CN1604787A - 通过低剂量施用组织因子途径抑制剂(tfpi)治疗脓毒病 - Google Patents
通过低剂量施用组织因子途径抑制剂(tfpi)治疗脓毒病 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1604787A CN1604787A CNA028250648A CN02825064A CN1604787A CN 1604787 A CN1604787 A CN 1604787A CN A028250648 A CNA028250648 A CN A028250648A CN 02825064 A CN02825064 A CN 02825064A CN 1604787 A CN1604787 A CN 1604787A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tfpi
- ala
- analog
- dosage
- patient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 title claims abstract description 90
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 title claims abstract description 71
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 title claims abstract 68
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 110
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 62
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 26
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims abstract description 18
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 30
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 claims description 28
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 claims description 28
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 27
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 19
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 18
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 18
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims description 18
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims description 17
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 14
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 12
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000008383 multiple organ dysfunction Effects 0.000 claims description 10
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 6
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 5
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 229940124073 Complement inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 230000002969 morbid Effects 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124790 IL-6 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 claims 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 45
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 53
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 48
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 48
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 47
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 44
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 37
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 33
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 32
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 30
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 30
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 24
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 24
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 23
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 238000011160 research Methods 0.000 description 20
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 14
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 14
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 13
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 13
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 13
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 10
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 10
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- -1 aromatic amino acid Chemical class 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 8
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 8
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 8
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 8
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 8
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 7
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 7
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 7
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 7
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 7
