KR20040018529A - 혈관계의 표적화된 자기 공명 영상을 위한 시스템 및 방법 - Google Patents
혈관계의 표적화된 자기 공명 영상을 위한 시스템 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 혈관계 내에서 심혈관 질환과 관련된 정지 표적(예, 혈전 및 죽상동맥경화증 병변)의 존재, 위치 및 크기를 진단 및 임상 평가하는 데 유용한 MRI계 방법 및 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 방법 및 시스템은 MRI 영상으로부터 개선된 해부학적 정보를 얻을 수 있게 하며, 의사가 더욱 효과적인 치료 계획을 세울 수 있도록 한다. 일 측면에서, 본 발명은 포유류의 혈관계 내에서 정지 표적의 존재 또는 부재를 결정하는 방법을 제공하는 데, 이 방법에서는 표적화된 MRI 콘트라스트제를 투여한 후에 혈관계 및 정지 표적의 영상을 나타내는 2가지 MRI 데이타 세트가 획득된다. 또 다른 구체예에서, 표적화된 MRI 콘트라스트제 및 혈관 MRI 콘트라스트제를 모두 포유류에게 투여하고, 혈관 MRI 및 표적화된 MRI 데이타 세트를 모두 획득한다.
Description
배경 기술
고혈압, 심장 마비, 중풍, 협심증, 죽상동맥경화증 및 동맥경화증 등의 심혈관 질환(CVD)은 수 백만명의 사람들에게 영향을 미치며, 오늘날 전세계적으로 주요 사망 원인이다. CVD는 주로 기관이나 조직(예, 심장)에 양분을 제공하는 동맥이 점차 좁아지는 것으로 이루어진다. 이렇게 좁아지는 이유는 동맥벽을 따라 지방 플라크가 과도하게 축적되기 때문이다. 플라크가 축적되면 동맥류 및 혈전, 즉 혈액 응고가 유발될 수 있으며, 혈전은 또한 혈전증, 심장 마비 및 중풍을 일으킬 수 있다.
CVD 요법의 주안점은 적당한 치료를 개시할 수 있도록 조기 검출 및 진단하는 것이다. 혈관계 내에서 혈전 또는 죽상동맥경화증 병변과 같은 CVD의 존재, 위치 및 크기를 정확하게 확인하는 것은 적절한 치료 과정, 수술 중재의 필요성 여부와 수술 또는 치료 부위를 결정하는 데 진단학적으로 중요하다.
플라크 축적, 동맥류, 혈전 및 기타 손상 또는 질병 과정의 효과적인 검출 및 진단에는 환자의 혈관계를 가시화하기 위한 영상화 기법을 사용해야 하는 경우가 흔히 있다. 이러한 영상화 기법으로는 x-선 혈관조영술, 컴퓨터 단층촬영(CT) 및 나선형 CT 혈관조영술과 자기 공명 영상(MRI) 등이 있다. CVD를 진단하기 위한 자기 공명 혈관조영술(MRA)은, 일반적으로 비용 효율적이고, 편리하며 안전한 것으로 인식되기 때문에 그 사용이 점점 대중화되는 추세이다. MRA는 심장 및 다른 중요한 기관에 혈액을 공급하는 동맥 및 혈관의 3차원("3D") 영상을 제공하기 위해 짧은 자기 펄스를 이용하는 비침입성 MRI 기법이다.
혈관계의 가시화를 향상시키기 위해서 MRA 검사 과정에서 콘트라스트제를 투여할 수 있다. 콘트라스트제는, 피험체에 투여되면 선택된 표적, 조직 또는 기관과 영상 시야의 나머지 부분(예, 신체의 남은 부분) 사이의 영상 콘트라스트를 증가시키는(예컨대, 콘트라스트 향상을 제공하는) 물질이다. "혈관" 콘트라스트제는 주변 조직에 대한 혈관계의 콘트라스트를 변경하여, 일반적으로 혈관계(예, 혈액)를 밝게 하여(명암도를 높여서(hyper-intensifying)) 혈관계의 가시화를 증진시킬 수 있다.
환자의 혈류로 혈관 콘트라스트제를 주사하면 혈관계 영상에 대한 콘트라스가 증대되어, 의사가 매우 작은 혈관을 비롯한 혈관의 직경을 가시화하여 측정할 수 있게 된다. 혈관 직경은 혈관의 협소화를 특징으로 하는 협착증, 혈관의 확장을 특징으로 하는 동맥류의 존재를 나타내는 것이기 때문에 정확하게 혈관 크기 및 직경을 정하는 것이 CVD 진단에 중요하다. MRI 검사 과정에서 혈관 콘트라스트제를 사용하여 다른 종류의 CVD를 간접적으로 검출할 수 있다. 예를 들어, 혈전 및 죽상동맥경화증 병변이 혈액을 대체하여, 콘트라스트 향상된 영상에서 혈관이 차단되거나 또는 협소해진 것으로 보이게 하기 때문에, 혈전 및 아테롬성 경화증 병변을 간접적으로 검출할 수 있다.
혈관 콘트라스트제의 사용에도 불구하고, 혈관계 내 CVD 진단은 여전히 어렵다. 예를 들어, 의사는 혈관 영상 중 어두운 부분(예, 음성 콘트라스트 부분)을 밝은(예, 증가된) 혈관계 내에서 찾아내야 한다. 또한, 혈관 콘트라스트제의 사용은 통상적으로 의사가 혈관 내부에 혈전을 포함하는 혈관과 다른 종류의 폐색(예, 혈관벽 내의 폐색)을 구별할 수 없게 한다.
본 명세서에서 "표적화된" 콘트라스트제라고 언급한 또 다른 종류의 콘트라스트제는 혈관계 내에 존재할 수 있는 특정 표적에 결합하여 작용할 수 있다. 예를 들어, 표적화된 제제는 혈관 내에 존재하는 CVD 표적, 예컨대 혈전에 결합할 수 있다. 따라서, 표적화된 제제는, 예를 들어 배경 조직과 혈액에 비하여 표적의 명암도를 높여서 표적과 배경 조직 및 혈액 간의 콘트라스트를 증대시킬 수 있다. 그러나, 이러한 표적화된 제제의 사용은 콘트라스트 증대된 표적이 실제로 혈관 내에 있는 지 여부를 제시할 수 없으며, 혈관계 자체 내의 표적의 위치 또는 크기도 확인할 수 없다. 따라서, 표적화된 영상에는 CVD의 효과적인 진단 및 치료에 필요한 중요한 해부학적 정보가 결여되어 있는 경우가 흔히 있다.
의사가 비용 효율적이고, 안전하며 편리한 방법을 이용하여 혈관계 내에서 CVD 표적의 존재, 위치 및 크기를 정확하게 확인할 수 있는 것이 유용할 것이다. 또한, 의사가 선택된 표적(예, CVD)과 혈관계를 시야 내의 다른 혈관계 및 남은 배경 조직과 구별하는 것이 유용할 것이다.
관련 출원 데이타
본 출원은 2001년 7월 30일에 "Systems and Methods for Targeted Magnetic Resonance Imaging of the Vasculature" 라는 발명의 명칭으로 출원된 미국 가명세서 출원 60/308,690호를 35 U.S.C. §119(e)(1) 하에서 우선권으로 주장한다.
기술 분야
본 발명은 혈관계 및 심혈관 질병 상태의 자기 공명 영상에 관한 것이며, 더욱 구체적으로는 혈관계에서 혈전 또는 죽상동맥경화증 병변과 같은 정지 표적의 검출, 위치 결정 및 임상적 평가를 개선하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 일 구체예를 나타내는 흐름도이다.
도 2a는 정지 표적과 혈관계(예, 정맥) 영상을 증대시키는 데 적절한 표적화된 콘트라스트제의 투여량을 환자에게 투여했을 때 혈관계(예, 정맥)에 존재하거나 또는 정지 표적(예, 혈전)에 결합된 표적화된 콘트라스트제의 시간에 대한 신호 강도(임의 단위, a.u.)를 보여주는 그래프이다.
도 2b는 표적화된 콘트라스트제 전에 혈관 콘트라스트제를 투여하는 경우, 혈관계와 정지 표적의 시간에 대한 신호 강도(임의 단위, a.u.)를 나타내는 그래프이다.
도 3은 본 발명의 MRI 데이타 세트를 조합하는 방법의 일 구체예를 예시하는 흐름도이다.
도 4a는 표적화된 MRI 콘트라스트제의 결합에 의해 증강된 정지 표적(여기서는, 혈전)의 MRI 영상이다.
도 4b는 혈관 콘트라스트제의 투여에 의해 증강된 혈관계의 MRI 영상이다.
도 5는 도 4a 및 도 4b의 데이타 세트로부터 조합한 제3 데이타 세트의 구체예로서, 정지 표적 및 혈관계의 영상을 나타내고, 혈관계 내에서 정지 표적의 위치를 제시한다.
도 6a는 표적화된 콘트라스트제의 투여에 의해 증강된 혈관계의 MRI 영상이다.
도 6b는 표적화된 MRI 콘트라스트제의 결합에 의해 증강된 정지 표적(여기서는 혈전)의 MRI 영상이다.
도 7은 도 6a 및 도 6b의 데이타 세트로부터 조합한 제3 데이타 세트의 구체예로서, 정지 표적 및 혈관계의 영상을 나타내고, 혈관계 내에서 정지 표적의 위치를 제시한다.
발명의 상세한 설명
정의
특이적 친화도- 본 명세서에서 사용된 특이적 친화도는, 다른 성분에 비하여 정지 표적을 구성하는 하나 이상의 생물학적 성분을 비롯한 특정 정지 표적에 높은 정도로 비공유 결합하는 콘트라스트제의 능력에 관한 것이다. 종종 특이적 친화도는 평형 해리 상수 Kd로 측정된다. 본 명세서에 사용된 특이적 친화도는 일부 콘트라스트제(예, USPIO 또는 MION)가 세망내피계(RES) 및/또는 단핵 식세포계 (MPS)의 세포에 의해 식균작용을 받거나 또는 흡수되는 메카니즘을 특별히 의미하는 것은 아니다.
정지 표적(Stationary target)- 본 명세서에 개시된 정지 표적은 MRI 기간 중에 혈관계 내에서의 위치를 정하는 임의의 X, Y 및 Z 축에서의 유의적인 병진 이동을 진행하지 않는 포유류 혈관계 내의 생물학적 성분이다. 정지 표적의 임의의 이동의 평가시, 포유류 호흡, 혈관내 혈류, 포유류 몸체 운동이나 포유류 또는 포유류의 혈관계에 가해지는 외압으로 인한 정지 표적의 임의의 병진 이동은 배제되어야 한다. 특정 시점에서, 일부 정지 표적은 혈관계 내에 공간적으로 거의 고정된 것으로 보일 수 있다(예, 혈전).
비정지 표적(Non-stationary target)- 본 명세서에 사용된 비정지 표적은 임의의 시점에서의 위치를 정하는 X, Y 및 Z축에서 유의적인 병진 또는 회전 이동을 진행하는 포유류 혈관계 내의 생물학적 성분이다.
폴리펩티드- 본 명세서에 사용된 폴리펩티드는 약 3개 이상의 아미노산으로 된 아미노산 사슬을 의미하며, 비천연 아미노산을 포함하고 번역후 또는 합성후 변형 또는 프로세싱과 무관하다.
생체중합체- 본 명세서에 사용된 생체중합체는 일반적으로 생물계에서 자연 형성되는 중합체 물질을 의미한다. 일부 생체중합체는 서브유닛을 구성하는 한정된 세트와 서브유닛을 연결하는 공통 작용기로부터 구성할 수 있으며, 예컨대 단백질 또는 폴리펩티드는 일반적으로 서브유닛을 연결하는 아미드 결합과 서브유닛 아미노산(천연 및 비천연) 세트로부터 구성된다.
생물학적 구조물- 본 명세서에 사용된 생물학적 구조물은 일반적으로 생물학적 성분의, 공유 또는 비공유 결합된, 균질 또는 비균질 조립으로 구성되는, 포유류의 혈관계 내에 존재하는 천연 구조물이다.
혈액 푸울 콘트라스트제- 본 명세서에 개시된 용어 혈액 푸울 콘트라스트제는 세포외 제제보다 더 장시간 동안 혈액 푸울 부피 중에 보유되는 콘트라스트제를 의미한다. 혈액 푸울 제제는 여러 가지 이유, 예컨대 분자 크기 및 중량 때문에, 또는 혈액 푸울 또는 혈관계 내의 일부 성분에 대한 특이적 친화도에 기인하여 혈액 푸울 부피 중에 보유될 수 있다.
세포외 콘트라스트제- 본 명세서에서 사용된 용어 세포외 콘트라스트제는 혈관계 내에 존재하는 생물학적 구조물 또는 생체중합체를 비롯하여 혈관계 내에 존재하는 생물학적 성분에 대해 유의적인 특이적 친화도를 나타내지 않는 콘트라스트제를 의미하며, 상당 기간 동안 혈액 부피 내에 보유되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "Gd"는 금속 가돌리늄의 이온 형태를 전달함을 의미하며, 이러한 이온 형태는 Gd(III), Gd3+, 가도(gado) 등으로서 본 명세서 중에 개시될 수 있으며, 이 때 포함되는 이온 형태에는 차이가 없다.
본 발명은 혈관계 내에서 혈전 및 죽상동맥경화증 병변 등의 CVD의 존재, 위치 및 크기를 진단 및 임상 평가하는 데 유용한 MRI계 방법 및 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 방법 및 시스템을 사용하면 혈관 및 표적화된 MRI 영상으로부터 CVD에 관한 개선된 해부학적 정보를 얻을 수 있으며, 의사는 더욱 효과적인 치료 계획을 세울 수 있다.
표적화된 MRI 콘트라스트제의 사용
따라서, 본 발명의 일 측면은 포유류의 혈관계 내에서 정지 표적의 존재 또는 부재를 결정하는 방법을 제공하는 것이다. 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 표적화된 MRI 콘트라스트제의 투여 후에 2개의 MRI 데이타 세트를 얻는 것을 포함한다. 일반적으로, 표적화된 콘트라스트제는 데이타 세트를 얻기 전에 CVD를 가질 것으로 의심되는 포유류(예, 환자)에게 투여된다.
혈관계 내의 정지 표적은, 예를 들어 조직, 생물학적 구조물, 세포, 세포 표면 및 생체중합체일 수 있다. 생물학적 구조물의 예는 CVD, 예컨대 혈전, 죽상동맥경화판, 죽상동맥경화증 병변, 종양 및 혈전색전증을 포함한다. 또는, 정지 표적은 생체중합체일 수 있다. 생체중합체의 예는 지질, 지단백질, 단백질, 폴리펩티드 및 다당류를 포함한다. 생체중합체가 단백질인 경우, 예컨대 피브린 및 콜라겐을 비롯하여 CVD에 통상 고농도로 존재하는 단백질일 수 있다.
