KR0177532B1 - 변형된 쌍극자 모멘트 자기 공명 영상화 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 쌍극자 모멘트 자기 공명 영상화 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 자기장에 노출되어, 자기 공명에 의해 생성된 영상에 포지티브 대비 증강제가 제공될 때, 지질중의 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤과 가용성인 구조를 함유하는 지질을 물리적으로 결합시키고, 단백질 구조중에 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤의 물리적 혼입에 의해 변화되는 쌍극자 모멘트를 갖는 핵을 갖는 분자로 이루어진 단백질 구조중의 크세논 및/또는 안정한 크립톤을 물리적으로 결합시킴으로써 지질 및/또는 단백질을 함유하는 조직 및 체액의 정상, 변형 또는 질병에 걸린 상태 및 자기 공명에 의해 생리적 상태를 정량화 시키고 측정하는 능력의 진단적 평가에서 사람 및 동물환자에 사용하기 위한 진단적 의료용 자기 공명 영상화 및 정량적 방법에 관한 것이다.
Description
제1도는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 초전도성 MRI 장치를 도시한 개략도.
제2도는 핵의 정렬을 가지는 MRI 영상화 단계를 수행되는 사람 환자를 도시한 개략도.
제3a도는 본 발명의 실시에서 보울러스 주사 또는 주입을 위해 사용될 수 있는 바늘을 갖는 의료용 주사기를 도시한 개략도.
제3b도는 밀봉된 바이알 또는 카트리지로부터 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤을 제공하는 주사기를 도시한 개략도.
제4도는 본 발명의 실시에서 기체 혼합물이 투여되는 사람 환자를 도시한 개략도.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
1 : 사람 또는 동물 환자 2 : 자기장의 중심 또는 보어
3 : 자기장 4 : MRI 시스템
6 : 코일 7 : 좌표
8 : 전원장치 9 : 컴퓨터
10 : 디스플레이 20,21 : 압축기체 실린더
22 : 의약 장치
본 발명은 일반적으로 자기 공명 영상화 방법에 관한 것이다.
최근에 자기 공명 영상화(MRI)가 의료분야에 상업적으로 도입되었다. MRI는 3차원 영상법이다. MRI 방법은, MRI가 연질 조직 구조를 더 잘 명확하게 나타낸다는 점에서, 2차원 및 3차원 CT X-선 기법과 같은 다른 영상화 방법 이상으로 장점을 갖는다. 또한, 이 방법은 환자를 X-선에 노출시킬필요가 없기 때문에, X-선 기법 이상으로 장점이 있다.
대비 증강제의 사용에 의해, MRI에서 정확한 진단의 가능성 및 치료 영향의 평가가 개선될 수 있다. 현재, 주입되어야 하고 그에 따라 침입적인, 단지 이온 또는 비이온 형태의 가돌리늄에 근거한 상자성 생성물이 MRI와 함께 대비 증강제로서의 사용을 위해 제안되었다. 이러한 제제는 단백질 또는 지질과 결합 또는 조합되는 것으로 공지되어 있지않다. 가돌리늄은 주변 생물학적 유체 또는 구조물에 대한 매우 효과적인 완화제이고, 그것은 비정상 혈관 분포 상태를 갖는 두 개골내 손상, 또는 혈액뇌 장벽내의 이상성을 야기하는 두 개골 손상에서 MRI와 함께 사용될 때, 대비증강 효과를 제공하고, 종양 포함해 그 이외의 두 개골내 손상을 용이하게 가시화시키는 것으로 공인되어 있다. 상기 대비 증강제는 혈관내 제제이고, 혈액뇌 장벽의 손상이 없는 경우, 혈액뇌 장벽을 횡단할 수 없다. 또한 이것은 척추 손상의 검출에 사용되는 것으로 공인되었다. 따라서 이것은 그 응용상 제한되고, 생리학적 보다는 형태학적 및 해부학적인 정보를 제공한다. 부작용 및 역반응이 잠재적으로 존재한다.
최근에, MRI에 대한 대비 증강제로서 안정한 네온의 사용이 제안되었다. 이것은 미합중국 특허 제 5,046,498호에 기재되어 있다. 안정한 네온의 사용이 MRI의 수행에 있어서 대비 증강제에 대해 특정한 장점을 제공하는 반면, 이것의 사용은 특정한 한계를 갖는다. 네온은 분극성이 아니므로, 이것의 사용하여 가역 대비를 달성하는데는 한계가 있다. 더욱더, 네온은 지질에 쉽게 용해되지 않아서, 고농도가 사용이 필요한데, 이는 조직의 지질 성분의 충분한 포화를 달성하기 위해 필요한 투여시간 외에, 역대비 증강 효과만을 위한 투여시간으로 인해 이것의 유용성은 혈액 푸울 흐름 영상제로만 제한된다.
따라서, 본 발명의 목적은 포지티브 대비 증강 효과가 개선되고 공지된 방법 이상으로 그 응용이 더 광범위한 자기 공명 영상화를 제공하는데에 있다.
본 발명의 또다른 목적은 자기 공명 영상화를 위해 포지티브 대비 증강 효과를 개선시킬 수 있고, 공지된 대비 증강제 이상으로 그 응용이 더 광범위한 대비 증강제를 제공하는데에 있다.
본 발명의 추가의 목적은 대비 증강 효과 및 생리상태의 정량적 평가 가 개선된 자기 공명 영상화를 제공하는데에 있다.
본 명세서의 해석시에 당업자에게 명백해질 상기 및 다른 목적은 본 발명에 의해 달성되며, 본 발명의 한 일면은,
(A) 핵으로 이루어진 분자를 갖는 생존 유기체인 환자에게 쌍극자 모멘트를 제공하는 단계 ;
(B) 안정한 크세논을 상기 환자에 제공하고, 안정한 크세논을 상기 분자, 및 지질 및 단백질중 하나 이상으로 이루어진 구조체와 물리적으로 조합시키는 단계 ;
(C) 상기 환자에 자기장을 가하고, 상기 구조체 공명에 대한 안정한 크세논의 제2 효과에 의해 상기 분자중 최소한 일부의 핵에서 쌍극자 모멘트를 변형시키는 단계 ;
(D) 상기 변형된 쌍극자 모멘트를 가지는 핵에 의해 흡수 및 재방출 되는 라디오 에너지를 제공하는 단계 ; 및
(E) 재방출된 라디오 에너지에 근거한 데이터를 수집하여 자기 공명 영상을 생성시키는 단계로 이루어진, 포지티브 영상 대비 및 생리상태의 정량적 평가가 개선된 자기 공명 영상화를 수행하기 위한 방법이다.
