MXPA04000955A

MXPA04000955A - Sistemas y metodo para la formacion de imagenes dirigidas del sistema vascular mediante resonancia magnetica.

Info

Publication number: MXPA04000955A
Application number: MXPA04000955A
Authority: MX
Inventors: P Carpenter Alan Jr
Original assignee: Epix Medical Inc
Priority date: 2001-07-30
Filing date: 2002-07-30
Publication date: 2005-02-17
Also published as: PL366736A1; CA2455210A1; JP2008220966A; CN1635855A; EP1420689A4; KR20040018529A; US20030028101A1; AU2002322789B2; ZA200401605B; HUP0401548A2; BR0211607A; IL159937A0; WO2003011113A3; WO2003011113A2; AU2002322789C1; JP2004536649A; TWI221406B; JP2006006962A; HUP0401548A3; EP1420689A2

Abstract

Esta invencion se relaciona con metodos y sistemas basados en la MRI, utiles para diagnosticar y valorar clinicamente la presencia, ubicacion y tamano de objetivos estacionarios relacionados con una enfermedad cardiovascular, por ejemplo, trombos y lesiones ateroscleroticas, dentro del sistema vascular. Los metodos y sistemas de la invencion permiten que se obtenga informacion anatomica mejorada a partir de imagenes de MRI, y permiten al personal clinico desarrollar planes de tratamiento mas efectivos. En un aspecto, la invencion proporciona un metodo para determinar la presencia o ausencia de un objetivo estacionario dentro del sistema vascular de un mamifero en donde se dos conjuntos de datos de la MRI, que representan imagenes del sistema vascular y el objetivo estacionario, despues de la administracion de un agente de contraste dirigido para la MRI. En otra modalidad, ambos del agente de contraste dirigido para la MRI y el agente de contraste vascular para la MRI se administran al mamifero, y se obtiene tanto un conjunto de datos vascular para la MRI como un conjunto de datos dirigido de la MRI.

Description

SISTEMAS Y MÉTODOS PARA LA FORMACIÓN DE IMÁGENES DIRIGIDAS DEL SISTEMA VASCULAR MEDIANTE RESONANCIA MAGNÉTICA DATOS DE LA SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama la prioridad bajo 35 U.S.C. §119 (e)(1) de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. de Serie 60/308,690, titulada "Sistemas y Métodos para la Formación de Imágenes Dirigidas de la Vasculatura Mediante Resonancia Magnética" , presentada en Julio 30, 2001.

CAMPO TÉCNICO Esta invención se relaciona con la formación de imágenes del sistema vascular y de los estados de enfermedad cardiovasculares mediante resonancia magnética, y más particularmente, con sistemas y métodos para la detección, localización y valoración clínica mejoradas de un objetivo estacionario, tal como un trombo o una lesión aterosclerótica, en el sistema vascular.

ANTECEDENTES Las enfermedades cardiovasculares (CVD, por sus siglas en inglés) , tales como presión sanguínea alta, ataque cardiaco, apoplejía, estenocardia, aterosclerosis, y arteriosclerosis, afectan a millones de personas, y son una P04/018-EM causa principal de muerte en el mundo actual . Las CVD consisten principalmente de un estrechamiento progresivo de las arterias que nutren un órgano o tejido, por e emplo, el corazón. El estrechamiento es causado por una acumulación excesiva de una placa grasa a lo largo de las paredes de la arteria. La acumulación de placa puede conducir a un aneurisma y a trombos, es decir, coágulos de sangre, y los trombos a su vez, pueden dar como resultado en trombosis, ataque cardiaco y apoplejía. La clave para la terapia de la CVD es la detección y el diagnóstico tempranos, de manera que pueda iniciarse el tratamiento adecuado. La identificación exacta de la presencia, ubicación y tamaño de una CVD, tal como un trombo o una lesión aterosclerótica, dentro del sistema vascular, es diagnósticamente significativa para establecer un curso de tratamiento adecuado, la necesidad de intervención quirúrgica, y el sitio de la cirugía o terapia . La detección y el diagnóstico efectivo de una acumulación de placa, aneurisma, trombo, y otras lesiones o procesos de la enfermedad, con frecuencia requieren el uso • de técnicas de formación de imágenes paira visualizar el sistema vascular del paciente. Tales técnicas de formación de imágenes incluyen la angiografía con rayos X, la tomografía computarizada (CT, por sus siglas en inglés) , y P04/018-EM la angiografla CT espiral, y la formación de imágenes mediante resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés) . El uso de la angiografla con resonancia magnética (MRA, por sus siglas en inglés) , para diagnosticar CVD, se ha vuelto muy popular, debido a que se percibe generalmente como efectiva en costo, conveniente y segura. La MRA es una técnica de MRI no invasiva, que utiliza impulsos magnéticos cortos para proporcionar imágenes tridimensionales ("3D") de las arterias y los vasos sanguíneos que suministran sangre al corazón y otros órganos vitales . Pueden administrarse agentes de contraste durante un examen de MRA, para mejorar la visualizacion del sistema vascular. Un agente de contraste es una sustancia que, cuando se administra a un sujeto, incrementa el contraste de la imagen (por ejemplo, proporciona una intensificación del contraste) entre un objetivo, tejido u órgano elegido, y el resto del campo de la imagen (por ejemplo, las áreas restantes del cuerpo) . Los agentes de contraste "vasculares", pueden mejorar la visualizacion del sistema vascular, alterando el contraste del sistema vascular con relación a los tejidos circundantes, usualmente abrillantando (hiperintensificando) , el sistema vascular (por ejemplo, la sangre) . La inyección de un agente de contraste vascular P04/018-EM en la corriente sanguínea del paciente proporciona una intensificación del contraste en la imagen del sistema vascular y puede permitir al personal clínico visualizar y medir el diámetro de los vasos sanguíneos, incluyendo aquéllos que son muy pequeños. La definición exacta del tamaño y el diámetro del vaso es importante para el diagnóstico de la CVD, debido a que el diámetro de los vasos indica la presencia de estenosis, caracterizadas por un estrechamiento de los vasos sanguíneos, y aneurismas, caracterizados por el ensanchamiento de los vasos. Otros tipos de CVD también pueden detectarse de manera indirecta a través del uso de un agente de contraste vascular durante un examen de MRI . Por ejemplo, los trombos y las lesiones ateroscleróticas pueden detectarse de manera indirecta, puesto que estos desplazan a la sangre, causando que los vasos sanguíneos aparezcan bloqueados o estrechados en las imágenes con contraste intensificado. A pesar del uso de agentes de contraste vasculares, el diagnóstico de la CVD en el sistema vascular permanece siendo difícil. Por ejemplo, el médico debe buscar áreas oscuras (por ejemplo, áreas de contraste negativo) de la imagen vascular, dentro del sistema vascular brillante (por ejemplo, intensificado) . Además, el uso de agentes de contraste vasculares de manera típica, no permite que un médico distinga entre un vaso que P04/018-EM contiene un trombo dentro del vaso interior y algún otro tipo de bloqueo (por ejemplo, un bloqueo dentro de la pared del vaso) . Otra clase de agentes de contraste, referidos aquí como agentes de contraste "dirigidos", pueden funcionar uniéndose a un objetivo particular que puede estar presente dentro del sistema vascular. Por ejemplo, el agente dirigido puede unirse a un objetivo CVD, por ejemplo, un trombo, presente dentro de un vaso sanguíneo. Así, el agente dirigido puede intensificar el contraste entre el objetivo y el tejido y la sangre de fondo por ejemplo, hiperintensificando el objetivo con relación al tejido y sangre de fondo. El uso de tales agentes dirigidos, sin embargo, no indica si el objetivo con contraste intensificado está realmente dentro de un vaso sanguíneo, ni identifica la ubicación o el tamaño del objetivo dentro del sistema vascular mismo. Así, una imagen dirigida, con frecuencia carece de la información anatómica importante requerida para un diagnóstico y terapia efectivos de las CVD. Sería útil para el personal clínico ser capaz de identificar de manera exacta la presencia, ubicación y tamaño de los objetivos CVD, dentro del sistema vascular, utilizando un método que sea efectivo en costo, seguro y conveniente. Sería más útil para el personal clínico tener P04/018-E métodos para distinguir entre uno y otro de un objetivo seleccionado (por ejemplo, una CVD) , y el sistema vascular, y también de los tejidos de fondo restantes en el campo de visión.