방법의 일 구체예에 따르면, 표적화된 MRI 콘트라스트제가 포유류에게 투여된다. 표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적에 대한 특이적 친화도를 갖고, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 포유류의 정지 표적 및 혈관계의 콘트라스트를 증강시킬 수 있다. 일 구체예에서, 정지 표적에 대한 표적화된 MRI 콘트라스트제의 특이적 친화도는 해리 상수로 표시될 때 50 μM 미만이다. 대안적으로, 정지 표적에 대한 표적화된 MRI 콘트라스트제의 특이적 친화도는 해리 상수로 표시될 때 5 μM 미만 또는 0.5 μM 미만이다.
본 발명에서 사용이 고려되는 일부 표적화된 MRI 콘트라스트제는 CVD에 존재하는 생물학적 성분 또는 구조물(예, 혈전, 플라크 또는 죽상동맥경화증 병변)을 비롯한 정지 표적에 대한 특이적 친화도를 가지며, WO 01/08712호 및 WO 01/09188호(그 전문이 참고 인용됨)에 개시된 피브린 결합 콘트라스트제; 문헌[Lanza et al., Acad. Radiol. 5 (suppl 1): S173-S176 (1998) 및 Yu et al., Magnetic Resonance in Medicine 44: 867-872 (2000)]에 개시된 피브린 표적화된 콘트라스트제; 문헌[Johansson et al., J. Mag. Res. Imaging 13: 615-618 (2001)]에 개시된 혈소판 표적화된 입자; 문헌[Sipkins et al., Nature Medicine 4(5): 623-626(1998)]에 개시된 ανβ3인테그린 표적화된 제제; 문헌[Sipkins et al., J. Neuroimmunol. 104:1-9 (2000)]에 개시된 ICAM-1 표적화된 제제; 문헌[Moore et al., JMRI 7:1140-1145 (1997)]에 개시된 바와 같이 플라크 또는 감염을 표적으로 하는 대식세포; 문헌[Weissleder et al., Radiology 181: 245-249 (1991)]에 개시된 바와 같이 심근 경색에 대한 항미오신제; 문헌[Kornguth et al., J. Neurosurg66: 8980906 (1987)]에 기재된 림프구 특이적 제제; 문헌[Schmitz et al., Investigative Radiology 35(8): 460-471 (2000)]에 개시된 플라크 표적화제; 및 문헌[Ruehm et al., Circulation: 415-422 (June 23, 2001)]에 개시된 플라크 표적화된 제제 등이 있다.
특히, 본 발명의 방법에서 사용이 고려되는 표적화된 MRI 콘트라스트제의 일부 구조는 하기 화학식 I 내지 화학식 IX를 포함한다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
화학식 V
화학식 VI
화학식 VII
화학식 VIII
화학식 IX
전술한 바와 같이, 상기 화학식 I 내지 IX에 대한 추가의 정보는 2001년 7월 30일에 60/308,721호로 출원된 Zhang 등의 미국 가명세서 출원 "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents"와 동시에 ___호로 출원된 Zhang 등의 미국 가명세서 출원 "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents"에 개시되어 있으며, 이들 양 출원은 그 전문이 참고 인용된다.
포유류에게 투여되는 표적화된 MRI 콘트라스트제의 투여량은 혈관계를 영상화하는 데 사용되는 MRI 콘트라스트제의 일반적인 투여량보다 휠씬 소량인 것이 일반적이다. 상당히 증강된 혈관 영상을 얻기 위해서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 혈액 T1, 즉 혈액의 물 양자 이완 시간이 500 ms 미만이 되는 데 충분한 투여량으로 투여되어야 한다. 대안적으로, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 투여 후 300 ms 미만의 혈액 T1을 산출하기에 충분한 투여량, 또는 투여 후 175 ms 미만의 혈액 T1을 산출하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 통상적으로, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 약 0.001∼약 500 μ몰/kg의 투여량으로 투여된다. 다른 구체예에서, 투여량은 약 0.001∼약 50 μ몰/kg, 또는 약 0.001∼약 5 μ몰/kg이다.
표적화된 MRI 콘트라스트제를 투여한 후 다양한 시점에서, 혈관계 영상의 제1 MRI 데이타 세트를 얻는다. 이어서, 정지 표적 영상의 제2 MRI 데이타 세트를 얻는다. 제2의 MRI 데이타 세트는, 정지 표적이 존재하는 경우 배경 혈액 및 조직 증대와 비교하여 이의 콘트라스트 증대를 관찰할 수 있는 수준으로 제공하기에 적절한 시점에서 얻는다. 제1 및 제2 데이타 세트를 얻는 시점은 혈중 표적화된 콘트라스트제의 농도, 표적화된 콘트라스트제의 정지 표적으로의 침투 속도 및 표적화된 콘트라스트제의 정지 표적에 대한 친화도에 따라 달라진다. 사용된 특이적 콘트라스트제에 대해 파라미터가 제공되지 않았다면, 제제를 투여하고 경시적으로 피험체를 영상화하는 것을 포함하는 예비 최적화 절차로 이러한 파라미터를 결정할 수 있다. 일부 구체예에서, 표적을 영상화하는 바람직한 시기는 표적에서의 신호 강도가 피크 부근에 있을 때, 또는 배경 혈액 및 조직 증대와 비교하여 최대 콘트라스트 증대를 나타낼 때일 것이다.
가시화할 환자 신체의 부위와 정지 표적의 조성 및 혈관계의 목적하는 시계에 따라서, 상이한 MRI 영상 획득 파라미터를 사용할 수 있다. 이들 파라미터는 자기 공명(MR), 이완 시간으로 구체화되는 펄스 연쇄, 반복 시간(TR), 에코 시간(TE), 경사 각도(flip angle), 소정의 해상도 및 영상의 차원과 시야 등을 포함할 수 있다.
펄스 연쇄는 영상화할 원자 중의 핵의 배향을 방훼하는 데 사용되는 RF 펄스의 연쇄이다. 펄스 연쇄가 환자를 통과한 후에, 핵은 외부 자기장에 따라 다시 떨어지고, 이렇게 됨으로써 수용 코일에 의해 검출되는 신호로서 무선주파수 에너지를 재방출하여 최종적으로 목적하는 MRA 영상을 생성한다. 재이완 시간은 핵이 정상 위치로 되돌아오는 데 필요한 시간이다. 몇가지 종류의 이완 시간을 이용할 수 있으며, 각각은 상이한 자기 성질 및 조건을 산출한다. 전형적인 이완 시간은 T1, T2및 T2*를 포함한다. 마지막으로, 반복 시간(TR)은 각 RF 펄스의 적용 사이의 시간 간격을 특정하는 것이며, 에코 시간(TE)은 여기 펄스와 재방출된 에코 사이의 시간이고, 경사각은 핵이 정상 위치로부터 이동한 각도이다.
펄스 연쇄 파라미터는 혈액 및 혈관계가 밝게 보이도록 하는 펄스 연쇄를 구체화하도록 선택되어야 한다. 혈액의 T1을 짧게 하는(혈액을 밝게 보이게 하는) 콘트라스트제의 경우, 이들 연쇄는 T1가중치의, 훼손된 경사 에코 또는 고속 경사 에코를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 고려되는 일 구체예에서, 훼손 경사 에코 연쇄를 사용하여 제2 MRI 데이타 세트를 얻을 수 있다. TR, TE 및 경사각은 펄스 연쇄에 따라 선택한다. 예를 들어, Prince (미국 특허 5,417,213호)는 혈액 영상을 밝게 하기 위한 특수 파라미터를 개시하고 있다. 일부 철 입자계 제제와 같이 자화성 효과로 인하여 혈액을 어둡게 보이게 하는 콘트라스트제의 경우, 적절한 T2* 가중치의 영상화 프로토콜을 사용해야 한다. 펄스 연쇄의 여러 변화를 사용할 수 있다는 것을 당업자들은 이해해야 한다.
일 구체예에서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적의 T1이 500 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여된다. 대안적으로, 표적화된 MRI 콘트라스트제는정지 표적의 T1이 300 ms 미만이 되기에 충분한 투여량, 또는 정지 표적의 T1이 100 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여된다.
일반적으로, 혈관계 및 정지 표적 데이타 세트의 경우, 하나의 데이트 세트를 얻은 후 단시간 내에 다른 데이트 세트를 얻을 수 있다. 예를 들어, 피험체 포유류가 동일한 위치에서 MRI 스캐너에 있는 단일 MRI 기간 동안 2개의 데이타 세트를 얻을 수 있다. 일 구체예에서, 단일 MRI 기간은 6시간 미만 동안 지속된다. 대안적으로, 단일 MRI 기간은 4 시간 미만, 또는 2 시간 미만, 또는 1 시간 미만 지속될 수 있다.
그 다음 제1 및 제2 MRI 데이타 세트를 비교하여 혈관계 내에서 정지 표적의 존재를 결정한다. 단 제2의 MRI 데이타 세트는 정지 표적의 존재를 나타낸다. 일 구체예에서, 제1 및 제2 MRI 데이타 세트를 디스플레이 디바이스에 (예컨대, 나란히 또는 순차적으로) 표시하여, 육안으로 비교한다.
또는, 제1 및 제2 MRI 데이타 세트를 조합하여 정지 표적 및 혈관계의 영상을 모두 포함하는 제3의 MRI 데이타 세트를 산출할 수 있다. 제1 및 제2 데이타 세트를 서로에 대하여 공간적으로 등록하여 제1 및 제2 MRI 데이타 세트를 조합할 수 있다. 조합 단계는 제1 또는 제2 MRI 데이타 세트의 공간 해상도를 삽입하여 제1 및 제2 MRI 데이타 세트가 동일한 공간 해상도를 갖도록 하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들어, 제1 및 제2 데이타 세트 중 어느 것이 공간 해상도가 더 높은 지를 결정하고, 공간 해상도가 높은 것에 상응하는 다른 데이타 세트의 공간 해상도를 삽입할 수 있다. 또한, 제1 및 제2 데이타 세트로부터 등록되고 삽입된 데이타 성분으로부터 얻은 개별 값을 조합하여 생긴 변형된 영상 강도를 직접 계산하여 데이타 세트를 조합할 수 있다. 이러한 점에서, 변형된 영상 강도를 직접 계산하는 것은 제1 및 제2 데이타 세트로부터 등록되고 삽입된 데이타 성분의 개개 값에 대해 다양하게 가중치를 주는 것을 포함할 수 있다.
제3 데이타 세트는, 정지 표적이 존재하는 경우, 이의 혈관계 내의 위치를 알려줄 수 있다. 필요에 따라, 제3 MRI 데이타 세트를 디스플레이 디바이스에 표시하여 혈관계 내에서 정지 표적의 위치를 나타낼 수 있다. 또한, 제3 MRI 데이타 세트는 혈관계 내의 정지 세포의 수 및 크기를 나타낼 수 있다.
소프트웨어 방법을 이용하여 정지 표적 및 혈관계 영상을 함께 제3 MRI 데이타 세트로 조합할 수 있으며, 제3 MRI 데이타 세트는 단일 영상으로 존재하는 정지 표적 및 혈관계를 포함한다. 일 구체예에서, 소프트웨어 방법은 다음 단계를 실행한다: (1) 2개의 데이타 세트가 명백하게 등록되지 않은 경우, 제1 및 제2 데이타 세트를 서로에 대해 등록하는 단계; (2) 데이타 세트가 상이한 공간 해상도를 갖는 경우, 해상도가 더 높은 데이타 세트의 공간 해상도에 해상도가 더 낮은 데이타 세트를 삽입하는 단계; (3) 제1 및 제2 데이타 세트로부터 이렇게 등록되고 삽입된 성분 유래의 개개 값을 조합하여 생긴 변형된 영상 강도를 직접 계산한 제3 데이타 세트를 형성하는 단계; 및 (4) 제3 데이타를 표시하여 정지 표적의 단일 영상, 크기 및 형상, 그리고 혈관계 영상에 대한 위치를 산출하는 단계. 따라서, 조합된 영상은 표적의 가시화를 보조하여, 진단 및 추가의 치료 시술을 가능하게 한다.
등록 단계는 별도의 영상 볼륨 내에 동일한 영역을 점유할 수도 있는 영상볼륨 내에 표시된 해부학적 구조를 정렬하도록 실시된다. 영상이 무조건적으로 등록되는 경우(즉, 환자(포유류)가 움직이지 않고 MRI 스캔이 동일한 영상화 기간 중에 실시되는 경우), 적절한 해부학적 등록을 위한 데이타 볼륨을 조작할 필요가 없을 수 있다. 그러나, 환자가 움직이는 경우 또는 영상 볼륨이 별도의 영상 기간 중에 획득된 경우, 등록은 필수 단계이다. 2가지 데이타 세트를 등록하는 구체적인 방법은 제2 데이타 세트를 형성하는 방법에 따라 달라진다. 이러한 등록을 수행하는 특정 알코리즘은 문헌에 잘 설명되어 있으며, 당업자들에게 공지되어 있다. 순차 MR 획득의 경우, 표준 DICOM 헤더에 포함된 정보를 이용한 단순 변환이면 충분할 수 있다. 다른 경우에, 소정의 정확도를 제공하기 위해서 시판되는 팩키지를 사용해야 할 수 있다. 유사하게, 해상도가 낮은 데이타 세트를 해상도가 높은 데이타 세트의 공간 해상도에 삽입하는 경우, 삽입을 위해 일반적으로 허용되는 임의의 알고리즘을 이용할 수 있다.
2개의 세트를 동일한 공간 해상도에 삽입한 후에, 이들을 조합하여 제1 및 제2 데이타 세트로부터 등록되고 삽입된 성분 유래의 개개 값을 조합하여 생긴 변형된 영상 강도를 직접 계산한 제3 데이타 세트를 형성할 수 있다. 2개의 데이타 세트는, 2001년 2월 7일에 미국 출원 번호 09/778,585로 출원된 Stefancik 등의 "Magnetic Resonance Angiography Data"(그 전문이 참고 인용됨)에 개시된 것과 같은 알고리즘, 또는 MRI 기계가 형성하는 2개의 영상을 등록 및 중첩시키는 데 유용한 기타 알고리즘을 사용하여 조합할 수 있다.
전술한 특정 방법 및 알고리즘 외에, 의학적으로 유용할 수 있는 영상을 생성하는 데이타 세트를 의미있게 조합하는 각종 다른 방법이 있다. 영상을 나란히 표시하는 것 외에, 변수 최소화 기법을 이용하거나(예, Woods, R.P., S.R. Cherry, and J.C. Mazziotta, Rapid Automated Algorithm for Aligning and Reslicing PET Images. Journal of Computer Assisted Tomography, 1992, 16(4): 620-633) 또는 혈관계 및 표적화된 상에 공통인 기준 확인을 기초로 한 정렬에 의해 영상을 (이동을 보상하는) 공간에 등록할 수 있다. 또는, 데이타 세트를 조합하여 혈관계 및 정지 표적 정보를 모두 포함하는 단일 복합 영상을 산출할 수 있다. 각종 가중치를 둔 2개의 영상을 함께 부가하여 그레이 스케일 영상을 사용한 조합을 실시할 수 있다; 예를 들어, 혈관 영상보다 약 2배 밝은 정지 표적을 만들도록 스케일링할 수 있다. 이러한 변수 가중치의 일례는 다음과 같다:
영상(x,y) = a(표적화된 영상(x,y)) + b(혈관 영상(x,y))
여기서, a 및 b는 하부 영상으로부터 표적 선택을 이용하여 반자동적으로 또는 히스토그램을 기준으로 하여 자동적으로 선택된다. 대안적으로, 데이타 세트의 조합은 혈관 영상 세트에 중첩된 정지 표적 영상 세트 정보를 적절히 컬러 코드화한 컬러 지도를 사용할 수 있다.
