JPH0952844A

JPH0952844A - 酵素含有内服液剤

Info

Publication number: JPH0952844A
Application number: JP7227385A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Yoshida; 和夫吉田; Yuji Kakiuchi; 裕治垣内
Original assignee: Amano Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Amano Enzyme Inc
Priority date: 1995-08-10
Filing date: 1995-08-10
Publication date: 1997-02-25

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明の目的は、酵素活性が安定に保たれた、
脂肪消化酵素含有内服液剤を提供することである。【構成】本発明は、ポリビニルピロリドンと脂肪消化酵
素液とを配合してなる無菌ろ過膜吸着防止効果を有する
酵素含有内服液剤又は、ポリビニルピロリドンと脂肪消
化酵素液と生薬水溶性成分とを配合してなる無菌ろ過膜
吸着防止効果及び該酵素沈殿防止効果を有する酵素含有
内服液剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、酵素含有内服液剤に関
するものであり、更に詳細には、ポリビニルピロリドン
と脂肪消化酵素液とを配合してなる無菌ろ過膜吸着防止
効果を有する酵素含有内服液剤又は、ポリビニルピロリ
ドンと脂肪消化酵素液と生薬水溶性成分とを配合してな
る無菌ろ過膜吸着防止効果及び該酵素沈殿防止効果を有
する酵素含有内服液剤に関する。

【０００２】本発明によって製造される酵素含有内服液
剤は、消化不良やこれに起因する胃もたれ、胸つかえな
どに対しての脂肪消化酵素の有効作用を有しており、更
に生薬を配合することによって、それによる健胃効果を
も併せ持つ内服胃腸薬として用いられる。

【０００３】

【従来の技術】一般に、消化酵素剤はpH、温度、配合成
分などの影響を受けやすく、溶液中では、特に不安定で
あり、これまで、胃腸薬の内服液剤には、消化酵素剤の
配合はなされておらず、製品されているものは、生薬を
主成分とする健胃剤であり、その為、健胃効果は期待で
きるが、消化不良やこれに起因する胃もたれ、胸つかえ
などに対しては、十分な作用効果を発揮できないもので
あった。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、酵素
活性が安定に保たれた、脂肪消化酵素含有内服液剤を提
供することである。

【０００５】脂肪消化酵素含有内服液剤の製造に際して
は、無菌的に保持するためのろ過処理工程が必須である
が、この工程において、脂肪消化酵素は、不安定となり
易く又、生薬が脂肪消化酵素に配合されると、なお一層
不安定となってしまう欠点があった。

【０００６】

【問題を解決するための手段】本発明者は、まず、上記
の脂肪消化酵素含有内服液剤の製造の際における脂肪消
化酵素の不安定性の要因を種々検討したところ、無菌化
のためのろ過処理工程において、ろ過膜に脂肪消化酵素
が吸着されてしまい、活性が著しく低下すること又、脂
肪消化酵素液を生薬水溶性成分と混合すると、沈殿を生
じて脂肪消化酵素の大部分が沈殿部に移行してしまい、
混合液中に脂肪消化酵素がほとんど残存しなくなること
を知った。

【０００７】そこで、本願発明者は、これらの問題を解
決するために、脂肪消化酵素の無菌ろ過膜への吸着を防
止する物質を探し求めた結果、懸濁剤として知られてい
るポリビニルピロリドンにその防止効果の有ることを知
ると供に、且つ又、このポリビニルピロリドンは、脂肪
消化酵素と生薬を混合する際に生ずる脂肪消化酵素の沈
殿を防ぐ２重の効果をも有することを見い出し、これに
よって、本発明者は、脂肪消化酵素含有内服液剤の製造
時の工程処理による脂肪消化酵素の活性低下を防ぐこと
を可能とすることができた。