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 7
- 241000894007 species Species 0.000 description 7
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 230000004768 organ dysfunction Effects 0.000 description 6
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000837 restrainer Substances 0.000 description 5
- 102220023258 rs387907548 Human genes 0.000 description 5
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 4
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 102220369445 c.668T>C Human genes 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 description 4
- 239000000208 fibrin degradation product Substances 0.000 description 4
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 4
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 4
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 3
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 3
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 3
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 101710139626 Tissue factor pathway inhibitor Proteins 0.000 description 3
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 3
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 3
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 108010058861 Fibrin Fibrinogen Degradation Products Proteins 0.000 description 2
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 2
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 2
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 2
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 2
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 108010055141 Tifacogin Proteins 0.000 description 2
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 102220369446 c.1274G>A Human genes 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 229940001501 fibrinolysin Drugs 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 2
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010845 search algorithm Methods 0.000 description 2
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 2
- 229950005830 tifacogin Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N (4R)-3-[oxo-[(2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl]methyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1 UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- MGBKJKDRMRAZKC-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzene-1,2-diol Chemical class NC1=CC=CC(O)=C1O MGBKJKDRMRAZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 241000713842 Avian sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHHFDKNIEVKVKS-FMOSSLLZSA-N Betanin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC(C[C@H]2C([O-])=O)=C1[N+]2=C\C=C\1C=C(C(O)=O)N[C@H](C(O)=O)C/1 DHHFDKNIEVKVKS-FMOSSLLZSA-N 0.000 description 1
- DHHFDKNIEVKVKS-MVUYWVKGSA-N Betanin Natural products O=C(O)[C@@H]1NC(C(=O)O)=C/C(=C\C=[N+]/2\[C@@H](C(=O)[O-])Cc3c\2cc(O)c(O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)c3)/C1 DHHFDKNIEVKVKS-MVUYWVKGSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 229940124061 Factor III inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010014172 Factor V Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 108010000196 Factor XIIIa Proteins 0.000 description 1
- 101710145505 Fiber protein Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 241000701109 Human adenovirus 2 Species 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020741 Hyperpyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010051125 Hypofibrinogenaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058558 Hypoperfusion Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000019417 Respiration disease Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 description 1
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 241000053227 Themus Species 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 208000003441 Transfusion reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNJNFUUDOUGIFA-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=CC=C1.ClC(C(=O)O)Cl Chemical class [N+](=O)([O-])C1=CC=CC=C1.ClC(C(=O)O)Cl ZNJNFUUDOUGIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001986 anti-endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002668 anti-heparin effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003260 anti-sepsis Effects 0.000 description 1