제3 데이타 세트를 경계표(landmark)로서 사용하여 정지 표적이 존재하는 혈관계내(예, 동맥 또는 정맥내) 위치와, 혈관 분지점과 같은 해부학적 경계표에 대한 위치를 제시한다. 제3 데이타 세트로 정지 표적의 수, 크기 및 형상을 확인할 수 있다. 제3 데이타 세트는 혈관계의 묘사와 관련하여 표적의 정확한 위치와 이의 크기 및 형상을 산출하기 위해 표시될 수 있다.
MRI 데이타를 이용한 표준 실시법은 고유 획득 포맷의 데이타 세트, 즉 개별 획득 절편의 평면 영상을 검토하거나, 또는 대표적인 2차원 영상의 세트로 전체 데이타 볼륨을 반영하는 가시화 알고리즘을 이용하는 것이다. 후자의 가시화 방법은 MRI, 최대 강도 투사(MIP) 및 볼륨 렌더링(VR) 등에 일반적으로 사용되는 2가지 주요 알고리즘 방법을 갖는다. 이들 알고리즘 방법은 각각 문헌에 개시된 방법으로 데이타 볼륨의 디스플레이된 영상을 계산한다. 이들 가시화 방법은 대부분의 영상 리뷰 워크스테이션에서 일반적으로 이용가능하다.
MRI에서 일반적으로 획득되는 것과 같은 크기(magnitude)를 기준으로 한 영상의 경우, 표시된 영상은 각 복셀(voxel)의 크기를 이용하여 이들 알고리즘으로부터 계산된다. 따라서, 그 결과 표시된 영상은 MRI 데이타 볼륨의 강도 차에 주로 의존한다. 조합된 데이타 볼륨(제3 데이타 세트)을 형성하여 이들 알고리즘에 의해 구별할 수 있는 관련 구조물 간의 강도 차이를 만들어, 동시에 해당 구조를 입증하는 출력 영상을 산출한다.
표적화된 MRI 콘트라스트제는, 정지 표적에 대한 특이적 친화도 외에 포유류 혈관계 내에 존재하는 비정지 생물학적 성분에 대한 특이적 친화도를 나타낼 수 있다. 포유류 혈관계에 존재하는 비정지 생물학적 성분은, 예컨대 인간 혈청 알부민, 피브리노겐, 알파산 당단백질, 글로불린 및 지단백질과 같은 혈관 혈액 푸울 내에 존재하는 단백질일 수 있다.
도 1을 참조하면, 혈관계내 정지 표적의 가시화를 개선하기 위해서 본 발명의 시스템 및 방법을 사용한 흐름도가 개시되어 있다. 단계(20)에서는, 정지 표적에 의해 유발된 CVD를 가질 것으로 의심되는 환자에게 표적화된 MRI 콘트라스트제를 투여한다. 제너럴 일렉트릭스 인코포레이티드, 시멘, 필립스, 마코니 등이 개발한 임의의 MRI 스캐너와 같은 MRI 스캐너 내부에 환자를 두고 표적화된 제제를 투여한다. 3차원 MRI 데이타의 2차원 대표값을 형성할 수 있는 컴퓨터 시스템이 제공된다. 전형적인 컴퓨터 시스템은 제너럴 일렉트릭스의 Advantage Windows, 시멘스의 3D Virtuoso, 및 Syngo, 필립스의 Early Vision, 바이탈 이미지의 Vitrea, 그리고 알고텍의 ProVision을 포함한다.
표적화된 콘트라스트제를 환자에게 투여한 후에, 단계(21)에서 제1 데이타 세트를 획득하여 혈관계의 영상을 생성한다. 단계(22)에서는, 정지 표적이 존재한다면 이의 영상을 생성하기 위한 제2 데이타 세트를 획득한다. 정지 표적의 콘트라스트 증가가 혈액 및 조직 배경과 비교하여 관찰가능한 수준일 때 제2 데이타 세트를 획득한다.
단계(23)에서, 제1 및 제2 데이타 세트가 명백하게 등록되지 않은 경우에는 2개의 데이타 세트를 서로에 대해 등록한다. 2개의 데이타 세트의 구체적인 등록 방법은 제2 데이타 세트를 형성하는 방법에 좌우된다. 이러한 등록을 실시하는 구체적인 알고리즘은 문헌에 개시되어 있으며 당업자들에게 공지되어 있다. 순차 MR 획득의 경우에, 표준 DICOM 헤더 내에 포함된 정보를 사용한 단순 변환으로 충분할 수 있다. 다른 경우에, 목적하는 정확도를 제공하기 위해서 시판되는 팩키지를 사용한 등록이 필요할 수 있다.
단계(24)에서, 데이타 세트의 공간 해상도가 다르다면 해상도가 낮은 데이타세트를 해상도가 높은 데이타 세트의 공간 해상도에 삽입한다. 삽입을 위해 일반적으로 허용되는 임의의 알고리즘을 적용할 수 있다.
단계(25)에서, 제1 및 제2 데이타 세트를 조합하여 제1 및 제2 데이타 세트의 변형된 영상 강도를 직접 계산한 제3 데이타 세트를 형성한다. 2개의 데이타 세트는, 2001년 2월 7일에 미국 출원 번호 09/778,585로 출원된 Stefancik 등의 "Magnetic Resonance Angiography Data"(그 전문이 참고 인용됨)에 개시된 것과 같은 알고리즘, 또는 MRI 기계가 형성하는 2개의 영상을 등록 및 중첩시키는 데 유용한 기타 알고리즘을 사용하여 조합할 수 있다. 마지막으로, 단계(26)에서는 제3 데이타 세트를 형성하고 표시하여 혈관계 내의 정지 표적의 위치를 나타낸다.
도 1은 또한 본 발명의 방법의 대안적인 구체예를 예시하며, 여기서 제2 콘트라스트제(예, 혈관 MRI 콘트라스트제)는 표적화된 MRI 제제가 투여된 후 어떤 시점에서 포유류(예, 환자)에게 투여된다. 표적화된 MRI 콘트라스트제의 특정량이 허용가능한 혈관계 영상을 얻는 데 필요한 충분한 혈액 T1변화를 유발하기에 너무 낮은 경우에 이러한 구체예를 이용할 수 있다.
표적화된 MRI 콘트라스트제 및 혈관 MRI 콘트라스트제의 사용
본 발명의 목적은 포유류의 혈관계 내에서 정지 표적의 존재 또는 부재를 결정하는 방법을 제공하는 것으로서, 이 방법에서는 표적화된 MRI 콘트라스트제 및 혈관 MRI 콘트라스트제를 모두 포유류에게 투여하고, 혈관 MRI 데이타 세트 및 표적화된 MRI 데이타 세트를 얻는다. 예를 들어, 표적화된 MRI 콘트라스트제의 특정량이 허용가능한 혈관계 영상을 얻는 데 필요한 충분한 혈액 T1변화를 유발하기에 너무 낮은 경우에(상기 논의 내용 참조), 추가의 혈관 콘트라스트제를 표적화된 콘트라스트제의 주사 전에, 함께, 또는 주사 후에 투여할 수 있다.
2종의 제제의 투여 순서는 다를 수 있으며, 사용된 콘트라스트제의 선택에 따라 달라진다. 변수는 혈관제의 혈액으로부터의 제거 속도와 표적화된 콘트라스트제에 의한 정지 표적의 결합 속도를 포함한다. 혈관 콘트라스트제가 혈액으로부터 비교적 서서히 제거되고 표적화된 제제가 신속하게 배치되는 경우, 혈관 콘트라스트제를 나중에 투여해야 한다. 혈관 콘트라스트제가 혈액으로부터 신속하게 제거되고 표적화된 제제는 비교적 단기간에 배치되는 경우, 2개의 제제를 동시에 투여할 수 있다. 또는, 표적화된 제제가 배치되는 데 장시간이 걸리는 경우, 혈관 콘트라스트제를 표적화된 콘트라스트제 이전에 투여할 수 있다.
일부 구체예에서, 혈관계에 상응하는 데이타 세트 이전에 표적화된 데이타 세트에 상응하는 데이타 세트를 얻는 것이 바람직하다. 그 이유는 일반적으로 콘트라스트 증가된 혈관계가 정상 영상 ("선명도") 수준으로 돌아오는 데 걸리는 시간이 정지 표적이 표적화된 콘트라스트제의 존재로 인한 콘트라스트 증가를 상실하는 데 걸리는 시간보다 길기 때문이다.
혈관 및 표적화된 데이타 세트를 얻는 시기는 혈액 중 표적화된 콘트라스제의 농도, 표적화된 콘트라스트제의 표적으로의 침투 속도 및 표적화된 콘트라스트제의 표적에 대한 친화도에 따라 달라진다. 데이타 세트를 획득하는 시기는 정지 표적에서의 신호 강도가 피크 부근이 될 때, 또는 배경 혈액 및 조직에 비하여 콘트라스트 증가가 관찰가능한 수준 또는 최대 수준일 때이다.
정지 표적 데이타 세트는 표적화된 제제가 정지 표적에 결합할 때 이의 짧은 T1을 이용하는 펄스 연쇄를 사용하여 획득할 수 있다. 예를 들어, WO 01/08712호에는 TR=36, TE=5 및 경사각 30°로 훼손 경사 에코 연쇄를 이용하여 토끼 경정맥에 위치한 혈전을 영상화하는 방법이 개시되어 있다. 표적화된 제제가 T2또는 T2 *의 단축을 유발하는 철 입자 또는 일부 제제를 주성분으로 하는 경우, 표적을 고강도 또는 저강도를 만들도록 적절한 연쇄를 선택한다. 예를 들어, Schmitz 등은 3D 고속 앙각(low-angle-shot) 경사 에코 연쇄(TR=41, TE=11 및 경사각=15°)를 사용하여 USPIO를 함유하는 죽상동맥경화판을 영상화하였다.
포유류(예, 환자)에게 투여하고자 하는 표적화된 콘트라스트제의 투여량은 제제 자체와 정지 표적에 대한 특이적 친화도, 환자의 건강력, 연령, 체중, 성별, 유전자 구성 및 신체 조건과 다른 인자, 예컨대 가사화하고자 하는 정지 표적의 추정 크기, 위치 및 수에 따라 달라질 수 있다. 표적화된 콘트라스트제는 표적에 대한 특이적 친화도가 매우 높을 경우, 비교적 저 용량으로 투여될 수 있다. 투여량은 각종 투여량을 실험적으로 결정한 후에 본 명세서에 개시된 바와 같이 영상화하여 의사가 결정할 수 있다. 혈관계에서 혈전을 가시화하기 위해서 피브린 응고물에 대한 친화도를 갖는 대표적인 제제에 대해 제시된 투여량은 그 전문이 참고 인용된 WO 01/08712호에 개시되어 있다. 일부 구체예에서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적의 T1이 500 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여될 수 있다. 다른구체예에서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적의 T1이 300 ms 미만, 또는 100 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여될 수 있다.
혈관계 내에서 정지 표적은 조직, 생물학적 구조물, 세포, 세포 표면 또는 생체중합체일 수 있다. 정지 표적이 생물학적 구조물인 구체예에서, 생물학적 구조물은, 예컨대 혈전, 죽상동맥경화판, 죽상동맥경화증 병변, 종양 및 혈전색전증과 같은 CVD 관련 구조물일 수 있다. 대안적으로, 정지 표적은 생체중합체일 수 있다. CVD와 관련된 생체중합체의 예는 지질, 지단백질, 단백질, 폴리펩티드 및 다당류를 포함한다. 정지 표적이 생체중합체인 경우, 생체중합체는 통상적으로 예컨대 피브린 및 콜라겐을 비롯하여 CVD에 통상 고농도로 존재하는 단백질이다.
전술한 바와 같이, 이 방법은 표적화된 MRI 콘트라스트제를 포유류에게 투여하는 것을 포함한다. 표적화된 콘트라스트제는 정지 표적에 대한 특이적 친화도를 갖고, 표적화된 콘트라스트제는 정지 표적의 콘트라스트를 증대시킬 수 있다. 표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적에 대한 특이적 친화도를 나타낸다. 일부 구체예에서, 표적화된 MRI 콘트라스트제의 특이적 친화도는 해리 상수로 표시될 때 50 μM 미만이다. 다른 구체예들에서, 특이적 친화도는 5 μM 미만이다. 또 다른 구체예들에서 특이적 친화도는 0.5 μM 미만이다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 방법에 사용하기 위한 표적화된 콘트라스트제로서 사용이 제안된 화합물 또는 조성물은 그 전문이 참고 인용된 WO 01/08712호에서 동정된 콘트라스트제와, Zhang 등이 2001년 7월 30일에 출원하고 에픽스 메디칼 인코포레이티드에게 양도된 미국 가명세서 출원 60/308,721호 "Peptide-BasedMultimeric Targeted Contrast Agents"와, Zhang 등이 동시에 출원하고 에픽스 메디칼 인코포레이티드에게 양도된 미국 가명세서 _____호 "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents"(이들 문헌은 참고 인용됨)에 개시된 화합물 또는 조성물 등이 있다.
본 발명에서 사용을 고려할 수 있는 다른 표적화된 콘트라스트제는 문헌[Lanza et al., Acad. Radiol. 5 (suppl 1): S173-S176 (1998) 및 Yu et al., Magnetic Resonance in Medicine 44: 867-872 (2000)]에 개시된 피브린 표적화된 콘트라스트제; 문헌[Johansson et al., J. Mag. Res. Imaging 13: 615-618 (2001)]에 개시된 혈소판 표적화된 입자; 문헌[Sipkins et al., Nature Medicine 4(5): 623-626(1998)]에 개시된 ανβ3인테그린 표적화된 제제; 문헌[Sipkins et al., J. Neuroimmunol. 104:1-9 (2000)]에 개시된 ICAM-1 표적화된 제제; 문헌[Moore et al., JMRI 7:1140-1145 (1997)]에 개시된 바와 같이 플라크 또는 감염을 표적으로 하는 대식세포; 문헌[Weissleder et al., Radiology 181: 245-249 (1991)]에 개시된 바와 같이 심근 경색에 대한 항미오신제; 문헌[Kornguth et al., J. Neurosurg 66: 8980906 (1987)]에 기재된 림프구 특이적 제제; 문헌[Schmitz et al., Investigative Radiology 35(8): 460-471 (2000)]에 개시된 플라크 표적화제; 및 문헌[Ruehm et al., Circulation: 415-422 (June 23, 2001)]에 개시된 플라크 표적화된 제제 등이 있다. 이들 문헌은 모두 그 전문이 참고 인용된다.
