CN1615146A - 生姜提取物制剂 - Google Patents

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CN1615146A CNA028273974A CN02827397A CN1615146A CN 1615146 A CN1615146 A CN 1615146A CN A028273974 A CNA028273974 A CN A028273974A CN 02827397 A CN02827397 A CN 02827397A CN 1615146 A CN1615146 A CN 1615146A
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Abstract

本发明是关于稳定的生姜提取物制剂，其特点为具有天然的生姜提取物成分和至少一种选自质子捕获物的稳定化辅助物，其中的化学稳定化辅助物优选地是聚乙烯吡咯烷酮家族，而且可以在溶液中释放其中包括的辛辣剂。在不超过45℃的温度下，具有大量的制药相关的辛辣剂或者精油的稳定的生姜提取物可以通过仔细地执行与生产有关的方法步骤获得。本发明的制剂仍然可以在长达18个月或更长的时期内分析稳定。本发明也关于固体草本制剂形式例如胶囊，片剂和糖衣丸，所有这些均含有稳定的生姜提取物制剂。

Description

生姜提取物制剂
技术领域
本发明涉及生姜提取物制剂，该制剂在较长的时期，即超过18个月或者更长时期内，具有稳定的提取制剂的特点，并且本发明涉及生姜提取物制剂的生产方法。本发明也描述了含有生姜提取制剂的稳定的草本制剂，如胶囊，包被片剂和片剂以及它们的应用。
背景技术
姜(Zingiber officinale)，作为治疗和调味植物已经为人所知几个世纪，最近几年中在制药工业和营养补充物领域中已经越来越重要了。从生姜的根茎(rhizome zingiberis)中得到的制剂，药物粉末自身和从其中回收的提取物，用于治疗消化不良疾病和旅行病的症状(参见Langner，E.等人：Balance 1，5-16，1997年十月的文献概述)。较早的联邦卫生局委托代理E也进行了大量的药学调查，其中已经发表了一个肯定的专题论文“Zingiberis rhizoma”(Federal Legal Gazette(联邦法律公布)5.5.1988的第85号以及联邦法律公布13.3.1990中的第50号)。药物平均日剂量是2-4克。精油和特定的辛辣物质(姜醇，姜烯酚和脱氢姜二酮)被认为是有效成份。与专题论文一致的商业制剂目前为与专题论文一致的剂量为2-4克的药物粉末和茶叶混合物和使用乙醇/水混合物生产的相应的提取物。另一方面，因为不足以确定有效性和耐受性，委托代理E的文献中并不包括使用超临界CO2生产的提取物。然而作为调料提取物在食品工业中这些是常规的。
在辛辣物质中姜醇在重量上是主要的成份。姜烯酚和脱氢姜二酮存在的量显著较低，因为它们表示姜醇生物产生的唯一副产物(Schuhbaum，H.，Franz，G.：Zeitschrift für Phytotherapie 21，203-209，2000)。
姜醇具有不同长度的侧链(6，8和10个碳原子，见图1)，其中的[6]-姜醇是主要的组分(Falch，B.Reichling，J.，Saller，R.：Dtsch.Apotheker Zeitung 137，47-60)。除了姜醇外，也描述了[6]-姜烯酚的药理学效应(Suekawa，M.等人：J.Pharm.Dyn.7，836-848，1984)。