SUMARIO Esta invención se relaciona con métodos y sistemas basados en la MRI, útiles para diagnosticar y valorar clínicamente la presencia, ubicación y tamaño de las CVD, por ejemplo, trombos y lesiones ateroscleróticas, dentro del sistema vascular. El uso de los métodos y sistemas de la presente invención, permite que se obtenga información anatómica mejorada con respecto a las CVD, de las imágenes por MRI vasculares y dirigidas, y permiten una mayor flexibilidad en tales estudios, facilitando un manejo del paciente apropiado . En consecuencia, un aspecto de la invención es proporcionar un método para determinar la presencia o ausencia de un objetivo estacionario dentro del sistema vascular de un mamífero. El objetivo estacionario dentro del sistema vascular puede ser, por ejemplo, un tejido, una estructura biológica, una célula, la superficie de una célula, y un biopolímero. Los ejemplos de estructuras biológicas incluyen CVD, tales como trombos, una placa aterosclerótica, una lesión aterosclerótica, un tumor y un P04/018-EM tromboembolismo . De manera alterna, el objetivo estacionario puede ser un biopolímero . Los ejemplos de biopolímeros incluyen lípidos, lipoproteínas , proteínas, polipéptidos y polisacáridos . Si el biopolímero es una proteína, puede ser una proteína presente de manera típica a concentraciones más altas en las CVD, incluyendo, por ejemplo, la fibrina y el colágeno. De acuerdo con una modalidad del método, un agente de contraste dirigido para la RI , se administra a un mamífero. El agente de contraste dirigido para la MRI tiene una afinidad específica por el objetivo estacionario, y el agente de contraste dirigido para la MRI también es capaz de proporcionar una intensificación del contraste tanto del objetivo estacionario como del sistema vascular del mamífero. En una modalidad, la afinidad específica por el objetivo estacionario del agente de contraste dirigido para la MRI, expresada como una constante de disociación, es menor que 50 µ?. De manera alterna, la afinidad específica por el objetivo estacionario del agente de contraste dirigido para la MRI, expresada como una constante de disociación, es menor que 5 µ?, o menor que 0.5 µ?. En principio, cualquier agente de contraste que exhiba una afinidad específica por un objetivo estacionario, puede emplearse en los métodos de la presente P04/018-EM invención. Algunas estructuras de los agentes de contraste dirigidos para la RI , para utilizarse en la presente invención incluyen: Estructura I: Estructura II: P04/018-E Estructura III: P04/018-EM P04/018-EM Estructura IX: La información adicional sobre las Estructuras I-IX anteriores, se expone en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos "Agentes de Contraste Dirigidos Multiméricos Basados en Péptidos", por Zhang et al., presentada en Julio 30, 2001, No. de Serie 60/308,721, y en "Agentes de Contraste Dirigidos Multiméricos Basados en Péptidos" por Zhang et al., presentada concurrentemente con la presente, No. de Serie de los Estados Unidos , ambas de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. En una modalidad, el agente de contraste dirigido para la MRI, puede administrarse a una dosis suficiente para dar como resultado un i en la sangre después de la administración de menos de 500 ms . De manera alterna, el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un ?? en la sangre después de la administración de menos de 300 ms, o a una dosis suficiente para dar como resultado un ?? en la P04/018-E sangre después de la administración de menos de 175 ms . De manera típica, el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 500 jimol/kg. En otras modalidades, la dosis es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 50 umol/kg, o de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 |imol/kg. Se adquiere un primer conjunto de datos de la MRI de una imagen del sistema vascular. Posteriormente, se adquiere un segundo conjunto de datos de la MRI de una imagen del objetivo estacionario. El segundo conjunto de datos de la MRI se adquiere en un momento apropiado para proporcionar un nivel observable de intensificación del contraste del objetivo estacionario, si está presente, con relación a la intensificación de la sangre y el tejido de fondo. El segundo conjunto de datos de la MRI puede adquirirse utilizando una secuencia de ecos con un gradiente deteriorado . En una modalidad, el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un i del objetivo estacionario de menos de 500 ms . De manera alterna, el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un i del objetivo estacionario de menos de 300 ms, o a una dosis suficiente para dar como resultado un P04/018-EM Ti del objetivo estacionario de menos de 100 ms. El primer y segundo conjuntos de datos de la MRI pueden adquirirse en una sola sesión de MRI. En una modalidad, la única sesión de MRI dura menos de 6 horas. De manera alterna, la única sesión de MRI puede durar menos de 4 horas, o menos de 2 horas, o menos de 1 hora. El primer y segundo conjuntos de datos de la MRI se compararan para determinar la presencia del objetivo estacionario dentro del sistema vascular, con la condición de que el segundo conjunto de datos de la MRI haya indicado la presencia del objetivo estacionario. Por ejemplo, el primer y segundo conjuntos de datos de la MRI pueden combinarse para producir un tercer conjunto de datos de la MRI, que incluya una imagen tanto del objetivo estacionario como del sistema vascular. El tercer conjunto de datos es capaz de indicar la ubicación del objetivo estacionario, si está presente, dentro del sistema vascular. Si se desea, el tercer conjunto de datos de la MRI puede mostrarse en un dispositivo de representación gráfica, con el fin de indicar la ubicación del objetivo estacionario dentro del sistema vascular. El tercer conjunto de datos de la MRI también puede indicar el tamaño del objetivo estacionario dentro del sistema vascular. El primer y segundo conjuntos de datos de la MRI pueden combinarse registrando espacialmente el primer y P04/018-EM segundo conjuntos de datos de la MRI uno con respecto al otro. El paso de combinar, puede incluir además, interpolar la resolución espacial del primero o segundo conjunto de datos de la MRI, de manera que el primer y segundo conjuntos de datos de la MRI son de una resolución espacial equivalente. Por ejemplo, uno puede determinar cual del primer y segundo conjuntos de datos tiene la resolución espacial más alta, e interpolar la resolución espacial del otro conjunto de datos correspondiente a la resolución espacial más alta. Además, uno puede combinar los conjuntos de datos con un cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen, que resultan de una combinación de los valores individuales de los elementos de los datos así registrados, interpolados, del primer y segundo conjuntos de datos. A este respecto, el cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen puede incluir ponderar de manera variable los valores individuales de los elementos de datos registrados, interpolados, del primer y segundo conjuntos de datos. Además de su afinidad específica por el objetivo estacionario, el agente de contraste dirigido para la MRI, también puede exhibir una afinidad específica por un componente biológico no estacionario presente dentro del sistema vascular de un mamífero. El componente biológico no estacionario presente dentro del sistema vascular de un P04/018-EM mamífero puede ser, por ejemplo, una proteína presente dentro de la colección de sangre vascular, tal como seroalbúmina humana, fibrinógeno, glucoproteína del ácido alfa, globulinas y lipoproteínas . Otro objeto de la invención es proporcionar métodos para determinar la presencia o ausencia de un objetivo estacionario dentro del sistema vascular de un mamífero, en donde tanto un agente de contraste dirigido para la MRI como un agente de contraste vascular para la MRI se administran a un mamífero. El método incluye administrar un agente de contraste dirigido para la MRI al mamífero. El agente de contraste dirigido tiene una afinidad específica por el objetivo estacionario y el agente de contraste dirigido es capaz de proporcionar una intensificación del contraste del objetivo estacionario. El objetivo estacionario dentro del sistema vascular puede ser un tejido, una estructura biológica, una célula, la superficie de una célula, y un biopolímero. En las modalidades en donde el objetivo estacionario es una estructura biológica, la estructura biológica puede ser una estructura asociada con una CVD, por ejemplo, tal como un trombo, una placa aterosclerótica, una lesión aterosclerótica, un tumor y un tromboembolisirio . De manera alterna, el objetivo estacionario puede ser un biopolímero. Los ejemplos de biopolímeros asociados con las CVD, son P04/018-EM lípidos, lipoproteínas, proteínas, polipéptidos y polisacáridos . Si el objetivo estacionario es un biopolímero, el biopolímero es de manera típica, una proteína presente en concentraciones altas en las CVD, tal como la fibrina y el colágeno . El agente de contraste dirigido para la MRI puede administrarse a una dosis suficiente para dar como resultado un i del objetivo estacionario de menos de 500 ms. En otras modalidades, el agente de contraste dirigido para la MRI, se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un i del objetivo estacionario de menos de 300 ms, o de menos de 100 ms . El agente de contraste dirigido para la MRI exhibe una afinidad específica por el objetivo estacionario. En algunas modalidades, la afinidad específica del agente de contraste dirigido para la MRI, expresada como una constante de disociación, es menor que 50 µ?. En otras modalidades, la afinidad específica es menor que 5 |JM. En aún otras modalidades, la afinidad específica es menor de 0.5 µ?. Los ejemplos de las estructuras de los agentes de contraste dirigidos para la MRI, para utilizarse en la presente invención incluyen: P04/018-EM Estructura I: Estructura II: Estructura III: P04/018-EM P04/018-EM Estructura VII: P04/018-EM Estructura IX: Como se indicó previamente, las Estructura I-IX anteriores, se describen en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos "Agentes de Contraste Dirigidos Multiméricos Basados en Péptidos", por Zhang et al., presentada en Julio 30, 2001, No. de Serie 60/308,721, y en "Agentes de Contraste Dirigidos Multiméricos Basados en Péptidos", por Zhang et al., presentada concurrentemente con la presente, No . de Serie de los Estados Unidos , ambas de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. De acuerdo con el método, un agente de contraste vascular para la MRI también se administra al mamífero. El agente de contraste vascular es capaz de proporcionar una intensificación del contraste del sistema vascular del mamífero. El agente de contraste vascular para la MRI puede administrarse a una dosis suficiente para dar como resultado un a en la sangre después de la administración de menos de 300 ms. De manera alterna, el agente de contraste vascular para la MRI se administra a una dosis P04/018-EM suficiente para dar como resultado un ?? en la sangre después de la administración de menos de 175 ms, o de menos de 100 ms. El agente de contraste vascular para la MRI puede ser un agente de contraste extracelular para la MRI . Los ejemplos de tales agentes de contraste extracelulares para la MRI incluyen: P04/018-EM De manera alterna, el agente de contraste vascular para la MRI puede ser una partícula de hierro, incluyendo por ejemplo, partículas ultrapegueñas de óxido de hierro (USPIO, por sus siglas en inglés) , y partículas monocristalinas de óxido de hierro (MION, por sus siglas en inglés) . En aún otra modalidad, el agente de contraste vascular para la MRI es un agente de contraste de la colección de sangre. Algunas estructuras de los agentes de contraste para la colección de sangre, contemplados para P04/018-EM utilizarse en la presente invención incluyen: Gadómero-17, P760, (Gd-BOPTA), P04/018-E (B-22956/1). El agente de contraste vascular para la MRI también puede exhibir una afinidad específica por un componente biológico no estacionario presente dentro del sistema vascular de un mamífero. Los ejemplos de un componente biológico no estacionario presente dentro del sistema vascular de un mamífero, incluyen las proteínas presentes en la sangre y en el suero sanguíneo, por ejemplo, seroalbúmina humana, fibrinógeno, glucoproteína P04/018-EM del ácido alfa, globulinas y lipoproteínas . El agente de contraste dirigido para la MRI puede administrarse a una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 500 ¡imol/kg (por ejemplo, aproximadamente 0.001 a aproximadamente 50 µ?t???/kg o 0.001 a aproximadamente 5 |amol/kg) , y el agente de contraste vascular para la MRI puede administrarse a una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 300 µ????/kg (por ejemplo, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 µ????/kg o aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3 |imol/kg) , respectivamente. En otras modalidades, el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 50 µ????/kg, y el agente de contraste vascular para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 µ????/kg. De manera alterna, el agente de contraste dirigido para la MRI puede administrarse a una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 flmol/kg, y el agente de contraste vascular para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3 fimol/kg . Se adquiere tanto un conjunto de datos vascular de la MRI, el cual incluye una imagen del sistema vascular, como un conjunto de datos dirigido de la MRI, que incluye una imagen del objetivo estacionario. El conjunto de datos P04/018-E dirigido debe adquirirse en un momento apropiado para proporcionar un nivel observable de intensificación del contraste del objetivo estacionario, si está presente, con relación a la intensificación de la sangre y el tejido de fondo. En algunas modalidades, el conjunto de datos dirigido de la MRI se adquiere utilizando una secuencia de ecos con un gradiente deteriorado. En una modalidad, el agente de contraste dirigido se administra antes que el agente de contraste vascular, y el conjunto de datos dirigido de la MRI se adquiere antes que el conjunto de datos vascular de la MRI. De manera alterna, el agente de contraste dirigido y el agente de contraste vascular se administran simultáneamente, y el conjunto de datos vascular de la MRI se adquiere antes que el conjunto de datos dirigido de la MRI. En una modalidad, los conjuntos de datos dirigido y vascular pueden adquirirse en una sola sesión de MRI . El agente de contraste dirigido y el agente de contraste vascular pueden administrarse en 2 horas uno después del otro. De manera alterna, el agente de contraste dirigido y el agente de contraste vascular se administran en 30 minutos uno después del otro, o en 15 minutos uno después del otro. El agente de contraste vascular para la MRI puede administrarse como un bolo o mediante infusión. Si se administra mediante infusión, P04/018-EM puede utilizarse un tiempo de infusión de menos de 15 minutos. En otras modalidades, se utiliza un tiempo de infusión de menos de 10 minutos, o de menos de 3 minutos. Los conjuntos de datos vascular y dirigido para la MRI pueden compararse para determinar la presencia de un objetivo estacionario dentro del sistema vascular, con la condición de que el conjunto de datos dirigido de la MRI indique la presencia del objetivo estacionario. Los conjuntos de datos vascular y dirigido de la MRI también pueden combinarse. Por ejemplo, los conjuntos de datos vascular y dirigido de la MRI pueden combinarse para producir un tercer conjunto de datos de la MRI, el cual incluye una imagen tanto del objetivo estacionario como del sistema vascular. El tercer conjunto de datos también es capaz de indicar la ubicación y tamaño del objetivo estacionario, si está presente, dentro del sistema vascular. Si se desea, el tercer conjunto de datos de la MRI puede mostrarse en un dispositivo de representación gráfica, con el fin de indicar la ubicación y el tamaño del objetivo estacionario, si está presente, dentro del sistema vascular . Los conjuntos de datos también pueden combinarse registrando espacialmente los conjuntos de datos dirigido y vascular de la MRI, uno con respecto al otro. El paso de combinar puede también incluir interpolar la resolución P04/018-EM espacial del conjunto de datos vascular o dirigido de la MRI, de manera que los conjuntos de datos vascular y dirigido de la MRI son de una resolución espacial equivalente. En una modalidad, por ejemplo, uno puede determinar cual de los conjuntos de datos vascular o dirigido de la MRI tiene la resolución espacial más alta; y a continuación, interpolar la resolución espacial del otro conjunto de datos correspondiente a la resolución espacial más alta. Adicionalmente, el paso de combinar puede incluir además, un cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen, que resultan de una combinación de valores individuales de los elementos de los datos así registrados, interpolados, de los conjuntos de datos vascular y dirigido de la MRI . En una modalidad, el cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen, puede incluir ponderar los valores individuales de los elementos de datos registrados, interpolados, a partir de los conjuntos de datos vascular y dirigido de la MRI. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí, tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien con experiencia en la técnica a la cual pertenece esta invención. Aunque pueden utilizarse en la práctica o prueba de la presente invención métodos y materiales similares o equivalentes a aquéllos descritos aquí, los P04/018-EM métodos y materiales adecuados se describen posteriormente. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras referencias mencionadas aquí, se incorporan como referencia en su totalidad. En caso de conflicto, regirá la presente especificación, incluyendo las definiciones. Además, los métodos, materiales y ejemplos son ilustrativos únicamente y no pretenden ser limitantes . Las abreviaturas químicas utilizadas comúnmente que no estén definidas explícitamente en esta invención, pueden encontrarse en The American Chemical Society Style Guide, Segunda Edición; American Chemical Society, Washington, D . C. (1997); "2001 Guidelines for Authors", J. Org. Chem. 66(1), 24A (2001); y "A Short Guide to Abbreviations and Their Use in Peptide Science", J. Peptide Sci. 5, 465-471 (1999). Los detalles de una o más modalidades de la invención se exponen en los dibujos acompañantes y la descripción siguiente. Otras características, objetos y ventajas de la invención, serán evidentes a partir de la descripción y los dibujos, y de las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 es un diagrama de flujo que representa una modalidad de la presente invención. La FIGURA 2A es una gráfica que muestra la P04/018-EM intensidad de la señal (unidades arbitrarias, a. u.), del agente de contraste dirigido presente en el sistema vascular (por ejemplo, vena), o unido al objetivo estacionario (por ejemplo, trombo) versus el tiempo, cuando una dosis del agente de contraste dirigido apropiado para intensificar tanto al objetivo estacionario como al sistema vascular (por ejemplo, vena) , se administra al paciente. La FIGURA 2B es una gráfica que muestra la intensidad de la señal (unidades arbitrarias, a. u.) versus el tiempo para el sistema vascular y un objetivo estacionario, cuando el agente de contraste vascular se administra antes que el agente de contraste dirigido. La FIGURA 3 es un diagrama de flujo que ilustra una modalidad de un método de combinar los conjuntos de datos de la MRI de la presente invención. La FIGURA 4A es una imagen por MRI de un objetivo estacionario (aquí, un trombo) , intensificado mediante la unión de un agente de contraste dirigido para la MRI . La FIGURA 4B es una imagen por MRI del sistema vascular intensificado mediante la administración de un agente de contraste vascular. La FIGURA 5 es una modalidad de un tercer conjunto de datos combinado de los conjuntos de datos en la FIGURA 4A y la FIGURA 4B, que muestran una imagen de un objetivo estacionario y el sistema vascular, y que indica P04/018-EM la ubicación del objetivo estacionario dentro del sistema vascular. La FIGURA 6? es una imagen por MRI del sistema vascular intensificado mediante la administración de un agente de contraste dirigido . La FIGURA 6B es una imagen por MRI de un objetivo estacionario (aquí, un trombo) , intensificado mediante la unión de un agente de contraste dirigido para la MRI . La FIGURA 7 es una modalidad de un tercer conjunto de datos combinado de los conjuntos de datos en la FIGURA 6A y la FIGURA 6B, que muestra una imagen de un objetivo estacionario y del sistema vascular y que indica la ubicación del objetivo estacionario dentro del sistema vascular .

DESCRIPCIÓN DETALLADA Definiciones Afinidad especifica - como se utiliza aquí, afinidad específica se refiere a la capacidad de un agente de contraste de estar unido no covale temente a un objetivo estacionario particular, incluyendo uno o más componentes biológicos que constituyen el objetivo estacionario, a un mayor grado que otros compuestos . La afinidad específica se mide con frecuencia, en términos de una constante de disociación en equilibrio, K¿. La afinidad específica, P04/018-EM como se utiliza aguí, de manera expresa, no se refiere al mecanismo mediante el cual ciertos agentes de contraste (por ejemplo, USPIO o MION) , son tomados o se fagocitan por las células del sistema reticuloendotelial (RES, por sus siglas en inglés) y/o el sistema fagocítico mononuclear (MPS, por sus siglas en inglés) . Objetivo estacionario - Un objetivo estacionario, como se utiliza aguí, es un componente biológico dentro del sistema vascular de un mamífero, que no sufre un movimiento de traslación significativo en cualquiera de los ejes X, Y y Z, que definen su ubicación dentro del sistema vascular durante la sesión de MRI . Cualquier movimiento de traslación del objetivo estacionario debido a la respiración del mamífero, el flujo sanguíneo intravascular, el movimiento del cuerpo del mamífero, o una presión externa ejercida sobre el mamífero o el sistema vascular del mamífero, debe excluirse cuando se evalúe cualquier movimiento del objetivo estacionario. En momentos particulares, algunos objetivos estacionarios pueden observarse como que están sustancialmente fijos espacialmente dentro del sistema vascular, por ejemplo, como un trombo . Objetivo no estacionario - un objetivo no estacionario, como se utiliza aquí, es un componente biológico dentro del sistema vascular de un mamífero, que P04/018-E sufre un movimiento de traslación o de rotación significativo en los ejes X, Y y Z, que definen su ubicación en cualguier momento. Polipéptido - como se utiliza aquí, polipéptido significa una cadena de aminoácidos más larga que aproximadamente 3 aminoácidos, la cual puede incluir aminoácidos no naturales, y sin importar la modificación o procesamiento postranslacional o postsintético . Biopolímero - como se utiliza aquí, biopolímero significa una sustancia polimérica formada usualmente de manera natural en un sistema biológico. Ciertos biopolímeros pueden construirse a partir de un conjunto definido de subunidades de construcción, y con funcionalidades comunes que enlazan las subunidades, por ejemplo, una proteína o polipéptido está construido usualmente de un conjunto de subunidades de aminoácidos (tanto naturales como no naturales) , con enlaces amida que enlazan las subunidades . Estructura biológica - como se utiliza aquí, una estructura biológica es una estructura física presente dentro del sistema vascular de un mamífero, construida usualmente a partir de un montaje homogéneo o no homogéneo, enlazado covalente o no covalentemente, de componentes biológicos . Agente de Contraste de la Colección de Sangre - P04/018-EM como se utiliza aquí, el término agente de contraste de la colección de sangre significa un agente de contraste que está retenido en el volumen de la colección de sangre durante un periodo de tiempo mayor que aquél de un agente extracelular . El agente de la colección de sangre puede retenerse en el volumen de la colección de sangre por varias razones, tales como el tamaño y peso molecular, o debido a la afinidad específica por algún componente en la colección de sangre o el sistema vascular. Agente de Contraste Extracelular - como se utiliza aquí, el término agente de contraste extracelular, se refiere a agentes de contraste que no exhiben una afinidad específica significativa por un componente biológico presente dentro del sistema vascular, incluyendo las estructuras biológicas o los biopolímeros presentes dentro del sistema vascular, y no se retienen en el volumen de sangre durante un periodo de tiempo significativo . Como se utiliza aquí, el término "Gd" , pretende expresar la forma iónica del metal gadolinio; tal forma iónica puede escribirse aquí como Gd(III) , Gd3+, gado, etc., sin ninguna diferencia contemplada en la forma iónica. Está invención se relaciona con métodos y sistemas basados en la MRI útiles para diagnosticar y valorar clínicamente la presencia, ubicación y tamaño de las CVD, por ejemplo, trombos y lesiones ateroscleróticas, P04/018-EM dentro del sistema vascular. El uso de los métodos y sistemas de la presente invención, permite que se obtenga una información anatómica mejorada con respecto a las CVD, de las imágenes vasculares y dirigidas por MRI, y permite al personal clínico desarrollar planes de tratamiento más efectivos .