본 발명의 또다른 일면은,
(A) 핵으로 이루어진 분자를 갖는 생존 유기체인 환자에게 쌍극자 모멘트를 제공하는 단계 ;
(B) 안정한 크립톤을 상기 환자에 제공하고, 안정한 크립톤을 상기 분자, 및 지질 및 단백질중 하나 이상으로 이루어진 구조체와 물리적으로 조합시키는 단계 ;
(C) 자기장을 환자에 가하고, 상기 구조체 공명에 대한 안정한 크립톤의 제2 효과에 의해 상기 분자중 최소한 일부의 핵에서 쌍극자 모멘트를 변형시키는 단계 ;
(D) 상기 변형된 쌍극자 모멘트를 가지는 핵에 의해 흡수 및 재방출 되는 라디오 에너지를 제공하는 단계 ; 및
(E) 재방출된 라디오 에너지에 근거한 데이터를 수집하여 자기 공명 영상을 생성시키는 단계로 이루어진, 포지티브 영상 대비 및 생리상태의 정량적 평가가 개선된 자기 공명 영상화를 수행하기 위한 방법이다.
본 발명의 또다른 일면은, 20 내지 40 몰%의 안정한 크세논, 40 내지 60몰%의 안정한 크립톤 및 20 내지 40%의 산소로 이루어진 혼합물이다.
본원에 사용되는 용어인 안정한 크세논은 약 131의 원자량을 갖는 크세논 131을 포함하는, 원자번호가 54인 자연-발생적인 비-방사성 형태의 크세논을 의미한다.
본원에 사용되는 용어인 안정한 크립톤은 원자번호가 36인 자연-발생적인 비-방사성 형태의 크립톤을 의미한다.
본원에 사용되는 용어인 구조체는 세포, 조직 및 유체로 구성된 기관 또는 동정맥계와 같은, 생존 유기체인 환자의 분획을 의미한다.
본원에 사용되는 용어인 이차 효과는 크세톤 또는 크립톤과 조합됨으로 인한, 구조체 그 자체의 공명을 의미한다. 이것은 구조체와 근접해 있을 수 있는 대비제의 공명을 의미하는 일차 효과와 다르다.
본원에 사용되는 용어인 혈액뇌 장벽은 뇌 모세관의 세포가, 많은 물질이 뇌에 유입되는 것을 방지하기 위하여 연속 벽을 형성하므로, 다른 모세관 세포와는 다르다는 사실을 의미한다. 혈액뇌 장벽은, 질병의 경우를 제외하고는 차단없이 존재하는 연속벽이다. 지질 가용성인 분자는 혈액뇌 장벽을 횡단하여 쉽게 운반된다. 또한, 혈액뇌 장벽을 횡단하여 특정 기체가 확산될 수 있다.
본원에 사용되는 용어인 지방 단백질은 단백질과 지질의 착물로 이루어지고, 용해도 및 이동성에 근거하여 분리가능한 콘쥬게이트된 단백질 계열을 의미한다.
본원에 사용되는 용어인 인지질은 인산 뿐만아니라 지방산이 글리세롤로 에스테르화되고, 모든 생존 세포 및 원형질막의 이중막에서 발견되는 많은 지질중 어느 하나를 의미한다.
본원에 사용되는 용어인 원형질막은 3개의 분자막으로 이루어진 세포원형질의 반투과성 제한막을 의미하며, 이 막들중, 내부 및 외부막은 단백질로 이루어지는 반면, 중간막은 지방(지질) 분자의 이중막으로 이루어진다.
본원에 사용되는 용어인 포화는, 세포 및 조직에 MRI 대비제와 같은 물질의 존재에 적용할 경우, 투여량에 근거하여 세포 및/또는 조직 구조의 특정 유형에 존재할 수 있는 MRI 대비제의 최대량이 달성됨을 의미한다. 이는 예를들어, 지질 함유 세포 및 조직중의 MRI 대비제의 가용성으로 인해 발생할 수 있다. 포화의 달성을 위한 시간은, 지질 함량에 근거하며, 정상 또는 비정상 세포 또는 조직의 유형에 따라 상이해, 서로 다른 시간을 필요로 할 수 있다.
본원에 사용되는 용어인 생체내는 인체의 내부를 의미한다.
본원에 사용되는 용어인 핵(다핵)은 거의 모든 원자 질량을 포함하는, 수소(이것의 핵은 단지 하나의 양성자로 이루어짐)를 제외한 양성자 및 중성자로 이루어진 양으로 하전된 원자의 중심부를 의미한다. MRI와 관련된 핵의 특성에는 자기 쌍극자 모멘트를 가지고, 생존 조직내에 존재한다는 것이 포함된다. 핵은 자기 쌍극자 모멘트를 가진다는 것은, 핵이 그 자체로 자기장을 형성하여, 외부적으로 부과된 자기장에 의해 영향받을 수 있음을 의미한다. 양성자 및 중성자의 자기 쌍극자 모멘트는 쌍을 이루고 서로 상쇄된다. 핵의 양성자 및 중성자의 개수가 동일하면, 핵은 자기 쌍극자 모멘트를 가지지 않는다. 핵이 홀수의 양성자 또는 중성자를 갖는다면, MRI에 의해 제공되는 것과 같은 외부 자기장에 의해 영향받을 수 있는 순수 자기 쌍극자 모멘트가 존재한다. 둘 모두 생존하는 조직에 존재하고 MRI 법에 대해 이용될 수 있는 핵의 예로는 수소, 탄소 13, 나트륨 23 및 인 31이 있다.
본원에 사용되는 용어인, T₁완화(스핀-격자)는 세로 완화 시간에 의해 설명되는 세로 자기화의 회복율을 의미한다. 이것은 세로 자기화의 약 63%를 약 90°펄스 후에 정적 자기장의 방향을 따라 회복시키기 위한 시간이다. 서로 다른 조직이 서로다른 농도 및 거대분자의 크기를 가지기 때문에, 서로 다른 T₁회복율이 존재한다. T₁칭량 영상이 고해상 해부학을 얻기 위해 가장 우수하다.