- 108010072035 antithrombin III-protease complex Proteins 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001654 beetroot red Substances 0.000 description 1
- 235000012677 beetroot red Nutrition 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 235000002185 betanin Nutrition 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000013194 cardioversion Methods 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N d-xylitol Chemical compound OC[C@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-NGQZWQHPSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000011984 electrochemiluminescence immunoassay Methods 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940125672 glycoprotein IIb/IIIa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027096 gram-negative bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940027278 hetastarch Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940105623 neo-synephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- 108010058731 nopaline synthase Proteins 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000010181 polygamy Effects 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 1
- 238000012207 quantitative assay Methods 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000628 reference dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- IVFLPPKNEWVNFG-UHFFFAOYSA-N tetracene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=C3C(C(=O)N)=CC=CC3=C3)C3=CC2=C1 IVFLPPKNEWVNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000003848 thrombocyte activating factor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N triacontan-1-ol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y10/00—Nanotechnology for information processing, storage or transmission, e.g. quantum computing or single electron logic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/57—Protease inhibitors from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Mathematical Physics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
预防或治疗脓毒病或脓毒性休克的方法包括施用组织因子途径抑制剂(TFPI)或TFPI类似物给患脓毒病或其它炎症情况的病人。方法包括使用连续静脉内输注低剂量TFPI或TFPI类似物以避免不利的副作用。
Description
相关专利申请的参照
本专利申请要求提交于2001年10月15日的临时专利申请序列号60/328,806的优先权,本文全部纳入供参考。
发明的领域
本发明是一种在将不利副作用减少到最低程度的同时预防和治疗脓毒病、脓毒性休克和急性或慢性炎症的方法。更具体的是它包括施用低剂量的组织因子途径抑制剂蛋白质减少与脓毒和脓毒性休克相关的扩增或活化的生理途径。
发明的背景
脓毒病和其后遗症脓毒性休克仍是手术后和危急病患者中最可怕的并发症。疾病控制中心将败血病列为在美国导致死亡的第13大主要原因(MMWR,1987,39:31和美国卫生和公共事业部,37:7,1989),和引起老年美国人死亡的第10大主要原因(参见MMWR,1987,32:777)。这些疾病的发生率正在增加,死亡率仍高。护理败血病患者估计每年花费数十亿美元(MMWR,1987,39:31)。28%到60%的病人死亡,此百分比20多年来没有大的好转。革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染同样可能导致脓毒病和脓毒性休克。
脓毒病是多种微生物传播引起的中毒性情况,包括细菌、真菌、寄生虫、病毒和它们来自感染病灶的产物(如革兰氏阳性细菌的内毒素)。败血病是脓毒病的一种形式,更具体的是来自感染病灶的细菌产物入侵血流引起的中毒性情况。脓毒病可以许多方式导致休克,一些与主要感染病灶相关且一些与细菌内毒素的全身性作用相关。例如,在败血病中,细菌产物与促炎细胞因子如IL-1、IL-6和TNF一起活化凝血系统并起始血小板聚集。此过程导致大量的全身性炎症和广泛血液凝固或与临床症状相关的严重出血,临床症状包括血压下降和最终的肾、心脏和肺衰竭。
脓毒性休克的特征是组织灌注不充分,导致组织供氧不足、低血压和尿过少。发生脓毒性休克是因为微生物包括细菌和它们的产物如LPS,直接活化免疫系统和其它宿主防御机制包括凝血,补体系统再通过一系列交叉感知机制相互扩增。过度扩增这些宿主防御机制最终导致细胞损伤和改变微脉管系统中的血流,血流改变引起多种器官衰竭。微生物常活化经典补体途径,内毒素活化另外的途径。补体活化、白三烯产生和内毒素对嗜中性粒细胞的直接作用使这些炎症细胞在肺中积聚、释放酶和产生毒性氧自由基,这些损伤肺内皮并起始急性呼吸窘迫综合症(ARDS)。ARDS是导致脓毒性休克患者死亡的主要原因,其特征是肺充血、粒细胞聚集、出血和毛细管血栓。
暴发性弥散性血管内凝血(DIC)特征是过度凝血或严重出血,发现它在多达80%的脓毒病患者中发生,所有种类的凝血异常更频繁(Levi等,Thromb.Haemost.82:695-705,1999)。凝血病可最终导致多种器官衰竭,它是引起严重脓毒病患者死亡的主要直接原因。DIC是应响入侵微生物发生的凝血疾病,特征是纤维蛋白广泛沉积在小导管中。DIC的起始原因似乎是促凝血酶原激酶(组织因子)释放到循环中。在此过程中,纤维蛋白原和血小板减少,纤维蛋白裂解产物增加导致纤维蛋白沉积在血管中。病人患血栓症或出血取决于疾病过程中凝血蛋白酶抑制剂的衰竭程度。一些DIC的常见并发症是严重临床出血、血栓症、组织局部缺血和坏死、溶血和器官衰竭。部分凝血级联的调节取决于血流速度。当流量减少(如在DIC和脓毒病中)问题被扩大。认为DIC(临床轻微到严重形式)以高品率出现在脓毒性休克病人和一些其它症状中如头部创伤和烧伤、产科并发症、输血反应和癌症。
DIC与多种炎症情况相关。在脓毒病患者中,DIC和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)到第7天时最预示死亡的变量(风险比例4和2.3)(Martin等,1989,《1980年代的博物学》(Natural History in the 1980s),摘要号317,ICAAC会议,达拉斯)。导致脓毒病的事件级联包括在内皮上表达组织因子或使组织因子接触血并释放组织因子到循环中,此级联很复杂。各种细胞因子释放自活化单核细胞、内皮细胞和其它。这些细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNF)、白介素1(IL-1)(已知上调组织因子表达)、白介素6(IL-6)、γ干扰素(IFN γ)、白介素8(IL-8)和其它。补体级联也被活化,如由脓毒病患者血浆中C3a和C5a水平上升证明。