Uso de un Agente de Contraste Dirigido para la MRI En consecuencia, un aspecto de la invención es proporcionar un método para determinar la presencia o ausencia de un objetivo estacionario dentro de un sistema vascular de un mamífero. En una modalidad, el método de la invención involucra adquirir dos conjuntos de datos de la MRI después de la administración de un agente de contraste dirigido para la MRI. Generalmente, el agente de contraste dirigido se administra a un mamífero (por ejemplo, un paciente) , que se sospecha que tiene una CVD, antes de adquirir los conjuntos de datos. El objetivo estacionario dentro del sistema vascular puede ser, por ejemplo, un tejido, una estructura biológica, una célula, la superficie de una célula y un biopolímero . Los ejemplos de las estructuras biológicas incluyen las CVD, tales como un trombo, una placa aterosclerótica, una lesión aterosclerótica, un tumor, y un P04/018-EM tromboembolismo . De manera alterna, el objetivo estacionario puede ser un biopolímero. Los ejemplos de biopolímeros incluyen lípidos, lipoproteínas, proteínas, polipéptidos y polisacáridos . Si el biopolímero es una proteína, puede ser una proteína presente de manera típica a concentraciones más altas en las CVD, incluyendo, por ejemplo, la fibrina y el colágeno. De acuerdo con una modalidad del método, un agente de contraste dirigido para la MRI se administra a un mamífero. El agente de contraste dirigido para la MRI tiene una afinidad especifica por el objetivo estacionario, y el agente de contraste dirigido para la MRI también es capaz de proporcionar una intensificación del contraste tanto del objetivo estacionario como del sistema vascular del mamífero. En una modalidad, la afinidad específica por el objetivo estacionario del agente de contraste dirigido para la MRI, expresada como una constante de disociación, es menor que 50 µ?. De manera alterna, la afinidad específica por el objetivo estacionario del agente de contraste dirigido para la MRI, expresada como una constante de disociación, es menor que 5 µ?, o menor que 0.5 µ?. Algunos agentes de contraste dirigidos para la MRI, contemplados para utilizarse en la presente invención, tienen una afinidad específica por un objetivo P04/018-EM estacionario, incluyendo un componente biológico o una estructura presente en una CVD (por ejemplo, un trombo, placa o lesión aterosclerótica) , e incluyen los agentes de contraste gue se unen a la fibrina descritos en la WO 01/08712 y WO 01/09188 (incorporadas aquí como referencia en su totalidad) ; los agentes de contraste dirigidos a la fibrina descritos en Lanza et al., Acad. Radiol . 5 (suppl 1) : S173-S176 (1998) y Yu et al., Magnetic Resonance in Medicine 44: 867-872 (2000); la partícula dirigida a las plaquetas de Johansson et al., J. Mag. Res. Imaging 13: 615-618 (2001) ; el agente dirigido a la integrina 0^3 de Sipkins et al., Nature Medicine 4(5) : 623-626 (1998); el agente dirigido a ICAM-1 de Sipkins et al., J. Neuroimmunol . 104: 1-9 (2000); selección de objetivo de un macrófago para placa o infección, como se describe por Moore et al., JMRI 7: 1140-1145 (1997); agentes antimiosina para infartos al miocardio como se describen por Weissleder et al., Radiology 181: 245-249 (1991); agentes específicos del linfocito de Kornguth et al., J. Neurosurg 66: 8980906 (1987) ; agentes que seleccionan como objetivo a la placa de Schmitz et al., Investigative Radiology 35(8) : 460-471 (2000); y el agente dirigido a la placa de Ruehm et al., Circulation: 415-422 (Junio 23, 2001) . En particular, algunas estructuras de los agentes de contraste dirigidos para la MRI, contemplados para P04/018-EM utilizarse en los métodos de la presente invención incluyen las siguientes: Estructura I: P04/018-EM P04/018-EM P04/018-EM Estructura IX: Como se indicó previamente, las Estructuras I-IX anteriores, se describen en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos "Agentes de Contraste Dirigidos Multiméricos Basados en Péptidos", por Z ang et al., presentada en Julio 30, 2001, No. de Serie 60/308,721, y en "Agentes de Contraste Dirigidos Multiméricos Basados en Péptidos", por Zhang et al., presentada concurrentemente con la presente. No. de Serie de los Estados Unidos , ambas de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. La dosis del agente de contraste dirigido para la M I administrada al mamífero puede, de manera típica ser mucho más pequeña que la dosis usual de un agente de contraste para la MRI utilizado para formar imágenes del sistema vascular. Para obtener una imagen vascular suficientemente intensificada, el agente de contraste dirigido para la MRI debe administrarse a una dosis P04/018-EM suficiente para dar como resultado un Ti en la sangre, es decir, el tiempo de relajación del protón del agua en la sangre, de menos de 500 ms . De manera alterna, el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un ?? en la sangre después de la administración de menos de 300 ms, o una dosis suficiente para dar como resultado un ? en la sangre después de la administración de menos de 175 ms . De manera típica, el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 500 µ????/kg. En otras modalidades, la dosis es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 50 µ????/kg, o de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 µ????/kg. A momentos variables después de la administración del agente de contraste dirigido para la MRI, se adquiere un primer conjunto de datos de la MRI de una imagen del sistema vascular. Posteriormente, se adquiere un segundo conjunto de datos de la MRI de una imagen del objetivo estacionario. El segundo conjunto de datos de la MRI se adquiere en un momento apropiado para proporcionar un nivel observable de intensificación del contraste del objetivo estacionario, si está presente, con relación a la intensificación de la sangre y el tejido de fondo. El momento en que se adquiere el primer y segundo conjuntos de P04/018-EM datos, depende de la concentración del agente de contraste dirigido en la sangre, de la velocidad de penetración del agente de contraste dirigido en el objetivo estacionario, y de la afinidad específica del agente de contraste dirigido por el objetivo estacionario. Tales parámetros, si no se proporcionan para el agente de contraste específico utilizado, pueden determinarse mediante un procedimiento de optimización preliminar que involucra la administración del agente y la formación de la imagen del sujeto con el tiempo. En algunas modalidades, un momento preferido para la formación de la imagen del objetivo será cuando la intensidad de la señal en el objetivo está cerca de su punto máximo, o cuando hay una intensificación máxima del contraste con relación a la intensificación de la sangre y el tejido de fondo. Pueden emplearse diferentes parámetros de adquisición de la formación de imágenes mediante MRI, dependiendo del área del cuerpo del paciente que se está visualizando, y de la vista deseada del sistema vascular y la composición del objetivo estacionario. Estos parámetros pueden incluir la resonancia magnética (MR) , secuencia de impulsos especificada en términos del tiempo de relajación, el tiempo de repetición (TR) , el tiempo del eco (TE) , el ángulo de basculación, la resolución deseada y las dimensiones de la imagen, así como el campo de visión.

P04/018-E La secuencia de impulsos es una secuencia de impulsos RF utilizados para perturbar la orientación de los núcleos en los átomos de los que se están formando imágenes . Después de que la secuencia de impulsos se pasa a través del paciente, los núcleos caen en línea con el campo magnético externo, y al hacer esto, reemiten la energía de radiofrecuencia como una señal que se detecta por una bobina receptora para producir finalmente la imagen por MRA deseada. El tiempo de relajación es el tiempo requerido para que los núcleos regresen a sus posiciones normales. Están disponibles varios tipos de tiempos de relajación, cada uno dando como resultado diferentes propiedades y condiciones de magnetización. Los tiempos de relajación típicos incluyen ??, T2, T2* . Finalmente, el tiempo de repetición (TR) , especifica el intervalo de tiempo entre las aplicaciones de cada impulso de RF, el tiempo de eco (TE) , es el tiempo entre el impulso de excitación y el eco reemitido, y el ángulo de basculación es el ángulo al cual los núcleos se desvían de su posición normal . Los parámetros de la secuencia de impulsos deben elegirse con el fin de especificar una secuencia de impulsos que haga que la sangre y el sistema vascular aparezcan brillantes . Para los agentes de contraste que hacen el i de la sangre corto (por ejemplo, que hacen que P04/018-E la sangre aparezca brillante) , estas secuencias pueden incluir, de manera no exclusiva, i ponderado, ecos con un gradiente deteriorado, o ecos con un gradiente rápido. En una modalidad contemplada, el segundo conjunto de datos de la MRI puede adquirirse utilizando una secuencia de ecos con un gradiente deteriorado. La elección de TR, TE y el ángulo de basculacion depende de la secuencia de impulsos . Por ejemplo, Prince (Patente de los Estados Unidos 5,417,213), describe parámetros especiales para la formación de imágenes brillantes de la sangre. Para agentes de contraste que hacen que la sangre aparezca oscura debido a los efectos de susceptibilidad magnética, tales como ciertos agentes basados en partículas de hierro, debe utilizarse un protocolo de formación de imágenes con un T2* ponderado apropiado. Deberá entenderse por alguien con experiencia en la técnica, que pueden utilizarse muchas variaciones de las secuencias de impulsos . En una modalidad, el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un Ti del objetivo estacionario de menos de 500 ms. De manera alterna, el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un i del objetivo estacionario de menos de 300 ms, o a una dosis suficiente para dar como resultado un Ti del objetivo estacionario de menos de 100 ms .

P04/018-E Generalmente, los conjuntos de datos del sistema vascular y el objetivo estacionario se adquieren en un corto periodo de tiempo uno después del otro. Por ejemplo, los dos conjuntos de datos pueden adquirirse durante una sola sesión de MRI, en la cual el mamífero permanece en el explorador de MRI en la misma posición. En una modalidad, la única sesión de MRI dura menos de 6 horas. De manera alterna, la única sesión de MRI puede durar menos de 4 horas, o menos de 2 horas, o menos de 1 hora. El primer y segundo conjuntos de datos de la MRI se comparan entonces para determinar la presencia del objetivo estacionario dentro del sistema vascular, con la condición de que el segundo conjunto de datos de la MRI haya indicado la presencia del objetivo estacionario. En una modalidad, el primer y segundo conjuntos de datos de la MRI se muestran en un dispositivo de representación gráfica (por ejemplo, lado a lado, o secuencialiciente en cualquier orden), y se comparan visualmente. De manera alterna, el primer y segundo conjuntos de datos de la MRI pueden combinarse para producir un tercer conjunto de datos de la MRI, que incluya una imagen tanto del objetivo estacionario como del sistema vascular. El primer y segundo conjuntos de datos de la MRI pueden combinarse registrando espacialmente el primer y segundo conjuntos de datos de la MRI, uno con respecto al otro. El P04/018-EM paso de combinar, puede incluir además, interpolar la resolución espacial del primer o segundo conjuntos de datos de la MRI, de manera que el primer y segundo conjunto de datos de la MRI son de una resolución espacial equivalente. Por ejemplo, uno puede determinar cual del primer y segundo conjuntos de datos tiene la resolución espacial más alta, e interpolar la resolución espacial del otro conjunto de datos correspondiente a la resolución espacial más alta. Además, uno puede combinar los conjuntos de datos con un cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen, dando como resultado una combinación de valores individuales de los elementos de datos así registrados, interpolados, del primer y segundo conjuntos de datos. A este respecto, el cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen, puede incluir la ponderación variable de los valores individuales de los elementos de datos registrados, interpolados, del primer y segundo conjuntos de datos . El tercer conjunto de datos es capaz de indicar la ubicación del objetivo estacionario, si está presente, dentro del sistema vascular. Si se desea, el tercer conjunto de datos de la MRI puede mostrarse en un dispositivo de representación gráfica, con el fin de indicar la ubicación del objetivo estacionario dentro del sistema vascular. El tercer conjunto de datos de la MRI P04/018-EM puede también indicar el tamaño y número de objetivos estacionarios dentro del sistema vascular. Un método de programas puede utilizarse para combinar las imágenes del objetivo estacionario y el sistema vascular en un tercer conjunto de datos de la MRI, que incluya al objetivo estacionario y al sistema vascular presentes en una sola imagen. En una modalidad, el método de programas realiza los siguientes pasos: (1) registro del primer y segundo conjuntos de datos, uno con respecto al otro, en casos tales en donde los dos conjuntos de datos no están registrados de manera explícita; (2) interpolación del conjunto de datos con resolución menor a la resolución espacial del conjunto de datos con la resolución más alta, si los conjuntos de datos son de diferentes resoluciones espaciales; (3) creación de un tercer conjunto de datos que es un cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen que resulta de la combinación de los valores individuales de los elementos así registrados, interpolados, del primer y segundo conjuntos de datos; y (4) representación del tercer conjunto de datos para producir una sola imagen del objetivo estacionario, su forma y tamaño, y su ubicación con relación a la imagen del sistema vascular. La imagen combinada ayuda entonces, a la visualización del objetivo, permitiendo el diagnóstico y la intervención terapéutica adicional.

