI對比 劑。 21·根據申請專利範圍第i項之診斷組合物，其包括約〇 〇〇1 至約5 00微莫耳/公斤之標靶mrj對比劑。 22.根據申請專利範圍第21項之診斷組合物，其包括約0.001 至約50微莫耳/公斤之標靶MRI對比劑。 23·根據申請專利範圍第22項之診斷組合物，其包括約0.001 至約5微莫耳/公斤之標靶mri對比劑。 24·根據申請專利範圍第1項之診斷組合物，其中標靶MRI對 比划對固定標革巴有特異的親和力，以解離常數表示是少 -3-
^1406
25. 根據申請專利範圍第“項之診斷 ?:r固定標免具有特異的親“以= 疋少於5 。 26. 根據申請專利範圍第25項之診斷組合物， 對tr固定標财特異的親和力，⑽離常數表示， 少於0.5 。 27. =:專利範圍第1項之診斷組合物1中標娜對 比劑係選自由下列所組成之群： 結構I :
-4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1221406 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 結構II : 〇
-5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 06 4 1A 2 12 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 結構IV : rU^N-| HO1¾¾ OH ,NH2 HN HO、
Λ HO
NH u -y r vpt,<kpN^cr° OH 結構V :
-6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1221406 六、申請專利範圍 結構VI : 8 8 8 8 A B c D 〇
0
ο--
HOY
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 06 4 2 12 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 結構VIII :
及 結構IX : 0
28·根據申請專利範圍第1項之診斷組合物，其中第二MRI數 據組是利用擾相梯度回波序列擷取。 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
六、申請專利範圍 29.根據中請專利範圍第1項之診斷组合物，其中第—及第 MRI數據組係在單一 MRI段落中擷取。 其中單一之 30·根據申請專利範圍第2 9項之診斷組合物 MRI段落係持續不到6小時。 其中單一々 31·根據申請專利範圍第3 〇項之診斷組合物 MRI段落係持續不到4小時。 其中單一 ^ 32·根據申請專利範圍第3丨項之診斷組合物 MRI段落係持續不到2小時。 其中單一二 33·根據申請專利範圍第3 2項之診斷組合物 MRI段落係持續不到1小時。 34. -種決定哺乳動物血管系内固定餘存在與否之診斷套 組，其包含用於製備第一及第二診斷組合物之一標靶 MRI對比劑及一血管題對_，其中標㈣比劑對固 足標靶具有特異的親和力，且標靶對比劑可提供固定標 I&對比加強作用；血管對比劑可提供哺乳動物血管系對 比加強作用，其中包括有血管系之影像之血管數據 組係經擷取，且標靶MRI數據組亦經擷取，標靶數據組 擷取的時間是適於提供固定標靶（若存在時）相較於背景 血液及組織加強作用有可觀察之對比加強水平之時。 35. 根據申μ專利範圍第3 4項之診斷套組，其中血管及標乾 MRI數據組係經比較以決定血管系内固定標靶之存在， 限制條件為標靶MRI數據組示出固定標靶之存在。 36·根據申請專利範圍第3 5項之診斷套組，其中血管及標靶 MRI數據組係經組合以產生第三mri數據組，第三數據 ___ -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)八4規$_1〇><297公釐) 1221406
A8 B8
v 組包括固足標把及血管系之影像，且第三數據組示出血 管系内固定標靶（若存在時）之所在。 37_根據申請專利範圍第36項之診斷套組，其中第三刪數 據、、且係在成像裝置上呈現，以示出血管系内固定標革巴（若 存在時）之所在。 38.根據申請專利範圍第36項之診斷套組， 數據組進-步示出血管系内固定標乾之大小中。弟一順^ 39·根據申請專利範圍第34項之診斷套組，其中標乾對比劑： 裝 之投用係在血管對比劑之前，且其中血管MRI數據組之 擷取是在標靶MRI數據組之前。 40.根據申請專利範圍第34項之診斷套組，其中的標乾對比 劑及血管對比劑係同時投用，且其中標乾腦數據組之 擴取係在血管MRI數據組之前。 41·根據申請專利範圍第34項之診斷套組，其中的標乾對比 劑及血管對比劑互相投用的時間在2小時之内。