본원에 사용되는 용어인 T₂완화(스핀-스핀)은 고유 조직 효과로 인한 신호의 손실을 의미한다. 이것은 가로 자기화가 90°펄스 후에 이것이 가지게 되는 원래의 값의 37%까지 감소하는데에 필요한 시간이다. 조직은, 주로 서로 다른 거대 분자 환경으로 인해 서로 다른 T₂값을 갖는다. T₂는 조직의 분화에 있어서, T₁보다 우수하므로, 질병을 검출하는데에 효과적이다.
본원에 사용되는 용어인, 펄스 순서는, 환자로 고주파 펄스의 송신방법, 환자로부터 신호가 재방출되는 방법 및 펄스의 송신과 수신 사이에 존재하는 시간을 언급하는 것이다. MRI 장치를 사용하는 임상의에 의해 조절되는, 펄스 순서를 변화시키는 많은 인자가 있다.
본원에 사용되는 용어인 주사는 기체 또는 용액을 도입시키기 위하여, 유체 또는 용액을 동맥, 정맥, 강 또는 조직내로 유입시키는 작용을 의미한다. 주사는 수 초 내지 일반적으로 1분 이하의 시간동안 신속히 수행된다.
본원에 사용되는 용어인 주입은 기체, 또는 용액내의 기체를 장시간(일반적으로 수 분간)에 걸쳐 동맥, 정맥, 강 또는 조직내로 도입시키는 것을 의미한다.
본원에 사용되는 용어인 비침입은 물질을 투여하기 위해, 주사 방법과 같이 신체 표면의 원상태를 파괴하는 것을 필요로 하지 않는 것을 의미한다. 기체의 흡입은, 정상적 호흡작용중에 일어나므로, 비-침입적인 공정이다. 침입적인 공정은 주사 부위의 추가 위험 문제 및 동정맥계의 무균상태의 파괴를 수반한다.
본원에 사용되는 용어인 물리학적 조합은, 단백질내 강의 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤에 의한 물리적 점유, 약한 반 데르 발스 및 다른 쿨롱의 힘에 의한 크세논 및/또는 크립톤과 단백질의 임시 결합, 및 지질 중의 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤의 용해도를 의미한다.
본원에 사용되는 용어인 기체의 용해도는 2성분의 혼합물인 용액을 생성시키기 위하여, 특정 부피의 기체 같은 성분이 특정 부피의 액체에 녹는 용해능을 의미한다.
본원에 사용되는 용어인 평형된 용액은 용액중 기체의 농도비 및 용액 외부의 기체의 농보비가 동일한 용액을 의미한다.
본원에 사용되는 용어인 포화된 용액은, 과잉 기체의 존재하에 많은 기체를 최대로 함유하는 용액을 의미한다. 포화된 용액은 기체 공간이 없는 기밀 용기내에서 보관되며, 환자에게 직접 주사 또는 주입된다.
본원에 사용되는 용어인 과포화된 용액은, 예를들어 압력 및/또는 온도의 증가로 인해, 용액중의 기체량이 표준 온도 및 압력하에서 존재할 수 있는 기체량 이상으로 포함하는, 포화가 초과된 용액을 의미한다. 과포화된 용액은 증가된 압력/또는 온도하에서 기체 공간이 없는 기밀 용기내에서 보관되며, 환자에게 직접 주사 또는 주입된다.
본원에 사용되는 용어로서, 생성물 패키징 형태인 밀봉된 카트리지는 평형, 포화 또는 과포화딘 액체 용액중의 안정한 크세논 또는 크립톤 기체 또는 혼합물로 채워진 후 생선과정동안 밀봉될 수 있는, 기체에 불투과성인 용기를 의미한다.
본원에 사용되는 용어로서, 생성물 패키징 형태인 예비 충전된 주사기는, 기체에 불투과성인 재료로 제조된 주사기를 의미한다. 이것을 예를들어 평형, 포화 또는 과포화된 액체 용액중에서 안정한 크세논 기체 또는 기체 혼합물 또는 안정한 크립톤 기체 또는 기체 혼합물로 채워진 후, 생성과정동안 밀봉될 수 있다. 주사기는 2개의 격벽을 포함하며, 이중 하나는 후방에 있고, 다른 하나는 전방에 있으며, 상기 격벽은 주사기의 생성 충전 후에, 액체 주위의 모든 공간의 제거에 의해, 주사기의 내부로부터의 기체가 방출되거나, 용액으로부터의 기체가 방출되는 것을 방지하기 위한 실링부로 작용한다. 주사시에, 앞의 간격은 외부 바늘의 내부 팽창에 의해 침투된다. 전진하는 후방 격벽으로부터의 압력으로 전방 바늘을 통해 기체 또는 용액을 환자에게 직접 투여시킨다.
자기 공명 영상화 또는 MRI는, 질병에 걸린 조직 및 서로 다른 유형의 건강한 조직이 서로 다른 분자 배열을 가지므로, 라디오파 에너지를 재방출할 때 서로 다른 영상을 생성한다는 점을 이용한 것이다.
수소핵을 포함하고, 이것에 비제한적인 특정 유형의 핵은, 균일한 자기장에 놓일 때, 고주파 펄스에 노출되면, 고주파 펄스를 방출시킨다.
제1도 및 제2도와 관련하여, MRI의 실시에서, 사람 또는 동물 환자(1)는 MRI 시스템(4)에 의해 발생된 자기장(3)의 중심 또는 보어(2)에 위치시킨다. 일반적으로 불규칙하게 배열된 환자내의 핵의 일부가 강한 자기장에 영향을 받아서, 이중 일부는 자기장을 따라 스핀축에 정렬된다. 고주파는, MRI 시스템 내부에서 환지 신체 근처에 있는 코일(6) 또는 보다 작지만 집중적으로 부분 영상화시키기 위해 실제로 환자의 그 부위에 위치시킨 코일(6)에 의해 방출된다. 동일한 또는 부가적인 코일을 사용하여 핵에 의해 방출되는 공명 신호를 수신할 수 있다. 후속하여, 일련의 고주파 펄스가 상기 코일을 경유하여 MRI 시스템의 전원장치(8)에 의해 방출된다. 신체내의 핵은 상기 에너지를 흡수하면, 상기 자기화 핵들의 벡터가 간단하게 회전한다. 고주파 펄스가 없어지면, 핵은 원조건(평형)으로 회복되고, 이러한 과정에서, 데이타로서 수집되어, 환자 관리에서 MRI 컴퓨터 소프트웨어에 의해 의료 가치가 있는 유용한 정보로 전환되는 고주파 펄스(공명)를 발생시키는 에너지를 재방출시킨다.