已知在整个尤其是在粉碎的姜根的储存中，由姜醇产生姜烯酚(Zhang，X.等人：J.Food Science，59，1338-1343，1994)。也描述了储存磨碎的姜根时，姜醇持续地转变为姜烯酚(Steinegger，E.，Stucki，K.：Pharm.Acta.Helv.57，3，1982)。见图2-机制A。
也描述了为了利于姜烯酚的形成，在用醇-水相方式生产的提取物中，姜醇的含量降低(Dissertation Germer S.，University of Regensburg1996)；见图2-机制B。所以[6]-姜醇与[6]-姜烯酚的比例是评估姜提取物的生产以及随后工艺的质量相关参数(Feistel.B.，Gaedcke，F.等人：Analytical characterization of ginger preparations(姜制剂的分析特性)，Poster No.P19，Finzelberg Symposium 2000)。
为了保证姜制剂的始终如一的治疗质量，必须保证可再现的质量。对于这些，最基本的必要条件是尽可能地阻止姜醇转变为姜烯酚([6]-姜醇与[6]-姜烯酚的比例恒定)。
因此理想的是提供姜制剂，其中避免已知的姜醇重排反应，而且尽可能地保证姜醇与姜烯酚的比例恒定。其中一种成份的变化在整个使用期中不超过+/-10％的那些制剂，可认为药理学相关成份在药理学意义上是稳定的。
从德国的Offenlegungsschrift DE 198 59 499 A1中已知姜提取物可以通过加入至少一种草本制剂辅助物来稳定，这样辛辣物质的含量(此处只是主要物质6-姜醇以及其降解产物6-姜烯酚的总量)在18个月时段最多下降10％。在此提到的油，半固体甘油三酯，脂肪酸和脂肪醇为辅助物。用此方式6-姜醇可以下降仅仅至20％，然而在相同的条件下天然的姜提取物中6-姜醇降解大约为32％。
这样参数辛辣物质含量(显示为6-姜醇以及其降解产物6-姜烯醇的总量)自然保持不变(参见图2的转变)，所以不适于质量报告。只有6-姜醇与6-姜烯酚的比例与辛辣物质含量(6-姜醇，8-姜醇，和10-姜醇和6-姜烯酚的总量)相联系才有意义。
在德国Offenlegungsschrift DE 198 59 499 A1的专利说明书中提到的亲脂性辅助物含量保证了姜醇通过物理方法通过增加粘度来稳定。然而，缺点是在此使用的草本制剂辅助物(油，脂类)不能阻止脱水作用，这使得姜醇的稳定性丧失。这也包括事实上按照此工艺生产的油状的，糊状制剂只能置于软的明胶胶囊内，正如迄今已知的亲脂的生姜浓缩物(spissa)或生姜油糖剂(oleosa)。油状生姜提取物施用的稳定的固态草本制剂形式，如片剂，胶囊或者包被片剂迄今还没有。
发明内容
本发明的一个目的是提供可以保证姜醇长期稳定性和姜醇/姜烯酚比率长期稳定性的生姜提取物制剂，而且进一步可以用简单方式来形成施用的不同的固体状稳定的形式。
根据本发明，通过生姜提取物制剂的生产这一目标已经达到。生姜提取物制剂包括一定含量的生姜提取物，其中含有至少一种来源于质子捕获物的稳定化辅助物。令人惊异的，已发现通过加入这些物质，姜醇的降解反应很大程度地受到了抑制，这样得到的生姜提取物制剂很多个月后仍然具有基本稳定的[6]-姜醇含量，并且[6]-姜醇与[6]-姜烯酚的比率稳定。生姜成分的质子化作用受到阻滞，因为质子捕获物吸收存在的游离的质子或者抵御存在的自由质子的攻击，所述生姜成分的质子化作用使这些物质脱水并因此降解。
从目前的制剂可知，本发明的生姜提取物制剂不是油状物。相反，它们是干的，易流动的提取制剂，可以直接制成片剂。更进一步，相对于示售的生姜提取物制剂，姜醇的温度敏感性大大下降。所以，40℃，本发明的生姜提取物制剂的应力试验表明姜醇含量没有变化(见附表)