본 발명의 방법에서 사용이 고려되는 표적화된 MRI 콘트라스트제의 일부 구조는 하기 화학식 I 내지 화학식 IX를 포함한다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
화학식 V
화학식 VI
화학식 VII
화학식 VIII
화학식 IX
본 방법에 따라서, 혈관 MRI 콘트라스트제를 포유류에게 투여한다. 혈관 콘트라스트제는 포유류의 혈관계의 콘트라스트를 증대시킬 수 있다. 원칙적으로, 혈관계를 영상화하는 데 사용하기 적절한 MRI 콘트라스트제는 현재 시판되거나 임상 개발중인 것들을 포함하며, 예컨대 세포외 콘트라스트제, 미립자 산화철 콘트라스트제(예, USPIO 및 MION)와 혈액 푸울 콘트라스트제 등이 있다. 일반적으로, 가돌리늄(III)을 포함하는 콘트라스트제["Gadolinium (III) Chelates as MRI Contrast Agents: Structure, Dynamics, and Applications," P. Caravan et al. Chem. Rev. 99, 2293-2352 (1999); 전문이 참고 인용됨]는, 영상화를 위해 필요한 대용량에서 비독성이기 때문에 이용된다.
혈관 MRI 콘트라스트제는 투여 후에 혈액 T1이 300 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여할 수 있다. 또는, 혈관 MRI 콘트라스트제는 투여 후에 혈액 T1이 175 ms 미만, 또는 100 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여된다.
본 발명의 방법에서 사용이 고려될 수 있는 세포외 콘트라스트제의 일부 예는 ProHanceTM(브라코 SpA) 및 Magnevist (쉐링 아게)로서 당업계에 공지된 제제를 포함한다. 본 발명에서 사용이 고려되는 세포외 MRI 콘트라스트제의 일부 구조는 다음과 같은 것들을 포함한다:
가돌리늄계 제제가 일반적으로 포함되기는 하지만, 산화철 미립자 콘트라스트제도 (음성 콘트라스트를 통해) 혈관계를 증대시키는 데 사용될 수 있다. 이러한제제는 초미립자 산화철(USPIO) 또는 단정질 산화철 입자(MION)을 포함한다. 단정질 산화철 입자 제제는 세망내피계(RES) 및 단핵구 식세포계(MPS) 모두에 의해 흡수되어, 간, 비장, 폐 및 기타 대식세포 활성이 있는 활성 부위, 예컨대 죽상동맥경화증 병변에 분포되는 산화철 입자이다. 예로는 제제 FerridexTM(어드밴스드 마그네틱스 인코포레이티드) 등이 있다.
본 발명의 방법에서 사용이 고려되는 혈액 푸울 콘트라스트제는, 시판되거나개발 또는 임상 시험 중인 제제, 예컨대 MultiHanceTM(브라코 SpA); MS-325 (에픽스 메디칼 인코포레이티드); EovistTM(쉐링 아게)과 미국 특허 5,798,092호 및 5,695,739호와 5,733,528호에 개시된 콘트라스트제를 포함한다.
혈액 푸울은 총 부피가 큰 움직이는 이동 표적, 예컨대 성인에서 약 3ℓ혈장 부피를 갖는 이동 표적임에 유의해야 한다. 혈액 푸울은 간, 신장, 비장 및 폐와 같은 다른 기관을 통해 여과되어, 기관에서 영상화될 수 있는 혈관의 크기 뿐 아니라 부피 및 분포에도 영향을 미친다. 세포외 콘트라스트제 및 혈액 푸울 콘트라스트제는 혈관 공간 전반에 분포되지만, 포유류의 혈관계에서 정지 표적을 직접 영상화하도록 고안된 것은 아니며, 일반적으로 정지 표적에 대한 특이적 친화도를 나타내지도 않는다. "혈액 푸울" MRI 콘트라스트제에 관한 일반적인 정보에 대해서는, 참고로 인용한 L.J.M. Kroft 등의 문헌["Blood Pool Contrast Agents for Cardiovascular MR Imaging" JMRI 10,395-403 (1999)]과 참고로 인용한 A.Muhler의 문헌["The Future of Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Angiography: AreBlood Pool Agents Needed ?" Invest. Radiol. 33, 709-714 (1998)] 참조.
본 발명에서 사용할 수 있는 혈액 푸울 콘트라스트제의 다른 예는 미국 특허 5,888,576호에 개시된 콘트라스트제 및 MP-2269 (말린크로트 인코포레이티드); 전문이 참고 인용된 PCT 공개 번호 WO 95/28179호 및 WO 96/23526호에 개시된 콘트라스트제; P760 (Geurbet); 특허 5,876,698호, 5,820,849호, 5,681,543호, 5,650,136호 및 5,364,614호에 개시된 콘트라스트제 및 Gadomer-17TM(쉐링 아게); PCT 공개 공보 WO 96/09840호 및 WO 9725073호에 개시된 콘트라스트제 및 ClariscanTM(니콤드 아머샴); PCT 공개 공보 WO 00/30688호, WO 98/05625호, WO 98/05626호, WO 95/32741호, WO 98/38738호, WO 95/32741호, 및 미국 특허 5,649,537호에 개시된 콘트라스트제 및 B22956/1 (브라코 SpA) 등을 포함한다.
특히, 본 발명에서 사용이 고려되는 일부 혈액 푸울 콘트라스트제의 구조는 다음과 같다:
혈관 MRI 콘트라스트제는 포유류 혈관계 내에 존재하는 비정지 생물학적 성분에 대한 특이적 친화도를 나타낼 수 있다. 포유류의 혈관계 내에 존재하는 비정지 생물학적 성분의 예로는 혈액 및 혈청에 존재하는 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 피브리노겐, 알파산 당단백질, 글로불린 및 지단백질 등이 있다.
혈관 MRI 제제의 투여량은 주사 방법 및 혈액 푸울로부터 제제가 제거되는속도에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 단시간 내에 신속한 속도로 이루어지는 주사 또는 환괴 주사(경시적으로 혈액 푸울을 통해 분배되는 단일 주사)는 혈관 콘트라스트제의 혈중 농도를 이-지수함수 붕괴로 감소시킨다. T1또는 T2변화는 콘트라스트제 농도의 함수이기 때문에, 콘트라스트제 농도가 최대일 때 일반적으로 T1또는 T2의 변화가 커져서, 콘트라스트 정도도 커진다. 따라서, 혈액 농도가 높고 제거율이 최소일 때 혈액 푸울(과 이에 따른 혈관계)을 영상화하는 편리한 시간은 혈관 MRI 제제를 투여한 직후이다. 예를 들어, "동적" 콘트라스트 MRA 과정에서, 혈액 푸울을 영상화하도록 고안된 콘트라스트제(예, MS-325)의 환괴 주사 직후에 영상화를 실시한다.
일반적으로, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 약 0.001∼약 500 μ몰/kg(예컨대, 약 0.001∼약 50 μ몰/kg 또는 0.001∼약 5 μ몰/kg)의 투여량으로, 혈관 MRI 콘트라스트제는 약 0.01∼약 300 μ몰/kg(예컨대, 약 0.01∼약 30 μ몰/kg 또는 약 0.01∼약 3 μ몰/kg)의 투여량으로 각각 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 약 0.001∼약 50 μ몰/kg의 투여량으로 투여되고 혈관 MRI 콘트라스트제는 약 0.01∼약 30 μ몰/kg의 투여량으로 투여된다. 대안적으로, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 약 0.001∼약 5 μ몰/kg의 투여량으로 투여될 수 있고 혈관 MRI 콘트라스트제는 약 0.01∼약 3 μ몰/kg의 투여량으로 투여된다.
이 방법에서, 혈관계의 영상을 포함하는 혈관 MRI 데이타 세트와 표적화된 MRI 데이타 세트가 획득된다. 표적화된 데이타 세트는, 정지 표적이 존재하는 경우배경 혈액 및 조직 증대와 비교하여 이의 콘트라스트 증대를 관찰할 수 있는 수준으로 제공하기에 적절한 시점에서 획득해야 한다. 일부 구체예에서, 표적화된 MRI 데이타 세트는 훼손 경사 에코 연쇄를 이용하여 얻어진다.
일 구체예에서, 표적화된 콘트라스트제는 혈관 콘트라스트제를 투여하기 전에 투여하고, 표적화된 MRI 데이타 세트를 획득한 후에 혈관 MRI 데이타 세트를 획득한다. 또는, 표적화된 콘트라스트제와 혈관 콘트라스트제를 동시에 투여하고, 혈관 MRI 데이타 세트를 획득한 후에 표적화된 MRI 데이타 세트를 획득한다. 표적화된 데이타 세트 및 혈관 데이타 세트는 포유류(예, 환자)가 MRI 기계 중에 있는 단일 MRI 기간 중에 획득될 수 있다.
표적화된 콘트라스트제와 혈관 콘트라스트제를 서로에 대해 2시간 이내에 투여할 수 있다. 대안적으로, 표적화된 콘트라스트제와 혈관 콘트라스트제를 서로 30분 내에, 또는 15분 내에 투여한다. 환괴 또는 주입하여 혈관 MRI 콘트라스트제를 투여할 수 있다. 주입으로 투여하는 경우, 주입 시간은 15분 미만일 수 있다. 다른 구체예에서, 주입 시간은 10분 미만, 또는 3분 미만이다.
혈관 및 표적화된 MRI 데이타 세트를 비교하여 혈관계 내의 정지 표적의 존재를 결정할 수 있다. 단, 표적화된 MRI 데이타 세트는 정지 표적의 존재를 나타낸다. 혈관 및 표적화된 MRI 데이타 세트를 조합할 수 있다. 예를 들어, 혈관 및 표적화된 MRI 데이타 세트를 조합하여 정지 표적과 혈관계의 영상을 모두 포함하는 제3 데이타 세트를 산출할 수 있다. 제3 데이타 세트는, 정지 표적이 존재하는 경우 이의 혈관계 내의 위치 및 크기를 나타낼 수 있다. 필요에 따라서, 제3 데이타세트를 디스플레이 디바이스에 표시하여 정지 표적이 존재하는 경우 이의 혈관계 내의 위치 및 크기를 나타낼 수 있다.
표적화된 MRI 데이타 세트 및 혈관 MRI 데이타 세트를 서로에 대해 공간적으로 등록하여 데이타 세트를 조합할 수 있다. 조합 단계는 혈관 MRI 데이타 세트 또는 표적화된 MRI 데이타 세트의 공간 해상도를 삽입하여 혈관 MRI 데이타 세트 및 표적화된 MRI 데이타 세트가 동일한 공간 해상도를 갖도록 하는 것을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 예를 들어 혈관 또는 표적화된 MRI 데이타 세트중 어느 것이 공간 해상도가 더 높은 지를 결정하고; 공간 해상도가 높은 것에 상응하는 다른 데이타 세트의 공간 해상도를 삽입할 수 있다. 또한, 조합 단계는 혈관 MRI 데이타 세트 및 표적화된 MRI 데이타 세트로부터 등록되고 삽입된 데이타 성분으로부터 얻은 개별 값을 조합하여 생긴 변형된 영상 강도를 직접 계산하는 것을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 변형된 영상 강도를 직접 계산하는 것은 혈관 MRI 데이타 세트 및 표적화된 MRI 데이타 세트로부터 등록되고 삽입된 데이타 성분의 개개 값에 대해 다양하게 가중치를 주는 것을 포함한다.
데이타의 표시
MR 데이타를 이용한 표준 실시는 고유 획득 포맷의 데이타 세트, 즉 개별 획득 절편의 평면 영상을 검토하거나, 또는 전체 데이타 볼륨을 대표적인 2차원 영상의 세트로 투사하는 가시화 알고리즘을 사용하는 것이다. 후자의 가시화 방법은 MRI, 최대 강도 투사(MIP) 및 볼륨 렌더링(VR) 등에 일반적으로 사용되는 2개의 주요 방법을 갖는다. 이들 각 알고리즘은, 문헌에 개시된 방법으로 데이타 볼륨의 디스플레이된 영상을 계산한다. 이들 가시화 방법은 대부분의 영상 리뷰 워크스테이션에서 일반적으로 이용가능하다.
MRI에서 일반적으로 획득되는 것과 같은 크기를 기준으로 한 영상의 경우, 표시된 영상은 각 복셀의 크기를 이용하여 이들 알고리즘으로부터 계산된다. 따라서, 그 결과 표시된 영상은 MRI 데이타 볼륨의 강도 차에 주로 의존한다. 조합된 데이타 볼륨(제3 데이타 세트)을 형성하여 이들 알고리즘에 의해 구별할 수 있는 관련 구조물 간의 강도 차이를 만들어, 동시에 해당 구조를 입증하는 출력 영상을 산출할 수 있다.
특히, 디스플레이 포맷의 일례는 정지 표적이 최대 일반 강도를 갖고, 혈관계가 중간의 일반 강도를 갖으며, 주변 조직이 낮은 일반 강도를 갖는 표준 그레이 스케일 MIP이다. 이러한 방법을 확충하기 위해서 특이적 강도 밴드에 컬러 코딩을 부가하여, 그레이 스케일 MIP에서의 강도 차이에 대해 색상 및 강도, 또는 전적으로 색상에 따라서 구조를 구별할 수 있다. 또 다른 표시 방법은, 정지 표적이 최대 강도를, 혈관계가 중간 일반 강도를, 그리고 주변 조직이 낮은 일반 강도를 갖는 VR 데이타 제시이다. VR 제시에 대한 변경은 특이적 강도 밴드의 알파 채널(불투명성)을 제어하고, 및/또는 상이한 가시화를 위해 강도 영역의 일부 또는 전부를 컬러 코딩하는 것을 포함한다. 알파 및/또는 색상 제어는 일반적인 VR 세팅이며, 당업계에 공지되어 있다.
데이타 세트의 디스플레이의 제3 예는 획득 절편의 평면 가시화이다. 이 경우, 표시된 영상은 획득된 해부학적 영역을 나타내는 영상의 순서일 수 있다. 조합된 영상의 강도는, 가시화하고자 하는 1차 구조 각각에 대하여 고, 중 및 저 강도로 분리될 수 있다. 컬러 코딩 및/또는 콘트라스트/강도 조작은 표시된 영상 결과의 상이한 구체예들을 제공할 것이다.
출력 데이타를 표시하는 제4의 예는 다면 재구성(MPR)으로서 알려져 있다. MPR은 일반적으로 평면 포맷으로 영상 데이타를 표시한다. 그러나, 가시화된 영역의 두께, 방향 및 공간과 성분 복셀의 출력 영상으로의 조합 방법은 다양할 수 있다. MPR은 상기 요약된 강도 차이 및 컬러 코딩 개념을 이용하여, 전술한 3가지 예에서 요약된 것과 매우 유사한 방식으로 서로 다른 색상 및/또는 강도를 갖는 정지 표적 성분, 혈관계 성분 및 주변 조직의 영상을 제공할 수 있다.