방출된 고주파의 특이성은 조사되는 조직의 특정 부분에서의 원자의 양 및 성질 또는 상태를 나타낸다. 특정 공명 신호원은 3차원에서 그것의 위치에 따라 설치된다. 부가적 자석 코일이 사용되어, 주 자석에 의해 생성된 장을, 그래디언트로 명명되는 3개의 좌표(7)을 따라 약간 증가시킨다. 고주파 펄스의 주파수는 상기 자기 그래디언트에 연결된다. 이들은 MRI 컴퓨터 소프트웨어에 의해 영상을 재구성시킨다. 디스플레이(10)상에 신체중의 조직의 영상 또는 다른 정보를 생성시키기 위하여, 생성된 정보를 컴퓨터(9) 및 특별한 소프트웨어 프로그램으로 처리하고, 또한, 생리상태의 정량적 정보를 유도하기 위하여 그 정보를 사용할 수 있다.
MRI 영상은 4개의 중요한 변수에 근거한다. 이들은 양성자 밀도, T₁, T₂ 및 흐름 변수이다. 고주파 펄스로 이루어진 펄스 순서는 펄스의 수, 공명 신호가 방출되는 시간, 및 펄스 사이의 시간 간격이 변할 수 있다. 가장 일반적인 펄스 순서는 일반적으로, 스핀 에코, 포화 회복 및 반전 회복순이다. 바람직하게는, 가장 강한 반응 신호를 생성시키고, 주로 물분자의 일부로서 모든 신체 조직에 존재하는 수소핵을 영상화시킨다.
본 발명의 실시에서, 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤을 환자에게 공급하지 않고, 환자의 초기 기선 MRI 영상을 선택적으로 취한후, 환자에게 공급된 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤이 MRI 공정의 일부 동안 생체내에 존재하게 되는데, 이는 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤의 생체내 존재 및 분포에 근거하여 영상 및 정량적 정보를 생성하고, 구조체에 물리적으로 결합되는 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤에 의한 상기 구조체의 핵의 쌍극자 모멘트에 대한 효과를 생성시키기 위함이다. 증강된 대비 결과를 효과적으로 달성하기 위하여, 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤을 충분량으로 제공한다. 그러나, 혈액중 동일 농도 및 압력에서의 안정한 크립톤은 유사한 압력에서의 동일 농도의 안정한 크세논의 절반인 포지티브 대비를 제공한다. 예를들어, 반드시 비제한적으로 T₂가중 영상을 사용하여, 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤을 사용하면 포지티브 대비가 생성됨이 발견되었다. 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤이 존재하는 경우에 생성된 포지티브 대비는 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤이 존재하지 않는 경우에 생성된 정상 영상에 비해 충분히 높은 비를 가지므로, 데이타의 처리후, 기체의 1차 공명이 아닌 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤의 2차 효과에 근거하여, 존재와 무관하게 명확히 가시화시킨다. 상기 대비는 서로 다른 정상조직 및 구획을 서로 더 잘 구별할 뿐만 아니라, 비정상 조직, 구혹 및 생리학으로부터 정상 조직, 구획 및 생리학을 더 잘 구별하기 위해 사용될 수 있다. MRI 공정은 생체내에 존재하는 크세논 및/또는 크립톤의 워시-인(wash-in), 평형 및/또는 워시아웃(wash-out) 단계동안 수행될 수 있지만, 이 단계들로 제한되지는 않는다. MRI 컴퓨터 및 소프트웨어에 의해 생성은 데이타의 조절은 환자의 체내에 존재하는 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤을 사용하여 취한 기전 MRI 영상으로부터 환자의 체내에 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤 없이 취한 기선 MRI 영상의 감법, 및/또는 진단적 및 생리적 가치를 가지는 영상 및/또는 정량적 데이터를 생성시키기 위한 MRI 컴퓨터 및 소프트웨어의 사용을 통해, 모든 영상의 특정 부위를 개별적으로 그리고 조합하여 분석하기 위한 관심있는 부분의 사용을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
MRI 시스템, 적합한 방법론 및 소프트웨어와 함께 사용될 때 대비 증강제(들)의 응용은, 1가지 이상의 회색 및 백색 물질 뇌 기능의 정성적 및 정량적 결정, 국소적, 국부적 및 전체적 뇌혈류 속도 및 뇌혈류, 비행 관련 연구의 MRI 혈관 혈관조영 시간, 신경성 자극의 정상상태 뇌혈 측정중 하나 이상의 정성적 및 정량적 결정, 생리학적 피검자를 포함하지만 제한되지는 않는 환자를 위해 이루어지는 치료학적 판단을 위해 사용하기 위한, 이상성을 검출하고 질병상태를 결정하기 위한 표시에 대한 환자의 진단적 평가에서, 신체의 다른 부분에서의 뇌혈류 부피 및 뇌혈류 전이 시간, 뇌조직 관류, 신체의 다른 부분에서의 혈액 푸울 상태, 신체의 다른 부분에서의 혈류 전이 시간, 신체의 다른 부분에서의 선택적 생물학적 분포 패턴, 신체의 다른 부분에서의 조직 혈액 부피, 신체의 다른 부분에서의 조직 관류 및 기능을 포함하지만 제한되지는 않는 변화에 대한 뇌의 미세 혈관의 평가, 및 실시된 치료의 효과의 평가를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 뇌 및 뇌혈관 관련 응용 이외에, 본 발명의 다른 응용은 심장, 간 및 신장의 평가를 포함하지만 이들로 비제한적이다.