本发明样品9101.1100 工艺现状(DE19 859 499 A1)
6-姜醇起始值40℃四周 2.29％(2.6∶1)2.23％(2.6∶1) 8.11％(2.0∶1)6.80％(1.3∶1)
表1：生姜提取物制剂在40℃经过四周的稳定性比较。(作为稳定性衡量的[6]-姜醇与[6]-姜烯酚的具体比率在括号中表示)
特别优选选自质子捕获物的辅助物，其中质子捕获物适合于从提取物-辅助物复合物中定量地再释放辛辣物质，其中使用的这种辅助物并不阻止从施用形式中释放药物相关成分(不形成不可逆转的包涵体化合物)。因此可以保证一致的药学性质。
聚乙烯吡咯烷酮(科利当(Kollidon)，N-乙烯吡咯烷酮的聚合物)已经用作质子捕获物中用于稳定的特别优选的辅助物，其同时保证定量地释放相关的成分。
使用聚乙烯吡咯烷酮作为生产草本制剂形式的辅助物已有多年。它们用作草本制剂的崩解试剂(galenic rupturing agent)，并且特别用于增加那些难溶药剂的溶解性。聚乙烯吡咯烷酮也用于植物提取物。因此从PCT申请WO99/32130中已知使用聚乙烯吡咯烷酮增加从药用植物的干提取物中释放有效的成分。因此使用植物提取物的半固体或者固体复合物以及赋形剂。其中有效的提取物组分可以微分散分布，这样它们的释放不管在程度上还是在速率上可以稳定在一个高水平。由于表面积的扩大作用，提及的聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，或者淀粉衍生物以及其它物质如聚乙二醇，聚烯吡酮乙酸盐(polyvidone acetate)和聚乙烯二醇增加水溶性并且增加成分地释放。正如在其它的情形下，根据PCT申请WO99/32130使用聚乙烯吡咯烷酮来影响所用药用植物的干提取物的物理性质。
已经表明，令人惊异的是，在本发明的框架内，生姜提取制剂的情况下，聚乙烯吡咯烷酮进一步对成分有化学影响，并且是稳定作用。由于它们作为蛋白捕获剂，它们阻止得到的姜醇的质子化作用和脱水作用。这一化学原理在生产生姜提取物制剂的过程中起作用(在液体培养基中)也在长期的(固体形式中)的储藏中起作用。
特别的，由于自由电子配对，具有含氮化合物的所有药物学辅助物属于质子捕获物。例如沸石或者环低聚糖的物质也可以以质子-捕获形式起作用，其中通过形成一种提取物-辅助物包涵体复合物阻止质子与姜醇反应。这些辅助物的确适于稳定生姜提取物制剂的质量，但它们并不能同时保证生姜辛辣物的定量的有效性，如聚乙烯吡咯烷酮却可以。
对于特定的环糊精，例如β-环糊精，已知它们可以在空间上从提取物基质中分离需稳定的生姜成分，阻止其质子化作用。应用这一原则来例如掩饰辛辣的生姜味道，例如在咀嚼剂中(见德国的实用新型专利20 102 817)。然而，这一包涵体复合物不能随后定量地再释放辛辣物质(部分不可逆转的包涵体复合物)。因此这一辅助物不适于生姜提取物制剂的医药使用。
为了保证稳定作用，质子捕获辅助物与天然提取物的比例优选地大于50％，具体的，在60到90％之间，其中大约为75％的值已经证明具有特别的优势。
到目前为止已知的用于生产生姜提取物制剂的工艺也有不利的方面，因为这些药物相关成分，如辛辣物质和精油，在得到的提取物中含量下降。
所以本发明的进一步目的是提供用于生产稳定的生姜提取物制剂的方法，其中进一步保证尽可能多的将药物活性相关物质转移到提取制剂中。