발명의 개요
본 발명은 혈관계 내에서 CVD, 예컨대 혈전 및 죽상동맥경화증 병변의 존재, 위치 및 크기를 진단하고 임상적으로 평가하는 데 유용한 MRI계 방법 및 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 방법 및 시스템의 사용은 혈관 및 표적화된 MRI 영상으로부터 얻고자 하는 CVD에 관한 개선된 해부학적 정보를 제공하며, 이러한 연구의 유연성을 높여서 환자 관리를 적절히 할 수 있게 한다.
따라서, 본 발명의 일 측면은 포유류의 혈관계 내에서 정지 표적의 존재 또는 부재를 결정하는 방법을 제공하는 것이다. 혈관계 내의 정지 표적은, 예를 들어 조직, 생물학적 구조물, 세포, 세포 표면 및 생체중합체일 수 있다. 생물학적 구조물의 예는 CVD, 예컨대 혈전, 죽상동맥경화판, 죽상동맥경화증 병변, 종양 및 혈전색전증을 포함한다. 또는, 정지 표적은 생체중합체일 수 있다. 생체중합체의 예는지질, 지단백질, 단백질, 폴리펩티드 및 다당류를 포함한다. 생체중합체가 단백질인 경우, 예컨대 피브린 및 콜라겐을 비롯하여 CVD에 통상 고농도로 존재하는 단백질일 수 있다.
본 방법의 일 구체예에 따르면, 표적화된 MRI 콘트라스트제가 포유류에게 투여된다. 표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적에 대한 특이적 친화도를 가지며, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 포유류의 혈관계와 정지 세포의 콘트라스트를 증대시킬 수 있다.
일 구체예에서, 정지 표적에 대한 표적화된 MRI 콘트라스트제의 특이적 친화도는 해리 상수로 표시될 때 50 μM 미만이다. 또는, 표적화된 MRI 콘트라스트제의 정지 표적에 대한 특이적 친화도는 해리 상수로 표시될 때 5 μM 미만, 또는 0.5 μM 미만이다.
원칙적으로, 정지 표적에 대한 특이적 친화도를 나타내는 임의의 콘트라스트제는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 표적화된 MRI 콘트라스제의 일부 구조는 하기 화학식 I 내지 IX를 포함한다.
상기 화학식 I 내지 IX에 대한 추가의 정보는 2001년 7월 30일에 60/308,721호로 출원된 Zhang 등의 미국 가명세서 출원 "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents"와 동시에 ___호로 출원된 Zhang 등의 미국 가명세서 출원 "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents"에 설명되어 있으며, 이들 양 출원은 그 전문이 참고 인용된다.
일 구체예에서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 투여 후 500 ms 미만의 혈액 T1을 산출하기에 충분한 투여량으로 투여될 수 있다. 또는, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 투여 후 300 ms 미만의 혈액 T1을 산출하기에 충분한 투여량, 또는 투여 후 175 ms 미만의 혈액 T1을 산출하기에 충분한 투여량으로 투여된다. 통상적으로, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 약 0.001∼약 500 μ몰/kg의 투여량으로 투여된다. 다른 구체예에서, 투여량은 약 0.001∼약 50 μ몰/kg, 또는 약 0.001∼약 5 μ몰/kg이다.
혈관계 영상의 제1 MRI 데이타 세트를 획득한다. 이어서, 정지 표적의 제2 MRI 데이타 세트를 획득한다. 제2의 MRI 데이타 세트는, 정지 표적이 존재하는 경우 배경 혈액 및 조직 증대와 비교하여 정지 표적의 콘트라스트 증대를 관찰할 수 있는 수준으로 제공하기에 적절한 시점에서 얻는다. 제2 MRI 데이타 세트는 훼손 경사 에코 연쇄(spoiled gradient echo sequence)를 이용하여 얻을 수 있다.
일 구체예에서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적의 T1이 500 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여된다. 대안적으로, 정지 표적의 T1이 300 ms 미만이 되기에 충분한 투여량, 또는 정지 표적의 T1이 100 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 표적화된 MRI 콘트라스트제를 투여한다.
제1 및 제2 MRI 데이타 세트를 단일 MRI 기간(session) 중에 얻을 수 있다. 일 구체예에서, 단일 MRI 기간은 6시간 미만 동안 지속된다. 대안적으로, 단일 MRI 기간은 4 시간 미만, 또는 2 시간 미만, 또는 1 시간 미만 지속될 수 있다.
그 다음 제1 및 제2 MRI 데이타 세트를 비교하여 혈관계 내의 정지 표적의 존재를 결정한다. 단, 제2 MRI 데이타 세트는 정지 표적의 존재를 나타내는 것이다. 예를 들어, 제1 및 제2 MRI 데이타 세트를 조합하여 정지 표적 및 혈관계의 영상을 포함하는 제3 MRI 데이타 세트를 산출할 수 있다. 제3 데이타 세트는, 정지 표적이 존재하는 경우 이의 혈관계 내의 위치를 나타낼 수 있다. 필요에 따라서, 제3 데이타 세트를 디스플레이 디바이스에 표시하여 정지 표적의 혈관계 내 위치를 나타낼 수 있다. 제3 MRI 데이타 세트는 또한 혈관계 내의 정지 표적의 크기를 나타낼 수 있다.
제1 및 제2 MRI 데이타 세트를 서로에 대하여 공간적으로 등록하여 제1 및 제2 MRI 데이타 세트를 조합할 수 있다. 조합 단계는 제1 또는 제2 MRI 데이타 세트의 공간 해상도를 삽입하여 제1 및 제2 MRI 데이타 세트가 동일한 공간 해상도를 갖도록 하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 및 제2 데이타 세트 중 어느 것이 공간 해상도가 더 높은 지를 결정하고, 공간 해상도가 높은 것에 상응하는 다른 데이타 세트의 공간 해상도를 삽입할 수 있다. 또한, 제1 및 제2 데이타 세트로부터 등록되고 삽입된 데이타 성분으로부터 얻은 개별 값을 조합하여 생긴 변형된 영상 강도를 직접 계산하여 데이타 세트를 조합할 수 있다. 이러한 점에서, 변형된 영상 강도를 직접 계산하는 것은 제1 및 제2 데이타 세트로부터 등록되고 삽입된 데이타 성분의 개개 값에 대해 다양하게 가중치를 주는 것을 포함할 수 있다.
표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적에 대한 특이적 친화도 외에, 포유류 혈관계 내에 존재하는 비정지 생물학적 성분에 대한 특이적 친화도를 나타낼 수 있다. 포유류 혈관계 내에 존재하는 비정지 생물학적 성분은, 예를 들어 인간 혈청알부민, 피브리노겐, 알파산 당단백질, 글로불린 및 지단백질과 같은 혈관 혈액 푸울 내에 존재하는 단백질일 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 표적화된 MRI 콘트라스트제와 혈관 MRI 콘트라스트제를 포유류에게 투여하여 포유류의 혈관계 내의 정지 표적의 존재 또는 부재를 결정하는 방법을 제공하는 것이다. 이 방법은 표적화된 MRI 콘트라스트제를 포유류에게 투여하는 것을 포함한다. 표적화된 콘트라스트제는 정지 표적에 대한 특이적 친화도를 보유하며, 표적화된 콘트라스트제는 정지 표적의 콘트라스트 증가를 제공할 수 있다.
혈관계 내의 정지 표적은 조직, 생물학적 구조물, 세포, 세포 표면 및 생체중합체일 수 있다. 정지 표적이 생물학적 구조물인 구체예에서, 생물학적 구조물은 혈전, 죽상동맥경화판, 죽상동맥경화증 병변, 종양 및 혈전색전증과 같은 CVD와 관련된 구조물일 수 있다. 대안적으로, 정지 표적은 생체중합체일 수 있다. CVD와 관련된 생체중합체의 예는 지질, 지단백질, 단백질, 폴리펩티드 및 다당류이다. 정지 표적이 생체중합체인 경우, 생체중합체는 피브린 및 콜라겐을 비롯하여 CVD에 통상 고농도로 존재하는 단백질이다.
표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적의 T1이 500 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적의 T1이 300 ms 미만, 또는 100 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여된다.
표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적에 대한 특이적 친화도를 나타낸다.일 구체예에서, 표적화된 MRI 콘트라스트제의 특이적 친화도는 해리 상수로 표시될 때 50 μM 미만이다. 다른 구체예에서, 특이적 친화도는 5 μM 미만이다. 또 다른 구체예에서, 특이적 친화도는 0.5 μM 미만이다.
본 발명에 사용하기 위한 표적화된 MRI 콘트라스제의 일부 구조는 하기 화학식 I 내지 IX를 포함한다.
화학식 I
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
화학식 V
화학식 VI
화학식 VII
화학식 VIII
화학식 IX
전술한 바와 같이, 상기 화학식 I 내지 IX는 2001년 7월 30일에 60/308,721호로 출원된 Zhang 등의 미국 가명세서 출원 "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents"와 동시에 ___호로 출원된 Zhang 등의 미국 가명세서 출원 "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents"에 개시되어 있으며, 이들 양 출원은 그 전문이 참고 인용된다.
본 발명에 따르면, 혈관 MRI 콘트라스트제가 포유류에게 투여된다. 혈관 콘트라스트제는 포유류 혈관계의 콘트라스트 증대를 제공할 수 있다. 혈관 MRI 콘트라스트제는 투여 후 300 ms 미만의 혈액 T1을 산출하기에 충분한 투여량으로 투여될 수 있다. 또는, 혈관 MRI 콘트라스트제는 투여 후 175 ms 미만, 또는 100 ms 미만의 혈액 T1을 산출하기에 충분한 투여량으로 투여된다.
혈관 MRI 콘트라스트제는 세포외 MRI 콘트라스트제일 수 있다. 이러한 세포외 MRI 콘트라스트제의 예는 다음과 같다:
대안적으로, 혈관 MRI 콘트라스트제는 철 입자, 예컨대 산화철의초소립자(USPIO) 및 단정질 산화철 입자(MION) 등일 수 있다.
또 다른 구체예에서, 혈관 MRI 콘트라스트제는 혈액 푸울 콘트라스트제이다. 본 발명에서 사용이 고려되는 혈액 푸울 콘트라스트제의 일부 구조식의 예는 다음과 같다:
가도머(Gadomer)-17, P760,
혈관 MRI 콘트라스트제는 포유류 혈관계 내에 존재하는 비정지 생물학적 성분에 대한 특이적 친화도를 나타낼 수 있다. 포유류 혈관계 내에 존재하는 비정지 생물학적 성분의 예로는 혈액 및 혈청 중에 존재하는 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 피브리노겐, 알파산 당단백질, 글로불린 및 지단백질 등이 있다.
표적화된 MRI 콘트라스트제는 약 0.001∼약 500 μ몰/kg(예컨대, 약 0.001∼약 50 μ몰/kg 또는 0.001∼약 5 μ몰/kg)의 투여량으로, 혈관 MRI 콘트라스트제는 약 0.01∼300 μ몰/kg(예컨대, 약 0.01∼약 30 μ몰/kg 또는 약 0.01∼약 3 μ몰/kg)의 투여량으로 각각 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 약 0.001∼약 50 μ몰/kg의 투여량으로 투여되고 혈관 MRI 콘트라스트제는 약 0.01∼약 30 μ몰/kg의 투여량으로 투여된다. 대안적으로, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 약 0.001∼약 5 μ몰/kg의 투여량으로 투여되고 혈관 MRI 콘트라스트제는 약 0.01∼약 3 μ몰/kg의 투여량으로 투여된다.
혈관계의 영상을 포함하는 혈관 MRI 데이타 세트와 정지 표적의 영상을 포함하는 표적화된 MRI 데이타 세트를 모두 얻는다. 표적화된 데이타 세트는, 정지 표적이 존재하는 경우 배경 혈액 및 조직 증대와 비교하여 이의 콘트라스트 증대를 관찰할 수 있는 수준으로 제공하기에 적절한 시점에서 얻어야 한다. 일부 구체예에서, 표적화된 MRI 데이타 세트는 훼손 경사 에코 연쇄를 이용하여 얻는다.
일 구체예에서, 표적화된 콘트라스트제를 혈관 콘트라스트제의 투여 전에 투여하고, 혈관 MRI 데이타 세트를 얻기 전에 표적화된 MRI 데이타 세트를 얻는다. 또는, 표적화된 콘트라스트제와 혈관 콘트라스트제를 동시에 투여하고, 표적화된 MRI 데이타 세트를 얻기 전에 혈관 MRI 데이타 세트를 얻는다.
표적화된 콘트라스트제와 혈관 콘트라스트제를 서로에 대해 2시간 이내에 투여할 수 있다. 대안적으로, 표적화된 콘트라스트제와 혈관 콘트라스트제를 서로 30분 내에, 또는 15분 내에 투여한다. 환괴 또는 주입하여 혈관 MRI 콘트라스트제를 투여할 수 있다. 주입으로 투여하는 경우, 주입 시간은 15분 미만일 수 있다. 다른구체예에서, 주입 시간은 10분 미만, 또는 3분 미만이다.
혈관 및 표적화된 MRI 데이타 세트를 비교하여 혈관계 내의 정지 표적의 존재를 결정할 수 있다. 단, 표적화된 MRI 데이타 세트는 정지 표적의 존재를 나타낸다. 혈관 및 표적화된 MRI 데이타 세트를 조합할 수 있다. 예를 들어, 혈관 및 표적화된 MRI 데이타 세트를 조합하여 정지 표적과 혈관계의 영상을 모두 포함하는 제3 데이타 세트를 산출할 수 있다. 제3 데이타 세트는, 정지 표적이 존재하는 경우 이의 혈관계 내의 위치 및 크기를 나타낼 수 있다. 필요에 따라서, 제3 데이타 세트를 디스플레이 디바이스에 표시하여, 정지 표적이 존재하는 경우 이의 혈관계 내 위치 및 크기를 나타낼 수 있다.
표적화된 MRI 데이타 세트 및 혈관 MRI 데이타 세트를 서로에 대해 공간적으로 등록하여 데이타 세트를 조합할 수 있다. 조합 단계는 혈관 MRI 데이타 세트 또는 표적화된 MRI 데이타 세트의 공간 해상도를 삽입하여 혈관 MRI 데이타 세트 및 표적화된 MRI 데이타 세트가 동일한 공간 해상도를 갖도록 하는 것을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 예를 들어 혈관 또는 표적화된 MRI 데이타 세트중 어느 것이 공간 해상도가 더 높은 지를 결정하고; 공간 해상도가 높은 것에 상응하는 다른 데이타 세트의 공간 해상도를 삽입할 수 있다. 또한, 조합 단계는 혈관 MRI 데이타 세트 및 표적화된 MRI 데이타 세트로부터 등록되고 삽입된 데이타 성분으로부터 얻은 개별 값을 조합하여 생긴 변형된 영상 강도를 직접 계산하는 것을 더 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 변형된 영상 강도를 직접 계산하는 것은 혈관 MRI 데이타 세트 및 표적화된 MRI 데이타 세트로부터 등록되고 삽입된 데이타 성분의 개개 값에대해 다양하게 가중치를 주는 것을 포함한다.