어떤 이론에 고정되는 것을 바라지 않지만, 안정한 크세논, 특히 상당히 큰 4중 극자 모멘트 및 고분극성 핵을 갖는 크세논 131 및 중요도는 낮지만 안정한 크립톤이, 자기장 및 MRI 영상 양식에 대한, 혈액중에 글로빈 단백질 및 혈장 지질을 함유하는 적혈구 세포, 지방 단백질, 지질 및/또는 인지질을 함유하는 세포, 및 지질 및/또는 인지질을 갖는 세포를 함유하는 조직의 반응을 변화시키면, 1가지 이상의 쌍극자 모멘트를 변화시켜 간섭하여, 완화시간을 연장시키는 것이 요구된다. 이것은 영상화되는 기체의 1차 공명이라기 보다는, 물리적으로 조합되는 조직 및 유체에 대한 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤의 2차 효과이다. 네온 및 크립톤과 같은 희귀 가스중에서 유일하게, 안정한 크세논은 적당한 고농도 내지 고농도에서의 강한 마취에 대한 효과가 느리다. 안정한 크세논을 마취제로 만드는 성질중 일부는 또한, 똑같은 농도에서 안정한 크립톤 보다 큰 대비를 제공하는 것에 기인하지만, 둘 모두 생리학 및 형태학 둘 모두를 독특하게 반영하는 여전히 효과적인 MRI 대비제이다. 마취제는 헤모글로빈과 상호작용하며, 추론에 의해, 다른 단백질과 상호작용할 수 있다. 환자에게 투여되는 동안, 안정한 크세논은 헤모글로빈 및 미오글로빈과 같은 적혈구 세포의 글로빈 단백질 구조내의 특정의 존재하는 강에 일시적으로 유입해 점유하며, 결합 에너지의 주성분은 약한 전기력인 런던 타입의 반 데르 발스 상호 작용이다. 안정한 크세논은 지질중에서 가용성이다. 지질은 혈액주의 혈장에 존재한다. 따라서, 혈액내의 적혈구 세포 및 혈장 지질이 안정한 크세논을 함유하는 경우에, 자기장 및 특정 펄스 순서에 노출되는 혈액중의 분자의 핵의 쌍극자 모멘트의 변화가 일어난다. 지질은 또한 서로 다른 %인 형태로 이루어진 세포 및 조직중에 존재한다. 안정한 크세논이 물리적으로 조합되어 환자에게 투여되는 동안, 이는 안정한 지질 단백질 및/또는 혈장막 같은 단백질 및 지질을 모두 함유하는 세포 및/또는 조직 구조의 지질 및/또는 인지질의 물리적으로 일부가 되고, 자기장 및 특정 펄스 순서에 대한 세포 또는 조직의 반응을 변화시킨다. 그외에, 안정한 크세논은 세포내 물로의 능동 수송을 일으키고, 세포의 에너지 대사를 변형시킬 수 있다. 평형에서 특정 유형의 세포에 잠재적으로 존재하는 안정한 크세논의 양에 영향을 주는, 투여되는 안정한 크세논의 농도, 및 특별한 유형의 세포의 포화를 달성하기 위해 필요한 안정한 크세논의 투여시간을 변화시킴으로써, 물리적으로 안정한 크세논이 존재하는 세포를 함유하는 특정 조직이 다른 조직과 대비될 수 있으며, 그렇지 않는 경우, 또는 정상 또는 비정상 조직의 독특한 성질로 인해, 또다른 유형의 조직 보다 더 많은 또한 더 적은량의 안정한 크세논을 함유할 것이다.
안정한 크세논에 대해 상기 기술된 바와 똑같은 가정이 하기에 고려되는 안정한 크립톤에 적용된다. 안정한 크립톤은 안정한 크세논 보다 지질중에서 덜 가용성이고, 따라서, 지질의 쌍극자 모멘트에 대한 효과는 거의 없다. 안정한 크세논과의 달리 안정한 크립톤이 고농도에서 비마취성이므로, 이는 환자 안전과 무관하게 사용되는 안정한 크립톤의 농도를 80% 이하까지 증가시킴으로써 보충될 수 있다. 안정한 크립톤은 또한 헤모글로빈의 글로빈 부분과 같은 단백질의 쌍극자 모멘트에 대한 효과가 거의 없다. 적합한 크립톤은 상이한 원자량, 원자질량, 안정한 크세논에 비해 일정한 필드(field)와 주파수에 대한 상대적 감수성, 및 기타 특성들을 가진다. 안정한 크립톤이 일시적으로 점유할 수 있고, 물리적으로 결합되어 있는 단백질 구조내의 강(cavity)의 고정 개수와 함께, 안정한 크립톤의 독특한 특성들은 사용되는 농도와 무관하게 단백질 구조의 쌍극자 모멘트에 영향이 거의 없는 안정한 크립톤을 부여한다. 이 성질은 혈액 시료내의 안정한 크세논보다 양성이 덜한 대조를 발생시키는 안정한 크립톤의 원인이 될 수 있는 것으로 가정된다.
안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤은, 순수한 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤으로, 또는 의학상 순수한, 통상적으로 USP 또는 NF로서 언급되는 산소, 헬륨, 질소 또는 이산화탄소와 같은 1종 이상의 다른 기체들과의 혼합물로 생존 유기체인 환자에게 제공할 수 있다. 예를들어, 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤은 환자에게 100% 농도의 순수한 안정한 상태의 크세논 및/또는 안정한 크립톤 기체를 100% 농도의 순수한(의학상) 산소 기체와 함께 흡입시키거나 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤 기체와 다른 기체(들)와의 혼합물을 흡입시킴으로써 제공될 수가 있는 것이다.
적합한 크세논 및/또는 적합한 크립톤은 생존 유기체인 환자에게, 예컨대 가스 실린더와 같은 컨테이너내에서 예비혼합시킬 수 있고 사용처에서 각각의 기체들의 컨테이너로부터 즉석에서 제조할 수도 있는 기체 혼합물로서 제공될 수도 있다. 기체 혼합물 형태로 제공하게 되는 경우에, 이 혼합물은 10 내지 80.5 몰% 바람직하게는 33 내지 80.5 몰%의 크세논 및/또는 크립톤, 그리고 19.5 내지 90 몰%(의학적 등급 또는 USP 등급), 바람직하게는 19.5 내지 67몰의 산소로 이루어진다. 이 혼합물에는 또한 70.5 몰%의 농도 이하, 바람직하게는 1 내지 42 몰%의 헬륨도 포함될 수 있다.
특히 바람직한 혼합물에는 산소와 함께 안정한 크세논과 안정한 크립톤이 모두 함유되어 있을 수 있다. 안정한 크세논을 충분한 농도로 제공하여 환자에게 과도한 마취효과를 야기하지 않으면서 양호한 대비증강을 제공할 수 있다. 마취효과를 가지지 않은 안정한 크립톤은 대비 증강 효과를 개선시키고 산소는 수명을 연장시킬 수 있는 방법을 제공해준다. 이 혼합물은 20 내지 40몰%, 바람직하게는 25 내지 33 몰%의 안정한 크세논, 40 내지 60 몰%, 바람직하게는 47 내지 55 몰%의 안정한 크립톤, 그리고 20 내지 40 몰%, 바람직하게는 약 20 몰%의 산소로 이루어진다.