根据本发明该目的通过工艺完成，其中该工艺步骤在最高45℃的温度下进行。在这些温和的温度下，减少了导致生姜成分减少的过程，因此得到药物相关成分的比例显著增加的生姜提取物制剂。特别优选的温度范围是在35到45℃之间，因为这一温度一方面足够高，可以保证提取工艺足够的速率，另一方面温度要足够低，可以保证温和的工艺控制。
这样的温和的工艺控制保证了[6]-姜醇与[6]-姜烯酚的比率相对于传统的生产工艺明显较高和更稳定，如前所述，[6]-姜醇与[6]-姜烯酚的比率是评估生姜提取物生产和进一步加工的质量相关参数。
至少一种选自质子捕获物的稳定辅助物优选地应用于该生产工艺中。应用至少一种选自质子捕获物的物质保证了由于质子化作用的生姜成分的分解反应最小化。
用于提取生姜块根的提取试剂优选地是含有C1到C4碳原子的醇，含有C1到C5个碳原子的脂肪族酮，脂肪族烃，从1-99％V/V的水-醇溶剂混合物，从1-99％V/V的水-酮溶剂混合物或者纯水或者超临界气体，如二氧化碳。
应用优选的极性提取试剂混合物，通过温和的，彻底的渗滤对生姜根茎进行初级提取，保证尽可能多地产生药物相关成分，例如辛辣物质或者精油。含有10到12倍过量溶剂的该药物在最高45℃的温度下应用。得到的洗脱液合并，并且在真空中温和浓缩。得到的糊状提取物用乙醇调节到大约20％的干固体。稀释的乙醇溶液在室温下通过搅拌与同样纯度的干固体组分为大约10％的稳定辅助物的醇溶液混合均匀。此混合物在35-45℃生产温度下，真空温和浓缩。这样的温和生产保证了获得辛辣物质和/或精油的成分没有下降的糊状提取物。最终的干燥按照顺序在真空干燥器皿在35-45℃下加入干的辅助物如麦芽糖糊精或者氧化硅温和地进行。得到了一种干的，易流动和稳定的生姜提取物制剂。
生产工艺优选的包括以下的工艺步骤
-粉碎的生姜根部进行温和的初级提取，
-进一步温和浓缩，特别地通过使用超临界的二氧化碳提取，
-在20％干固体的液体提取溶液中加入至少一种稳定辅助物，
-这样得到的提取制剂最后温和的蒸发和干燥。
进一步地温和浓缩和干燥具有这样的优点，即得到的生姜提取物制剂是一种易流动的粉末，同时事实上不含有黄曲霉素杂质。
应用超临界二氧化碳提取也作为一种特定的有优势的浓缩形式，其中其它的工艺也是可能的，例如柱层析或者液-液过程。
最后，本发明的一个目的是提供草本制剂，其中由于它们含有稳定的生姜提取物制剂，所以尽管经过较长时期和不同的装料也可以保证稳定的质量。
本目的通过含有本发明的生姜提取物制剂的草本制剂来实现，其中制剂可以进一步包括传统的辅助物，如二氧化硅，麦芽糖糊精，硬脂酸镁，纤维素或者羧甲基淀粉。那些草本制剂优选地加工成胶囊，片剂和包被片剂等任何形式。
由于本发明第一次可以得到一种干燥的，稳定的生姜提取物制剂。从DE 198 59 499可见，一种醇-水得到的提取物使得6-姜醇在2个月后下降大约37％，所述提取物通过吸收草本制剂辅助物(二氧化硅)转化为一种干燥的生姜提取物制剂。因此，由于本发明第一次压制生姜制剂来形成片剂而不损失稳定性。通过本发明，生姜提取物制剂的稳定性进一步明显地增加，也可以保证有效期相对于不进行稳定的草本制剂相对较长。
本发明的生姜提取物制剂也可以特别地作为药剂用于治疗消化不良，旅行病症状，作为止吐药剂，作为抗糖尿病药剂，作为止痛剂，用于怀孕-相关的或者化学治疗剂引发的呕吐，用于动脉硬化，用于风湿症型疾病或者作为适当的营养补充物。
具体实施方式
进一步的优点和实施方案可以参见以下描述的实施例和测试。也附上了两个用于说明的图，其中的图1所示为生姜根部中的辛辣物的最重要的代表物，图2所示为以主要的辛辣物化合物6-姜醇为例的降解反应。
比较实施例1-样品A：非稳定化的生姜浓缩提取物(extract Zingiberise rhiz.spir.spiss.)