【０００８】本発明は、これらの知見を基に完成された
ものである。即ち、本発明は、ポリビニルピロリドンと
脂肪消化酵素液とを配合してなる無菌ろ過膜吸着防止効
果を有する酵素含有内服液剤又は、ポリビニルピロリド
ンと脂肪消化酵素液と生薬水溶性成分とを配合してなる
無菌ろ過膜吸着防止効果及び該酵素沈殿防止効果を有す
る酵素含有内服液剤である。

【０００９】本発明の酵素含有内服液剤は、冷所保存で
は無論のこと、過酷な条件下でも顕著な保存安定性を示
し、長期にわたってその薬効を維持することができるも
のである。

【００１０】本発明の酵素含有内服生薬液剤に配合され
る脂肪消化酵素剤としては、動物起源、植物起源及び微
生物起源等の何れの脂肪消化酵素剤も使用でき、具体的
に例示すれば、リパーゼAP4、リパーゼAP6、リパーゼMA
P（何れも天野製薬社製品）、リパーゼMY（名糖産業社
製品）等があげられる。

【００１１】その配合割合は、脂肪消化酵素剤が実質的
に作用する量であれば特にかまわないが、好ましくは、
１日当たりの最低用量が50単位以上であればよい。

【００１２】本発明の酵素含有内服液剤に配合される生
薬水溶性成分としては、ケイヒ、チョウジ、ゲンチア
ナ、ショウキョウ、ニンジン、コウボク等の各エキス、
各流エキス又は各チンキの健胃生薬があげられる。

【００１３】生薬水溶性成分の配合割合は、その効果が
発揮される量で使用されれば良く、特に制限はないが、
通常の使用量としては、内服液剤中 0.2〜10.0W/V％で
あり、これらの生薬水溶性成分は、単独で用いても２種
以上を組み合わせて用いてもよい。

【００１４】又、酵素含有内服液剤の製造に使用する懸
濁剤のポリビニルピロリドンは、脂肪消化酵素の無菌ろ
過膜吸着防止効果を有し、且つ、生薬配合による脂肪消
化酵素の沈殿防止効果を有するものであり、その具体例
としては、日本薬局方に示されているポリビニルピロリ
ドンK25（PVP K25と略す）、ポリビニルピロリドンK30
（PVP K30と略す）、ポリビニルピロリドンK90（PVP K9
0と略す。）及び米国薬局方（USP）で示されるポビドン
（Povidone）k10 - k120が挙げられる。そして、その使
用量は、効果が発揮される量で有れば特に制限はないが
通常は、内服液剤中0.05〜５W/V％である。

【００１５】そして、上記の各成分を通常の手段で溶解
し、懸濁剤のポリビニルピロリドンと脂肪消化酵素溶液
とを配合したものを無菌ろ過処理し又は、ポリビニルピ
ロリドンと脂肪消化酵素溶液と生薬水溶成分とを配合し
たものを無菌ろ過処理した後、容器に充填することによ
り、本発明の酵素含有内服液剤を調製することができ
る。

【００１６】尚、本発明で使用する無菌ろ過処理とは、
本発明の酵素含有内服液剤又はその配合成分を無菌化す
ることが出来ればよく、そのために、種々の手段を用い
ることが可能であるが、例えば、メンブランフィルター
（以下「MF」という。）を用いる無菌ろ過処理方法が挙
げられる。尚、メンブランフィルターの直径は約0.2か
ら0.4μmのものを用いるのが好ましい。

【００１７】さらに、本発明の無菌ろ過処理を実施する
に際しては、脂肪消化酵素含有内服液剤の服用をし易
く、且つ添加する防腐剤の効果を高めるための弱酸性へ
のpH処理（以後「pH処理」という）及び無菌ろ過処理を
し易くするための遠心処理を前処理として行うことが望
ましい。