크세논은 비교적 무거운 기체이다. 이것은 고농도일 때는 환자가 연장된 기간동안 호흡을 곤란하게 할 수도 있다. 또한 중력 때문에, 환자가 바로 눕거나, 엎드리거나, 앉아있어도, 크세논은 폐의 최하부로 가라앉는다. 이러한 경우에, 산소의 존재와 무관하게 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤의 혼합물에 헬륨을 첨가하면, 기체 혼합물의 밀도를 감소시키고 환자의 호흡 능력을 촉진시키고, 교차되며 크세논이 교환되는 폐내 더 높은 비율의 폐포-모세관 막에 대해 안정한 크세논의 분포를 개선시키는데 유용할 수 있다. 산소의 존재와 무관하게, 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤에는, 7 몰% 이하, 바람직하게는 0.2 내지 5 몰%의 농도의 이산화탄소가 함유되어 있을 수 있다. 이산화탄소는 환자에게 호흡을 유도하는데 유용하므로, 크세논이 혼자에게 전달되는 것을 촉진하거나 이산화탄소 감응시험의 일부에 사용될 수 있다. 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤의 혼합물에는, 예컨대 공기를 사용하여 혼합물을 제조했을때와 같이 질소가 함유되어 있을 수도 있다. 만일 질소가 존재한다면, 질소는 70.5% 바람직하게는 1 내지 40%의 농도일 수 있다. 공기를 사용하여 크세논 혼합물을 제조하는 경우, 이 혼합물에는 공기중에 함유된, 다른 종류의 원소가 소량 함유되어 있을 수도 있다.
안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤이 임의의 유효한 방식으로 물체에 제공될 수 있다. 예컨대, 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤은 주사기 또는 다른 적합한 방식을 사용하는 주사 또는 화약의 무균 주입에 의해 환자에게 제공될 수 있으며, 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤은 제 3A도에 도시된 바와같이 주사기 또는 정맥 및/또는 동맥주사 또는 주입의 다른 수단에 의해 기체 또는 평형, 포화 또는 과포화된 무균수 용액, 무균 식염수, 전체 혈액 또는 혈액의 생리적 성분과 같은 살균 기술을 이용하여 주사 또는 주입되는 최종 생성물이 무균이고 무균법이 사용되는 한, 제한적이지는 않으나, 무균수, 무균 식염수, 전체 혈액 또는 혈액의 생리적 성분을 포함하는 하나 이상의 성분 또는 공급원으로 부터의 안정한 크세논 또는 무균 바이알, 대체 가능한 압축기체 실린더내에 포함된 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤 기체로부터 주사기 또는 다른 주사 또는 주입방법이 준비될 수도 있다.
본 발명의 이점은 대비증강제가 정맥 주입 또는 주사에 의해 침입적으로 투여될 필요가 없으며, 사람의 혈액 배출 또는 금속 이온 또는 다른 요소 또는 화합물을 가지는 환자의 적혈구 세포의 시험관내 제조를 요구하지 않고, 공정에 위험 효소를 도입할 수 있는 알부민 같은 바이알로부터의 외부원적 생물체의 이용없이 주입되는 것이다.
안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤은 비-침입적으로 사람 또는 동물에게 전달될 수 있으며, 이는 고정농도의 각 성분을 포함하는 특정 기체 혼합물과 미리 섞이는 실린더, 또는 각 성분의 고정농도를 포함하는 특정 기체 혼합물과 사전·혼합되는 실린더로 부터 사용자 또는 제조자로 부터 채워지는 큰 기체 조밀 플라스틱 백 또는 하나 이상의 기체성분을 포함하는 수개의 실린더, 제4도에 도시된 바와같이 의약장치(22)에 의해 혼합되고, 환자에게 투여되는 하나이상의 기체 성분을 포함하는 수개의 압축 기체 실린더(20,21)로 부터 직접 기체 혼합물의 부분으로서 또는 호흡 순환과정에서 100% 농도의 산소가 흡입되면서 필수적으로 안정한 크세논 및 안정한 크립톤을 포함하는 혼합물 또는 100% 농도의 안정한 크세논 또는 안정한 크립톤에 의한다.
기체 혼합물에 포함되는 경우, 헬륨의 사용은 기체 혼합물의 밀도를 경감시키며, 환자 호흡 능력을 촉진시키고 기체가 혼합될 수 있는 폐에서 더 큰 농도의 폐포 모세막에서 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤의 분포를 개선시키는 역할을 한다.
기체 혼합물에 포함되는 경우, 이산화탄소의 사용은 임상 의학자의 견지에서 호흡 및/또는 뇌의 생리적 물질을 쇠약하게 한다.
본 발명의 실시에 따른 이점은 MRI 시스템이 해부학적 정보가 부가하여 생리적 정보를 만들 수 있으며, 따라서 세포, 조직, 기관, 기관 시스템 및 다른 신체기관의 상대적 기능을 보다 정확하게 측정하는 이점이 있다.
본 발명을 실시할 때의 다른 장점은 예를들어, 그것들에만 한정되는 것은 아니지만, 발작(stroke), 두부손상, 알츠하이머병, 퍼킨슨씨병, 편두통 및 발작(seizure)시의 대뇌 혈류 및 뇌조직 기능의 평가; 비행(flight)관련 연구의 MR 혈관조영 시간의 평가; 심근 혈류 및 심근 경색의 평가; 심장 근육에서 지방의 확인에 대한 평가; 간 혈류, 간기능 및 간의 지방 침투에 대한 평가; 특히 이식편에서의 신장 혈류에 대한 평가를 포함하여 광범위한 적용에 유용하다는 것이다. 왜냐하면 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤이 비활성이 되고, 그러므로 다수의 투여후에도 비독성이며, 그것의 효과, 또는 X-선 조사 투여량에 관계없이 반복적으로 사용될 수 있기 때문이다. 대다수의 사용으로 구매 및 발견되어야할 필요가 있는 MRI 대조제의 상이한 유형의 수가 감소될 것이고, 따라서 건강보호(관리)에 소요되는 비용이 절감될 수 있을 것이다.