50千克生姜根茎，切碎和筛分成为6-8mm的小块，使用500千克的乙醇96％[V/V]彻底地渗滤。生产温度不超过45℃。滤液，乙醇流动相合并，并且在真空中于45℃温和地浓缩形成糊状提取物。
实施例2——样品B： 生姜的制备，用科利当25稳定
45.5克起始提取物——类似于样品A制备(extract Zingiberis e rhiz.spir.spiss.)，具有的干固体含量为33％-相当于15克干的提取物-其用大于99％的乙醇稀释至含20％干固体。剧烈搅拌15分钟- 溶液1。
99.75克的科利当25用大于99％的乙醇搅拌稀释至含10％干固体。剧烈搅拌30分钟—— 溶液2。
两种溶液室温搅拌条件下按比例混合，产生了一种红-棕色的澄清的溶液。搅拌进行了30分钟，而且混合物最高45℃水浴温度下在旋转蒸发器中温和浓缩。得到的提取制剂蒸发至不含溶剂，45℃真空中在干燥箱中干燥。加入5％的二氧化硅作为辅助物。
对于样品A和B，从起始(＝起始值)和11和15个月以后都用HPLC工艺来检验辛辣物质的含量(6-姜醇，8-姜醇，10-姜醇和6-姜烯酚)。在以下的表2列出了得到的数据：
样品 分析参数 起始(起始值) 11个月 15个月
A 辛辣物质含量6-姜醇与6-姜烯酚的比率： 20％(3.4∶1) 15.9％(1∶1) 15.4％(0.7∶1)
B 辛辣物质含量6-姜醇与6-姜烯酚的比率 15.6％(1.9∶1) 15.6％(1.9∶1) 15.6％(1.9∶1)
表2：本发明制剂的稳定性与非稳定的起始提取物A的比较。计算提取制剂B和C的辛辣物质的含量，与天然提取物进行比较(括号中表示作为重排程度衡量的6-姜醇与6-姜烯酚的比率)。
表明对于未稳定的提取物A，辛辣物质含量下降了大概25％，而且特别的6-姜醇与6-姜烯酚的比率也倒转；另一方面，关于辛辣物质含量，本发明的稳定化的提取制剂B稳定性显著的增强，而且特别的，6-姜醇与6-姜烯酚的比率在分析误差容许范围内保持不变。
更进一步，具有不同的天然提取物比例的样品进行稳定性测试，得到以下结果(表3)。
时间[月]
13％天然提取物比例 起始 6  12  18 变化
辛辣物质含量[％] 3.14  3.12  3.16  3.09 -1.9％*
6-姜醇∶6-姜烯酚 4.9∶1  4.5∶1  4.5∶1  4.6∶1 不变*
6-姜醇[％] 1.82  1.78  1.78  1.79 -1.7％*
6-姜烯酚[％] 0.37  0.40  0.40  0.38 +2.5％*
时间[月]
30％天然提取物比例 起始  2  8  16 变化
辛辣物质含量[％] 4.34  4.29  4.19  4.18 -3.7％
6-姜醇∶6-姜烯酚 2.6∶1  2.6∶1  2.6∶1  2.6∶1 稳定
6-姜醇[％] 2.29  2.16  2.12  2.18 -4.8％
6-姜烯酚[％] 0.88  0.83  0.82  0.81 -8.0％
时间[月]
49％天然提取物比例 起始 2  8  16 变化
辛辣物含量[％] 9.00  8.80  8.77  8.74 -2.9％
6-姜醇∶6-姜烯酚 2.7∶1  2.8∶1  2.8∶1  2.9∶1 稳定
6-姜醇[％] 4.77  4.68  4.58  4.67 -2.1％
6-姜烯酚[％] 1.78  1.67  1.61  1.66 -6.7％
*几种含量的相对变化部分地存在于分析误差范围内，并因此是不重要的(marginal)。
表3：生姜提取物制剂的稳定性数据，用科利当25作为辅助物(在室温下)