【００１８】尚、さらに、酵素含有内服液剤には、安定
化剤（例えば、ぶどう糖、白糖、塩化カルシウム）、防
腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、エチルアルコー
ル）、芳香剤（例えばl−メントール）、制酸剤（例え
ば、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケ
イ酸アルミニウム）、利胆剤（例えば、ウルソデスオキ
シコール酸）及びその他の成分（例えば、アミノ酢酸、
キサンタンガム等）も必要に応じて配合され得る。

【００１９】次に試験例並びに実施例を挙げて本発明を
説明するが、本発明はこれらにより限定されるものでは
ない。

【００２０】尚、本発明の試験例及び実施例で使用した
脂肪消化力の測定法並びに実施例で使用した脂肪消化酵
素剤の保存安定性を以下に示す。

【００２１】脂肪消化力測定：脂肪消化酵素がオリーブ
油乳化液を基質とし37℃（pH6.0）、20分作用すると
き、１分間に１μmolの脂肪酸を遊離する酵素量を１単
位とする。

【００２２】脂肪消化酵素剤の保存安定性：１）耐熱安定性：酵素含有試料液を60℃、30分処理し、
該処理後の脂肪消化力を、無処理の場合の脂肪消化力を
100とした場合のパーセント比で示す。２）経変安定性：60℃、30分処理後の酵素含有試料液の
脂肪消化力を100とし、該処理液の40℃での一定期間経
過後の脂肪消化力をパーセント比で示す。

【００２３】試験例１ポリビニルピロリドン配合下又
は非配合下における脂肪消化酵素液単独又は脂肪消化酵
素液と生薬水溶性成分との混合液でのpH処理（pH4.
0）、遠心処理及びMFろ過処理後の脂肪消化力の比較

【００２４】脂肪消化酵素剤（リパーゼAP6 、天野製薬
製）180 mgを水100mlに溶解して得られる脂肪消化酵素
液（A成分）と、生薬のケイヒチンキ1gを水100mlに溶解
して得られる生薬水溶性成分（B成分）と1％PVP K30の
水溶性成分（C成分）とを用意し、A成分単独、A成分とB
成分の混合、A成分とC成分の混合、A成分とB成分とC成
分の混合の各組成液について、pH処理、遠心処理及びMF
ろ過処理を施し、それぞれの処理後の脂肪消化力を測定
し、又pH処理及び遠心処理後の沈殿の有無（沈殿有りを
＋とし、沈殿なしを−とする。）をも調べた。その結果
は、表１に示される。

【００２５】

【表１】

【００２６】表１より明らかなように、脂肪消化酵素液
単独の場合、pH処理で若干の活性低下が見られ、遠心処
理では活性の低下は見られないが、MFろ過処理により、
ほとんど活性が失われるのに対し、脂肪消化酵素液に懸
濁剤のPVP K30を混合すると、pH処理での活性低下が少
なく、遠心処理での活性低下はほとんど見られず、そし
て、MF処理によってもほとんど活性の低下が起こらない
ことが分かる。即ち、PVP K30は、MFろ過膜処理による
脂肪消化力の低下を防ぐ効果があることがわかる。

【００２７】一方、脂肪消化酵素液と生薬水溶性成分と
の混合の場合には、pH処理で沈殿が生じ、脂肪消化力が
沈殿部に一部移行するため、かなりの活性低下が見ら
れ、更に、沈殿形成が促進して、MFろ過処理の前工程で
ある遠心処理を行うと、脂肪消化力は、沈殿区分に移行
してしまい、ほとんど活性が失われることが分かる。

【００２８】しかし、この場合でも、脂肪消化酵素液と
生薬水溶性成分との混合液に更にPVP K30を混合する
と、pH処理による沈殿は生成せず、従って、MFろ過処理
の前工程である遠心処理においても活性の低下は見られ
ず、勿論、MFろ過処理によってもほとんど活性の低下が
起こらないことが分かる。

【００２９】即ち、ポリビニルピロリドンは、脂肪消化
酵素のMFろ過膜への吸着防止の効果のみならず、脂肪消
化酵素液と生薬との混合液による該酵素の沈殿を防止す
る効果をも有することが分かる。