P04/018-EM El paso de registro se realiza para alinear las estructuras anatómicas representadas dentro de los volúmenes de la imagen que pueden o no necesariamente, ocupar regiones idénticas en los volúmenes separados de la imagen. En casos en donde las imágenes se registran de manera implícita (es decir, cuando el paciente (mamífero) no se ha movido y las exploraciones de la MRI se realizan en la misma sesión de formación de imágenes) , puede no haber necesidad de manipular los volúmenes de datos para el registro anatómico apropiado. Sin embargo, en casos de movimiento del paciente o en casos en donde los volúmenes de las imágenes se adquieren en sesiones separadas de formación de imágenes, el registro es un paso necesario. El método específico de registro de los dos conjuntos de datos, depende del método de generación del segundo conjunto de datos. Los algoritmos específicos para realizar este registro, están bien documentados en la literatura, y se conocen por aquellos con experiencia en la técnica. En el caso de adquisiciones secuenciales por MR, una simple transformada utilizando la información contenida en el encabezado DICOM usual, puede ser suficiente. En otros, puede ser necesario el registro utilizando un paquete comercialmente disponible para proporcionar la exactitud deseada. De manera similar, en los casos en donde la interpolación del conjunto de datos con resolución P04/018-EM menor a la resolución espacial del conjunto de datos con la resolución más alta es necesaria, cualquier algoritmo generalmente aceptado para la interpolación puede aplicarse . Después de que los dos conjuntos se interpolan a la misma resolución espacial, pueden combinarse para crear un tercer conjunto de datos que es un cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen, que resulta de la combinación de los valores individuales de los elementos registrados e interpolados del primer y segundo conjuntos de datos. Los dos conjuntos de datos pueden combinarse utilizando un algoritmo tal como el descrito en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos titulada "Datos de una Angiografía por Resonancia Magnética", por Stefancik et al., No de Serie 09/778,585, presentada en Febrero 7, 2001, incorporada aquí como referencia en su totalidad, u otros algoritmos disponibles para el registro y la superposición de dos imágenes generadas por una máquina de MRI. Además de los métodos y algoritmos particulares descritos anteriormente, existe una variedad de otras maneras para combinar de manera significativa los conjuntos de datos para producir imágenes que pueden ser médicamente útiles . Además de simplemente mostrar las imágenes lado a lado, pueden registrarse en el espacio (para compensar el P04/018-EM movimiento) , utilizando técnicas de minimización de la varianza (por ejemplo, Woods, R. P., S. R. Cherry, y J. C. Mazziotta, Rapid Automated Algorithm for Aligning and Reslicing PET Images. Journal of Computer Assisted Tomography, 1992. 16(4): 620-633), o mediante alineación basada en la identificación de referencia que es común tanto al sistema vascular como a las fases dirigidas. De manera alterna, los conjuntos de datos pueden combinarse para producir una sola imagen que incluya tanto la información del sistema vascular como la del objetivo estacionario. Esta combinación puede realizarse utilizando imágenes en la escala de grises agregando varias ponderaciones de las dos imágenes juntas; por ejemplo, aumentar su escala para hacer al objetivo estacionario aproximadamente dos veces más brillante que la imagen vascular. Un ejemplo de tal ponderación variable es la fórmula : Imagen (x,y) = a (Imagen Dirigida (x,y)) +b (Imagen Vascular (x,y)), en donde a y b se eligen automáticamente basándose en los histogramas o semiautomáticamente utilizando la selección del objetivo de las imágenes subyacentes. De manera alterna, la combinación de los P04/018-EM conjuntos de datos puede utilizar mapas de color para codificar con un color de manera apropiada la información del conjunto de imágenes del objetivo estacionario, sobre el conjunto de imágenes vasculares. El tercer conjunto de datos se utiliza como una señal para indicar la ubicación dentro del sistema vascular (por ejemplo, dentro de una arteria o vena) , en donde reside el objetivo estacionario y su ubicación con respecto a las señales anatómicas, tales como puntos de ramificación de los vasos. El tercer conjunto de datos también puede identificar el número de objetivos estacionarios, sus tamaños y sus formas. El tercer conjunto de datos puede mostrarse para producir una ubicación exacta del objetivo y su tamaño y forma en conjunto dentro de la representación del sistema vascular. La práctica usual con los datos de MRI es revisar los conjuntos de datos en su formato de adquisición natural, es decir, imágenes planas de las placas de adquisición individuales, o utilizar un algoritmo de visualizacion para proyectar todo el volumen de datos en un conjunto de imágenes bidimensionales representativas. El último método de visualizacion tiene dos métodos principales de algoritmo en uso común en la MRI, la proyección a intensidad máxima (MIP, pos sus siglas en inglés) , y la interpretación del volumen (VR, por sus P04/018-EM siglas en inglés) . Cada uno de estos métodos de algoritmo calcula la imagen mostrada del volumen de los datos mediante métodos bien descritos en la literatura académica. Estos métodos de visualización están disponibles comúnmente en la mayoría de las estaciones de trabajo de revisión de imágenes . Para imágenes basadas en la magnitud, tales como aquéllas adquiridas comúnmente en la MRI, la imagen mostrada se calcula mediante estos algoritmos utilizando la magnitud de cada voxel; así, las imágenes mostradas resultantes se basan principalmente en las diferencias entre la intensidad dentro del volumen de los datos de la MRI. El volumen de datos combinados (tercer conjunto de datos) , se crea para hacer las diferencias de la intensidad entre las estructuras relevantes diferenciables mediante estos algoritmos, permitiendo una imagen de salida que demuestre simultáneamente las estructuras en cuestión. Además de su afinidad específica por el objetivo estacionario, el agente de contraste dirigido para la MRI también puede exhibir una afinidad específica por un componente biológico no estacionario presente dentro del sistema vascular de un mamífero. El componente biológico no estacionario presente dentro del sistema vascular de un mamífero puede ser, por ejemplo, una proteína presente dentro de la colección de sangre vascular, tal como P04/018-EM seroalbúmina humana, fibrinógeno, glucoproteína del ácido alfa, globulinas y lipoproteínas . Refiriéndose a la FIGURA 1, se expone un diagrama de flujo para utilizar los sistemas y métodos de la presente invención, para mejorar la visualización de un objetivo estacionario en el sistema vascular. En el paso 20, un agente de contraste dirigido para la MRI se administra a un paciente que se sospecha tiene una CVD causada por un objetivo estacionario. El paciente puede recibir el agente dirigido mientras que está dentro de un explorador para MRI, tal como cualquier explorador para MRI de los desarrollados por General Electric, Inc., Siemens, Philips, Marconi, y otros. También se proporciona un sistema para computadora capaz de generar representaciones bidimensionales de los datos tridimensionales de la MRI. Los sistemas para computadora típicos incluyen Advantage Windows de General Electric, 3D Virtuoso de Siemens, y Syngo, Early Vision de Philips, Vitrea de Vital Image, y Provisión de Algotec. Después de la administración al paciente del agente de contraste dirigido, se adquiere un primer conjunto de datos en el paso 21, para producir una imagen del sistema vascular. En el paso 22, se adquiere un segundo conjunto de datos para producir una imagen del objetivo estacionario mismo, si está presente. El segundo P04/018-EM conjunto de datos se adquiere cuando la intensificación del contraste del objetivo estacionario está a un nivel observable comparado con la sangre y el tejido de fondo. En el paso 23, el primer y segundo conjuntos de datos se registran uno con respecto al otro, en casos tales en donde los dos conjuntos de datos no están registrados de manera explícita. El método específico de registro de los dos conjuntos de datos depende del método para generar el segundo conjunto de datos. Los algoritmos específicos para realizar este registro están bien documentados en la literatura y se conocen por aquellos con experiencia en la técnica. En el caso de adquisiciones secuenciales por MR, una simple transformada utilizando la información contenida en el encabezado DICOM puede ser suficiente. En otros casos, puede ser necesario el registro utilizando un paquete comercialmente disponible para proporcionar la exactitud deseada. En el paso 24, el conjunto de datos con la resolución más baja se interpola a la resolución espacial del conjunto de datos con la resolución más alta, si los conjuntos de datos son de diferentes resoluciones espaciales . Cualquier algoritmo generalmente aceptado mediante interpolación puede aplicarse. En el paso 25, el primer y segundo conjuntos de datos se combinan para crear un tercer conjunto de datos, P04/018-EM que es un cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen del primer y segundo conjuntos de datos. Los dos conjuntos de datos puede combinarse utilizando un algoritmo tal como el descrito en la solicitud de patente de los Estados Unidos titulado "Datos de una Angiografía por Resonancia Magnética" , por Stefancik et al . , No de Serie 09/778,585, presentada en Febrero 7, 2001, incorporada aguí como referencia en su totalidad, o cualquier otro algoritmo disponible para el registro y la superposición de dos imágenes generadas por una máquina para MRI. Finalmente, en el paso 26, el tercer conjunto de datos se genera y muestra para indicar la ubicación del objetivo estacionario dentro del sistema vascular. La figura 1 también ilustra una modalidad alterna de un método de la presente invención, en donde se administra un segundo agente de contraste (por ejemplo, un agente de contraste vascular para la MRI) al mamífero (por e emplo, un paciente) , en algún punto después de que se administra el agente dirigido para la MRI. Tal modalidad puede utilizarse en casos en donde la dosis especificada de un agente de contraste dirigido para la MRI por sí misma, es demasiado baja para provocar un cambio suficiente en el ? de la sangre necesario para obtener una imagen aceptable del sistema vascular.

P04/018-EM Uso de un Ágente de Contraste Dirigido para la MRI y un Agente de Contraste Vascular para la MRI Otro objeto de la invención es proporcionar métodos para determinar la presencia o ausencia de un objetivo estacionario dentro de un sistema vascular de un mamífero, en donde tanto un agente de contraste dirigido para la MRI como un agente de contraste vascular para la MRI se administran a un mamífero, y en donde se adquiere un conjunto de datos dirigido de la MRI y vascular de la MRI. Por ejemplo, en los casos en donde la dosis especificada de un agente de contraste dirigido para la MRI es demasiado baja para provocar un cambio suficiente en el ?? de la sangre, necesario para obtener una imagen aceptable del sistema vascular (véase la discusión anterior) , entonces puede administrarse un agente de contraste vascular adicional, ya sea antes de, además de, o postinyección al agente de contraste dirigido . El orden de administración de los dos agentes variará y depende de la elección de los agentes de contraste utilizados. Las variables incluyen la velocidad de eliminación en la sangre del agente vascular y la velocidad de unión al objetivo estacionario por el agente de contraste dirigido . Si el agente de contraste vascular se elimina de forma relativamente lenta de la sangre, y el agente dirigido se localiza rápidamente, entonces el agente P04/018-EM de contraste vascular debe administrarse en segundo lugar. Si el agente de contraste vascular se elimina rápidamente de la sangre y el agente dirigido se localiza en un periodo de tiempo relativamente corto, entonces los dos agentes pueden administrarse simultáneamente. De manera alterna, si el agente dirigido se localiza en un tiempo largo, entonces el agente de contraste vascular puede administrarse antes que el agente de contraste dirigido. En algunas modalidades, es preferible adquirir el conjunto de datos correspondiente al conjunto de datos dirigidos antes que el conjunto de datos que corresponda al sistema vascular, debido a que generalmente le toma más tiempo al sistema vascular con contraste intensificado regresar a niveles de formación de imágenes normales ("brillantez"), que el tiempo que le toma al objetivo estacionario para perder su intensificación del contraste debido a la presencia del agente de contraste dirigido. Los momentos en los cuales adquirir los conjuntos de datos vascular y dirigido, dependen de la concentración del agente de contraste dirigido en la sangre, de la velocidad de penetración del agente de contraste dirigido en el objetivo, y de la afinidad del agente de contraste dirigido por el objetivo. El momento para adquirir el conjunto de datos usualmente será cuando la intensidad de la señal en el objetivo estacionario está cerca de su punto P04/018-E máximo, o cuando el aumento de contraste con relación a la sangre y el tejido de fondo está en un nivel observable, o a su nivel más alto . El conjunto de datos del objetivo estacionario puede adquirirse utilizando una secuencia de impulsos que explote el corto i del objetivo estacionario cuando el agente dirigido se une a éste. Por ejemplo, la WO 01/08712 describe el uso de una secuencia de ecos con un gradiente deteriorado con TR=36, TE=5, y un ángulo de basculación de 30° para formar imágenes de un trombo localizado en la vena yugular de un conejo. Si el agente dirigido está basado en una partícula de hierro o alguna preparación que cause un acortamiento de T2 o T2* , entonces una secuencia apropiada se elige para hacer al objetivo hiper o hipointenso. Por ejemplo, Schmitz et al., utilizó una secuencia de ecos con un gradiente de bajo ángulo de tiro rápido, de 3D (TR=41, TE=11, y ángulo de basculación=15° ) , para formar la imagen de placas ateroscleroticas que contienen USPIO. La dosis del agente de contraste dirigido a administrarse al mamífero (por ejemplo, el paciente) , puede depender del agente mismo y de su afinidad específica por el objetivo estacionario, del historial de salud del paciente, la edad, el peso, sexo, constitución genética, y condición física, y otros factores, tales como la magnitud, ubicación y número supuesto de objetivos estacionarios a P04/018-EM visualizarse. Si el agente de contraste dirigido exhibe una afinidad específica muy alta por su objetivo, entonces puede administrarse a una dosis relativamente baja. Las dosis se decidirán finalmente por el personal médico, posteriormente a las determinaciones experimentales de la dosis variable después de la formación de las imágenes, como se describe aguí. Las dosis sugeridas de un agente representativo que tiene una afinidad para un coágulo de fibrina se describen en la WO 01/08712, incorporada como referencia aguí en su totalidad, para visualizar los trombos en el sistema vascular. En algunas modalidades, el agente de contraste dirigido para la MRI puede administrarse a una dosis suficiente para dar como resultado un Ti del objetivo estacionario de menos de 500 ms. En otras modalidades, el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un ?? del objetivo estacionario de menos de 300 ms, o de menos de 100 ms . El objetivo estacionario dentro del sistema vascular puede ser un tejido, una estructura biológica, una célula, la superficie de una célula, o un biopolímero. En las modalidades en donde el objetivo estacionario es una estructura biológica, la estructura biológica puede ser una estructura asociada con una CVD, por ejemplo, tal como un trombo, una placa aterosclerótica, una lesión P04/018-E aterosclerótica, un tumor, o un tromboembolismo . De manera alterna, el objetivo estacionario puede ser un biopolímero. Los ejemplos de biopolímeros asociados con CVD son lipidos, lipoproteínas, proteínas, polipéptidos y polisacáridos . Si el objetivo estacionario es un biopolímero, el biopolímero es, de manera típica, una proteína presente en concentraciones altas en las CVD, tal como la fibrina y el colágeno . Como anteriormente, el método incluye administrar un agente de contraste dirigido para la MRI al mamífero. El agente de contraste dirigido tiene una afinidad específica por el objetivo estacionario y el agente de contraste dirigido es capaz de proporcionar una intensificación del contraste del objetivo estacionario. El agente de contraste dirigido para la MRI exhibe una afinidad específica por el objetivo estacionario. En algunas modalidades, la afinidad específica del agente de contraste dirigido para la MRI, expresada como una constante de disociación, es menor gue 50 µ?. En otras modalidades, la afinidad específica es menor gue 5 ¡JM. En aún otras modalidades, la afinidad específica es menor de 0.5 µ?. Los compuestos o composiciones sugeridas para utilizarse como agentes de contraste dirigidos para utilizarse en los métodos de la invención descrita aguí, P04/018-EM son aquellos agentes de contraste identificados en la WO 01/08712, incorporada aquí como referencia en su totalidad, y los compuestos o composiciones descritas en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos "Agentes de Contraste Dirigidos Multiméricos Basados en Péptidos", por Zhang et al., asignada a EPIX Medical Inc., presentada en Julio 30, 2001, No. de Serie de los Estados Unidos 60/308,721, y en "Agentes de Contraste Dirigidos Multiméricos Basados en Péptidos", por Zhang et al., asignada a EPIX Medical Inc., y presentada concurrentemente con la presente, No. de Serie de los Estados Unidos , ambas de las cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Otros agentes de contraste dirigidos contemplados para utilizarse en la presente invención incluyen los agentes de contraste dirigidos a la fibrina, como se describen en Lanza et al., Acad. Radiol . 5 (suppl 1): S173-S176 (1998) y Yu et al., Magnetic Resonance in Medicine 44: 867-872 (2000) ; la partícula dirigida a las plaquetas de Johansson et al., J. Mag. Res. Imaging 13: 615-618 (2001); el agente dirigido a la integrina ??ß3 de Sipkins et al., Nature Medicine 4(5): 623-626 (1998); el agente dirigido a ICAM-1 de Sipkins et al., J. Neuroimmunol . 104: 1-9 (2000); la selección de objetivo de macrófago para placa o infección, como se describe por Moore et al., JMRI 7: 1140-1145 (1997) ; agentes antimiosina para infartos al miocardio P04/018-E como se describe por Weissleder et al., Radiology 181: 245-249 (1991) ; agentes específicos del linfocito de Kornguth et al., J. Neurosurg 66: 8980906 (1987); agentes que seleccionan como objetivo a la placa de Schmitz et al., Investigative Radiology 35(8): 460-471 (2000); y el agente dirigido a la placa de Ruehm et al., Circulation: 415-422 (Junio 23, 2001), todos los cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad. Los ejemplos particulares de los agentes de contraste dirigidos para la MRI para utilizarse en los métodos de la presente invención incluyen: Estructura I: P04/018-E P04/018-EM P04/018-EM Estructura VIII: Estructura IX: De acuerdo con el método, un agente de contraste vascular para la MRI también se administra al mamífero. El agente de contraste vascular es capaz de proporcionar una intensificación del contraste del sistema vascular del mamífero. En principio, los agentes de contraste para la P04/018-EM MRI adecuados para utilizarse en la formación de imágenes del sistema vascular, incluyen aquéllos que están comercialmente disponibles actualmente o en desarrollo clínico, incluyendo los agentes de contraste extracelulares, los agentes de contraste de óxido de hierro particulado (por ejemplo, USPIO y MION) , y agentes de contraste para la colección de sangre. Generalmente, los agentes de contraste que comprenden gadolinio (III) , por ejemplo, "Quelatos de Gadolinio (III) como Agentes de Contraste para la MRI: Estructura, Dinámica y Aplicaciones", P. Caravan et al. Chem. Rev. 99, 2293-2352 (1999) , incorporada aquí en su totalidad como referencia, se utilizan debido a que no son tóxicos en las grandes dosis requeridas para la formación de imágenes . El agente de contraste vascular para la MRI puede administrarse a una dosis suficiente para dar como resultado un Ti en la sangre después de la administración de menos de 300 ms . De manera alterna, el agente de contraste vascular para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un ?? en la sangre después de la administración de menos de 175 ms, o de menos de 100 ms. Algunos ejemplos de los agentes de contraste extracelulares contemplados para utilizarse en los métodos de la presente invención, incluye los agentes conocidos por P04/018-EM aquellos con experiencia en la técnica como ProHance (Braceo SpA) y Magnevist (Sc ering AG) . Algunas estructuras de los agentes de contraste extracelulares para la MRI contemplados para utilizarse en la presente invención incluyen: P04/018-EM (gadobutol).