안정한 크세논 및 크립톤은 이것들이 비활성이고, 1가의 원자가를 가지며, 지질에 녹고, 적혈구의 글로빈 단백질 부분과 우선적으로 결합하고 혈장의 지질성분에 용해되므로 신체 전체에서 혈액에 의해 운반되는, 쉽게 확산될 수 있는 추적자이기 때문에 본 발명의 실시에 유용하다. 이것들은 신속하게 혈액-뇌 장벽을 통과하며 뇌의 지질함유량이 높은 세포내에 우선적으로 분포된다. 이것들은 또한 혈류의 개방(patency) 및 우선적으로 분포된다. 이것들은 또한 혈류의 개방(patency) 및 그것들의 지질함량에 따라 신체의 다른 세포, 조직, 기관, 기관계 및 구획에 분포된다. 조직, 기관 및 기관계를 구성하는 각 유형의 세포 및 이상세포의 지질함량은 단일하다.
안정한 크세논 및 안정한 크립톤은 이것들의 화학적 반응성의 결핍에도 불구하고, 우선적으로 및 과도적으로, 물리적 조합에 의하여 적혈구의 글로빈 단백질과 결합한다. 결합메카니즘은 약한 전기적 반 데르 발스힘과 다른 쿨롱적 힘의 신속한 가역적 조합을 포함한다. 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤 리간드는 글로빈 단백질 구조체내의 적절한 크기의 보이드(공극)를 과도적으로(일시적으로) 차지하는 한편, 투여된다. 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤은 또한 혈(액)장의 지질성분에 녹는다. 이들 인자는 안정한 크세논 및/또는 안정한 크립톤이 뇌, 간, 심장의 심근 및 신장과 같은 기관계 및 구획으로의, 그 안에서의 및 그것으로부터의 혈류를 평가하는데 유일하게 적당하도록 만든다.
본 발명의 추가의 장점은, 안정한 크세논 및 안정한 크립톤이 혈액장벽을 가로지를 수 있으며, 그것의 지지함량을 토대로 뇌조직에서 용해될 수 있어서, 뇌조직-혈액 분배 계수로서도 알려져 있는 뇌조직의 람다입자를 측정함으로써 뇌조직 기능의 평가에 적당하게 된다. 정상적인 회색 및 백색 뇌물질은 상이한 농도의 지질을 함유하고, 정상 및 이상 뇌조직은 상이한 농도의 지질을 함유하기 때문에, 그것들은 서로 구분될 수 있다.
안정한 크세논은 특이적으로 또한 분자의 쌍극자 모멘트를 변경시킴에 의해 혈관을 영상화하는데 유용하며, 그러므로 세포구조를 구성된 혈관벽의 대조는 안정한 크세논이 물리적으로 결합되어 있는 단백질과 지질을 함유한다.
안정한 크세논은 또한 특이적으로 관내의 혈액의 대조를 증가시킴에 의해 대뇌 혈관을 영상화시키는데 유용하다. 적당한 농도 및 투여시간을 사용하여 안정한 크세논은 대뇌의 혈류속도를 증가시킬 수 있고, 그로써 비행-기저 연구의 시간을 간편화시킬 수 있다. 대조적으로 이 증가를 위해 형질 지질에서의 및 혈액중의 글로빈 단백질에서의 안정한 크세논의 높은 농도에 의해 생성된 대조가 첨가된다.
본 발명의 추가의 장점은, 투여후에 체내로 부터의 빠른 제거 때문에, 예를 들어 90%의 안정한 크세논 또는 안정한 크립톤이 폐를 통한 혈액의 제1통과시에 배출되기 때문에, 환자에게 위험을 주지않고 연구가 빠르게 반복될 수 있다는 점이다. 이것은 반복연구가 짧은 간격으로 수행되어, 빠르게 진행되는 환자질환을 모니터하고 평가하고, 예를들어 혈압의 조절 또는 약제의 사용에 의해 생리상태를 변화시켜서 생리상태를 검사하고, 치료의 영향을 평가한다는 진단적 장점을 제공한다. 이것은, 가돌리늄 기본 상자성 대비제의 사용으로는 불가능하며, 그 이유는 체내로부터의 이것의 긴 클리어런스 시간 때문이다.
본 발명의 또 다른 장점은, 본 발명이 적용된 환자에게 사용될 때, 의사가 MRI에 의해 영상화된 고분해 해부구조를 똑같은 MRI에 의해 생성된 생리학적 정보와 직접 비교하고 상관시킨다는 점이다. 이것은, 통상적인 MRI 법에 의한 경우세와 같이 단지 해부 정보만을 생성시키는 MRI 법의 사용과 비교하여 장점이다.
하기의 실시예는 예시를 위해 제공되며, 이것으로 제한되지는 않는다.
[실시예 1]
2개의 전혈 샘플을 똑같은 사람 환자로부터 취하고, 밀봉된 시험관에 넣는다. 안정한 크세논을 가압하에 하나의 샘플에 제공하고, 혈액의 헬로글로빈 및 혈장 지질성분과 물리적으로 조합시킨다. 이에 의해, 혈액 및 크세논을 갖는 하나의 샘플 및 혈액 및 공기를 갖는 다른 하나의 샘플을 생성시킨다. 일정기간 후에 2개의 샘플은 모두, 특정 T2 방법론을 사용하여 제1도에 도해된 것과 유사한 장치를 사용하는 MRI 영상화를 일으킨다. 생성된 MRI 영상은 안정한 크세논을 함유하는 혈액 샘플과 공기를 함유하는 혈액 샘플 사이의 완화 시간의 17.5% 차를 보여준다.
[실시예 2]
안정한 크세논 대신에 안정한 크립톤을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 유사한 방법을 수행한다. 생성된 MRI 영사은 안정한 크립톤을 함유하는 혈액 샘플과 공기를 함유하는 혈액 샘플 사이에 완화 시간을 9.6% 차를 보여준다.
[실시예 3]
발작으로 고통받는 것으로 생각되는 사람 환자에게, 혈액의 헤모글로빈 및 혈장 지질 성분 및 이어서 회색 및 백색 뇌 물질 둘 모두의 지질 함량을 안정한 크세논으로 포화시키기 충분하도록, 20분 동안 30몰%의 안정한 크세톤, 25몰%의 산소 및 42몰%의 질소로 이루어진 기체 혼합물을 투여한다. 기체 혼합물 투여를 계속하면서, 자기장 및 T2 펄스 순서의 적용시에, 그리고, MRI에 의해 제공되는 매우 높은 분해, 깊이 민감성 및 해부 상관으로 인해, 뇌 대사를 반영하는 뇌중의 미세 혈관 혈류, 및 뇌조직 기능을 반영하는 뇌 세포의 혈액 : 뇌 분해 계수가 연구되어, 본 발명의 실시없이 검출될 수 있는 기간 전에, 경색으로서 공지된 죽은 뇌조직의 작은 부분의 존재를 검출한다.