다른 언급이 없으면, 본 명세서 중에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야에 통상의 지식을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 개시된 것과 유사하거나 동일한 방법 및 재료를 본 발명의 실시 또는 시험에 사용할 수 있지만, 적절한 방법 및 재료는 하기에 개시되어 있다. 본 명세서 중에 언급된 모든 공개공보, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 그 전문이 참고 인용된다. 모순되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 중재할 것이다. 또한, 방법, 재료 및 실시예는 단지 예시적인 것으로서, 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 명세서에 명백하게 정의되어 있지 않은 통용되는 화학 약어는 문헌[The American Chemical Society Style Guide, Second Edition; American Chemical Society, Washington, D.C. (1997); "2001 Guidelines for Authors," J. Org. Chem. 66 (1), 24A (2001); 및 "A Short Guide to Abbreviations and Their Use in Peptide Science," J. Peptide Sci. 5, 465-471 (1999)]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 구체예들의 상세한 설명은 하기 첨부되는 도면 및 설명에 개시되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 상세한 설명 및 도면과 특허청구범위로부터 명백할 것이다.
실시예 1: 혈관제와 표적화제를 차례로 이용하기 위한 생체내 프로토콜
혈관제(예, 세포외 콘트라스트제 또는 혈액 푸울제) 및 표적화된 콘트라스트제를 이용하여 혈관계 내의 정지 표적(예, 혈전)을 생체내 영상화하는 한가지 절차는 다음과 같다: 600 g 기니아 피그(Hartley 수컷)를 마취시킨다. 인후에 절개부를 만들고, 경정맥 중 하나를 분리한다. 경정맥의 1 cm 절편을 혈관 클램프로 분리한다. 동물로부터 새로 채취한 혈액(50 ㎕)을 인간 트롬빈(50 ㎕, 4 유닛)과 혼합하고, 클램프로 조인 정맥 부분에 주사한다. 주사 4분 후에, 클램프를 제거하고, 혈전을 30분간 노화시킨다. 세포외 콘트라스트제인 GdDTPA(Magnevist(등록상표)) 100 μ몰/kg을 주사하고, 기니아 피그의 인후부를 GE 메디칼 시스템즈 1.5T MRI에서T1-가중치 SPGR, TE=3.1, TR=22, 경사각=40°의 펄스 연쇄를 이용하여 영상화한다. (또는, 혈액 푸울 콘트라스트제를 주사한다.) GdDTPA의 주사 직후 혈관이 약간 증대되었지만, GdDTPA 주사 후에 혈전의 증대는 없었다. 30분 후에, GdDTPA를 혈액 및 정지 표적(혈전)으로부터 제거하고, 표적화된 MRI 제를 6 μ몰/kg의 투여량으로 주사한다. 혈전은 혈액 및 혈관계와 비교하여 밝게 보이고, 이러한 밝은 영상은 표적화된 제제를 주사한 지 60분 후에 서서히 사라진다. 무조건적으로 등록된 데이타를 조합하고, Algotec Provision 워크스테이션을 사용하여 가시화하여 다음과 같이 혈관계 내에서 증대된 혈전의 위치를 보여준다:
- Archives Manager를 이용하여, 혈관 영상 시리즈를 선택한 다음, 정지 표적 영상 시리즈를 시리즈 1 및 시리즈 2로 각각 선택한다.
- 'Processing' 메뉴에서 '영상 조합'을 선택한다.
- 팝업(pop-up) 메뉴에서, '조합할 영상'을 위해 2를 선택한다.
- 팝업 메뉴에서, 시리즈 1 및 시리즈 2에 대해 적절한 값을 입력한다.
- 영상 조합을 실행하고 목적하는 위치에 영상을 저장한다.
실시예 2: 표적화된 MRI 콘트라스트제를 사용하여 혈관계 및 정지 표적을 영상화하기 위한 생체내 프로토콜
혈전 표적화된 콘트라스트제를 이용하여 혈관계 및 정지 표적 혈전의 생체내 영상화 절차는 다음과 같다: 600 g 기니아 피그(Hartley 수컷)를 마취시킨다. 인후에 절개부를 만들고, 경정맥 중 하나를 분리한다. 경정맥의 1 cm 절편을 혈관 클램프로 분리한다. 동물로부터 새로 채취한 혈액(50 ㎕)을 인간 트롬빈(50 ㎕, 4 유닛)과 혼합하고, 클램프로 조인 정맥 부분에 주사한다. 주사 4분 후에, 클램프를 제거하고, 혈전을 30분간 노화시킨다. 본 명세서 중에 개시된 바와 같은 혈전-표적화된 콘트라스트제(10 μ몰/kg, 40 μ몰/kg)를 경동맥 중의 카테터를 통해서 전달하고, GE 메디칼 시스템즈 1.5T MRI에서 T1-가중치 SPGR, TE=3.1, TR=22, 경사각=27°의 펄스 연쇄를 이용하여 동물을 영상화한다. 초기에 혈액은 혈전보다 밝게 보인다. 경시적으로 혈액 중 신호는 붕괴되는 반면, 혈전 중의 신호 강도는 혈전이 혈액에 비하여 밝게 보이도록 유지된다. 무조건적으로 등록된, 조기 상 혈관계 데이타 및 혈전 증강을 보여주는 나중에 획득된 데이타를 조합하고, Algotec Provision 워크스테이션을 사용하여 가시화하여 전술한 바와 같이 혈관계 내에서 증대된 혈전의 위치를 보여준다.
실시예 3: 표적화된 제제를 단독으로 사용시 정지 표적 및 혈관계에서의 신호 강도 분석
도 2a는 혈관계 및 정지 표적을 모두 영상화하는 데 표적화된 콘트라스트제를 사용한 경우에, 시간에 따른 정지 표적 및 혈관계 내에서의 신호 강도(농도의 함수)를 입증한다. 표적화된 콘트라스트제의 주사 직후에 정지 표적 혈전에 존재하는 콘트라스트제의 농도의 유의적인 변화는 없었으며, 그 후에 정지 표적에서 표적화된 콘트라스트제의 농도가 증가하는 기간이 뒤따른다는 것을 그래프로부터 확인할 수 있다. 이 기간은 제제의 정지 표적으로의 침투 속도와 정지 표적에 대한 제제의 특이적 친화도에 따라 다르다. 그 다음 정지 표적에서 표적화된 제제의 농도는 감소된다. 따라서, 정지 표적에서의 신호 강도가 상승하여, 최대에 도달한 후감소된다. 정지 표적의 영상을 얻는 바람직한 시기는 정지 표적에서의 신호 강도가 피크 부근에 있고, 다른 주변 조직 중의 표적화된 제제의 신호 강도가 최소일 때이다.
실제로, 표적화된 콘트라스트제는 혈액(혈관계, 예컨대 정맥)과 정지 표적 중에 동시에 존재한다. 영상 데이타 세트를 주사 직후에 얻은 경우, 혈액의 신호 강도는 정지 표적의 신호 강도와 유사하거나 또는 약간 높다. 이 그래프는 정지 표적의 유의적인 증가 전에 혈관계의 신호 강도가 유의적으로 증가한다는 것을 입증한다. 조기 데이타 세트는 혈관촬영, 즉 혈관계의 영상을 제공하였다. 이러한 영상에서 정지 표적은 그 주변에 밝은 혈액에 의해 불명료해질 수 있기 때문에, 이 영상은 단독으로는 정지 표적을 검출하기 위한 최적 영상이 될 수 없다. 그래프에 도시된 바와 같이, 혈액 중의 신호가 기준선에 근접하지만 정지 표적에서의 신호 강도는 여전히 높은 시점에서 제2 영상 데이타 세트를 얻어야 하는 경우, 혈관계에 대한 정지 표적의 콘트라스트는 높아야 한다. 제2 영상 데이타 세트는 정지 표적을 영상화하는 것이다. 2개의 데이타 세트를 비교하면, 표적 및 혈관계 사이의 관계가 더욱 양호하게 확인된다.
실시예 4: 혈관제와 표적화된 제제의 순차 사용시 정지 표적 및 혈관계에서의 신호 강도 분석
도 2b는 혈관제를 투여한 후에 표적화된 콘트라스트제를 환자에게 투여한 경우에, 시간에 따른 정지 표적 및 혈관계 내에서의 신호 강도(농도의 함수)를 입증하는 그래프이다. 표적화된 콘트라스트제의 주사 직후에, 정지 표적(혈전)에 존재하는 콘트라스트제에 기인한 정지 표적 강도의 유의적인 변화는 없으며, 그 후에 정지 표적에서 표적화된 콘트라스트제의 농도가 증가하는 기간이 뒤따른다는 것을 그래프로부터 확인할 수 있다. 이 기간은 제제의 정지 표적으로의 침투 속도와 정지 표적에 대한 표적화된 제제의 특이적 친화도에 따라 다르다. 이 시점 후에, 정지 표적에서의 표적화된 제제의 농도는 감소되었다. 따라서, 정지 표적에서의 신호 강도가 상승하여, 최대에 도달한 후 감소되었다. 정지 표적에서의 영상을 얻는 바람직한 시기는 정지 표적의 신호 강도가 피크 부근에 있고, 다른 주변 조직 중의 표적화된 제제의 신호 강도가 최소일 때이다.
실제로, 표적화된 콘트라스트제는 혈관계(예, 정맥)와 정지 표적 중에 동시에 존재한다. 그러나, 표적화된 콘트라스트제의 투여 용량이 낮기 때문에, 혈액의 신호 강도는 혈관계의 선명한 영상을 산출하기에는 너무 낮을 수 있다. 표적화된 콘트라스트제의 투여 전, 동시 또는 그 후에 세포외 또는 혈액 푸울 혈관 콘트라스트제를 환자에게 투여하여 혈관계의 영상을 제공할 수 있다. 도시된 그래프에서는, 표적화된 콘트라스트제를 주사하기 전에 혈관제를 투여한다. 혈관제의 존재로 인하여 혈관계의 신호 강도가 증가하면서 혈관계의 영상을 얻을 수 있다. 혈관제 제거와 이에 따른 혈관계의 신호 증강 감소 후에, 표적화된 제제를 주사하여 정지 표적을 영상화한다.
실시예 5: 데이타 세트의 조합 방법의 구체예
도 3을 참조하면, 혈관 콘트라스트 영상에 상응하는 데이타 세트와 표적화된 콘트라스트 영상에 상응하는 데이타 세트를 조합하여 제3 데이타 세트를 형성하는흐름도가 개시되어 있다. 흐름도에서 언급된 수학적 기호는 다음과 같다:
A: 콘트라스트가 증가된 혈관계를 나타내는 데이타 세트.
T: 콘트라스트가 증가된 정지 표적(예, 혈전)을 나타내는 데이타 세트.
0: 출력 데이타 세트.
α, β: 출력 데이타 세트 O를 형성하기 위해 조합되는 데이타 세트들에 대한 스케일링 인자.
a: 콘트라스트가 증가된 혈관계 신호로만 구성된 A의 서브세트. 이 서브세트는 임의의 목적하는 포스트-프로세싱 방법으로 결정할 수 있다.
t: 콘트라스트가 증가된 정지 표적(예, 혈전) 신호로만 구성된 T의 서브세트. 이 서브세트는 임의의 목적하는 포스트-프로세싱 방법으로 결정할 수 있다.
b: 정지 표적의 구조로만 또는 혈관계의 구조로만 구성된 A 또는 T의 서브세트. 이 서브세트는 임의의 목적하는 포스트-프로세싱 방법으로 결정할 수 있다.
각 세트 a, b, t, A, T, 및 O는 동일한 차원을 갖는다. 즉, 이들 세트는 필요에 따라 전술한 바와 같이 삽입 및 등록된다.
단계(30)에서, 서브세트 a가 형성되고, 단계(31)에서 서브세트 t가 형성된다. 단계(32)에서, 서브세트 b가 형성된다. 그 다음 단계(33)에서, 제1 및 제2 데이타 세트가 MRI 스캔과 무관한 경우, 출력 데이타 세트(O)는 다음 수학식에 따라 산출된다.
(I) O=αA+ βT
(II) Oi= max(αA,βT)
이들 수학식에서, α 및 β는 소정의 변수 가중치 인자이다. 수학식 I에서 출력 데이타 세트 O는 일반적인 세트 산수로 얻는다. 수학식 II에서 출력 데이타 세트 O는 최대 T1, 즉 "최대" 신호와 같은 공간의 각 좌표의 값만을 취해 얻는다.
수학식 I에서, 값 α 및 β는 바람직하게는 1>α, β>0의 범위이고, 바람직하게는 α+β=1이다. 이러한 범위의 가중치 인자는 출력 데이타 세트를 기여 데이타 세트와 대략 동일한 강도 크기로 하며, 출력 데이타 세트가 임의의 유의적인 제시 착오를 갖지 않도록만 한다. 적절한 출력 제시를 위한 더욱 상세한 측정이 필요할 수 있으며, 데이타 세트는 저장된 변수 유형에 대한 최대 제시 범위를 이용해야 한다. 통상적으로, MR 영상화 DICOM에서 데이타 세트는 이러한 수준의 동적 범위 조작을 필요로 하지 않으며, 따라서 대부분의 경우에 α,β 제시는 충분하다.
수학식 II에서, 값 α 및 β는 모두 1(unity)과 동일한 것이 바람직하며, 이 경우 생성된 데이타 세트 O가 콘트라스트 증가된 정지 표적(예, 혈전) 및 콘트라스트 증가된 혈관계(예, 혈액 푸울)의 통합된 제시를 나타낸다. α 및 β는, 최대 조작으로 제시된 혈관계(혈액 푸울) 및 정지 표적(혈전)과 데이타 세트를 제시하는 적절한 출력을 얻을 수 있도록 2개의 데이타 세트 A 및 T 간의 베이스 강도 차이를 보상하기 위해 조작될 수 있다.
제1 및 제2 데이타 세트 중 하나 또는 모두가 포스트 프로세싱 알고리즘에 의해 소스 데이타 세트로부터 유도되는 경우, 하기 수학식 중 임의의 수학식에 따라서 출력 데이타 세트 O가 형성된다.
(III) O = αA ±γt
(IV) O = αa ±βT
(V) O = αa + βt + γt
상기 사례와 유사하게, 이들 수학식에서, α, β 및 γ는 상대적인 가중치 인자이다. 바람직한 값은 1> α,β,γ>0, 바람직하게는 α+ β+ γ= 1이다. 수학식 III에서, 가중치를 둔 정지 표적(예, 혈전) "마스크" 데이타 세트를 혈관계 정보를 포함하는 데이타 세트에 가하고, 적절히 실행하면, 정지 표적(예, 혈관) 및 혈관계를 강도 차이를 통해 서로 그리고 주변 조직과 구별할 수 있는 데이타 세트가 얻어질 것이다. 수학식 IV는 혈관 정보를 정지 표적(예, 혈전) 함유 데이타 세트 전체에 부가한 것 외에는 수학식 III과 상당히 유사하다. 수학식 V는 본래의 영상화된 부위의 3가지 세그먼트화된 성분으로부터 얻은 출력 데이타 세트의 형성을 나타낸다. 3가지 성분 각각에 대해 적절한 가중치를 두어, 3가지 성분의 강도 차이에 대하여 최대 구별이 가능한 출력 데이타 세트를 산출한다.