组织因子途径抑制剂(TFPI)是哺乳动物血浆中存在的丝氨酸蛋白酶抑制剂。Thomas,Bull.Johns Hopkins Hosp.81,26(1947);Schncider,Am.J.Physiol.149,123(1947);Broze&Miletich,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84,1886(1987)。TFPI也称为组织因子抑制剂、组织促凝血酶原激酶抑制剂、因子III抑制剂、外源性途径抑制剂(EPI)、脂蛋白相关凝血抑制剂(LACI)。名称“组织因子途径抑制剂(TFPI)”在1991年6月30日被血栓症和止血国际学会接受。
血凝活化是血流转变成固体凝胶或凝块。此外,凝血蛋白酶的消耗导致过度出血。主要事件是可溶性纤维蛋白原转变成不溶性纤维蛋白链,尽管纤维蛋白本身仅形成0.15%的总血凝块。此转变是复杂酶级联的最后一步。组分(因子)作为酶原存在,酶原是蛋白水解酶的失活前体,通过在特异性位点蛋白酶裂解而转变成活性酶。少量的一种因子的活化催化较大量的下一因子的形成并以此类推,产生的拉增使纤维蛋白非常迅速地形成。
认为凝血通过管损伤起始,管损伤使因子VIIa接触内皮下面细胞上表达的组织因子(TF)。因子VIIa-TF复合体分解因子X到因子Xa且分解因子IX到因子IXa。TFPI、结合因子VIIa和因子Xa。TFPI、因子VIIa(结合TF)和用于Xa间形成的复合体进一步抑制维持止血所需的因子Xa和Ixa的形成。Broze,Jr.,Ann.Rev.Med.46:103(1995)。
通过直接导入血流的细菌内毒素活化凝血级联可在动脉表面上产生广泛纤维蛋白沉积,以及耗尽纤维蛋白原、前凝血素、因子V和VIII和血小板。此外,刺激纤维蛋白溶解系统进一步导致纤维蛋白降解产物的形成。
在凝血活化明显由细菌产物(如内毒素)起始同时,违反机制也似乎被凝血活化,即活化纤维蛋白溶解系统。活化的因子XIII将纤溶酶原前激活剂转变成纤溶酶原激活剂,纤溶酶原激活剂随后将纤溶酶原转变成纤溶酶,从而介导血块裂解。因此活化血浆纤维蛋白溶解系统也有助于出血倾向。
内毒素血症与组织纤溶酶原激活剂抑制剂(PAI)的循环水平增加相关。此抑制剂迅速使组织纤溶酶原激活剂(TPA)失活,从而阻碍它通过将纤溶酶原活化成纤溶酶促进纤维蛋白溶解的能力。纤维蛋白溶解受损可引起纤维蛋白沉积在血管中,因而产生脓毒性休克相关的DIC。
正在努力鉴定令人满意的介入以防止或治疗脓毒病和相关凝血病。阻止凝血途径的试剂不一定有效治疗或预防治疗脓毒性休克。例如,肝素是普遍使用的抗凝血剂。然而,控制肝素的使用较困难,因为肝素可诱导过度出血或减少凝血而没有存活益处的迹象。参见Aoki等,《在治疗弥散性血管内凝血中活化蛋白质C和未分级肝素的双盲随机试验比较》(A Comparative Double-BLIND randomizedTrial of Activated Protein C and Unfractionated Heparin in the Treatmentof Disseminated Intravascular Coagulation)Int.J.Hematol.75,540-47(2002)。一些临床试验不能证明肝素治疗降低脓毒病死亡率,这主要在以暴发性DIC为显著特征的脑膜炎球菌内毒素血症中。参见例如Corrigan等,《肝素治疗具弥散性血管内凝血的败血病,对死亡率和纠正止血缺陷的效果》(Heparin Therapy inSeptacemia with Disseminated Intravascular Coagulation.Effect onMortality and on Correction of Hemostatic Defects),N.Engl.J.Med.,283:778-782(1970);Lasch等,《肝素治疗弥散性血管内凝血(DIC)》(HeparinTherapy of Diffuse Intravascular Coagulation)Thrombos.Diathes.Haemorrh.,33:105(1974);Straub,《抗肝素治疗血管内凝血的病例》(A CaseAgainst Heparin Therapy of Intravascular Coagulation),Thrombos.Diathes.Haemorrh.,33:107(1974)。
由于已知TFPI能削弱凝血级联活化和改善炎症反应和结合内毒素,它被建议作为治疗脓毒病的药物。施用重组人ala-TFPI(一种TFPI类似物)显示改进脓毒病动物模型的存活率。参见例如美国专利号6,063,764。作为内源性蛋白质,TFPI是很好耐受的。通过静脉内输注或皮下注射施用TFPI显示降低凝血能力,这如前凝血素时间(PT)增加所证明。在动物和人的研究中,PT延长与血浆TFPI的增加呈线性相关。A.A.Creasey,Sepsis 3:173(1999)。
本领域仍需要治疗方法能抑制脓毒病的致死效果,且同时将潜在的严重副作用减少到最低程度。
发明的概述
本发明的一个实施方案是治疗脓毒病的方法,包括通过连续静脉内输注将TFPI或TFPI类似物施用给脓毒病患者或有患脓毒病风险的人,剂量速度相当于以约0.00025到约0.050mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI,施用期至少约72小时。
本发明的另一个实施方案是减少脓毒病风险和严重性的预防方法,包括通过连续静脉内输注将TFPI或TFPI类似物施用给易得脓毒病的患者或疑似脓毒病患者,剂量速度相当于以约0.00025到约0.050mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI,施用期至少约72小时。
本发明的又一个实施方案是预防和治疗包括脓毒病和脓毒性休克的急性炎症的方法,包括施用给病人(i)连续静脉内输注TFPI或TFPI类似物,剂量速度相当于以约0.00025到约0.050mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI;(ii)另外试剂选自抗生素、单克隆抗体、细胞因子抑制剂和补体抑制剂。
本发明的另外一个实施方案是治疗不与DIC相关的疾病状态的方法,其中TNF、IL-1或另一个细胞因子上调组织因子表达,方法包括将连续静脉内灌输给病人,试剂选自TFPI或TFPI类似物,剂量速度相当于以约0.00025到约0.050mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI,施用期至少约72小时。在一个较佳实施方案中,疾病状态是慢性或急性炎症。在另一个较佳实施方案中,所述病人IL-6的血浆浓度在所述施用期减少。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述TFPI类似物是非糖基化的ala-TFPI。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述TFPI类似物包括由SEQ IDNO:1的氨基酸19-89组成的第一个Kunitz结构域。在一个较佳实施方案中,所述TFPI类似物进一步包括由SEQ ID NO:1的氨基酸90-160组成的第二个Kunitz结构域。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述TFPI类似物包括SEQ IDNO:1的氨基酸1-160或其中所述TFPI类似物包括由SEQ ID NO:1的氨基酸90-160组成的第二个Kunitz结构域。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述剂量速度相当于以约0.010到约0.045mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI。在一个较佳实施方案中,所述剂量速度相当于以约0.025mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述施用期是至少约96小时。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中施用所述剂量速度以提供总剂量相当于以约0.024到约4.8mg/kg的总剂量施用参考ala-TFPI。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中施用所述剂量速度以提供日剂量相当于以至少约0.006mg/kg和小于约1.2mg/kg的日剂量施用参考ala-TFPI。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述TFPI或所述TFPI类似物施用给基线国际标准化比例(INR)至少约1.2的病人。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,进一步包括当所述病人的INR超过基线INR至少20%或值至少约为2.5时终止施用所述TFPI或TFPI类似物。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述病人的APACHE II得分至少为20。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述病人的基线血浆IL-6浓度至少约1000pg/ml。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述病人患休克。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述病人患ARDS。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述病人的肺分数、ICU分数、或多种器官功能紊乱分数在所述施用期间增加。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述TFPI或TFPI类似物制备自冻干组合物,组合物包含TFPI或TFPI类似物。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述TFPI或TFPI类似物作为含精氨酸的制剂施用。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述TFPI或TFPI类似物作为含柠檬酸的制剂施用。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,其中所述TFPI或TFPI类似物在制剂中的浓度约为0.15mg/ml,包含约300mM盐酸精氨酸和约20mM柠檬酸钠,且pH约5.5。