【００３０】試験例２各種懸濁剤配合下又は非配合下
における脂肪消化酵素液と生薬水溶性成分との混合での
pH処理（pH4.0）、遠心処理及びMFろ過処理後の脂肪消
化力の比較

【００３１】試験例１に準じて脂肪消化酵素液（A成
分）と生薬水溶性成分（B成分）と、更に各種懸濁剤のP
VP K25溶液、PVP K90溶液、PEG 6000溶液（Ｃ成分）を
それぞれ調製し、A成分とB成分の混合液及びA成分とB成
分と各種C成分との混合液の計４種の混合液のそれぞれ
について、pH処理、遠心処理及びMFろ過処理を行い、各
処理液について脂肪消化力を測定すると共に、遠心処理
後の沈殿の有無（沈殿有りを＋とし、沈殿なしを−とす
る。）をも調べた。その結果は、表２に示される。

【００３２】

【表２】

【００３３】表２より明らかなように、脂肪消化酵素液
と生薬水溶性成分との混合液では、遠心処理工程後にお
いて、脂肪消化力は、ほとんど低下し、更に、MFろ過処
理により脂肪消化力は完全に消滅するが、該混合液に、
懸濁剤のPVP K25又はPVP K90を配合させると、これらの
脂肪消化力の低下が防止され得ることがわかる。しか
し、同じ懸濁剤のPEG 6000では脂肪消化力の低下を防止
する効果がほとんど無いことが分かる。

【００３４】

【実施例】実施例１処方（50ml中）ケイヒエキス 1 g コウボク流エキス 0.25 g ショウキョウチンキ 0.25 g 脂肪消化酵素剤リパーゼAP6 脂肪消化力 680 単位塩化カルシウム 0.25 g ぶどう糖 6.5 g 保存剤安息香酸ナトリウム 5 mg PVP K30 50 mg −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− pH 4.0

【００３５】製法上記処方に従い、先ず塩化カルシウム、ぶどう糖、保存
剤及びポリビニルピロリドンK30をそれぞれ秤取し、約1
/2量の水を加えて溶かし、次いでケイヒエキス、コウボ
ク流エキス及びショウキョウチンキのそれぞれを加えて
よく攪拌し、水を加えてほぼ全量とし、リパーゼAP6
（天野製薬社製品）を加えて溶かしたのち、１規定の塩
酸でpHを4.0に修正し、水を加えて所定の液量とする。
この液を遠心処理し、MF処理して、容器に充填し、酵素
含有内服液剤を得た。該内服液剤中の脂肪消化酵素の残
存活性は75％であり、更に配合した安定化剤のぶどう糖
及び塩化カルシウムの効果を見るために、該酵素の保存
安定性を調べたところ、耐熱安定性は83％で、３ヶ月の
経変安定性は88％であった。

【００３６】実施例２処方（50 ml中）ゲンチアナチンキ 0.25 g ケイヒエキス 0.5 g ニンジン乾燥エキス 0.25 g 脂肪消化酵素剤リパーゼAP3 脂肪消化力 380 単位塩化カルシウム 0.25 g ぶどう糖 6.5 g 保存剤安息香酸ナトリウム 5 mg PVP K25 50 mg −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− pH 4.0

【００３７】製法上記処方に従い、先ず安定剤の塩化カルシウム及びぶど
う糖、防腐剤及びポリビニルピロリドンK25を秤取し、
約1/2量の水を加えて溶かし、次いでゲンチアナチン
キ、ケイヒエキス及びニンジン乾燥エキスのそれぞれを
加えてよく攪拌し、水を加えてほぼ全量とし、リパーゼ
AP3（天野製薬社製品）を加えて溶かしたのち、１規定
の塩酸でpHを4.0に修正し、水を加えて所定の液量とす
る。この液を遠心処理し、MFろ過処理して、容器に充填
し、酵素含有内服液剤を得た。該内服液剤中の脂肪消化
酵素の残存活性は73％であり、更に配合した安定化剤で
あるぶどう糖及び塩化カルシウムの効果を見るために、
該酵素の保存安定性を調べたところ、耐熱安定性は83％
であり、２ヶ月の経変安定性は90％であった。