42·根據申請專利範圍第41項之診斷套組，其中的標靶對比 劑及血管對比劑互相投用的時間在3〇分鐘之内。 43·根據申請專利範圍第42項之診斷套組，其中的標靶對比 劑及血管對比劑互相投用的時間在1 5分鐘之内。 44.根據申請專利範圍第34項之診斷套組，其中標靶數 據組及血管MRI數據組係在單一 MRI段落中擷取。 45_根據申請專利範圍第3 6項之診斷套組，其中標乾及血管 MRI數據組係藉互相在空間上予以註明加以組合。 46.根據申請專利範圍第3 6項之診斷套組，其中標乾及血管 -10-
申清專利範
MRI數據組係藉將血管或標靶MRI數據組任一者之空間 解析插補加以組合，如此血管及標㈣RI數據組有相合 的空間解析度。 37 47.根據中請專利範圍第34項之診斷套組，其中第二診斷組 ^物包含足以造成在投藥後血中丁丨值少於3〇〇毫秒之劑 量的血管MRI對比劑。 ^ 48·根據申請專利範圍第47項之診斷套組，纟中第二診斷組 合物包含足以造成在投藥後血中τ丨值少於175毫秒之劑 量的血管MRI對比劑。 θ 49. 根據申請專利範圍第48項之診斷套組，其中第二診斷組 合物包含足以造成在投藥後血中τ丨值少於〗〇〇毫秒之劑 量的血管MRI對比劑。 产 50. 根據申請專利範圍第3 4項之診斷套組，其中的血管％幻 對比劑是細胞外MRI對比劑，其係選自由下列所組成之 群： C〇2 广 Gd3+ ) C〇2 C〇2 (Gd-DTPA)， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1221406 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 co2· -C02 .N N、Gd3+ ：N N〆 O2C_ c〇2' (Gd-DOTA), C02· CH3NHOC—v /~\ /—CONHCH3 N N N Γ Gd3+ 1 C02· C02· (Gd-DTPA-BMA), •〇2〇 C02*Gd3+ :N N〆 .CH3 OH CO, (Gd-HP-D03A), co2· CH3OCH2CH2NHOC- ' /~\\/~\ /—CONHCH2CH20CH3 N N N < _ Gd3+ ) _ C〇2 C〇2 (gadoversetamide)，及
(gadobutol). -12- 本紙張尺度適用中》國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1221406 、申請專利範圍 51. 根據申請專利範圍第3 4項之診斷套組，其中的血管MRI 對比劑係選自由氧化鐵之超小粒子（USPIOs)及單晶體氧 化鐵粒子（MIONs)所組成之群。 52. 根據申請專利範圍第3 4項之診斷套組，其中的血管MRI 對比劑是血液匯集對比劑。 53. 根據申請專利範圍第5 2項之診斷套組，其中的血管MRI 血液匯集對比劑係選自由下列所組成之群··
C〇2 -co2· C〇2 (Gd-BOPTA), o-
Gadomer-17, P760, C02· (Gd-EOB-DTPA), OH -〇：
13-
(MP-2269), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221406 A B c D 申請專利範圍 〇
〇 (MS-325)，及
- C XOr *〇2〇^ Gd3+ 、C〇2 •02C〆 54. 根據申請專利範圍第3 4項之診斷套組，其中的血管MRI 對比劑進一步對存在於哺乳動物血管系内之非固定生物 組份呈現特異的親和力。 55. 根據申請專利範圍第5 4項之診斷套組，其中在哺乳動物 血管系内之非固定生物組份係選自由人類血清白蛋白， 血纖維蛋白原，α -酸性糖蛋白，球蛋白，及脂蛋白所組 成之群。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1221406 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 地根據中請專利第55項之診斷套組，其中在哺乳動物 血管系内之非固定生物組份是人類血清白蛋白。 