其它实施方案包括任何上面的实施方案,进一步包括在所述施用期或24小时内施用另外的试剂,试剂选自抗生素、抗体、内毒素拮抗剂、具抗凝血活性的组织因子类似物、免疫刺激剂、细胞粘附阻断剂、肝素、BPI蛋白、IL-1拮抗物、pafase(PAF酶抑制剂)、TNF抑制剂、IL-6抑制剂和补体抑制剂。在一个较佳实施方案中,所述另外试剂是抗体,其中所述与抗原特异结合的抗体选自TNF、IL-6和M-CSF。
根据下列参考附图结合详细描述,本发明的更多实施方案是显然的。
附图的概述
图1A和1B显示低剂量ala-TFPI施用对脓毒病人患者的存活(1A)和IL-6水平降低(1B)的效果。图1A显示210个脓毒病患者的Kaplan Meier存活曲线,患者通过以0.025或0.05mg/kg/小时连续静脉内输注来接受安慰剂或大肠杆菌中表达的重组非糖基化ala-TFPI(详情参见实施例5)。结果显示ala-TFPI治疗降低死亡率的趋向。图1B显示图1A所列相同患者的基线IL-6水平下降到35%的时间。使用两种不同统计方法,与安慰剂相比,低剂量ala-TFPI施用显著降低IL-6水平(M&M和LOCF;p分别=0.009和0.025)。
图2A和2B显示实施例5所述210个脓毒病患者中凝血酶-抗凝血酶(TATc)水平的动力学。在图2A中,分别显示0.025mg/kg/小时和0.050mg/kg/小时剂量ala-TFPI以及安慰剂施用的TATc水平。图2B显示0.025mg/kg/小时和0.050mg/kg/小时剂量相对安慰剂的组合数据。ala-TFPI施用的最初24小时内,ala-TFPI治疗病人中TATc的几何平均数显著低于安慰剂治疗的病人。72小时中TATc水平继续显著较低。
图3显示健康人类志愿者中INR和ala-TFPI血浆浓度(“rTFPI”)间的关系。
发明的详细描述
连续低剂量施用TFPI或TFPI类似物(下文中称为“低剂量TFPI施用”)在预防和治疗脓毒病中有效,使一些较高剂量治疗病人中发现的潜在有害并发症明显减少到最低程度。低剂量TFPI施用一般通过连续静脉内输注TFPI或TFPI类似物来完成,剂量速度相当于以至少约0.00025mg/kg/小时和小于约0.050mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI。
低剂量TFPI施用抑制或减少急性或慢性炎症,包括脓毒病和脓毒性休克。与施用较高剂量TFPI相比当低剂量TFPI施用连续至少3天时,来自脓毒病的死亡风险减少而来自不利副作用的并发症速度减至最低程度,具体是出血疾病。
低剂量TFPI施用的进一步优势是避免耐受作用,耐受作用在足够高的剂量可降低血浆TFPI浓度。血浆TFPI浓度约为850ng/ml时耐受作用被刺激到最大的一半,而低剂量TFPI施用时血浆水平一般保持在500ng/ml以下。
本发明在治疗炎症疾病如脓毒病中获得TFPI和TFPI类似物有效性间的最佳平衡且避免有害副作用,有效性可能来自较高剂量或另外的施用策略。低剂量TFPI施用也在预防和治疗脓毒病相关的凝血疾病中有效,如弥散性血管内凝血(DIC)、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)和多种器官衰竭。
当TFPI和TFPI类似物给予的剂量速度相当于以至少约0.00025mg/kg/小时(0.00417μg/kg/分钟)和小于约0.050mg/kg/小时(0.833μg/kg/分钟)的剂量速度施用参考ala-TFPI时,治疗脓毒病和其它炎症情况的功效被保持且不利副作用如出血被减至最低程度。为最佳结合功效和安全,剂量速度优选相当于以至少约0.010mg/kg/小时(0.167μg/kg/分钟)和小于约0.045mg/kg/小时(0.833μg/kg/分钟)的剂量速度施用参考ala-TFPI,或相当于以至少约0.020mg/kg/小时和小于约0.040mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI,最优选相当于以约0.025mg/kg/小时(0.417μg/kg/分钟)的剂量速度施用参考ala-TFPI。施用途径一般是静脉内施用,优选连续静脉内输注。输注可施用至少约72、96、120或240小时。连续输注优选施用3到8天,更优选3到6天,最优选约4天。通过连续输注施用指输注维持在接近指定速度而没有显著中断大部分规定的持续时间。另外,可使用间歇的静脉内输注。如果使用间歇输注,然后应使用时间平均的剂量速度,此速度相当于上述连续输注所用剂量速度。此外,间歇输注的程序必须使最高血清浓度不比使用输注所得最高浓度大约20%。为避免病人的不利反应,具体是包括出血的副作用,剂量速度应小于的速度相当于以约0.050mg/kg/小时连续静脉内输注参考ala-TFPI。
所有本文所述剂量包括剂量速度和总剂量,在实践中受到至多10%的变化,由于定量测定中无法避免不精确如前凝血素测试中的蛋白质浓度和生物活性(见下)。即任何实际施用剂量比本文所述剂量至多高10%或低10%被认为是在所述剂量范围内。由于此原因,所有剂量表示为“大约”一个具体剂量。例如,描述为“约0.025mg/kg/小时”的剂量被认为相当于范围从0.0225到0.0275mg/kg/小时的任何实际剂量。
如果继以低剂量TFPI施用,推注注射或TFPI或TFPI类似物的短暂较高的输注速度也可在本发明实践中使用。例如,推注注射或较高灌输速度可用于减少病人循环中施用TFPI或TFPI类似物的平衡时间。这样做,可更迅速达到最终稳态的TFPI血浆水平,TFPI受体可更快饱和。以约0.025mg/kg/小时施用参考ala-TFPI给人2小时使TFPI血浆水平(加ala-TFPI)从约80ng/ml增加到约125ng/ml,或增加约50%。如果提高输注速度或使用推注注射,可更快达到相同水平。如果输注持续到获得稳态,较高输注速度会产生较高水平。在脓毒病患者中,以约0.050mg/kg/小时施用参考ala-TFPI的稳态水平是约300ng/ml,以约0.33或约0.66mg/kg/小时施用参考ala-TFPI的稳态水平是至少约2μg/ml。
以单次连续输注或分开输注施用给受体的总日剂量可例如相当于施用至少约0.006mg/kg/天到小于约1.2mg/kg/天的参考ala-TFPI,更常相当于施用至少约0.24mg/kg/天到小于约1.2mg/kg/天的参考ala-TFPI,优选相当于约0.6mg/kg/天的参考ala-TFPI。此范围内的更低剂量可用于预防或其它目的。发明的剂量方案也可表示为施用给病人的总剂量。总剂量是输注速度和总输注时间的数学乘积。例如,在优选剂量速度约为0.025mg/kg/小时参考ala-TFPI和优选输注时间为96小时时,总剂量约为2.4mg参考ala-TFPI每kg体重。根据发明施用的TFPI总剂量相当于至少约0.75μg/kg和小于约4.8mg/kg的参考ala-TFPI。总剂量优选相当于至少约1mg/kg和小于约4.8mg/kg的参考ala-TFPI。总剂量更优选相当于至少约2.4mg/kg的参考ala-TFPI。
一个可用于调节剂量方案的因素是单个病人的凝血功能,通常用前凝血素时间(PT)测定或国际标准化比例(INR)测量。INR是PT测定的标准化,其中测试根据国际参考促凝血酶原激酶试剂来校准。参见例如R.S.Riley等,J.Clin.Lab.Anal.14:101-114(2000)。健康人类志愿者中INR对ala-TFPI的反应在所见血浆浓度范围上大致为线性(图3)。INR的总变化是1.2个单位每1μg/ml血浆ala-TFPI浓度增加。药物动力学模型是在结合来自健康志愿者和脓毒病受试者数据的基础上,INR对ala-TFPI的反应由log-线性模型描述最好,其中log INR与TFPI血浆浓度呈线性相关。反应的log-线性性质指在基线INR提高(普遍见于脓毒病受试者)的受试者可能经历的抗凝血反应大于低基线值的受试者,受试者具有类似水平的循环ala-TFPI。此外,脓毒病受试者中浓度-反应曲线的斜率似乎高于健康志愿者,表明患严重脓毒病的受试者对ala-TFPI的敏感性可能增加。在此研究中,病人群体中的ala-TFPI剂量速度范围从相当于约0.025mg/kg/小时参考ala-TFPI的剂量到相当于约0.66mg/kg/小时参考ala-TFPI的剂量。来自脓毒病患者中ala-TFPI的II期研究的数据表明,基线INR至少为1.2的患者中ala-TFPI引起的死亡率有较大减少,所用剂量速度相当于约0.025或约0.050mg/kg/小时的参考ala-TFPI(参见下表11)。因此,在发明的一些实施方案中,仅进行低剂量TFPI施用的病人的基线INR在低剂量TFPI施用前为至少1.2、1.25、1.3、1.4、1.5、1.6、1.8或2.0。在其它实施方案中,低剂量TFPI施用通过降低TFPI施用的剂量速度来减少,或者如果病人的INR超过基线至少10%、15%、20%、25%或30%或更多,或如果病人的INR达到危险的高值如至少约2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、3.0或3.5,施用可一起终止。