已经表明生姜提取物制剂在很长时间内保持稳定。与之相反，未处理的生姜提取物表现出如表4所示的状态：
时间[周]
起始提取物 起始  8 变化
辛辣物质含量[％] 11.2  9.0 -大约20％
6-姜醇∶6-姜烯酚 3.1∶1  0.8∶1 比例反转；重排
表4：非稳定化的生姜提取物的稳定性数据；考虑到结果，8周的监控是没有用的。
也研究了具有不同天然提取物比例的稳定化的生姜提取物制剂在超过6个月的时期内它们的温度稳定性。结果示于表5：
样品标识温度 辛辣物质含量起始值 6-姜醇∶6-姜烯酚的比值2周的值              6个月的值 6个月后的表观值
30％天然提取物(Spir.Spiss.)25℃/60％rF30℃/60％rF40℃/75％rF 4.34(2.6∶1) 4.26(2.6∶1)4.23(2.6∶1)4.18(2.4∶1) 4.19(2.6∶1)4.17(2.5∶1)4.16(2.2∶1) 粉末状粉末状轻微结块
49％天然提取物(Spir.Spiss.)25℃/60％rF30℃/60％rF40℃/75％rF 9.00(2.7∶1) 8.59(2.7∶1)8.44(2.6∶1)8.61(2.7∶1) 8.70(2.8∶1)8.61(2.7∶1)8.24(2.3∶1) 块状烧结的烧结的
23％天然提取物(Oleosum*) 4.94(5.9∶1) 4.94(5.8∶1)
 25℃/60％rF30℃/60％rF40℃/75％rF  4.90(6.1∶1) 4.95(5.8∶1)4.81(5.6∶1) 5.05(5.7∶1)4.91(4.6∶1) 粉末状粉末状轻微结块
*使用超临界二氧化碳制备的提取物
表5：6个月时段，稳定化的生姜提取物制剂应力试验中得到的辛辣物质含量的结果(括号中表示作为重排程度衡量的6-姜醇与6-姜烯酚的比率)。
在+/-5％到+/-10％的范围内稳定性变化被认为在药物学相关成分的药学意义上是稳定的。根据ICH指南，不依赖于提高温度和湿度的实际测定，已经建立了，甚至可以看到，具有增加的天然提取物的比例为49％的制剂倾向于形成团块。随着温度提高这一现象进一步加强。此提取制剂因此不适于进行长期的应力试验。对于另外两个生姜提取物制剂，辛辣物质的含量保持在+/-5％的限度内，甚至在温度提高的情况下，仍然达到6个月的值。这样就证明了成功的稳定化。
未处理的提取物和稳定化的生姜提取物制剂的热稳定性列于以下的表6：
温度 Extract Zingiberis e rhiz.Spir.Spiss.天然提取物，没有进行稳定化 用科利当25稳定的生姜提取物制剂天然提取物比例10.5％(对天然提取制剂比例的详细计算)
6，8和10姜醇的总和 6，8和10姜醇的总和
室温40℃50℃60℃70℃ 13.3％13.2％13.2％12.3％11.5％ 13.3％13.2％13.2％13.1％12.2％
6-姜醇∶6-姜烯酚比值 6-姜醇∶6-姜烯酚比值
室温40℃50℃60℃70℃  1.7∶11.7∶11.6∶11.4∶11.2∶1  1.7∶11.7∶11.6∶11.6∶11.4∶1
表6：24小时时段热稳定性测试(未处理的提取物与稳定化的提取物的比较)
结果表明甚至在温度升高的条件下，与传统的未稳定化的生姜提取物相比，稳定化的提取制剂的稳定性显著增加。这通过降解姜醇的较低倾向和6-姜醇∶6-姜烯酚比值较小降低而得到确证。温度相应升高至40-50℃，证明仍然没有问题。甚至在同时测定，未稳定化的生姜软提取物经得起短期的在该温度范围的应力，这样就得到温和的初级提取的最高的温度应力是45℃。已知对于生姜根部提取温度范围是从室温到90℃，当升高至最后的90℃时，没有描述提取物的质量损害(Govindarajan，V.S.：Crit.Rev.Food.Sci.Nutr.17，189-258.1982)。然而最新得到的发现证明高于传统的迄今在工业上运用的50℃的提取条件导致辛辣物质的损失，所以导致甚至在对生姜根部进行的初级提取中产生药学上低等级的提取物。