【００３８】実施例３処方（50ml中）チョウジチンキ 0.07 g ケイヒチンキ 0.5 g ニンジン乾燥エキス 0.25 g 脂肪消化酵素剤リパーゼAP6 脂肪消化力 780 単位塩化カルシウム 0.25 g 白糖 13 g 保存剤安息香酸ナトリウム 5 mg PVP K90 50 mg −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− pH 4.0

【００３９】製法上記処方に従い、先ず塩化カルシウム、白糖、保存剤及
びポリビニルピロリドンK90を秤取し、約1/2量の水を加
えて溶かし、次いでチョウジチンキ、ケイヒチンキ及び
ニンジン乾燥エキスのそれぞれを加えてよく攪拌し、水
を加えてほぼ全量とし、リパーゼAP6（天野製薬社製
品）を加えて溶かしたのち、１規定の塩酸でpHを4.0に
修正し、水を加えて所定の液量とする。この液を遠心処
理し、MFろ過処理して、容器に充填し、酵素含有内服液
剤を得た。該内服液剤中の脂肪消化酵素の残存活性は75
％であり、更に配合した安定化剤の白糖及び塩化カルシ
ウムの効果を見るために、該酵素の保存安定性を調べた
ところ、耐熱安定性は、83％で、２ヶ月の経変安定性は
90％であった。

【００４０】実施例４処方（50ml中）脂肪消化酵素剤リパーゼMAP 脂肪消化力 780 単位塩化カルシウム 0.25 g 白糖 13 g 保存剤安息香酸ナトリウム 5 mg PVP K30 50 mg −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− pH 4.0

【００４１】製法上記処方に従い、先ず塩化カルシウム、白糖、保存剤及
びポリビニルピロリドンK30を秤取し、約1/2量の水を加
えて溶かし、よく攪拌し、水を加えてほぼ全量とし、リ
パーゼMAP（天野製薬社製品）を加えて溶かしたのち、
１規定の塩酸でpHを4.0に修正し、水を加えて所定の液
量とする。この液を遠心処理し、MFろ過処理して、容器
に充填し、酵素含有内服液剤を得た。該内服液剤中の脂
肪消化酵素の残存活性は75％であり、更に配合した安定
化剤の白糖及び塩化カルシウムの効果を見るために、該
酵素の保存安定性を調べたところ、耐熱安定性は77％
で、２ヶ月の経変安定性は75％であった。

【００４２】

【発明の効果】本発明は、使用時に容易に摂取でき、迅
速な効果を発揮するとともに、消化不良や、これに起因
する胃もたれ、胸つかえなどに対しても十分な治療効果
を発揮すると共に、生薬の効果をも期待することができ
る脂肪消化酵素含有内服液剤を提供するものである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ポリビニルピロリドンと脂肪消化酵素液と
を配合してなる無菌ろ過膜吸着防止効果を有する酵素含
有内服液剤。
【請求項２】ポリビニルピロリドンと脂肪消化酵素液と
生薬水溶性成分とを配合してなる無菌ろ過膜吸着防止効
果及び該酵素沈殿防止効果を有する酵素含有内服液剤。
【請求項３】生薬水溶性成分が、ケイヒ、チョウジ、ゲ
ンチアナ、ショウキョウ、ニンジン、コウボクの各エキ
ス、各流エキス又は各チンキのうちの１種以上である請
求項２記載の酵素含有内服液剤。
【請求項４】pH処理及び遠心処理からなる前処理を行う
ところの、無菌ろ過膜吸着防止効果を有する請求項１又
は請求項２記載の酵素含有内服液剤。