Aunque se contemplan generalmente los agentes basados en gadolinio, un agente de contraste de una partícula de óxido de hierro, también puede utilizarse para intensificar (vía contraste negativo) el sistema vascular. Tales agentes incluyen partículas ultrapequeñas de óxido de hierro (USPIO) , o partículas monocristalinas de óxido de hierro (MION) . Estos últimos agentes son partículas de óxido de hierro tomadas tanto por el sistema reticuloendotelial (RES) , como por el sistema fagocítico mononuclear (MPS) , dando como resultado la distribución en el hígado, bazo, pulmón y en las áreas activas de la actividad del macrófago, tales como las lesiones ateroscleróticas . Los ejemplos incluyen el agente Ferridex™ (Advanced Magnetics, Inc . ) · Con respecto a los agentes de contraste de la P04/018-EM colección de sangre contemplados para utilizarse en los métodos de la presente invención, los ejemplos incluyen agentes que son vendidos comercialmente o en desarrollo o ensayos clínicos, incluyendo MultiHance™ (Braceo SpA) ; MS-325 (EPIX Medical Inc.); Eovist™ (Schering AG) , y los agentes de contraste descritos en las Patentes de los Estados Unidoss 5,798,092 y 5,695,739; y 5,733,528. Deberá notarse que la colección de sangre es un tejido móvil en movimiento, con un volumen total grande, por ejemplo, aproximadamente un volumen de 3 litros de plasma en los humanos adultos. La colección de sangre se filtra también a través de otros órganos, tales como el hígado, riñon, bazo y pulmones, lo cual afecta su volumen y distribución, así como el tamaño de los vasos sanguíneos de los que puede formarse una imagen en estos órganos . Aunque ambos agentes de contraste extracelular y de la colección de sangre se distribuirán a través del espacio vascular, ninguno está diseñado para formar directamente la imagen de un objetivo estacionario en el sistema vascular de un mamífero, y generalmente no exhiben una afinidad específica por un objetivo estacionario. Para la información general sobre los agentes de contraste de la "colección de sangre" para la MRI, véase "Agentes de Contraste de la Colección de Sangre para la Formación de Imágenes Cardiovasculares Mediante MR", por L. J. M. roft et al. JMRI 10, 395-403 P04/018-EM (1999) , incorporada aguí como referencia, y "El Futuro de la Angiografía Mediante Resonancia Magnética con Contraste Aumentado: ¿Se Necesitan los Agentes para la Colección de Sangre?", por A. Mühler Invest. Radiol . 33, 709-714 (1998), también incorporada aquí como referencia. Otros ejemplos de agentes de contraste para la colección de sangre contemplados para utilizarse en la presente invención incluyen el MP-2269 (Mallinckrodt, Inc.), y los agentes de contraste descritos en la Patente de los Estados Unidos 5,888,576; los agentes de contraste descritos en la publicación del PCT números WO 95/28179 y WO 96/23526, incorporadas aguí como referencia en su totalidad; P760 (Geurbet) ; Gadomer-17™ (Schering AG) y los agentes de contraste descritos en las Patentes de los Estados Unidoss 5,876,698, 5,820,849, 5,681,543, 5,650,136 y 5,364,614; Clariscan™ (Nycomed Amersham) y los agentes de contraste descritos en las publicaciones del PCT WO 96/09840 y WO9725073; y B22956/1 (Braceo SpA) , y los agentes de contraste descritos en las publicaciones del PCT WO 00/30688, WO 98/05625, WO 98/05626, WO 95/32741, WO 98/38738, WO 95/32741, y la Patente de los Estados Unidos 5, 649, 537. En particular, las estructuras de ciertos agentes de contraste para la colección de sangre contemplados para utilizarse en la presente invención incluyen: P04/018-E COz C02- (Gd-BOPTA)5 ( P-2269), P04/018-EM (B-22956/1). El agente de contraste vascular para la M I también puede exhibir una afinidad específica por un componente biológico no estacionario presente dentro del sistema vascular de un mamífero. Los ejemplos de un componente biológico no estacionario presente dentro del P04/018-EM sistema vascular de un mamífero, incluyen las proteínas presentes en la sangre y el suero sanguíneo, por ejemplo, seroalbúmina humana, fibrinógeno, glucoproteína del ácido alfa, globulinas y lipoproteínas . La dosis del agente vascular para la MRI puede afectarse por el método de inyección y la velocidad de eliminación del agente de la colección de sangre. Por ejemplo, una inyección de bolo (una única inyección, la cual se distribuye entonces a través de la colección de sangre con el tiempo) , o una inyección a una velocidad rápida en un periodo de tiempo corto, de manera típica da como resultado una concentración en la sangre del agente de contraste vascular que disminuye con un decaimiento biexponencial . Debido a que ?? o T2 cambia como una función de la concentración del agente de contraste, los cambios grandes en i o T2 generalmente resultan cuando la concentración del agente de contraste es más alta, dando como resultado un gran grado de contraste. Como resultado, un momento conveniente para formar imágenes de la colección de sangre (y por lo tanto del sistema vascular) , es poco después de la administración del agente vascular para la MRI, cuando la concentración en la sangre es alta y la eliminación es mínima. Por ejemplo, durante una MRA con contraste "dinámico", la formación de imágenes se realiza inmediatamente después de la inyección del bolo de un P04/018-EM agente de contraste diseñado para formar imágenes de la colección de sangre, por ejemplo, MS-325. Generalmente, el agente de contraste dirigido para la MRI puede administrarse a una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 500 mol/kg (por ejemplo, aproximadamente 0.001 a aproximadamente 50 umol/kg o aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 umol/kg), y el agente de contraste vascular para la MRI puede administrarse a una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 300 umol/kg (por ejemplo, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 mol/kg o aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3 umol/kg) , respectivamente. En otras modalidades, el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 50 umol/kg y el agente de contraste vascular para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 mol/kg. De manera alterna, el agente de contraste dirigido para la MRI puede administrarse a una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 umol/kg, y el agente de contraste vascular para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3 umol/kg. En el método, se adquiere tanto un conjunto de datos vascular para la MRI que comprende una imagen del sistema vascular, como un conjunto de datos dirigido de la P04/018-EM MRI. El conjunto de datos dirigido debe adquirirse en un momento apropiado para proporcionar un nivel observable de intensificación del contraste del objetivo estacionario, si está presente, con relación a la intensificación de la sangre y el tejido de fondo. En algunas modalidades, el conjunto de datos dirigido de la MRI se adquiere utilizando una secuencia de ecos con un gradiente deteriorado. En una modalidad, el agente de contraste dirigido se administra antes que el agente de contraste vascular, y el conjunto de datos dirigido de la MRI se adquiere antes que el conjunto de datos vascular de la MRI. De manera alterna, el agente de contraste dirigido y el agente de contraste vascular se administran simultáneamente, y el conjunto de datos vascular de la MRI se adquiere antes que el conjunto de datos dirigido de la MRI. Los conjuntos de datos dirigido y vascular pueden adquirirse en una sola sesión de MRI, en donde el mamífero (por ejemplo, un paciente), permanece en la máquina de MRI. El agente de contraste dirigido y el agente de contraste vascular pueden administrarse en 2 horas uno después del otro. De manera alterna, el agente de contraste dirigido y el agente de contraste vascular se administran en 30 minutos uno después del otro, o en 15 minutos uno después del otro. El agente de contraste vascular para la MRI puede administrarse como un bolo o ?04/018-?? mediante infusión. Si se administra mediante infusión, puede utilizarse un tiempo de infusión de menos de 15 minutos. En otras modalidades, se utiliza un tiempo de infusión de menos de 10 minutos, o de menos de 3 minutos. Los conjuntos de datos vascular y dirigido para la MRI pueden compararse para determinar la presencia del objetivo estacionario dentro del sistema vascular, con la condición de que el conjunto de datos dirigido de la MRI indique la presencia del objetivo estacionario. Los conjuntos de datos vascular y dirigido para la MRI también pueden combinarse. Por ejemplo, los conjuntos de datos vascular y dirigido de la MRI pueden combinarse para producir un tercer conjunto de datos de la MRI, el cual incluye una imagen tanto del objetivo estacionario como del sistema vascular. El tercer conjunto de datos también es capaz de indicar la ubicación y tamaño del objetivo estacionario, si está presente, dentro del sistema vascular. Si se desea, el tercer conjunto de datos de la MRI puede mostrarse en un dispositivo de representación gráfica, con el fin de indicar la ubicación y el tamaño del objetivo estacionario, si está presente, dentro del sistema vascular . Los conjuntos de datos pueden combinarse registrando espacialmente los conjuntos de datos dirigido y vascular de la MRI, uno con respecto al otro. El paso de P04/018-EM combinar también puede incluir interpolar la resolución espacial del conjunto de datos vascular o dirigido de la MRI, de manera que los conjuntos de datos vascular y dirigido de la MRI son de una resolución espacial equivalente. En una modalidad, por ejemplo, uno puede determinar cual de los conjuntos de datos vascular o dirigido de la MRI tiene la resolución espacial más alta; y a continuación interpolar la resolución espacial del otro conjunto de datos correspondiente a la resolución espacial más alta. Adicionalmente, el paso de combinar puede incluir un cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen, que resultan de la combinación de los valores individuales de los elementos de datos así registrados, interpolados, de los conjuntos de datos vascular y dirigido de la MRI. En una modalidad, el cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen se incluyen en la ponderación variable de los valores individuales de los elementos registrados, interpolados de los conjuntos de datos vascular y dirigido de la MRI.

Representación de los Datos La práctica usual con los datos de una MR es revisar los conjuntos de datos en su formato de adquisición natural, es decir, imágenes planas de las placas de adquisición individuales, o utilizar un algoritmo de P04/018-E visualización para proyectar el volumen de datos completo en un conjunto de imágenes representativas bidimensionales . El último método de visualización tiene dos métodos principales en uso común en la MRI, la proyección a intensidad máxima (MIP) y la interpretación del volumen (VR) . Cada uno de estos algoritmos calcula la imagen mostrada del volumen de datos mediante los métodos bien descritos en la literatura académica. Estos métodos de visualización están disponibles comúnmente en la mayoría de las estaciones de trabajo para revisión de imágenes. Para las imágenes basadas en la magnitud, tales como aquéllas adquiridas comúnmente en una MRI, la imagen mostrada se calcula por estos algoritmos utilizando la magnitud de cada voxel; así, las imágenes mostradas resultantes se basan principalmente en las diferencias en la intensidad dentro del volumen de datos de la MRI . El volumen de datos combinados (tercer conjunto de datos) , se crea para hacer las diferencias en la intensidad entre las estructuras relevantes diferenciables mediante estos algoritmos, permitiendo una imagen de salida que muestre simultáneamente las estructuras en cuestión. En particular, un ejemplo de un formato de representación es una MIP en escala de grises usual, en donde el objetivo estacionario tiene una intensidad general más alta, el sistema vascular tiene una intensidad general P04/018-EM media, y los tejidos circundantes tienen una intensidad general más baja. Una extensión de este procedimiento sería agregar un código de color a bandas de intensidad específica, permitiendo una discriminación de las estructuras basada en su color e intensidad, o exclusivamente en su color versus las diferencias de intensidad en la MIP de escala de grises . Otro método de representación es una representación por VE. de los datos, la cual tiene al objetivo estacionario con la intensidad más alta, el sistema vascular tiene una intensidad media, y los tejidos circundantes tienen la intensidad general más baja. Las permutaciones de la representación por VR incluyen la codificación con color de algunas o todas las regiones de intensidad para una visualizacion diferente y/o el control del canal alfa (opacidad) de bandas con intensidad específica. El control del color y/o alfa son ajustes por VR comunes, y son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Un tercer ejemplo de representación del conjunto de datos es una visualizacion plana de las placas de adquisición. En este caso, las imágenes representadas serían una secuencia de imágenes que representan la región anatómica adquirida. La intensidad de la imagen combinada puede separarse nuevamente en intensidad alta, media y baja, para cada una de las estructuras primarias a P04/018-EM visualizarse. La codificación con color y/o manipulación del contraste/intensidad, proporcionará diferentes modalidades del resultado de la imagen representada. Un cuarto ejemplo para representar los datos de salida se conoce como el reformato en múltiples planos (MPR, por sus siglas en inglés) . El MPR generalmente muestra los datos de la imagen en un formato plano; sin embargo, el espesor, orientación y separación de la región visualizada y el método para combinar los voxel del componente en una imagen de salida, pueden variar. El MPR puede utilizar las diferencias de intensidad y los conceptos de codificación por color delineados anteriormente para proporcionar imágenes con el componente del objetivo estacionario, el componente del sistema vascular, y los tejidos circundantes con colores y/o intensidades diferenciables, en una manera muy similar a aquélla expuesta en los tres ejemplos previos.