실시예 6: 표적화된 MRI 제제와 혈관 MRI 제제를 순차 이용한 정지 표적의 생체내 검출
2.5 kg 암컷의 뉴질랜드 백토끼를 케타민(50 ㎎/kg), 아세아프로마진(2.5 ㎎/kg) 및 롬폰(5 ㎎/kg)의 칵테일로 마취시키고, 나트륨 펜토바르비탈(필요에 따라 약 35 ㎎/kg)로 마취 상태를 유지하였다. i.v. 카테터(24 g)를 귀 정맥 및 귀 동맥에 두었다. 경정맥 및 경동맥을 분리하였다. 혈관의 상부에 18g 바늘을 두고 3-0 봉합선으로 봉합하여 경동맥에 협착증을 형성하였다. 그 다음 바늘을 제거하였다. 미세혈관 클립을 이용하여 협착증으로부터 원위에 있는 동맥의 5 mm 부분을 분리해내었다. 5 mm 절편을 따라 동맥을 2번 압착하였다. 중앙의 혈관 클립을 분리하여 혈류가 약 3초간 절편으로 흐르게 하였다. 클립을 다시 끼우고 5 mm 절편을 따라 동맥을 다시 2번 압착하였다. 4분 후에, 클립을 제거하였다. 경정맥 5 mm 분절을 미세혈관 클립으로 분리하였다. 100 ㎕의 3.7 유닛 트롬빈, 0.06 M CaCl2, 토끼 전혈 혼합물을 주사하여 혈전을 형성하였다. 4분 후에, 클립을 제거하였다.
50분간 혈전을 노화시켰다. 귀 정맥을 통해 5 mM 표적화된 콘트라스트제(화학식 III, 2 μ몰/kg) 용액 1.0 ㎖를 투여하였다. 30분 후에, 동물을 General Electric Signa LxCVi 1.5 테슬라 스캐너 내부에 두고, 제1 MRI 데이타 세트와 영상은 3D RF 훼손 경사 에코 연쇄(SPGR)을 이용하여 얻었으며, 이 때 파라미터는 다음과 같다: TR = 39 ms, TE = 3.1 ms, 경사각 = 40°, 시야 = 8 cm, 획득 대역폭 = 31.25 kHz. 화학적 지방 포화와 40 cm 공간 하위 및 상위 포화 밴드를 적용하였다. 30분이 더 경과한 후에, 혈관제 Gd-DTPA-BSA, 80 mM Gd 용액(80 μmol Gd/kg) 3 ㎖를 주사하였다. 동일한 연쇄를 사용하여 제2 MRI 데이타 세트와 영상을 획득하였다.
도 4a는 제1 영상의 최대 강도 투사(MIP)를 나타낸다. MIP의 왼쪽 상위 1/4에 밝은 부분이 있다. 도 4b는 혈관제 Gd-DTPA-BSA를 주사한 직후 획득한 제2 영상의 MIP를 도시한다. 이 MIP에서, 경동맥 및 경정맥과 같은 토끼의 인후 및 목 부분의 혈관을 쉽게 볼 수 있다. 도 5는 도 4a 및 4B에 제시된 데이타 세트를 조합하여 형성한 영상이다. 이들 2개의 영상이 동일한 해상도를 갖고 2개의 스캔이 동일한 해부학적 위치를 갖기 때문에, 조합된 영상은 수학식 (I) O = 0.2A + 0.8T에 해당한다. 도 5의 조합된 영상에서, 혈전 표적화된 제제에 의해 증가된 밝은 부분이 동물의 우측 경동맥에 해당하는 것으로 보이며, 이것은 동물의 우측 경동맥에 혈전이 있음을 시사한다.
실시예 7: 표적화된 MRI 제제를 단독으로 사용한 정지 표적의 생체내 검출
3.1 kg 암컷의 뉴질랜드 백토끼를 케타민(50 ㎎/kg), 아세아프로마진(2.5 ㎎/kg) 및 롬폰(5 ㎎/kg)의 칵테일로 마취시키고, 나트륨 펜토바르비탈(필요에 따라 약 35 ㎎/kg)로 마취 상태를 유지하였다. i.v. 카테터(24 g)를 귀 정맥 및 귀 동맥에 두었다. 경정맥 및 경동맥을 분리하였다. 혈관의 상부에 18g 바늘을 두고 3-0 봉합선으로 봉합하여 경동맥에 협착증을 형성하였다. 그 다음 바늘을 제거하였다. 미세혈관 클립을 이용하여 협착증으로부터 원위에 있는 동맥의 5 mm 부분을 분리해낸다. 5 mm 절편을 따라 동맥을 2번 압착한다. 중앙의 혈관 클립을 분리하여 혈류가 약 3초간 절편으로 흐르게 하였다. 클립을 다시 끼우고 5 mm 절편을 따라 동맥을 다시 2번 압착하였다. 4분 후에, 클립을 제거하였다. 경정맥 5 mm 분절을 미세혈관 클립으로 분리하였다. 100 ㎕의 3.7 유닛 트롬빈, 0.06 M CaCl2, 토끼 전혈 혼합물을 주사하여 혈전을 형성하였다. 4분 후에, 클립을 제거하였다.
45분간 혈전을 노화시켰다. 동물을 General Electric Signa LxCVi 1.5 테슬라 스캐너 내부에 두고, 3D RF 훼손 경사 에코 연쇄(SPGR)을 이용하여 영상화하였으며, 이 때 파라미터는 다음과 같다: TR = 39 ms, TE = 3.1 ms, 경사각 = 40°, 시야 = 8 cm, 획득 대역폭 = 31.25 kHz. 화학적 지방 포화와 40 cm 공간 하위 및상위 포화 밴드를 적용하였다. 주사 전에 스캔한 후에, 4.2 mM 표적화된 콘트라스트제 용액(2 μmol, 화학식 I) 1.5 ㎖를 귀 정맥을 통해 투여하고, 영상 연쇄를 반복하여 제1 데이타 세트를 얻었다. 35분간 혈중 농도를 감소시킨 후에, 동일한 연쇄를 사용하여 동물을 영상화하여 제2 MRI 데이타 세트를 얻었다.
도 6a는 제1 MRI 데이타 세트의 최대 강도 투사(MIP)를 나타낸다. 혈관의 증대가 있으며, 경동맥 및 경정맥을 확인할 수 있다. 도 6b는 혈관을 더 이상 볼 수 없지만, 표적화된 콘트라스트제로부터 생긴 영상의 상부 중앙의 밝은 부분을 볼 수 있는 제2 MRI 데이타 세트의 MIP이다. 도 7은 제1 및 제2 MRI 데이타 세트(예컨대, 각각 도 6a 및 6B 영상에서 구체화된 것들)의 1:1(즉, 수학식 (I): O = 0.5A + 0.5 T) 조합으로부터 생긴 영상으로서, 도 6b에서 관찰된 밝은 부분은 동물의 우측 경동맥에서의 정지 표적에 해당하는 것이 분명하며, 이것은 동물의 우측 경동맥에 혈전이 있음을 시사한다.
실시예 8: 표적화된 MRI 콘트라스트제의 주사 후에 획득된 혈관 및 정지 표적 MR 영상
3.0 kg 암컷의 뉴질랜드 백토끼를 케타민(50 ㎎/kg), 아세아프로마진(2.5 ㎎/kg) 및 롬폰(5 ㎎/kg)의 칵테일로 마취시키고, 나트륨 펜토바르비탈(필요에 따라 약 35 ㎎/kg)로 마취 상태를 유지하였다. i.v. 카테터(24 g)를 귀 정맥 및 귀 동맥에 두었다. 경정맥 및 경동맥을 분리하였다. 혈관의 상부에 18g 바늘을 두고 3-0 봉합선으로 봉합하여 경동맥에 협착증을 형성하였다. 그 다음 바늘을 제거하였다. 미세혈관 클립을 이용하여 협착증으로부터 원위에 있는 동맥의 5 mm 부분을 분리해내었다. 5 mm 절편을 따라 동맥을 2번 압착하였다. 중앙의 혈관 클립을 분리하여 혈류가 약 3초간 절편으로 흐르게 하였다. 클립을 다시 끼우고 5 mm 절편을 따라 동맥을 다시 2번 압착하였다. 4분 후에, 클립을 제거하였다. 경정맥 5 mm 분절을 미세혈관 클립으로 분리하였다. 100 ㎕의 3.7 유닛 트롬빈, 0.06 M CaCl2, 토끼 전혈 혼합물을 주사하여 혈전을 형성하였다. 4분 후에, 클립을 제거하였다.
40분간 혈전을 노화시켰다. 동물을 General Electric Signa LxCVi 1.5 테슬라 스캐너 내부에 두고, 3D RF 훼손 경사 에코 연쇄(SPGR)를 이용하여 영상화하였으며, 이 때 파라미터는 다음과 같다: TR = 39 ms, TE = 3.1 ms, 경사각 = 40°, 시야 = 8 cm, 획득 대역폭 = 31.25 kHz. 화학적 지방 포화와 40 cm 공간 하위 및 상위 포화 밴드를 적용하였다. 스캔 후에, 표적화된 콘트라스트제[(10 μmol/kg), 2001년 7월 30일에 출원된 Zhang 등의 미국 가명세서 출원 60/308,721호 "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents"와 동시 출원된 Zhang 등의 미국 출원 번호 ____호 "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents"에 개시된 화학식 23의 7.6 mM 용액 4.0 ㎖]를 귀 정맥을 통해 투여하였다. 다음 80분에 걸쳐 영상 연쇄를 반복하였다. 혈전 및 정상 경정맥에 대해 선택된 축의 절편에서 관심 영역(ROI: Region Of Interest) 분석을 실시하였다.
주사 전에, MR 영상에서 혈전 및 혈액을 조영증강시켰다. 주사 후 획득된 표적화된 콘트라스트 영상의 제1 영상은 주사전 영상과 비교하여 혈액이 4.4배 증가되었다. 또한, 주사전 영상과 비교하여 혈전도 증강되었다. 주사 후 제2 스캔은, 혈전이 혈액에 비하여 2.2배 증강되었음을 입증하였다. 혈전은 연구 기간 동안 혈액보다 더 밝게 보였다(약 3배 밝음). 요약하면, 주사후 표적화된 콘트라스트제의 제1 영상(혈관계 MRI 영상)에서는 혈관이 밝게 보였다. 경시적으로, 후속 영상(들)(정지 MRI 영상)은 혈액 신호의 감소를 입증하였으며, 정지 표적(예, 혈전)은 혈액과 비교하여 신호가 더 크기 때문에 밝게 보였다.
실시예 9: 표적화된 MRI 콘트라스트제의 주사 후에 획득된 정지 표적 MR 영상과, 이후에 혈관 MRI 콘트라스트제의 투여 및 혈관 MR 영상의 획득
3.1 kg 암컷 뉴질랜드 백토끼를 케타민(50 ㎎/kg), 아세아프로마진(2.5 ㎎/kg) 및 롬폰(5 ㎎/kg)의 칵테일로 마취시키고, 나트륨 펜토바르비탈(필요에 따라 약 35 ㎎/kg)로 마취 상태를 유지하였다. i.v. 카테터(24 g)를 귀 정맥 및 귀 동맥에 두었다. 경정맥 및 경동맥을 분리하였다. 혈관의 상부에 18 g 바늘을 두고 3-0 봉합선으로 봉합하여 경동맥에 협착증을 형성하였다. 그 다음 바늘을 제거하였다. 미세혈관 클립을 이용하여 협착증으로부터 원위에 있는 동맥의 5 mm 부분을 분리해내었다. 5 mm 절편을 따라 동맥을 2번 압착하였다. 중앙의 혈관 클립을 분리하여 혈류가 약 3초간 절편으로 흐르게 하였다. 클립을 다시 끼우고 5 mm 절편을 따라 동맥을 다시 2번 압착하였다. 4분 후에, 클립을 제거하였다. 경정맥 5 mm 분절을 미세혈관 클립으로 분리하였다. 100 ㎕의 3.7 유닛 트롬빈, 0.06 M CaCl2, 토끼 전혈 혼합물을 주사하여 혈전을 형성하였다. 4분 후에, 클립을 제거하였다.
45분간 혈전을 노화시켰다. 동물을 General Electric Signa LxCVi 1.5 테슬라 스캐너 내부에 두고, 3D RF 훼손 경사 에코 연쇄(SPGR)를 이용하여 영상화하였으며, 이 때 파라미터는 다음과 같다: TR = 39 ms, TE = 3.1 ms, 경사각 = 40°, 시야 = 8 cm, 획득 대역폭 = 31.25 kHz. 화학적 지방 포화와 40 cm 공간 하위 및 상위 포화 밴드를 적용하였다. 표적화된 MRI 콘트라스트제의 주사 전에 스캔한 후에, 4.2 mM 화학식 I(상기 개시됨) 용액(2 μ몰/kg)의 1.5 ㎖ 용액을 귀 정맥을 통해 투여하였다. 다음 80분 동안 영상 연쇄를 반복하였다. 80분 후에, 혈액 푸울 혈관 MRI 콘트라스트제 Gd-DTPA-BSA, 80 mM Gd 용액(80 μmol Gd/kg) 3 ㎖를 주사하였다. 동일한 연쇄를 이용하여 추가의 영상을 획득하였다. 혈전 및 정상 경정맥에 대해 선택된 축의 절편에서 관심 영역(ROI) 분석을 실시하였다.
표적화된 콘트라스트제의 주사 전에 혈전 및 혈액을 조영증강시켰다. 주사 후 획득된 제1 영상은 혈전 응고물을 유의적으로 증강시켰고(예, 밝은 점) 혈액은 약간 증강시켰으며, 이것은 급속히 감소되었다. 혈액과 비교하여 혈전은 2∼3배 밝았다. 혈액 푸울제를 주사한 후에, 혈액 및 혈전의 신호 강도가 급격히 증가하였으며, 이는 혈관계를 자세히 볼 수 있게 한다. 정지 표적(혈전) 및 이의 위치를 세밀하게 분석하기 위해서 2개의 영상을 비교 및 조합한다.