上述剂量方案包括以mg/kg/小时为基础的剂量速度和总日剂量,表示为“相当于施用参考ala-TFPI”的剂量。这是指它们通过标准化到“参考ala-TFPI”剂量来定量确定,“参考ala-TFPI”剂量定义为成熟、100%纯(在蛋白质基础上)、适当折叠、生物活性、非糖基化ala-TFPI。Ala-TFPI是氨基酸序列示于SEQ ID NO:2的TFPI类似物。其它形式的TFPI也可用于发明,包括成熟、全长TFPI和其类似物(见下)。为确定用除了ala-TFPI的TFPI形式和ala-TFPI制剂或另一个小于100%纯的TFPI类似物实践发明的适当剂量范围,本文所述参考ala-TFPI的剂量范围可在TFPI具体形式的内在生物活性的基础上调节,且在制剂的生化纯度基础上进一步调节。TFPI或TFPI类似物的内在生物活性指成熟、100%纯、适当折叠TFPI或TFPI类似物的特异活性,如前凝血素测定所定义。因此等效剂量计算为(参考ala-TFPI)/((相对内在活性)×(生化纯度)),其中相对内在活性指(类似物的内在活性)/(参考ala-TFPI的内在活性)。例如,如果具体TFPI类似物的内在生物活性是参考ala-TFPI的80%,将参考ala-TFPI的剂量值除以0.8得到具体TFPI类似物的等效剂量。此外,如果施用给病人的制剂是例如仅90%生化纯度即包含10%缺乏TFPI生物活性的分子种类,通过将剂量值除以0.9对ala-TFPI的参考剂量值进行另外修正。因此,对于具有80%ala-TFPI的内在活性且以90%生化纯度施用的假定TFPI类似物,相当于以0.025mg/kg/小时施用参考ala-TFPI的剂量速度为0.0347mg/kg/小时(即0.025/(0.8×0.9))。
也可通过相对生物活性来确定具体制剂的等效剂量而不需知道内在活性或生化纯度。相对生物活性可使用前凝血素时间测定通过比较TFPI类似物具体制剂与TFPI生物活性标准来确定。例如,根据WO 96/40784实施例9的方法产生的ala-TFPI含约85-90%生物活性ala-TFPI分子种类,可用作TFPI生物活性标准。在前凝血素测定中,根据WO 96/40784实施例9的方法产生的ala-TFPI具有约85-90%的参考ala-TFPI的活性。在前凝血素时间标准曲线作图时,凝固时间的对数相对TFPI浓度的对数作图。如果TFPI生物活性标准具有85-90%的参考ala-TFPI的活性,若作图前TFPI生物活性标准浓度乘以0.85,可制成相当于参考ala-TFPI的标准曲线,从而绘出的活性相当于100%纯参考ala-TFPI的活性。当具体TFPI类似物制剂的凝固时间与标准曲线比较时,可从曲线读出参考ala-TFPI的等价浓度。另外,如果通过线性回归分析获得标准曲线的线性部分的斜率,斜率可在TFPI生物活性标准相对参考ala-TFPI的活性基础上修正。因此具体TFPI类似物制剂的相对生物活性相当于参考ala-TFPI活性与类似物制剂活性的比例。例如,如果具体类似物需要1.43μg以产生与1.00μg参考ala-TFPI相同的前凝血素时间活性,类似物制剂的相对生物活性是1.00/1.43或0.7。对于此类似物制剂,将参考ala-TFPI剂量除以类似物制剂的相对生物活性得到参考ala-TFPI的等效剂量。例如,0.025mg/kg/小时的参考ala-TFPI剂量相当于0.0357mg/kg/小时的类似物制剂(即0.025/0.7)。
TFPI和TFPI类似物的生物活性可通过前凝血素测定来确定。合适的前凝血素测定描述于美国专利5,888,968和WO 96/40784。简言之,前凝血素时间可用血凝度计确定(如来自Organon Teknika的Coag-A-Mate MTX II)。合适的测定缓冲液是100mM NaCl、调至pH7.5的50mM Tris,含1mg/ml牛血清白蛋白。所需的另外试剂是正常人血浆(如Organon Teknika的“Verify 1”)、促凝血酶原激酶试剂(如Organon Teknika的“Simplastin Excel”)和TFPI标准溶液(如20μg的100%纯ala-TFPI(或其等效物)每ml测定缓冲液)。通过分析一系列TFPI标准溶液稀释的凝固时间来获得标准曲线,如范围从1到5μg/ml的终浓度。为确定凝固时间,样品或TFPI标准首先稀释到测定缓冲液中。然后加入正常人血浆。加入促凝血酶原激酶试剂起始凝固反应。然后仪器记录凝固时间。线性TFPI标准曲线从log凝固时间相对logTFPI浓度的图获得。在TFPI标准纯度对应100%纯标准的等效TFPI浓度基础上调节标准曲线。例如,如果标准是97%生化纯度的ala-TFPI制剂(即它含3%重量的无TFPI生物活性的分子种类),各标准稀释的浓度乘以0.97得到实际TFPI浓度。因此,TFPI标准在实际每ml 97%纯制剂的重量基础上是1.0μg/ml,它相当于且处理为1.0×0.97浓度或0.97μg/ml。
如本文所用,术语“脓毒病”指来自感染病灶的细菌内毒素扩散以及微生物或它们的产物扩散引起的中毒性情况。
如本文所用,术语“脓毒病相关凝血疾病”指疾病来自或者与细菌内毒素或微生物和它们的产物活化凝血系统相关。这种脓毒病相关凝血疾病的例子是弥散性血管内凝血。
一般,TFPI和TFPI类似物可用于疾病,这些疾病的产生是由于组织因子上调并因此由TNF、IL-1或其它细胞因子引起TF活性。低剂量TFPI施用可降低病人中的IL-6浓度或其它细胞因子浓度。低剂量TFPI施用对治疗炎症是有用的,一般包括急性和慢性炎症。可用低剂量TFPI治疗的典型炎症情况包括:关节炎、脓毒性休克、再灌注损伤、炎性肠疾病、急性呼吸病(包括急性呼吸窘迫综合症或ARDS)、外伤和烧伤。在治疗慢性或急性炎症中,TFPI和TFPI类似物可以与抗脓毒病方法相同方式和相同剂量施用。
也可用TFPI和TFPI类似物治疗由循环中存在细菌内毒素或微生物和它们的产物引起的情况。这种情况包括菌血症、腹膜炎、来自脓毒性休克的多种器官衰竭、DIC以及严重肺炎和多种器官衰竭。
如本文所用,“TFPI”和“成熟、全长TFPI”都指含276个氨基酸残基且序列示于SEQ ID NO:1的成熟多肽。
术语“TFPI类似物”指TFPI分子的衍生物,即含人TFPI的全276个氨基酸序列(SEQ ID NO:1)的分子,用一个或多个氨基酸加入或取代(一般性质保守)、一个或多个氨基酸缺失、或一个或多个化学部分加入一个或多个氨基酸来修饰,只要修饰不破坏TFPI生物活性。产生多肽类似物的方法在本领域已知且进一步描述于下面。一个优选TFPI类似物是N-L-丙氨酰-TFPI(ala-TFPI),其氨基酸序列示于SEQ ID NO:2。TFPI类似物具有一些TFPI活性测度,如下述生物活性测定所确定。一种TFPI和类似物的优选生物活性测定是前凝血素时间(PT)测定(见上)。
尤其优选的TFPI类似物包括保守性质的取代,即取代发生在侧链相关的氨基酸家族内。具体的是,氨基酸一般分成四个家族:(1)酸性-天冬氨酸和谷氨酸;(2)碱性-赖氨酸、精氨酸、组氨酸;(3)非极性-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸;(4)不带电极性-甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸。苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸有时被分类为芳族氨基酸。例如,有理由预测用异亮氨酸或缬氨酸单独取代亮氨酸、谷氨酸取代天冬氨酸、丝氨酸取代苏氨酸或类似的用结构相关氨基酸保守取代氨基酸对于生物活性没有大的效果。例如,感兴趣的多肽可包括至约1-70个保守或非保守氨基酸取代,如1、2、3、4、5、6-50、15-25、5-10或任何1-70的整数,只要所需分子功能保持完整。本领域技术人员可容易的确定感兴趣的分子区域,可用具有如本文所述保持生物活性的合理可能性来修饰此区域。
“同源性”指两种多肽或两种多肽部分间的百分比相似性。当序列表现出至少约50%,优选至少约75%,更优选至少约80%-85%,优选至少约90%,最优选至少约95%-98%的序列同源性,或具体范围间任何百分比同源性超过定义的分子长度时,两种多肽序列彼此“充分同源”。如本文所用,“充分同源”也指表现出与具体多肽序列完全同一性的序列。
一般,“同一性”指分别对应两种多肽序列的精确氨基酸-氨基酸。直接比较两种分子间的序列信息可确定百分比同一性,通过排列序列、计算两种排列序列间配对的确切数目、除以较短序列的长度并将结果乘以100。