EJEMPLOS Ejemplo 1 ; Protocolo In Vivo para Utilizar un Agente Vascular seguido por un Agente Dirigido. Un procedimiento para la formación de imágenes in vivo de un objetivo estacionario dentro del sistema vascular (por ejemplo, un trombo) con un agente vascular (por ejemplo, un agente de contraste extracelular o un P04/018-EM agente de la colección de sangre) , y un agente de contraste dirigido es como sigue: Un conejillo de indias (macho Hartley) de 600 g se anestesia. Se hace una incisión en la garganta y se aisla una de las venas yugulares. Una sección de 1 cm de la vena yugular se aisla con pinzas vasculares . La sangre extraída recientemente del animal (50 µ?) se mezcla con trombina humana (50 µ?, 4 unidades), y se inyecta en el segmento sujetado de la vena. Cuatro minutos después de la inyección, las pinzas se remueven y se permite que el trombo madure durante 30 minutos. El GdDTPA (Magnevist®) , 100 µp???/kg, un agente de contraste extracelular, se inyecta y se forma una imagen del área de la garganta del conejillo de indias utilizando la siguiente secuencia de impulsos en un MRI 1.5T de GE Medical Systems : SPGR con TI ponderado, TE = 3.1, TR = 22, ángulo de basculación = 40°. (De manera alterna, se inyecta un agente de contraste de la colección de sangre) . Hay algún aumento de la vasculatura inmediatamente después de la inyección del GdDTPA, pero no hay aumento del trombo después de la inyección del GdDTPA. Después de 30 minutos, el GdDTPA se ha eliminado de la sangre y un agente dirigido al objetivo estacionario (trombo) para la MRI se inyecta a una dosis de 6 umol/kg. El trombo aparece brillante con relación a la sangre y al sistema vascular, y esta imagen brillante se desvanece lentamente en un tiempo de 60 P04/018-EM minutos posteriores a la inyección del agente dirigido. Los datos, los cuales están registrados de manera implícita, se combinan y visualizan utilizando una estación de trabajo Algotec Provisión para mostrar la ubicación del trombo intensificado dentro del sistema vascular como sigue : Utilizando el Administrador de Archivos, se selecciona la serie de imágenes vasculares, a continuación se selecciona la serie de imágenes del objetivo estacionario como Serie 1 y Serie 2, respectivamente. Bajo el menú "Procesamiento", seleccionar "Combinar Imágenes". En el menú de la ventana, elegir 2 para "Imágenes para Combinar" . - En el menú de la ventana, introducir los valores apropiados para la Serie 1 y la Serie 2. Realizar la combinación de la imagen y guardar las imágenes en la ubicación deseada.

Ejemplo 2; Protocolo In Vivo para Utilizar un Agente de Contraste Dirigido para la MRI para la Formación de Imágenes del Sistema Vascular y el Objetivo Estacionario . El procedimiento para la formación de imágenes in vivo del sistema vascular y un trombo como objetivo P04/018-EM estacionario con un agente de contraste dirigido al trombo, es como sigue: Un conejillo de indias (macho Hartley) de 600 g se anestesia. Se hace una incisión en la garganta y se aisla una de las venas yugulares. Una sección de 1 cm de la vena yugular se aisla con pinzas vasculares. La sangre extraída recientemente del animal (50 µ?) se mezcla con trombina humana (50 µ?, 4 unidades) , y se inyecta en el segmento sujetado de la vena. Cuatro minutos después de la inyección, las pinzas se remueven y se permite que el trombo madure durante 30 minutos. Un agente de contraste dirigido al trombo como de describe aquí (10 µp???/kg, 40 µp??? Gd/kg) , se suministra vía un catéter en la arteria carótida y se forma una imagen del animal utilizando la secuencia de impulsos siguiente en un MRI 1.5T de GE Medical . Systems : SPGR con Ti ponderado, TE = 3.1, TR = 22, ángulo de basculación = 27°. Inicialmente, la sangre aparece más brillante que el trombo. Con el tiempo, la señal en la sangre decae, mientras que la intensidad de la señal en el trombo persiste, de manera que el trombo aparece brillante con relación a la sangre. Los datos del sistema vascular de la fase temprana y los datos adquiridos posteriormente muestran una intensificación del trombo, los cuales están registrados de manera implícita, se combinan y visualizan utilizando una estación de trabajo Algotec Provisión, para mostrar la posición del trombo P04/018-EM intensificado dentro del sistema vascular, como anteriormente .

Ejemplo 3 ; Análisis de la Intensidad de la Señal en el Sistema Vascular y el Objetivo Estacionario Tras el Uso de un Agente Dirigido Solo. La FIGURA 2A demuestra la intensidad de la señal (como una función de la concentración) , en un objetivo estacionario y en el sistema vascular versus el tiempo, cuando se utiliza un agente de contraste dirigido para formar imágenes tanto del sistema vascular como del objetivo estacionario. La gráfica muestra que inmediatamente después de la inyección del agente de contraste dirigido, no hay una concentración significativa del agente de contraste presente en el trombo como objetivo estacionario, seguido por un periodo de tiempo cuando la concentración del agente de contraste dirigido en el objetivo estacionario se incrementa. Este periodo de tiempo depende de la velocidad de penetración del agente en el objetivo estacionario y de la afinidad específica del agente por el objetivo estacionario. La concentración del agente dirigido en el objetivo estacionario disminuye entonces. Así, la intensidad de la señal en el objetivo estacionario se eleva, alcanza un máximo, y a continuación cae. Un momento preferido para adquirir una imagen del P04/018-EM objetivo estacionario sería cuando la intensidad de la señal en el objetivo estacionario está cerca de su punto máximo y la intensidad de la señal del agente dirigido en otros tejidos circundantes es mínima. En realidad, el agente de contraste dirigido está presente en la sangre (sistema vascular, por ejemplo, una vena), y en el objetivo estacionario de manera simultánea. Si se adquiere un conjunto de datos de formación de imágenes en un tiempo corto después de la inyección, entonces la intensidad de la señal de la sangre será comparable con, o mayor que, la intensidad de la señal del objetivo estacionario. La gráfica demuestra esta intensificación de la señal del sistema vascular antes que una intensificación significativa del objetivo estacionario. Este conjunto de datos anterior, daría un angiograma - una imagen del sistema vascular. Puesto que el objetivo estacionario en tal imagen puede estar oscurecido por la sangre brillante que lo rodea, esta imagen sola no sería una imagen óptima para detectar el objetivo estacionario. Si un segundo conjunto de datos de formación de imágenes se adquiere en el momento cuando la señal en la sangre se aproxima a los niveles de la línea base, pero la intensidad de la señal en el objetivo estacionario aún está alta, como se muestra en la gráfica, entonces el contraste del objetivo estacionario con el P04/018-EM sistema vascular debe ser alto. El segundo conjunto de datos de formación de imágenes formaría la imagen del objetivo estacionario. Comparando los dos conjuntos de datos, la relación entre el objetivo y el sistema vascular se establecería mejor.

Ejemplo 4 ; Análisis de la Intensidad de la Señal en el Sistema Vascular y el Objetivo Estacionario Tras el Uso de un Agente Vascular Seguido por un Agente Dirigido. La FIGURA 2B demuestra una gráfica que muestra la intensidad de la señal (una función de la concentración) , en un objetivo estacionario, y en el sistema vascular versus el tiempo, cuando se administra un agente de contraste dirigido al paciente, después de la administración de un agente vascular. La gráfica muestra que inmediatamente después de la inyección del agente de contraste dirigido, no hay una intensidad significativa del objetivo estacionario (trombo) , debido a que el agente de contraste dirigido está presente en el objetivo estacionario, seguido por un periodo de tiempo cuando la concentración del agente de contraste dirigido en el objetivo estacionario se incrementa. Este periodo de tiempo depende de la velocidad de penetración del agente en el objetivo estacionario y de la afinidad específica del agente dirigido por el objetivo estacionario. Después de P04/018-EM este punto, la concentración del agente dirigido en el objetivo estacionario disminuye. Así, la intensidad de la señal del objetivo estacionario se eleva, alcanza un máximo, y a continuación cae. Un momento preferido para formar imágenes del objetivo estacionario sería cuando la intensidad de la señal en el objetivo estacionario está cerca de su punto máximo, y la intensidad de la señal del agente dirigido en otros tejidos circundantes es mínima. En realidad, el agente de contraste dirigido está presente en el sistema vascular (por ejemplo, una vena), y en el objetivo estacionario de manera simultánea. Debido a la baja dosis de agente de contraste dirigido administrada, sin embargo, la intensidad de la señal de la sangre puede ser demasiado baja para producir una imagen clara del sistema vascular. Puede administrarse un agente de contraste vascular de la colección de sangre o extracelular al paciente, antes de, en conjunto con, o después de la administración del agente de contraste dirigido al paciente, con el fin de proporcionar una imagen del sistema vascular. En la gráfica mostrada, el agente vascular se administra antes de la inyección del agente de contraste dirigido. Puede adquirirse una imagen del sistema vascular mientras que la intensidad de la señal del sistema vascular está intensificada debido a la presencia del agente vascular. Después de la eliminación del agente vascular y P04/018-EM la intensificación concomitante de la señal reducida del sistema vascular, el agente dirigido se inyecta para formar imágenes del objetivo estacionario.

Ejemplo 5: Modalidad de un Método de Combinación de los Conjuntos de Datos. Refiriéndose ahora a la FIGURA 3, se describe un diagrama de flujo para combinar el conjunto de datos que corresponde a las imágenes de contraste vascular y el conjunto de datos que corresponde a las imágenes de contraste dirigido para generar un tercer conjunto de datos. Los símbolos matemáticos referidos en el diagrama de flujo son como sigue: A: Conjunto de datos que representa el sistema vascular con contraste intensificado. T: Conjunto de datos que representa el objetivo estacionario con contraste intensificado (por ejemplo, trombo) . 0: Un conjunto de datos de salida. a, ß: Factores de graduación para los conjuntos de datos que se combinan para generar el conjunto de datos de salida 0. a: Un subconjunto de A que consiste exclusivamente de la señal del sistema vascular con contraste intensificado. Este subconjunto puede P04/018-EM determinarse mediante cualquier método de postprocesamiento deseado . t: Un subconjunto de T que consiste exclusivamente de una señal del objetivo estacionario (por ejemplo, trombo) con contraste intensificado. Este subconjunto puede determinarse por cualquier método de postprocesamiento deseado. b: Un subconjunto de A o T que consiste de las estructuras exclusivas del objetivo estacionario o del sistema vascular. Este subconjunto puede determinarse por cualquier método de postprocesamiento deseado. Cada uno de los conjuntos a, b, t, A, T y O tienen las mismas dimensiones, es decir, se han interpolado y registrado como se describe anteriormente, si es necesario. En el paso 30, se genera el subconjunto a, y en el paso 31, se genera el subconjunto t. En el paso 32, se genera el subconjunto b. A continuación, en el paso 33, cuando ambos del primer y segundo conjuntos de datos son exploraciones independientes por MRI, se produce a continuación un conjunto de datos O, de acuerdo con las siguientes ecuaciones : (I) O = OCA + ßt (II) Oí = max(aA, ßt) P04/018-EM En estas ecuaciones, y ß son factores predeterminados de ponderación variable. En la ecuación I, el conjunto de datos de salida O es generado mediante un conjunto aritmético ordinario. En la Ecuación II, el conjunto de salida 0 es generado tomando únicamente el valor de cada coordenada en el espacio con el i más alto, es decir, la señal "máxima". En la ecuación I, los valores ce y ß están de manera preferida, en el intervalo de 1 > , ß > 0, y de manera preferida + ß = 1. Este intervalo de los factores ponderantes permitirá que el conjunto de datos de salida sea de aproximadamente la misma magnitud de intensidad que los conjuntos de datos contribuyentes, y se hace únicamente para asegurar que el conjunto de datos de salida no tendrá errores de representación significativos . Pueden ser necesarias medidas más elaboradas para asegurar una representación de salida apropiada, si los conjuntos de datos utilizan el intervalo de representación máximo para el tipo de variable almacenada. De manera típica, en la formación de imágenes por MR, los conjuntos de datos DICOM no requerirán este nivel de manipulación dinámica del intervalo, puesto que las representaciones a, ß, serán suficientes para la mayoría de los casos. En la ecuación II, los valores y ß son de manera preferida, ambos iguales a la unidad, caso en el en P04/018-EM cual el conjunto de datos 0 resultante tiene una representación unificada del objetivo estacionario con contraste intensificado (por ejemplo, trombo) y el sistema vascular con contraste intensificado (por ejemplo, colección de sangre) , en una sola imagen. a y ß pueden manipularse para compensar las diferencias en la intensidad base entre los dos conjuntos de datos A y T para asegurar que la operación máxima proporciona la salida apropiada de presentar un conjunto de datos con el sistema vascular (colección de sangre) y el objetivo estacionario (trombo) representados . Cuando uno o ambos del primer y segundo conjuntos de datos se deriva de los conjuntos de datos de origen mediante un algoritmo postprocesamiento, se produce entonces un conjunto de datos de salida O de acuerdo con cualquiera de las siguientes ecuaciones: (III) 0 = OA ± yt (IV) 0 = cea + ßt (V) O = cea + ßt + t De manera similar al caso anterior, en estas ecuaciones, , ß y ? son factores de ponderación relativos. Los valores preferidos están en el intervalo de 1 > a, ß, ? > 0 , y de manera preferida a + ß + ? = 1. Para la Ecuación (III) , la adición de un conjunto de datos "enmascarado" de P04/018-EM un objetivo estacionario ponderado (por ejemplo, trombo), al conjunto de datos que contiene la información del sistema vascular, resultará, cuando se implemente de manera apropiada, en un conjunto de datos en el cual el objetivo estacionario (por ejemplo, trombo) y el sistema vascular son diferenciables uno del otro y el tejido circundante vía diferencias en la intensidad. La Ecuación (IV) es de manera significativa, similar a la Ecuación (III) , excepto que la información vascular se agrega al conjunto de datos que contiene el objetivo estacionario (por ejemplo, trombo) en su totalidad. La Ecuación (V) representa la creación del conjunto de datos de salida a partir de los tres componentes segmentados de la región original de la cual se forma una imagen. La ponderación adecuada de cada uno de los tres componentes producirá un conjunto de datos de salida, en el cual será posible la máxima diferenciabilidad con respecto a las diferencias de intensidad de los tres componentes .

Ejemplo 6: Detección In Vivo de un Objetivo Estacionario Utilizando un Agente Dirigido para la MRI Seguido por un Agente Vascular para la MRI. Un conej o Blanco de Nueva Zelanda hembra de 2.5 kg se anestesió con un cóctel de Ketamina (50 mg/kg) , Aceapromacina (2.5 mg/kg), y Rompon (5 mg/kg), y la P04/018-EM anestesia se mantuvo con pentobarbital sódico (aproximadamente 35 mg/kg conforme se necesite) . Un catéter i. v. (24 g) , se colocó en la vena de la oreja y la arteria de la oreja. La vena yugular y la arteria carótida se aislaron. Se creó una estenosis en la arteria carótida colocando una aguja de 18g en la parte superior del vaso, y a continuación suturándola en su lugar con una sutura 3-0. A continuación se removió la aguja. Una porción de 5 m de la arteria se segmentó a continuación, distalmente a la estenosis con grapas microvasculares . La arteria se oprimió dos veces a lo largo de la sección de 5 mm. La grapa vascular proximal se liberó para permitir que la sangre fluya en la sección durante aproximadamente 3 segundos. La grapa se volvió a aplicar, y la arteria se oprimió dos veces nuevamente a lo largo de la sección de 5 mm. Después de 4 minutos, las grapas se removieron. Un segmento de 5 mm de la vena yugular se aisló con grapas microvasculares. Se creó un trombo inyectando 100 µ? de una mezcla de sangre completa de conejo, CaCl2 0.06 M, 3.7 unidades de trombina. Después de 4 minutos, las grapas se removieron. Los trombos se dejaron madurar durante 50 minutos . Una solución de 1.0 mi de un agente de contraste dirigido 5 mM (Estructura III, 2 ¡omol/kg) , se administró vía la vena de oreja. Después de 30 minutos, el animal se P04/018-EM colocó dentro de un explorador de 1.5 tesla Signa LxCVi de General Electric, y se obtuvo un primer conjunto de datos y una imagen de la MRI utilizando una secuencia de ecos con un gradiente deteriorado RF 3D (SPGR, por sus siglas en inglés), con los siguientes parámetros T = 39 ms, TE = 3.1 ms, ángulo de basculación = 40 grados, campo de visión = 8 cm, ancho de banda de la adquisición -- 31.25 kHz . Se aplicó la saturación química de la grasa así como bandas de saturación espacial inferior y superior de 40 cm. Después de 30 minutos adicionales, se inyectó el agente vascular Gd-DTPA-BSA, 3 mi de una solución de Gd 80 mM (80 µt??? Gd/kg) . La misma secuencia se utilizó para adquirir un segundo conjunto de datos y una imagen de la MRI . La Figura 4A muestra la proyección a intensidad "máxima (MIP) de la primera imagen. Hay una región de brillantez en el cuadrante izquierdo superior de la MIP. La Figura 4B muestra la línea MIP de una segunda imagen adquirida inmediatamente después de la inyección del agente vascular Gd-DTPA-BSA. En esta MIP, los vasos sanguíneos, tales como las arterias carótidas y las venas yugulares, del área de la garganta y cuello del conejo, son fácilmente visibles . La Figura 5 es una imagen creada combinando los conjuntos de datos representados en la Figura 4A y 4B. Puesto que estas dos imágenes son de la misma resolución, y las dos exploraciones son de la misma ubicación anatómica, P04/018-EM la imagen combinada corresponde a la ecuación (I) 0 = 0.2A + 0.8T. En la imagen combinada de la Figura 5, es evidente que la región brillante intensificada por el agente dirigido al trombo, corresponde con la arteria carótida derecha del animal, sugiriendo que hay un trombo en la arteria carótida derecha del animal .