실시예 10: 세포외 혈관 MRI 콘트라스트제의 투여 후에 얻은 혈관 MR 영상과, 이후에 표적화된 MRI 콘트라스트제의 투여 및 정지 MR 영상의 획득
600 g 기나아 피그(Hartley 수컷)를 케타민(50 ㎎/kg), 아세아프로마진(2.5 ㎎/kg) 및 롬폰(5 ㎎/kg)의 칵테일로 마취시키고, 나트륨 펜토바르비탈(필요에 따라 약 35 ㎎/kg)로 마취 상태를 유지하였다. 인후에 절개부를 만들고 경정맥중 하나를 분리하였다. 경정맥의 1 cm 절편을 혈관 클램프로 분리하였다. 동물로부터 새로 채취한 혈액(50 ㎕)을 인간 트롬빈(50 ㎕, 4 유닛)과 혼합하고, 클램프로 조인 정맥 부분에 주사하였다. 주사 4분 후에, 클램프를 제거하고, 혈전을 30분간 노화시켰다.
동물을 General Electric Signa LxCVi 1.5 테슬라 스캐너 내부에 두고, 3D RF 훼손 경사 에코 연쇄(SPGR)를 이용하여 영상화하였으며, 이 때 파라미터는 다음과 같다: TR = 22 ms, TE = 3.1 ms, 경사각 = 40°, 시야 = 8 cm, 획득 대역폭 = 31.25 kHz. 스캔 후에, 세포외 혈관 MRI 콘트라스트제인 GdDTPA(Magnevist(등록상표)) 100 μ몰/kg을 경동맥 카테터를 통해 주사하였다. 다음 30분에 걸쳐 영상 연쇄를 5회 반복하여 혈관 MRI 데이타 세트를 획득하였다. 30분 후에, 혈전 표적화된 MRI 콘트라스트제[2001년 7월 30일에 출원된 Zhang 등의 미국 가명세서 출원 60/308,721호 "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents"와 동시 출원된 Zhang 등의 미국 출원 번호 ____호 "Peptide-Based Multimeric Targeted Contrast Agents"에 개시된 화학식 32] 5 μ몰/kg을 주사하였다. 다음 80분에 걸쳐 동일한 연쇄를 사용하여 표적화된 MRI 데이타 세트를 획득하였다. 혈전 및 정상 경정맥에 대해 선택된 축의 절편에서 관심 영역(ROI) 분석을 실시하였다.
혈관 MR 영상에서, 혈관계의 증강(4배)이 있었지만, 관찰가능한 혈전의 증강은 없었다. 혈전은 정지 MR 영상에서의 혈액에 비하여 밝게 보였으며, 이렇게 밝은 영상은 표적화된 콘트라스트제를 주사한 지 80분 후까지 경시적으로 서서히 퇴색되었다.
본 발명의 각종 구체예들이 개시되어 있다. 그렇지만, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 각종 변형예가 만들어질 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 다른 구체예들은 하기 청구 범위 내에 있다.
Claims (81)
- a) 정지 표적에 대한 특이적 친화도를 갖고, 또한 포유류의 혈관계 및 정지 표적의 콘트라스트를 증강시킬 수 있는 표적화된 MRI 콘트라스트제를 포유류에게 투여하는 단계;b) 혈관계의 영상을 포함하는 제1 MRI 데이타 세트를 획득하는 단계; 및c) 정지 표적이 존재하는 경우 배경 혈액 및 조직 증강에 대한 정지 표적의 콘트라스트 증강을 관찰가능한 수준으로 제공하기에 적절한 시점에서 제2 MRI 데이타 세트를 획득하는 단계를 포함하는, 포유류의 혈관계 내에서 정지 표적의 존재 또는 부재를 결정하는 방법.
- 제1항에 있어서, 혈관계 내의 정지 표적의 존재를 결정하기 위해서 제1 및 제2 MRI 데이타 세트를 비교하는 단계를 더 포함하며, 단 제2 MRI 데이타 세트는 정지 표적의 존재를 나타내는 것인 방법.
- 제2항에 있어서, 비교 단계가 제3 MRI 데이타 세트를 산출하기 위해서 제1 및 제2 MRI 데이타 세트를 조합하는 것을 포함하며, 제3 데이타 세트는 정지 표적 및 혈관계의 영상을 모두 포함하고, 정지 표적이 존재하는 경우 혈관계 내에서 정지 표적의 위치를 제시할 수 있는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 정지 표적이 존재하는 경우 혈관계 내에서 정지 표적의 위치를 나타내기 위해서 디스플레이 디바이스 상에 제3 MRI 데이타 세트를 표시하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 제3 MRI 데이타 세트는 혈관계 내에서 정지 표적의 크기를 추가로 나타낼 수 있는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 조합 단계는 제1 및 제2 MRI 데이타 세트를 서로에 대해 공간적으로 등록하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 조합 단계는 제1 및 제2 MRI 데이타 세트가 동일한 공간 해상도를 갖도록 제1 또는 제2 MRI 데이타 세트의 공간 해상도를 삽입하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 삽입 단계는제1 및 제2 데이타 세트 중 어느 것이 공간 해상도가 더 높은 지를 결정하고;공간 해상도가 더 높은 것으로 결정된 데이타 세트에 상응하는 다른 데이타 세트의 공간 해상도를 삽입하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 조합 단계는 제1 및 제2 데이타 세트로부터 등록되고 삽입된 데이타 성분으로부터 얻은 개별 값을 조합하여 생긴 변형된 영상 강도를 직접 계산하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 변형된 영상 강도의 직접 계산은 제1 및 제2 데이타 세트로부터 등록되고 삽입된 데이타 성분의 개개 값에 대해 다양하게 가중치를 주는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 투여 후에 혈액 T1이 500 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제11항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 투여 후에 혈액 T1이 300 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 투여 후에 혈액 T1이 175 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 포유류 혈관계 내에 존재하는 비정지 생물학적 성분에 대한 특이적 친화도를 추가로 나타내는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 포유류 혈관계 내에 존재하는 비정지 생물학적 성분은 인간 혈청 알부민, 피브리노겐, 알파산 당단백질, 글로불린 및 지단백질로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 포유류의 혈관계 내에 존재하는 비정지 생물학적 성분은 인간 혈청 알부민인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 혈관계 내의 정지 표적은 조직, 생물학적 구조물, 세포, 세포 표면 및 생체중합체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 생물학적 구조물은 혈전, 죽상동맥경화판, 죽상동맥경화증 병변, 종양 및 혈전색전증으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제17항에 있어서, 생체중합체는 지질, 지단백질, 단백질, 폴리펩티드 및 다당류로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제19항에 있어서, 생체중합체는 피브린 및 콜라겐으로 구성된 군에서 선택된 단백질인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적의 T1이 500 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적의 T1이 300 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적의 T1이 100 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 약 0.001∼약 500 μ몰/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제24항에 있어서, 투여량은 약 0.001∼약 50 μ몰/kg인 것인 방법.
- 제25항에 있어서, 투여량은 약 0.001∼약 5 μ몰/kg인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제의 정지 표적에 대한 특이적 친화도는 해리 상수로 표시될 때 50 μM 미만인 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제의 정지 표적에 대한 특이적 친화도는 해리 상수로 표시될 때 5 μM 미만인 것인 방법.
- 제28항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제의 정지 표적에 대한 특이적 친화도는 해리 상수로 표시될 때 0.5 μM 미만인 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제가 하기 화학식 I 내지 IX로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.화학식 I화학식 II화학식 III화학식 IV화학식 V화학식 VI화학식 VII화학식 VIII화학식 IX
- 제1항에 있어서, 훼손 경사 에코 연쇄(spoiled gradient echo sequence)를 사용하여 제2 MRI 데이타 세트를 획득하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 제1 및 제2 MRI 데이타 세트가 단일 MRI 기간 중에 획득되는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 단일 MRI 기간이 6시간 미만 동안 지속되는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 단일 MRI 기간이 4시간 미만 동안 지속되는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 단일 MRI 기간이 2시간 미만 동안 지속되는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 단일 MRI 기간이 1시간 미만 동안 지속되는 것인 방법.
- a) 정지 표적에 대한 특이적 친화도를 갖고, 정지 표적의 콘트라스트를 증강시킬 수 있는 표적화된 MRI 콘트라스트제를 포유류에게 투여하는 단계;b) 포유류의 혈관계의 콘트라스트를 증강시킬 수 있는 혈관 MRI 콘트라스트제를 포유류에게 투여하는 단계;c) 혈관계의 영상을 포함하는 혈관 MRI 데이타 세트를 획득하는 단계; 및d) 정지 표적이 존재하는 경우 배경 혈액 및 조직 증강에 대한 정지 표적의 콘트라스트 증강을 관찰가능한 수준으로 제공하기에 적절한 시점에서 표적화된 MRI 데이타 세트를 획득하는 단계를 포함하는, 포유류의 혈관계 내에서 정지 표적의 존재 또는 부재를 결정하는 방법.
- 제37항에 있어서, 혈관계 내의 정지 표적의 존재를 결정하기 위해서 혈관 및 표적화된 MRI 데이타 세트를 비교하는 단계를 더 포함하며, 단 표적화된 MRI 데이타 세트는 정지 표적의 존재를 나타내는 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 비교 단계가 제3 MRI 데이타 세트를 산출하기 위해서 혈관 및 표적화된 MRI 데이타 세트를 조합하는 것을 포함하며, 제3 데이타 세트는 정지 표적 및 혈관계의 영상을 모두 포함하고, 정지 표적이 존재하는 경우 혈관계 내에서 정지 표적의 위치를 제시할 수 있는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 정지 표적이 존재하는 경우 혈관계 내에서 정지 표적의 위치를 나타내기 위해서 디스플레이 디바이스 상에 제3 MRI 데이타 세트를 표시하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 제3 MRI 데이타 세트는 혈관계 내에서 정지 표적의 크기를 추가로 나타낼 수 있는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 표적화된 콘트라스트제를 투여한 후에 혈관 콘트라스트제를 투여하고, 혈관 MRI 데이타 세트를 획득한 후에 표적화된 MRI 데이타 세트를 획득하는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 표적화된 콘트라스트제와 혈관 콘트라스트제를 동시에 투여하고, 표적화된 MRI 데이타 세트를 획득한 후에 혈관 MRI 데이타 세트를 획득하는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 표적화된 콘트라스트제와 혈관 콘트라스트제는 서로에 대해 2시간 이내에 투여되는 것인 방법.
- 제44항에 있어서, 표적화된 콘트라스트제와 혈관 콘트라스트제는 서로에 대해 30분 이내에 투여되는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 표적화된 콘트라스트제와 혈관 콘트라스트제는 서로에 대해 15분 이내에 투여되는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 표적화된 MRI 데이타 세트와 혈관 MRI 데이타 세트는 단일 MRI 기간 중에 획득되는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 조합 단계는 표적화된 및 혈관 MRI 데이타 세트를 서로에 대해 공간적으로 등록하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 조합 단계는 혈관 및 표적화된 MRI 데이타 세트가 동일한 공간 해상도를 갖도록 혈관 또는 표적화된 MRI 데이타 세트의 공간 해상도를 삽입하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 삽입 단계는혈관 및 표적화된 MRI 데이타 세트 중 어느 것이 공간 해상도가 더 높은 지를 결정하고;공간 해상도가 더 높은 것으로 결정된 데이타 세트에 상응하는 다른 데이타 세트의 공간 해상도를 삽입하는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 조합 단계는 혈관 및 표적화된 MRI 데이타 세트로부터 등록되고 삽입된 데이타 성분으로부터 얻은 개별 값을 조합하여 생긴 변형된 영상 강도를 직접 계산하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
- 제51항에 있어서, 변형된 영상 강도의 직접 계산은 혈관 및 표적화된 MRI 데이타 세트로부터 등록되고 삽입된 데이타 성분의 개개 값에 대해 다양하게 가중치를 주는 것을 포함하는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 혈관 MRI 콘트라스트제는 투여 후에 혈액 T1이 300 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제53항에 있어서, 혈관 MRI 콘트라스트제는 투여 후에 혈액 T1이 175 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제55항에 있어서, 혈관 MRI 콘트라스트제는 투여 후에 혈액 T1이 100 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 혈관 MRI 콘트라스트제는 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 세포외 MRI 콘트라스트제인 것인 방법:
- 제37항에 있어서, 혈관 MRI 콘트라스트제는 초소립자 산화철(USPIO) 및 단정질 산화철 입자(MION)로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 혈관 MRI 콘트라스트제는 혈액 푸울 콘트라스트제인 것인 방법.
- 제58항에 있어서, 혈관 MRI 혈액 푸울 콘트라스트제는 하기 화합물로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.가도머(Gadomer)-17, P760,
- 제37항에 있어서, 혈관 MRI 콘트라스트제는 포유류 혈관계 내에 존재하는 비정지 생물학적 성분에 대한 특이적 친화도를 추가로 나타내는 것인 방법.
- 제60항에 있어서, 포유류 혈관계 내에 존재하는 비정지 생물학적 성분은 인간 혈청 알부민, 피브리노겐, 알파산 당단백질, 글로불린 및 지단백질로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제61항에 있어서, 포유류의 혈관계 내에 존재하는 비정지 생물학적 성분은 인간 혈청 알부민인 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 혈관계 내의 정지 표적은 조직, 생물학적 구조물, 세포, 세포 표면 및 생체중합체로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제63항에 있어서, 생물학적 구조물은 혈전, 죽상동맥경화판, 죽상동맥경화증 병변, 종양 및 혈전색전증으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제63항에 있어서, 생체중합체는 지질, 지단백질, 단백질, 폴리펩티드 및 다당류로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
- 제65항에 있어서, 생체중합체는 피브린 및 콜라겐으로 구성된 군에서 선택된 단백질인 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적의 T1이 500 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제67항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적의 T1이 300 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제68항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 정지 표적의 T1이 100 ms 미만이 되기에 충분한 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 약 0.001∼약 500 μ몰/kg의 투여량으로 투여되고, 혈관 MRI 콘트라스트제는 약 0.01∼약 300 μ몰/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제70항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 약 0.001∼약 50 μ몰/kg의 투여량으로 투여되고, 혈관 MRI 콘트라스트제는 약 0.01∼약 30 μ몰/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제71항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제는 약 0.001∼약 5 μ몰/kg의 투여량으로 투여되고, 혈관 MRI 콘트라스트제는 약 0.01∼약 3 μ몰/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제의 정지 표적에 대한 특이적 친화도는 해리 상수로 표시될 때 50 μM 미만인 것인 방법.
- 제73항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제의 정지 표적에 대한 특이적 친화도는 해리 상수로 표시될 때 5 μM 미만인 것인 방법.
- 제74항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제의 정지 표적에 대한 특이적 친화도는 해리 상수로 표시될 때 0.5 μM 미만인 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 표적화된 MRI 콘트라스트제가 하기 화학식 I 내지 IX로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.화학식 I화학식 II화학식 III화학식 IV화학식 V화학식 VI화학식 VII화학식 VIII화학식 IX
- 제37항에 있어서, 훼손 경사 에코 연쇄를 사용하여 표적화된 MRI 데이타 세트를 획득하는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 혈관 MRI 콘트라스트제가 환괴로서 투여되는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 혈관 MRI 콘트라스트제는 주입으로 투여되고, 주입 시간은 15분 미만인 것인 방법.
- 제79항에 있어서, 주입 시간은 10분 미만인 것인 방법.
- 제80항에 있어서, 주입 시간이 3분 미만인 것인 방법.
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