优选的是,天然或非天然产生的TFPI类似物具有的氨基酸序列与获得自SEQ IDNO:1的TFPI至少70%、80%、85%、90%或95%或更高同源。更优选的是,分子是98%或99%同源。百分比同源性用Smith-Waterman同源性搜索算法确定,使用仿射间隔搜索的具有间隔开放罚分(gap open penalty)为12,间隔延伸罚分(gapextension penalty)为2,BLOSUM矩阵为62。Smith-Waterman同源性搜索算法教授于Smith和Waterman,Adv.Appl.Math.2:482-489(1981)。
根据发明的TFPI和其片断和类似物可以是糖基化或非糖基化。成熟、全长人TFPI是具276个氨基酸的血清糖蛋白且分子量约为38,000道尔顿。它是组织因子活性的天然抑制剂并因此活化凝血。美国专利号5,110,730描述了组织因子(TF),美国专利号5,106,833描述了TFPI。TFPI cDNA的克隆描述于Wun等,美国专利号4,966,852。TFPI的片断和类似物描述于美国专利号5,106,833。Ala-TFPI是TFPI类似物,也已知为国际药物名替法可近(tifacogin)。Ala-TFPI包括成熟、全长人TFPI的完整氨基基酸序列加上氨基酸未端上的附加丙氨酸残酸。Ala-TFPI的氨基末端丙氨酸残基被改造成TFPI序列以促进大肠杆菌表达并有效裂解另外会成为氨基末端甲硫氨酸残基的部分。参见美国专利号4,966,852和5,212,091。用于发明方法的TFPI和TFPI类似物可产生自细胞或组织或在原核或真核细胞中重组产生。
成熟、全长TFPI是蛋白酶抑制剂且具有3个Kunitz结构域,已知2个结构域分别与因子VII和Xa相互作用。第3个结构域的功能仍未知。认为TFPI体内功能是通过形成惰性、四元因子Xa:TFPI:因子VIIa:组织因子复合体来限制凝血起始。参见Rapaport,Blood 73:359-365(1989)和Broze等,Biochemistry29:7539-7546(1990)的综述。TFPI的许多结构特征可从它与其它充分研究的蛋白酶抑制剂的同源性来推断。TFPI不是一个酶,因此它可能以化学计量方式抑制其蛋白酶靶,即一个TFPI的Kunitz结构域抑制一个蛋白酶分子。优选地,Kunitz结构域1和/或2存在于本发明的TFPI分子中。Kunitz结构域3的功能未知。
获得TFPI和TFPI类似物
用于本发明方法的TFPI和TFPI类似物可从细胞或组织中分离和纯化,化学合成,或在原核或真核细胞中重组产生。
Ala-TFPI用大肠杆菌宿主细胞表达为重组非糖基化蛋白质。所述方法通过体外再折叠大肠杆菌产生的重组蛋白来产生高活性ala-TFPI。参见例如WO96/40784。
TFPI用哺乳动物细胞宿主表达为重组糖基化蛋白质,包括Day等,Blood76:1538-1545(1990)所述小鼠C127细胞、Pedersen等,J.Biol Chem.265:16786-16793(199)所报导的幼仓鼠肾细胞、中国仓鼠卵巢细胞和人SK肝脏肿瘤细胞。C127TFPI用于动物研究并显示有效抑制兔中组织因子诱导的血管内凝血(Day等,同上)、防止狗中血栓溶解后动脉再阻塞(Haskel等,Circulation 84:821-827(1991))、减少狒狒中大肠杆菌脓毒病模型的死亡率(Creasey等,J.Clin.Invest.91:2850(1993))。
TFPI可用一些方法分离。例如,分泌TFPI的细胞包括老化内皮细胞或TNF处理约3到4天的年轻内皮细胞以及肝细胞或肝脏肿瘤细胞。TFPI可通过常规方法从此细胞培养物中纯化。例如,这些方法包括层析方法,描述于Pedersen等,1990,J.of Biological Chemistry,265:16786-16793,Novotny等,1989,J.ofBiological Chemistry,264:18832-18837,Novotny等,1991,Blood,78:394-400,Wun等,1990,J.of Biological Chemistry,265:16096-16101;Broze等,1987,PNAS(USA),84:1886-1890。此外,TFPI出现在血流中且可从血液中纯化,参见Pedersen等,同上。然而,需要大量血以获得足够量的TFPI。
TFPI和TFPI类似物可如美国专利号4,966,852所示重组产生。例如,所需蛋白质的cDNA可掺入在原核或真核中表达的质粒。美国专利号4,847,201提供用具体DNA序列转化微生物和表达它们的细节。本领域普通技术人员已知许多其它参考文献,它们提供用微生物表达蛋白质的细节。许多文献被引用于美国专利号4,847,201,如Maniatas,T.,等,1982,《分子克隆》(Molecular Cloning),ColdSpring Harbor Press。
多种技术可用于转化微生物并使用它们表达TFPI和TFPI类似物。下列仅是可能方法的例子。必须分离TFPI DNA序列并与适当对照序列相连。TFPI DNA序列示于美国专利号4,966,852且可掺入质粒如pUC13或pBR322,它们可从公司商业购买如Boehringer-Mannheim。一旦TFPI DNA插入载体,它可克隆到合适宿主中。可扩增DNA的技术例如示于Mullis的美国专利号4,683,202和Mullis等的美国专利号4,683,195。可通过诱导细胞如肝脏肿瘤细胞(例如HepG2和SKHep)获得TFPI cDNA以产生TFPI mRNA,然后鉴定和分离mRNA并将它逆转录以获得TFPI的cDNA。表达载体转化到宿主如大肠杆菌后,可发酵细菌并表达蛋白质。细菌优选是原核微生物且尤其优选大肠杆菌。用于本发明的优选微生物是大肠杆菌K-12、菌株MM294,由ATCC在布达佩斯条约规定下于1984年2月14日保存。它的登录号是39607。
当然,也可能在真核宿主细胞培养物中表达编码多肽的基因,细胞培养物获得自多细胞生物体。参见例如《组织培养》(Tissue Culture),1973,Cruz和Patterson编.,Academic Press。有用的哺乳动物细胞系包括鼠骨髓瘤N51、VERO、海拉细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、COS、C127、Hep G2和SK Hep。TFPI和类似物也可在杆状病毒感染的昆虫细胞中表达(也参见美国专利号4,847,201;5,348,886和4,745,051)。同样参见Pedersen等,1990,J.of BiologicalChemistry,265:16786-16793。用于真核细胞的表达载体通常包括启动子和与哺乳动物细胞相容的控制序列,例如普遍使用的猿病毒40(SV40)早期和晚期启动子(Fiers等,1878,Nature,273:113),或其它病毒启动子如获得自多瘤病毒、腺病毒2、牛乳头状瘤病毒或禽类肉瘤病毒,或免疫球蛋白启动子和热激启动子。哺乳动物细胞宿主系统转化的一般方面由Axel描述,美国专利号4,399,216,1983年8月16日出版。现在似乎“增强子”区域在最优化表达中也是重要的;这些一般是在启动子区域上游发现的序列。如果需要,复制起点可从病毒来源获得。然而,整合到染色体是真核生物中DNA复制的普遍机制。植物细胞现在也可作为宿主,存在与植物细胞相容的控制序列如胭脂氨酸合酶启动子和多腺苷酸信号序列(Depicker,A.,等,1982,J.Mol.Appl.Gen.,1:561)。转化植物细胞的方法和载体描述于PCT出版物WO 85/04899,1985年11月7日出版。
可用于纯化哺乳动物细胞中表达的TFPI和TFPI类似物的方法包括连续应用肝素-琼脂糖,MonoQ,MonoS和反相HPLC层析。参见Pedersen等,同上;Novotny等,1989,J.Biol.Chem.264:18832-18837,Novotny等,1991,Blood,78:394-400,Wun等,1990,J.Biol.Chem.265:16096-16101;Broze等,1987,PNAS(USA),84:1886-1890;美国专利号5,106,833和美国专利号5,466,783。这些参考文献描述了多种纯化哺乳动物产生的TFPI的方法。
另外,TFPI和TFPI类似物可在细菌或酵母中生产成随后纯化。一般,可使用的方法示于美国专利号5,212,091;6,063,764和6,103,500或WO 96/40784。纯化、溶解和重折叠ala-TFPI和其它TFPI类似物可根据WO 96/40784和Gustafson等,Prot.Express.Pur.5:233(1994),本文纳入供参考。例如,当根据WO 96/40784的实施例9制备时,所得ala-TFPI制备物包含约85%到90%总蛋白重量是成熟、适当折叠、生物活性ala-TFPI,约10%到15%具有一个或多个氧化甲硫氨酸残基。如前凝血素测定所确定,这些氧化形式的生物活性与未衍生的ala-TFPI的生物活性相等,且预期在本文所示发明中有活性。剩余物质包含多种ala-TFPI的修饰形式,包括二聚化、聚集和乙酰化形式。
TFPI和TFPI类似物可有显著数量的半胱氨酸残基,且美国专利号4,929,700所示方法与TFPI重折叠相关。TFPI和类似物可通过多种层析方法从缓冲溶液中纯化,如上面所述方法。另外,可使用美国专利号4,929,700所示方法。可用于纯化TFPI和TFPI类似物的任何方法产生一定程度的纯度和一定水平的活性,适用于施用给人。
TFPI或TFPI变体可用化学方法合成其氨基酸序列来产生,如用固相技术的直接肽合成(Merrifield,J.Am.Chem.Soc.85,2149-2154,1963;Roberge等,Science269,202-204,1995)。蛋白质合成可用手工技术或自动化进行。可完成自动化合成,例如用应用生物系统431A肽合成仪(Perkin Elmer)。任选的是,TFPI片段或TFPI变体可分别合成并用化学方法组合以产生全长分子。