测定的结果总体显示，本发明的提取制剂在长达18个月或者更长的时期内仍然稳定。令人惊奇的是，它们的热稳定性也显著高于未处理的提取物。最多45℃的温度限定值可以通过生姜提取物的生产中温和的工艺控制来确定，尤其是对于仍在进行中，没有加入稳定辅助物的初级提取物。工艺温和而彻底(高产量的药物学相关成分)的进行。也优选的是，因为药学相关物质的分解或者减少可能下降了，所以生产生姜提取物制剂的进一步工艺控制按照本发明应用45℃为最高的温度。
应用超临界二氧化碳进行提取同样是温和的温度工艺。乙醇-水相混合进行的初级提取(浓提取物)和使用超临界二氧化碳进行的下游提取得到辛辣物和精油高度富集的生姜提取物。同时，与效果不相干的共-提取的提取物组分很大程度上已去除而且随后除尽。
这些偶联的工艺步骤产生的初级提取物和二氧化碳提取物产量对于应用的药物量只是2-3％，相应的天然DER(药物提取比)为大约33-50∶1。在另一方面，传统的，直接的rhizome zingiberis的二氧化碳提取导致了产率为大约4％，相应地天然DER为大约25∶1。
加入质子捕获物导致产生高比例的，具有高度富集的提取物的稳定化的生姜提取物制剂，其与使用有机溶剂和直接的二氧化碳提取得到的单一制剂相比，是一种药学上全新的物质。
实施例3
类似于比较实施例1所述生产的生姜浓缩提取物含有15.8％的总的辛辣物质和15.1％的精油(天然DER 12∶1)。对于这个而言，10.0千克spissum提取物用10.0千克的硅藻土吸收而且使用二氧化碳提取生产量为10公斤/公斤混合物。油状生姜提取物的无水物的产量是占使用的提取物的34％。得到的生姜油质体含有22.7％的总的辛辣物质和39.0％的精油(DER natural 35∶1)。
15克生姜油质体用＞99％的乙醇稀释至含有20％的干燥固体。搅拌30分钟直到得到均一的溶液- 溶液1。85克科利当25用＞99％的乙醇稀释搅拌至含有10％的干燥固体。剧烈搅拌30分钟- 溶液2。
两种溶液部分在室温下搅拌按比例混合，其中得到一种红-棕色，澄清的溶液。搅拌进行了30分钟，而且混合物在45℃水浴温度下用旋转蒸发仪温和地进行浓缩。得到的生姜提取物制剂蒸发直至得到不含溶剂的提取制剂，而且在干燥箱中45℃真空干燥。得到含有大约3％的辛辣物质的浅黄色，易流动的粉末。
实施例4
按照实施例2，产生含有28％的天然的生姜提取物，63％科利当25和9％的高度分散的二氧化硅的稳定化的生姜提取物制剂。按照本发明制备的稳定化的生姜提取物制剂压制成带包被片剂。
生姜包被片剂芯的配方
生姜提取物制剂       303.57毫克
十二烷基硫酸钠       8.80毫克
麦芽糖糊精           79.23毫克
二氧化硅             8.80毫克
纤维素粉末           11.00毫克
羧甲基淀粉钠         22.00毫克
硬脂酸               6.60毫克
Na crosscarmelose       13.00毫克
表7给出了生姜提取物制剂和由此生产的包被片剂芯的稳定性信息。
样品名称 分析参数 起始值 6个月
使用的生姜提取物制剂 辛辣物含量6-姜醇∶6-姜烯酚比值 7.12％(6.9∶1) 7.18％(7.0∶1)