Ejemplo 7; Detección Xn Vivo de un Objetivo Estacionario Utilizando un Agente Dirigido para la MRI Solo. Un conej o Blanco de Nueva Zelanda hembra de 3.1 kg se anestesió con un cóctel de Ketamina (50 mg/kg) , Aceapromacina (2.5 mg/kg), y Rompon (5 mg/kg), y la anestesia se mantuvo con pentobarbital sódico (aproximadamente 35 mg/kg conforme se necesite) . Un catéter i. v. (24 g) , se colocó en la vena de la oreja y la arteria de la oreja. La vena yugular y la arteria carótida se aislaron. Se creó una estenosis en la arteria carótida colocando una aguja de 18g en la parte superior del vaso, y a continuación suturándola en su lugar con una sutura 3-0.

A continuación se removió la aguja. Una porción de 5 mm de la arteria se segmentó a continuación, distalmente a la estenosis con grapas microvasculares . La arteria se oprimió dos veces a lo largo de la sección de 5 mm. La grapa vascular proximal se liberó para permitir que la P04/018-EM sangre fluya en la sección durante aproximadamente 3 segundos. La grapa se volvió a aplicar, y la arteria se oprimió dos veces nuevamente a lo largo de la sección de 5 mm. Después de 4 minutos, las grapas se removieron. Un segmento de 5 mm de la vena yugular se aisló con grapas microvasculares . Se creó un trombo inyectando 100 µ? de una mezcla de sangre completa de conejo, CaCl2 0.06 M, 3.7 unidades de trombina. Después de 4 minutos, las grapas se removieron. Los trombos se dejaron madurar durante 45 minutos. El animal se colocó dentro de un explorador de 1.5 tesla Signa LxCVi de General Electric, y se formó una imagen utilizando una secuencia de ecos con un gradiente deteriorado RF 3D (SPGR, por sus siglas en inglés) , con los siguientes parámetros TR = 39 ms, TE = 3.1 ms, ángulo de basculación = 40 grados, campo de visión = 8 cm, ancho de banda de la adquisición = 31.25 kHz . Se aplicó la saturación química de la grasa así como bandas de saturación espacial inferior y superior de 40 mm. Después de una exploración antes de la inyección, se administró una solución de 1.5 mi de una solución de un agente de contraste dirigido 4.2 mM (2 ¡mol/kg, Estructura I), vía la vena de la oreja, y la secuencia de la imagen se repitió para obtener un primer conjunto de datos de la MRI. Después de permitir que la concentración en la sangre P04/018-EM disminuya durante 35 minutos, nuevamente se formó una imagen del animal utilizando la misma secuencia para obtener un segundo conjunto de datos de la MRI. La Figura 6A muestra la proyección a intensidad máxima (MIP) del primer conjunto de datos de la MRI. Hay una intensificación de los vasos sanguíneos, y uno puede identificar las arterias carótidas y las venas yugulares. La Figura 6B es la MIP del segundo conjunto de datos de la MRI, en donde uno ya no puede ver más los vasos sanguíneos, pero uno puede ver una región brillante en la región media superior de la imagen a partir del agente de contraste dirigido . La Figura 7 es una imagen creada de la combinación 1:1 (es decir, ecuación (I): O : 0.5A + 0.5T), del primer y segundo conjuntos de datos de la MRI (por ejemplo, aquéllos incorporados en las imágenes para la Figura 6A y 6B, respectivamente, en donde es evidente que la región brillante observada en la Figura 6B corresponde al objetivo estacionario en la arteria carótida derecha del animal, sugiriendo que hay un trombo en la arteria carótida derecha del animal.

Ejemplo 8; Imágenes Vasculares y del Objetivo Estacionario por MR Adquiridas Posteriormente a la Inyección de un Agente de Contraste Dirigido para la MRI. Un conejo Blanco de Nueva Zelanda hembra de 3.0 P04/018-EM kg se anestesió con un cóctel de Ketamina (50 mg/kg) , Aceapromacina (2.5 mg/kg), y ompon (5 mg/kg), y la anestesia se mantuvo con pentobarbital sódico (aproximadamente 35 mg/kg conforme se necesite) . Un catéter i. v. (24 g) , se colocó en la vena de la oreja y la arteria de la oreja. La vena yugular y la arteria carótida se aislaron. Se creó una estenosis en la arteria carótida colocando una aguja de 18g en la parte superior del vaso, y a continuación suturándola en su lugar con una sutura 3-0. A continuación se removió la aguja. Una porción de 5 mm de la arteria se segmentó a continuación, distalmente a la estenosis con grapas microvasculares . La arteria se oprimió dos veces a lo largo de la sección de 5 mm. La grapa vascular proximal se liberó para permitir que la sangre fluya en la sección durante aproximadamente 3 segundos. La grapa se volvió a aplicar, y la arteria se oprimió dos veces nuevamente a lo largo de la sección de 5 mm. Después de 4 minutos, las grapas se removieron. Un segmento de 5 mm de la vena yugular se aisló con grapas microvasculares. Se creó un trombo inyectando 100 µ? de una mezcla de sangre completa de conejo, CaCl2 0.06 M, 3.7 unidades de trombina. Después de 4 minutos, las grapas se removieron. Los trombos se dejaron madurar durante 40 minutos. El animal se colocó dentro de un explorador de P04/018-EM 1.5 tesla Signa LxCVi de General Electric, y se formó una imagen utilizando una secuencia de ecos con un gradiente deteriorado RF 3D (SPGR, por sus siglas en inglés) , con los siguientes parámetros TR = 39 ms, TE = 3.1 ms, ángulo de basculación = 40 grados, campo de visión = 8 cm, ancho de banda de la adquisición = 31.25 kHz . Se aplicó la saturación química de la grasa así como bandas de saturación espacial inferior y superior de 40 mm. Después de una exploración, el agente de contraste dirigido ( (10 µ????/kg) , 4.0 mi de una solución de una solución 7.6 mM de la Estructura 23, como se expone en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos "Agentes de Contraste Dirigidos Multiméricos Basados en Péptidos", por Zhang et al., presentada en Julio 30, 2001, No. de Serie 60/308,721, y en "Agentes de Contraste Dirigidos Multiméricos Basados en Péptidos", por Zhang et al., presentada concurrentemente con la presente, No. de Serie de los Estados Unidos ), se administró vía la vena de la oreja. La secuencia de la imagen se repitió durante los siguientes 80 minutos. Los análisis de la región de interés (ROI, por sus siglas en inglés) , se realizaron sobre segmentos axiales seleccionados para el trombo y la vena yugular normal. Antes de la inyección, el trombo y la sangre son isointensos en la imagen por MR. La primera imagen adquirida posteriormente a la inyección de la imagen de P04/018-EM contraste dirigida, muestra que la sangre se intensifica con relación a la imagen previa a la inyección, por un factor de 4.4. El trombo también se intensifica con relación a la imagen previa a la inyección. La segunda exploración posterior a la inyección demuestra que el trombo se intensificó con relación a la sangre por un factor de 2.2. El trombo permaneció más brillante que la sangre durante todo el estudio (aproximadamente, 3 veces más brillante) . En resumen, la primera imagen posterior a la inyección del agente de contraste dirigido (la imagen por MRI del sistema vascular) , muestra que los vasos sanguíneos son brillantes. Con el tiempo, las imágenes posteriores (las imágenes por MRI estacionarias) , demuestran una señal sanguínea disminuida, y el objetivo estacionario (por ejemplo, trombo), aparece brillante debido a una señal mayor comparada con la de la sangre.

Ejemplo 9: Una Imagen por MR del Objetivo Estacionario Adquirida Después de la Inyección de un Agente de Contraste Dirigido para la MRI, Seguido por la Administración de un Agente de Contraste Vascular para la MRI y la Adquisición de una Imagen por MR Vascular. Un conejo Blanco de Nueva Zelanda hembra de 3.1 kg se anestesió con un cóctel de Ketamina (50 mg/kg) , Aceapromacina (2.5 mg/kg) , y Rompon (5 mg/kg) , y la P04/018-EM anestesia se mantuvo con pentobarbital sódico (aproximadamente 35 mg/kg conforme se necesite) . Un catéter i. v. (24 g) , se colocó en la vena de la oreja y la arteria de la oreja. La vena yugular y la arteria carótida se aislaron. Se creó una estenosis en la arteria carótida colocando una aguja de 18g en la parte superior del vaso, y a continuación suturándola en su lugar con una sutura 3-0. A continuación se removió la aguja. Una porción de 5 MI de la arteria se segmentó a continuación, distalmente a la estenosis con grapas microvasculares . La arteria se oprimió dos veces a lo largo de la sección de 5 mm. La grapa vascular proximal se liberó para permitir que la sangre fluya en la sección durante aproximadamente 3 segundos. La grapa se volvió a aplicar, y la arteria se oprimió dos veces nuevamente a lo largo de la sección de 5 mm. Después de 4 minutos, las grapas se removieron. Un segmento de 5 mm de la vena yugular se aisló con grapas microvasculares. Se creó un trombo inyectando 100 µ? de una mezcla de sangre completa de conejo, CaCl2 0.06 M, 3.7 unidades de trombina. Después de 4 minutos, las grapas se removiero . Los trombos se dejaron madurar durante 45 minutos . El animal se colocó dentro de un explorador de 1.5 tesla Signa LxCVi de General Electric, y se formó una imagen utilizando una secuencia de ecos con un gradiente P04/018-EM deteriorado F 3D (SPGR, por sus siglas en inglés) , con los siguientes parámetros TR = 39 ms, TE = 3.1 ms, ángulo de basculación = 40 grados, campo de visión = 8 cm, ancho de banda de la adquisición - 31.25 kHz . Se aplicó la saturación química de la grasa así como bandas de saturación espacial inferior y superior de 40 mm. Después de una exploración antes de la inyección del agente de contraste dirigido para la MRI, 1.5 mi de una solución de una solución 4.2 mM de la Estructura I (véase anteriormente) (2 pmol/kg) , se administró vía la vena de la oreja. La secuencia de la imagen se repitió durante los siguientes 80 minutos. Después de 80 minutos, se inyectó el agente de contraste vascular para la colección de sangre para la MRI Gd-DTPA-BSA, 3 mi de una solución de Gd 80 mM (80 µp??? Gd/kg) . La misma secuencia se utilizó para adquirir una imagen adicional. En análisis de la región de interés (ROI) , se realizó sobre segmentos axiales seleccionados para el trombo y la vena yugular normal. El trombo y la sangre son isointensos antes de la inyección del agente de contraste dirigido. La primera imagen adquirida posteriormente a la inyección, muestra una intensificación significativa del coágulo del trombo (por ejemplo, una mancha brillante) y una ligera intensificación de la sangre, la cual decrece rápidamente. Comparado con la sangre, el trombo fue 2-3 veces más brillante. Después P04/018-E de la inyección del agente para la colección de sangre, la intensidad de la señal de la sangre y el trombo se incrementó dramáticamente, proporcionando una vista detallada del sistema vascular. La comparación y combinación de las dos imágenes proporciona un análisis detallado de los objetivos estacionarios (trombos) y su ubicación .

Ejemplo 10; Una Imagen Vascular por MR Obtenida Después de la Administración de un Agente de Contraste Vascular Extracelular para la MRI# Seguido por la Administración de un Agente de Contraste Dirigido para la MRI y la Adquisición de una Imagen Estacionaria por MR. Un conejillo de indias (macho Hartley) de 600 g se anestesió con un cóctel de Ketamina (50 mg/kg) , Aceapromacina (2.5 mg/kg), y Rompon (5 mg/kg), y la anestesia se mantuvo con pentobarbital sódico (aproximadamente 35 mg/kg conforme se necesite) . Se hizo una incisión en la garganta y una de las venas yugulares se aisló. Una sección de 1 cm de la vena yugular se aisló con grapas vasculares . La sangre extraída recientemente del animal (50 µ?) , se mezcló con trombina humana (50 ul, 4 unidades), y se inyectó en el segmento sujetado de la vena. Cuatro minutos después de la inyección, las grapas se removieron y el trombo se dejó madurar durante 30 minutos.

P04/018-EM El animal se colocó dentro de un explorador de 1.5 tesla Signa LxCVi de General Electric, y se formaron imágenes utilizando una secuencia de ecos con un gradiente deteriorado RF 3D (SPGR) , con los siguiente parámetros TR -22 ms, TE = 3.1 ms, ángulo de basculación = 40 grados, campo de visión = 8 era, ancho de banda de la adquisición = 31.25 kHz . Después de una exploración, un agente de contraste vascular extracelular para la RI, GdDTPA (Magnevist®, 100 µ?t???/kg, se inyectó vía un catéter en la arteria carótida. La secuencia de la imagen se repitió 5 veces en los siguientes 30 minutos para adquirir el conjunto de datos vascular de la MRI. Después de 30 minutos, se inyectaron 5 umol (kg de un agente de contraste dirigido al trombo para la MRI (Estructura 32, como se expone en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos "Agentes de Contraste Dirigidos Multiméricos Basados en Péptidos", por Zhang et al., presentada en Julio 30, 2001, No. de Serie 60/308,721, y en "Agentes de Contraste Dirigidos Multiméricos Basados en Péptidos", por Zhang et al., presentada concurrentemente con la presente, No. de Serie de los Estados Unidos ) . La misma secuencia se utilizó durante los siguientes 80 minutos para adquirir el conjunto de datos dirigido de la MRI. El análisis de la región de interés (ROI) , se realizó sobre segmentos axiales seleccionados para el trombo y la vena yugular normal.