57. 根據中請專利範圍第34項之診斷套組，其中在血管系内 〈固定標靶係選自由組織’生物結構，細胞，細胞表面 及生物聚合物所組成之群。 58. 根據中請專利範圍第57項之診斷套組，纟中的生物結構 係選自由血栓，動脈粥樣硬化斑，動脈粥樣硬化傷害， 腫瘤及血检插检所組成之群。 说根據申請專利範圍第57項之診斷套組’其中的生物聚合 物係選自由脂質，脂蛋白，蛋白質，多月太，及多酷所组 成之群。 60·根據申請專利範圍第59項之診斷套組，其中的生物聚合 物疋係選自由血纖維蛋白及膠原蛋白所組成之群之蛋白 質。 61·根據申請專利範圍第34項之診斷套組，其中第一診斷組 合物包含足以造成固定標靶之T i值少於5〇〇毫秒之劑量 的標靶MRI對比劑。 62·根據中請專利範圍第6丨項之診斷套組，其中第一診斷組 合物包含足以造成固定標靶之τ ι值少於3〇〇毫秒之劑量 的標靶MRI對比劑。 63·根據申請專利範圍第6 2項之診斷套組，其中第一診斷組 合物包含足以造成固定標靶之T i值少於1〇〇毫秒之劑量 的標靶MRI對比劑。 64·根據申請專利範圍第3 4項之診斷套組，其中第一診斷組 L___ -15- 本紙張尺度仙中國时標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 裝 訂 # 1221406 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 合物包含約0.001至約500微莫耳/公斤標靶MRI對比劑， 且第一診斷組合物包含約〇·〇1至約3⑽微莫耳/公斤之血 管MRI對比劑。 65.根據申請專利範圍第64項之診斷套組，其中第一診斷組 口物包含約0.001至約50微莫耳/公斤之標靶對比 劑，且第二診斷組合物包含約001至約30微莫耳/公斤之 血管MRI對比劑。 66·根據中請專利範圍第65項之診斷套組，其中第_診斷组 合=包含約0._至約5微莫耳/公斤之標㈣㈣比劑， 且第二診斷组合物約〇 〇1至約3微莫耳/公斤之血管 67.根據申請專利範圍第3 4項之診斷套 比劑對固定標靶有特異的親和力， 於 5 0 // Μ 〇 組’其中標靶MRI對 以解離常數表示係少 訂
裝 68·根據申請專利範圍第6 7項之診斷套 比劑對固定標靶具有特異的親和力 少於5 。 組’其中標靶MRI對 ’以解離常數表示係 69·根據申請專利範圍第6 8項之診斷套 比劑對固定標靶有特異的親和力， 於 0.5 // Μ 〇 '组’其中標靶MRI對 以解離常數表示係少 # 其中標靶MRI對 70·根據申請專利範圍第3 4項之診斷套組 比劑係選自由下列所組成之群： 本紙張尺度適財S國冢料_)鐵格_χ297公爱)-------- 1221406 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍結構I : 〇
結構II :
〇 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 0642 12 8 8 8 8 A B c D 々、申請專利範圍結構III :
-18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1221406 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 結構V Λ
Cl
NH
恭
結構VI :
-19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8
1221406
A B c D 第3 4項之診斷套組，其中標靶MRI數 其中血管MRI對 其中血管MRI對 及 結構IX :
71 ·根據申請專利範園 據組係利用擾相梯度回波T列而擴取―。 72. 根據申請專利範圍第34項之診斷套組 比劑係以快速濃注方式投用。 73. 根據申請專利範圍第3 4項之診斷套組 比劑係以輸注方式投用，且輸注時間少於 74. 根據申請專利範圍第73項之診斷套組，其里 少於1 0分鐘。 飛]/王呷間 75·根據申請專利範圍第7 4項之診斷套組， 少於3分鐘。 于間 21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）
1221406
圖4A
圖4B _〇〇
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