[실시예 4]
비교할 수 있는 결괄, 40몰%의 안정한 크세톤, 25몰%의 산소 및 35몰%의 헬륨으로 이루어진 기체 혼합물을 환자에게 투여하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기술된 방법을 반복한다.
[실시예 5]
비교할 수 있는 결괄, 80몰%의 안정한 크립톤 및 20몰%의 산소로 이루어진 기체 혼합물을 환자에게 투여하는 것을 제외하고는, 실시예 3에 기술된 방법을 반복한다.
[실시예 6]
28몰%의 안정한 크세논, 52몰%의 안정한 크립톤 및 20몰%의 산소로 이루어진 기체 혼합물을 환자에게 투여하는 것을 제외하고는 실시예 3에 기술된 방법을 반복하여, 혈액중의 지질 및 단백질 및 뇌조직중의 지질의 쌍극자 모멘트의 변화를 최대화시키면서, 연장된 투여기간동안 진통 또는 마취를 일으키지 않을 안정한 크세논의 농축물을 사용한다. 우수한 대비 증감을 갖는 MRI 영상이 얻어진다.
본 발명이 특정구현과 관련하여 상세히 설명되었지만, 당업자들은 특허청구의 범위의 사상 및 범위내에 다른 구현이 있음을 인지할 것이다.
Claims (20)
- (A) 핵으로 이루어진 분자를 갖는 생존 유기체인 환자에게 쌍극자 모멘트를 제공하는 단계; (B) 안정한 크세논을 상기 환자에 제공하고, 안정한 크세논, 및 상기 분자와 지질 및 단백질중 하나 이상으로 이루어진 구조체를 물리적으로 조합시키는 단계; (C) 상기 환자에 자기장을 가하고, 상기 구조체의 공명에 대한 안정한 크세논의 제2 효과에 의해 상기 분자중 최소한 일부의 핵에서 쌍극자 모멘트를 변형시키는 단계; (D) 상기 변형된 쌍극자 모멘트를 가지는 핵에 의해 흡수 및 재방출 되는 라디오 에너지를 제공하는 단계; 및 (E) 재방출된 라디오 에너지에 근거한 데이터를 수집하여 자기 공명 영상을 생성시키는 단계로 이루어진, 생리상태의 포지티브 영상 대비 및 정량적 평가가 개선된 자기 공명 영상화를 수행하기 위한 방법.
- 제1항에 있어서, 안정한 크세논이 주사 또는 주입에 의해 침입적으로 환자에게 제공됨을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 크세논이 주기체형태로 제공됨을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 크세논이 평형, 포화 또는 과포화된 용액의 일부로서 제공됨을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 환자가 사람 또는 동물이고, 순산소의 흡입과 교대되는 순수한 안정한 크세논이 흡입에 의해 비-침입적으로 환자에게 안정한 크세논이 제공됨을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 환자가 사람 또는 동물이고, 10 내지 80.5몰%의 안정한 크세논 및 19.5 내지 90몰%의 산소로 이루어진 혼합물의 흡입에 의해 비-침입적으로 환자에게 안정한 크세논이 제공됨을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 혼합물이 70.5몰% 이하 농도로 헬륨을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 혼합물이 7몰% 이하 농도로 이산화탄소를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제6항에 있어서, 혼합물이 70.5몰% 이하 농도로 질소를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 단계(E)의 데이타 수집이 정성적 및 정량적 생리학적 정보 및 영상의 달성을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 환자에게 안정한 크립톤을 제공하는 것을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서, 20 내지 40몰%의 안정한 크세논, 40 내지 60몰%의 안정한 크립톤 및 20 내지 40몰%의 산소로 이루어진 혼합물이 환자에게 제공됨을 특징으로 하는 방법.
- (A) 핵으로 이루어진 분자를 갖는 생존 유기체인 환자에게 쌍극자 모멘트를 제공하는 단계; (B) 안정한 크립톤을 상기 환자에 제공하고, 안정한 크립톤을 상기 분자 및 지질 및 단백질 중 하나 이상으로 이루어진 구조체를 물리적으로 조합시키는 단계; (C) 자기장을 환자에게 가하고, 상기 구조체의 공명에 대한 안정한 크립톤의 제2 효과에 의해 상기 분자중 최소한 일부의 핵에서 쌍극자 모멘트를 변형시키는 단계; (D) 상기 변형된 쌍극자 모멘트를 가지는 핵에 의해 흡수 및 재방출 되는 라디오 에너지를 제공하는 단계; 및 (E) 재방출된 라디오 에너지에 근거한 데이타를 수집하여 자기 공명 영상을 생성시키는 단계로 이루어진, 생리상태의 포지티브 영상 대비 및 정량적 평가가 개선된 자기 공명 영상화를 수행하기 위한 방법.
- 제13항에 있어서, 환자가 사람 또는 동물이고, 순산소의 흡입과 교대되는 순수한 안정한 크립톤이 흡입에 의해 비-침입적으로 환자에게 안정한 크립톤이 제공됨을 특징으로 하는 방법.
- 제13항에 있어서, 환자가 사람 또는 동물이고, 10 내지 80.5몰%의 안정한 크립톤 및 19.5 내지 90몰%의 산소로 이루어진 혼합물의 흡입에 의해 비-침입적으로 환자에게 안정한 크립톤이 제공됨을 특징으로 하는 방법.
- 제15항에 있어서, 혼합물이 70.5몰% 이하 농도로 헬륨을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제15항에 있어서, 혼합물이 7몰% 이하 농도로 이산화탄소를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제15항에 있어서, 혼합물이 70.5몰% 이하 농도로 질소를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제13항에 있어서, 단계(E)의 데이터 수집이 정성적 및 정량적 생리학적 정보 및 영상의 달성을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 20 내지 40몰%의 안정한 크세논, 40 내지 60몰%의 안정한 크립톤 및 20 내지 40몰%의 산소로 이루어지는 혼합물.
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