P04/018-EM En la imagen vascular por MR, hubo una intensificación (4 veces) del sistema vascular, sin ninguna intensificación observable del trombo. El trombo apareció brillante con relación a la sangre en la imagen estacionaria por MR, y esta imagen brillante se desvaneció lentamente con el tiempo hasta 80 minutos posteriores a la inyección del agente de contraste dirigido. Se han descrito varias modalidades de la invención. Sin embargo, se entenderá que pueden hacerse varias modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. En consecuencia, otras modalidades están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

P04/018-EM

Claims

REIVINDICACIONES . 1. Un método para determinar la presencia o ausencia de un objetivo estacionario dentro del sistema vascular de un mamífero, gue comprende: a) administrar un agente de contraste dirigido para la MRI al mamífero, el agente de contraste dirigido para la MRI tiene una afinidad específica por el objetivo estacionario, y el agente de contraste dirigido para la MRI es capaz además, de proporcionar una intensificación del contraste del objetivo estacionario y el sistema vascular del mamífero; b) adquirir un primer conjunto de datos de la MRI gue comprende una imagen del sistema vascular; y c) adquirir un segundo conjunto de datos de la MRI, el segundo conjunto de datos de la MRI es adquirido en un momento apropiado para proporcionar un nivel observable de intensificación del contraste del objetivo estacionario, si está presente, con relación a la intensificación de la sangre y el tejido de fondo. 2. El método según la reivindicación 1, que comprende además, comparar el primer y segundo conjuntos de datos de la MRI para determinar la presencia del objetivo estacionario dentro del sistema vascular, con la condición de que el segundo conjunto de datos de la MRI indique la presencia del objetivo estacionario.
P04/018-EM
3. El método según la reivindicación 2, en donde el paso de comparación comprende combinar el primer y segundo conjuntos de datos de la M I para producir un tercer conjunto de datos de la MRI , el tercer conjunto de datos de la MRI comprende una imagen tanto del objetivo estacionario como del sistema vascular, y el tercer conjunto de datos es capaz de indicar la ubicación del objetivo estacionario, si está presente, dentro del sistema vascular .
4. El método según la reivindicación 3 , que comprende además, mostrar el tercer conjunto de datos de la MRI en un dispositivo de representación gráfica, con el fin de indicar la ubicación del objetivo estacionario, si está presente, dentro del sistema vascular.
5. El método según la reivindicación 3, en donde el tercer conjunto de datos de la MRI es capaz además, de indicar el tamaño del objetivo estacionario dentro del sistema vascular.
6. El método según la reivindicación 3, en donde el paso de combinar, comprende registrar espacialmente el primer y segundo conjuntos de datos de la MRI, uno con respecto al otro.
7. El método según la reivindicación 3, en donde el paso de combinar comprende además, interpolar la resolución espacial de cualquiera del primer o segundo P04/018-EM conjuntos de datos de la MRI, de manera que el primer y segundo conjunto de datos de la MRI son de una resolución espacial equivalente.
8. El método según la reivindicación 7, en donde el paso de interpolar comprende: determinar cual del primer y segundo conjuntos de datos tienen la resolución espacial más alta; e interpolar la resolución espacial del otro conjunto de datos correspondiente al conjunto de datos que se determinó que tiene la resolución espacial más alta.
9. El método según la reivindicación 7, en donde el paso de combinar comprende además, un cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen que resulta de una combinación de los valores individuales de los elementos de datos registrados, interpolados, del primer y segundo conjuntos de datos .
10. El método según la reivindicación 9, en donde el cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen incluye ponderar de manera variable los valores individuales de los elementos de datos registrados, interpolados, del primer y segundo conjuntos de datos.
11. El método según la reivindicación 1, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un ?? en la sangre después de la administración de menos de P04/018-E 500 ms.
12. El método según la reivindicación 11, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un i en la sangre después de la administración de menos de 300 ms.
13. El método según la reivindicación 12, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un i en la sangre después de la administración de menos de 175 ms .
14. El método según la reivindicación 1, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI exhibe además, una afinidad específica por un componente biológico no estacionario presente dentro del sistema vascular de un mamífero .
15. El método según la reivindicación 14, en donde el componente biológico no estacionario presente dentro del sistema vascular de un mamífero se selecciona del grupo que consiste de seroalbúmina humana, fibrinógeno, glucoproteína del ácido alfa, globulinas y lipoproteínas .
16. El método según la reivindicación 15, en donde el componente biológico no estacionario presente dentro del sistema vascular de un mamífero es seroalbúmina humana . P04/018-EM
17. El método según la reivindicación 1, en donde el objetivo estacionario dentro del sistema vascular se selecciona del grupo que consiste de un tejido, una estructura biológica, una célula, la superficie de una célula y un biopolímero.
18. El método según la reivindicación 17, en donde la estructura biológica se selecciona del grupo que consiste de un trombo, una placa aterosclerótica, una lesión aterosclerótica, un tumor y un tromboembolismo .
19. El método según la reivindicación 17, en donde el biopolímero se selecciona del grupo que consiste de un lípido, una lipoproteína, una proteína, un polipéptido y un polisacárido .
20. El método según la reivindicación 19, en donde el biopolímero es una proteína seleccionada del grupo que consiste de fibrina y colágeno.
21. El método según la reivindicación 1, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un i del objetivo estacionario de menos de 500 ms .
22. El método según la reivindicación 21, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un Ti del objetivo estacionario de menos de 300 ms .
23. El método según la reivindicación 22, en P04/018-EM donde el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un i del objetivo estacionario de menos de 100 ms .
24. El método según la reivindicación 1, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 500 µt???/kg .
25. El método según la reivindicación 24, en donde la dosis es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 50 ¡imol/kg.
26. El método según la reivindicación 25, en donde la dosis es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 umol/kg.
27. El método según la reivindicación 1, en donde la afinidad específica por el objetivo estacionario para el agente de contraste dirigido para la MRI, expresada como una constante de disociación, es menor que 50 µ?.
28. El método según la reivindicación 27, en donde la afinidad especifica por el objetivo estacionario del agente de contraste dirigido para la MRI, expresada como una constante de disociación, es menor que 5 µ?.
29. El método según la reivindicación 28, en donde la afinidad específica por el objetivo estacionario del agente de contraste dirigido para la MRI, expresada como una constante de disociación, es menor de 0.5 µ?. P04/018-E
30. El método según la reivindicación 1, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI se selecciona del grupo que consiste de: Estructura I : Estructura II : P04/018-EM Estructura III: Estructura IV: P04/018-EM Estructura VI: Estructura VII: Estructura VIII: P04/018-EM Estructura VIII: Estructura IX:
31. El método según la reivindicación 1, en donde el segundo conjunto de datos de la M I se adquiere utilizando una secuencia de ecos con un gradiente deteriorado . 32. El método según la reivindicación 1, en
P04/018-EM donde el primer y segundo conjuntos de datos de la MRI se adquieren en una sola sesión de MRI .
33. El método según la reivindicación 32, en donde la única sesión de MRI dura menos de 6 horas.
34. El método según la reivindicación 33, en donde la única sesión de MRI dura menos de 4 horas .
35. El método según la reivindicación 34, en donde la única sesión de MRI dura menos de 2 horas .
36. El método según la reivindicación 35, en donde la única sesión de MRI dura menos de 1 hora.
37. Un método para determinar la presencia o ausencia de un objetivo estacionario dentro del sistema vascular de un mamífero, que comprende: a) administrar un agente de contraste dirigido para la MRI al mamífero, el agente de contraste dirigido tiene una afinidad específica por el objetivo estacionario y el agente de contraste dirigido es capaz de proporcionar una intensificación del contraste del objetivo estacionario; b) administrar un agente de contraste vascular para la MRI al mamífero, el agente de contraste vascular es capaz de proporcionar una intensificación del contraste del sistema vascular del mamífero; c) adquirir un conjunto de datos vascular de la MRI, que comprende una imagen del sistema vascular; y P04/018-EM d) adquirir un conjunto de datos dirigido de la MRI, el conjunto de datos dirigido es adquirido en un momento apropiado para proporcionar un nivel observable de intensificación del contraste del objetivo estacionario, si está presente, con relación a la intensificación de la sangre y el tejido de fondo.
38. El método según la reivindicación 37, que comprende además, comparar los conjuntos de datos vascular y dirigido de la MRI para determinar la presencia del objetivo estacionario dentro del sistema vascular, con la condición de que el conjunto de datos dirigido de la MRI indique la presencia del objetivo estacionario.
39. El método según la reivindicación 38, en donde el paso de comparación comprende combinar los conjuntos de datos vascular y dirigido de la MRI para producir un tercer conjunto de datos de la MRI, el tercer conjunto de datos comprende una imagen tanto del objetivo estacionario como del sistema vascular, y el tercer conjunto de datos es capaz de indicar la ubicación del objetivo estacionario, si está presente, dentro del sistema vascular .
40. El método según la reivindicación 39, que comprende además, mostrar el tercer conjunto de datos de la MRI en un dispositivo de representación gráfica, con el fin de indicar la ubicación del objetivo estacionario, si está P04/018-EM presente, dentro del sistema vascular.
41. El método según la reivindicación 39, en donde el tercer conjunto de datos de la MRI es capaz además, de indicar el tamaño del objetivo estacionario dentro del sistema vascular.
42. El método según la reivindicación 37, en donde el agente de contraste dirigido se administra antes que el agente de contraste vascular, y en donde el conjunto de datos vascular de la MRI se adquiere antes que el conjunto de datos dirigido de la MRI.
43. El método según la reivindicación 37, en donde el agente de contraste dirigido y el agente de contraste vascular se administran simultáneamente, y en donde el conjunto de datos dirigido de la MRI se adquiere antes que el conjunto de datos vascular de la MRI.
44. El método según la reivindicación 37, en donde el agente de contraste dirigido y el agente de contraste vascular se administran en 2 horas uno después del otro .
45. El método según la reivindicación 44, en donde el agente de contraste dirigido y el agente de contraste vascular se administran en 30 minutos uno después del otro .
46. El método según la reivindicación 45, en donde el agente de contraste dirigido y el agente de P04/018-EM contraste vascular se administran en 15 minutos uno después del otro .
47. El método según la reivindicación 37, en donde el conjunto de datos dirigido de la MRI y el conjunto de datos vascular de la MRI se adquieren en una sola sesión de MRI.
48. El método según la reivindicación 39, en donde el paso de combinar comprende registrar espacialmente los conjuntos de datos dirigido y vascular para la MRI , uno con respecto al otro.
49. El método según la reivindicación 39, en donde el paso de combinar comprende además, interpolar la resolución espacial del conjunto de datos vascular o dirigido para la MRI, de manera que los conjuntos de datos vascular y dirigido de la MRI son de una resolución espacial equivalente.
50. El método según la reivindicación 49, en donde el paso de interpolación comprende: determinar cual del conjunto de datos vascular o dirigido para la MRI tiene la resolución espacial más alta; e interpolar la resolución espacial del otro conjunto de datos correspondiente, al conjunto de datos que se determina que tiene la resolución espacial más alta.
51. El método según la reivindicación 49, en P04/018-EM donde el paso de combinar comprende además, un cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen que resulta de una combinación de los valores individuales de los elementos de datos registrados, interpolados del conjunto de datos vascular y dirigido de la MRI.
52. El método según la reivindicación 51, en donde el cálculo directo de las intensidades modificadas de la imagen incluyen ponderar de manera variable los valores individuales de los elementos de datos registrados, interpolados de los conjuntos de datos vascular y dirigido de la MRI.
53. El método según la reivindicación 37, en donde el agente de contraste vascular para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un i en la sangre después de la administración de menos de 300 ms.
54. El método según la reivindicación 53, en donde el agente de contraste vascular para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un Ti en la sangre después de la administración de menos de 175 ms.
55. El método según la reivindicación 55, en donde el agente de contraste vascular para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un Ti en la sangre después de la administración de menos de P04/018-EM 100 ms.
56 . El método según la reivindicación 37 , en donde el agente de contraste vascular para la M I es un agente de contraste extracelular para la MRI, seleccionado del grupo que consiste de: P04/018-EM
57. El método según la reivindicación 37, en donde el agente de contraste vascular para la MRI se selecciona del grupo que consiste de partículas ultrapequeñas de óxido de hierro (USPIO) y partículas monocristalinas de óxido de hierro (MION) . 58. El método según la reivindicación 37, en donde el agente de contraste vascular para la MRI es un agente de contraste de la colección de sangre. 59. El método según - la reivindicación 58, en donde el agente de contraste vascular para la MRI de la colección de sangre se selecciona del grupo que consiste de:
P04/018-EM
Gadómero-17, P760
(MP-2269), P04/018-E
(B-22956/1). 60. El método según la reivindicación 37, en donde el agente de contraste vascular para la MRI exhibe además, una afinidad específica por un componente biológico no estacionario presente dentro del sistema vascular de un mamífero . 61. El método según la reivindicación 60, en donde el componente biológico no estacionario presente dentro del sistema vascular de un mamífero se selecciona
P04/018-EM del grupo que consiste de seroalbúmina humana, fibrinogeno, glucoproteína del ácido alfa, globulinas y lipoproteínas . 62. El método según la reivindicación 61, en donde el componente biológico no estacionario presente dentro del sistema vascular de un mamífero es seroalbúmina humana .
63. El método según la reivindicación 37, en donde el objetivo estacionario dentro del sistema vascular se selecciona del grupo que consiste de un tejido, una estructura biológica, una célula, la superficie de una célula, y un biopolímero.
64. El método según la reivindicación 63, en donde la estructura biológica se selecciona del grupo que consiste de un trombo, una placa aterosclerótica, una lesión aterosclerótica, un tumor y un tromboembolismo .
65. El método según la reivindicación 63, en donde el biopolímero se selecciona del grupo que consiste de un lípido, una lipoproteína, una proteína, un polipéptido y un polisacárido .
66. El método según la reivindicación 65, en donde el biopolímero es una proteína seleccionada del grupo que consiste de fibrina y colágeno.
67. El método según la reivindicación 37, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado P04/018-E un i del objetivo estacionario de menos de 500 ms .
68. El método según la reivindicación 67, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un Ti del objetivo estacionario de menos de 300 ms .
69. El método según la reivindicación 68, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis suficiente para dar como resultado un i del objetivo estacionario de menos de 100 ms.
70. El método según la reivindicación 37, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 500 umol/kg y el agente de contraste vascular para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 300 umol/kg.
71. El método según la reivindicación 70, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 50 umol/kg y el agente de contraste vascular para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 umol/kg.
72. El método según la reivindicación 71, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 umol/kg y el agente de contraste vascular P04/018-EM para la MRI se administra a una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3 µ????/kg.
73. El método según la reivindicación 37, en donde la afinidad específica por el objetivo estacionario del agente de contraste dirigido para la MRI, expresada como una constante de disociación, es menor que 50 µ?.
74. El método según la reivindicación 73, en donde la afinidad específica por el objetivo estacionario del agente de contraste dirigido para la MRI, expresada como una constante de disociación, es menor que 5 µ?.
75. El método según la reivindicación 74, en donde la afinidad específica por el objetivo estacionario del agente de contraste dirigido para la MRI, expresada como una constante de disociación, es menor de 0.5 µ?.
76. El método según la reivindicación 37, en donde el agente de contraste dirigido para la MRI se selecciona del grupo que consiste de: Estructura I: P04/018-EM Estructura II: Estructura III: P04/018-EM Estructura V: P04/018-EM Estructura VIII: Estructura IX:
77. El método según la reivindicación 37, en donde el conjunto de datos dirigido de la MRI se adquiere utilizando una secuencia de ecos con un gradiente deteriorado .
78. El método según la reivindicación 37, en donde el agente de contraste vascular para la MRI se P04/018-EM administra como un bolo.
79. El método según la reivindicación 37, en donde el agente de contraste vascular para la MRI se administra mediante infusión, con un tiempo de infusión de menos de 15 minutos .
80. El método según la reivindicación 79, en donde el tiempo de infusión es de menos de 10 minutos.
81. El método según la reivindicación 80, en donde el tiempo de infusión es de menos de 3 minutos . P04/018-EM