生姜包被片剂(67％的生姜制剂) 辛辣物含量6-姜醇∶6-姜烯酚比值 4.82％(6.9∶1) 4.74％(6.9∶1)
表7：25℃6个月时段生姜提取物制剂和包被片剂的药芯的稳定性比较。(括号中表示的6-姜醇与6-姜烯酚的特定比率作为稳定性程度测定的计量)。
本发明的提取制剂第一次为生姜提供了一种高比例的稳定的植物药学试剂，在固体的草本制剂形式中也保证了一致的治疗剂性质。

Claims (16)

1.稳定的生姜提取物制剂，其特征在于它含有一定量的生姜提取物和至少一种选自质子捕获物的稳定化辅助物。
2.如权利要求1所述的稳定的生姜提取物制剂，其特征在于它是一种干燥的提取制剂。
3.如权利要求1或者2所述的稳定的生姜提取物制剂，其特征在于辛辣物质含量以及6-姜醇与6-姜烯酚的比率保持不变。
4.如权利要求1到3中任意一项所述的稳定的生姜提取物制剂，其特征在于质子捕获物适于定量地从提取物-辅助物复合物中再释放出辛辣物质。
5.如权利要求1到4中任意一项所述的稳定的生姜提取物制剂，其特征在于选自质子捕获物的稳定化辅助物属于聚乙烯吡咯烷酮系列。
6.如权利要求1到5中任意一项所述的稳定的生姜提取物制剂，其特征在于辅助物与天然提取物的比例大于50％[m/m]。
7.如权利要求6所述的稳定的生姜提取物制剂，其特征在于辅助物与天然提取物的比率为60-90％，但优选的是75％[m/m]。
8.如权利要求1到7中任意一项所述的稳定的生姜提取物制剂，其含有
-至少1％的辛辣物质，优选地含有3-12％的辛辣物质
-6-姜醇与6-姜烯酚的比率至少为2∶1，优选地在3∶1与8∶1之间
-至少1％的精油，优选地5-15％[V/m]
-根据目前的黄曲霉素禁止法令的条件，黄曲霉素低。
9.如权利要求1到8中任意一项所述的生产稳定的生姜提取物制剂的方法，其特征在于所述方法的步骤在最高45℃的温度下进行。
10.如权利要求9所述的工艺，其特征在于在所述方法的步骤在35到40℃之间的温度下进行。
11.如权利要求8到10中任意一项所述的生产稳定化的生姜提取制剂的方法，其特征在于在生产期间，使用至少一种选自质子捕获物的稳定化辅助物。
12.如权利要求8到11中任意一项所述的生产稳定化的生姜提取制剂的方法，其特征在于用于生姜的块根提取的提取试剂选自具有C1-C4的碳原子的醇，具有C1-C5个碳原子的脂肪族酮，脂肪族烃，1-99％[v/v]的水-醇混合溶剂，1-99％[v/v]的水和酮的混合物或者是纯水或者例如二氧化碳的超临界气体。
13.如权利要求8到12中任意一项所述的生产工艺，其包括步骤：
-粉碎的生姜根部温和的初级提取，
-进一步温和浓缩，特别是使用超临界二氧化碳来提取，
-加入至少一种稳定化辅助物的溶液到含有20％干固体的液体提取溶液中。
-最终温和地蒸发和干燥得到的提取制剂。
14.草本制剂，其含有如权利要求1到13中任意一项所述的稳定化的生姜提取物制剂和进一步的市售辅助物，例如二氧化硅，麦芽糖糊精，硬脂酸镁，纤维素，或者羧甲基淀粉。
15.如权利要求14所述的草本制剂，其特征在于以胶囊，片剂和包被片剂中的任何形式存在。
16.如权利要求1到8中任意一项所述的稳定化的生姜提取物制剂、如权利要求14到15所述的草本制剂或如权利要求9到13中任意一项所述可得到的制剂的应用，其用于治疗消化不良，旅行病症状，作为止吐药剂，作为抗糖尿病药剂，作为止痛剂，用于怀孕-相关的或者化学治疗剂引发的呕吐，用于风湿症型疾病或者作为适当的营养补充物。
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