制剂
根据本发明,TFPI和TFPI类似物的制剂优选通过静脉内输注施用。基本上优选连续的静脉内注注。完成此施用的方法对于本领域普通技术人员是已知的。输注可经中线(优选)或外周线进行。当要避免剂量速度的大波动时,短期偏离本发明的剂量速度是可接受的,只要所得施用TFPI的血浆水平在连续输注预期的20%内,连续输注根据发明较佳实施方案以恒定剂量速度进行。
施用给病人前,配方制剂(formulant)可加入TFPI和TFPI类似物。优选液体制剂。TFPI和TFPI类似物可以不同浓度配制,在与TFPI蛋白施用途径、溶解性和稳定性相容的任何生理合适pH下使用不同配方剂。静脉内输注的优选制剂包括达约0.6mg/ml的ala-TFPI、达300mM的盐酸精氨酸、pH5.0-6.0的柠檬酸钠缓冲液。一些溶质如精氨酸、NaCl、蔗糖和甘露醇用于溶解和/或稳定ala-TFPI。参见WO 96/40784。尤其优选的静脉内输注制剂含约0.15mg/ml参考ala-TFPI、300mM盐酸精氨酸和pH5.5的20mM柠檬酸钠。TFPI和TFPI类似物也可以达约0.15mg/ml的浓度配制,这是在150mM NaCl和20mM柠檬酸钠或pH5.5-7.2的另一种缓冲液中,任选具有0.005%或0.01%(w/v)聚山梨醇酯80(吐温80)。其它制剂在pH5.5的10mM乙酸钠中含达约0.5mg/ml TFPI或TFPI类似物,乙酸钠中含150mM NaCl、8%(w/v)蔗糖或4.5%(w/v)甘露醇。TFPI和TFPI类似物也可用高盐以高达几个mg/ml的浓度配制。例如,在500mM NaCl和20mM磷酸钠(pH7.0)中,一种制剂含达约6.7mg/ml ala-TFPI。
用于TFPI和TFPI类似物的更多配方剂例子包括油、聚合物、维生素、碳水化合物、氨基酸、盐、缓冲液、白蛋白、表面活性剂或膨胀剂。优选碳水化合物包括糖或糖醇如单、二或多糖或水溶性葡聚糖。糖类或葡聚糖可包括果糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麦芽糖、蔗糖、葡聚糖、支链淀粉、糊精、α和β环糊精、可溶性淀粉、羟乙基淀粉和羧甲基纤维素或它们的混合物。最优选蔗糖。糖醇定义为具有-OH基团的C4到C6烃且包括半乳糖醇、肌醇、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、甘油和阿拉伯糖醇。最优选甘露醇。上述这些糖或糖醇可单独或组合使用。用量没有限制,只要糖或糖醇可溶于含水制备物中。糖或糖醇浓度优选在1.0w/v%和7.0w/v%间,更优选在2.0w/v%和6.0w/v%间。优选氨基酸包括左旋(L)形式的肉碱、精氨酸和甜菜碱;然而可加入其它氨基酸。优选的聚合物包括平均分子量在2,000和3,000间的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或平均分子量在3,000和5,000间的聚乙二醇(PEG)。同样优选使用组合物中的缓冲液使冻干前或重建后溶液的pH变化成极小。可使用大部分任意生理缓冲液,但优选柠檬酸、磷酸、琥珀酸和谷氨酸缓冲液或它们的混合物。缓冲液浓度优选从0.01到0.3摩尔。可加入制剂的表面活性剂示于EP号270,799和268,110。
另外,可化学修饰TFPI和TFPI类似物,例如通过共价缀合到聚合物以增加其循环半衰期。优选的聚合物和使它们附于肽的方法示于美国专利号4,766,106、4,179,337、4,495,285和4,609,546。优选的聚合物是聚氧乙烯多元醇和聚乙二醇(PEG)。PEG在室温可溶于水且具有通式:R(O-CH2-CH2)n-O-R,其中R可以是氢或保护性基团如烷基或烷醇基团。保护性基团优选有1到8个碳,更优选它是甲基。符号n是正整数,优选1和1,000间,更优选2和500间。PEG的平均分子量优选在1000和40,000间,更优选2000和20,000间,最优选3,000和12,000间。PEG优选有至少一个羟基,更优选它是一个末端羟基。此羟基被优选活化以与抑制剂上的游离氨基反应。然而,要理解的是可改变反应基团的类型和量以获得本发明共价缀合的PEG/TFPI。
水溶性聚氧乙烯多元醇也用于本发明。它们包括聚氧乙烯山梨糖醇、聚氧乙烯葡萄糖、聚氧乙烯甘油(POG)等。优选POG。一个原因是聚氧乙烯甘油的甘油主链与例如动物和人的甘油一、二、三酸酯中天然产生的主链相同。因此,该分支不一定看成体内的外来试剂。POG的优选分子量范围与PEG相同。POG结构示于Knauf等,1988,J.Biol.Chem.263:15064-15070,POG-蛋白质缀合物的讨论发现于美国专利号4,766,106,本文全部纳入供参考。
TFPI和TFPI类似物可作为单独活性抗凝血药剂施用,它也可与一种或多种另外的治疗剂组合使用。这些另外的治疗剂包括用于治疗脓毒病的抗体,例如抗内毒素、单克隆抗体(如结合内毒素的Mabs)和抗TNF产物如抗TNF的鼠Mab。TFPI和TFPI类似物也可结合白介素-1受体拮抗剂、杀菌/渗透性增加(BPI)蛋白质、免疫刺激剂、具抗炎症活性的化合物如PAF拮抗剂(如Pafase、血小板活化因子乙酰水解酶)、以及细胞粘附阻断剂(例如抗血小板剂如GPIIb/IIIa抑制剂)。当组合施用时,治疗剂可作为在相同或不同时间给予的单独组合物配制,或治疗剂可作为单组合物给予。
TFPI和TFPI类似物可联合其它有效治疗脓毒病的试剂。例如,下列可联合TFPI和TFPI类似物施用:能治疗潜在细菌感染的抗生素;针对抗细菌细胞壁成分的单克隆抗体;可和参与脓毒病途径的细胞因子形成复合物的受体;与脓毒病不相关的预防治疗所需的低分子量肝素,以及一般任何试剂或蛋白质,它们可在脓毒病途径中与细胞因子或补体蛋白质相互作用以减少它们的效果并削弱脓毒病或脓毒性休克。
用于本发明的抗生素包括一般类别的抗生素:β-内酰胺环(青霉素)、糖苷键中的氨基糖(氨基糖苷)、大环内酯环(大环内酯)、并西苯羧酰胺(氨甲酰并四苯(naphthacenecarboxamide)的多环衍生物(四环素)、二氯乙酸硝基苯衍生物、肽(杆菌肽、短杆菌肽和多粘菌素)、具缀合双键系统的大环(多烯)、获得自磺胺的磺胺类药物(磺胺药物)、5-硝基-2-呋喃基(硝基呋喃)、喹啉羧酸(萘啶酸)和许多其它抗生素。其它抗生素和上面具体抗生素的更多形式可发现于《化学技术百科全书》(Encyclopedia of Chemical Technology),第3版,Kirk-Othymer(编),第2卷,782-1036页(1978)和第3卷,1-78页,Zinsser,《微生物学》(Microbiology),第17版,W.Joldik等,(编),235-277页(1980),或《Dorland图解医学辞典》(Dorland’s Illustrated Medical Dictionary),第27版,W.B.SaundersCompany(1988)。
其它可结合TFPI和TFPI类似物的试剂包括内毒素拮抗剂如E5531(一种脂质A的类似物,参见Asai等,Biol.Pharm.Bull.22:432(1999));具抗凝血活性的TF类似物(参见例如Kelley等,Blood 89:3219(1997)和Lee&Kelley,J.Biol.Chem.273:4149(1998));针对参与脓毒病途径的细胞因子的单克隆抗体,如针对IL-6、M-CSF的单克隆抗体,参见Creasey等于1989年12月15日提交的美国序列号07/451,218,以及针对TNF的单克隆抗体,参见Cerami等,美国专利号4603,106;从产生TNF激素原的细胞中切割成熟TNF激素原的蛋白质抑制剂,参见Kriegler等。于1989年8月16日提交的美国序列号07/395,253;IL-1的拮抗剂,如Haskili等于1990年5月1日提交的美国序列号07/517,276所示;IL-6细胞因子表达的抑制剂例如抑制素,如Warren等于1999年8月24日提交的美国专利号5,942,220;以受体为基础的多种细胞因子的抑制剂如IL-1。可使用补体或补体的蛋白质抑制剂的抗体,如CR1、DAF和MCP。
液体药物组合物被制备后,可冻干以防止降解并保持无菌。冻干药物组合物的方法对于本领域普通技术人员是已知的。组合物仅在使用前用无菌稀释液重建(例如林格溶液、蒸馏水或无菌盐水),稀释液可包括另外的成分。重建后,组合物优选通过连续静脉内输注施用给受试者。
如上所述,TFPI和TFPI类似物用于治疗或预防治疗脓毒病或脓毒性休克患者,患者有或没有DIC。一般,脓毒病患者的特征是与菌血症相关的高烧(>38.5℃)或低温(<35.5℃)、低血压、呼吸急促(>20次呼吸/分钟)、心动过速(>100跳/分钟)、白细胞增多(>15,000个细胞/mm3)和血小板减少(<100,000个血小板/mm3)。一旦病人被怀疑患脓毒病就应施用TFPI和TFPI类似物,即表现出纤维蛋白原下降大于或等于20%或出现纤维蛋白裂解产物或其它生化变化、病人温度上升、诊断为与脓毒病相关的白细胞减少、血小板减少和低血压,或表现全身炎症反应,包括血压下降(低血压)、温度增加或减少、呼吸速度增加、白细胞减少、血小板减少等且怀疑所患感染需全身抗感染治疗。TFPI也可施用给有脓毒病风险的患者,例如来自射击伤口或来自手术切除。有脓毒病风险的患者也包括进入医院急救室或重症监护治疗病房的病人和怀疑有感染病灶或全身炎症反应症状(SRS)的病人。
现在通过以下例子阐述本发明,例子列出具体有利的实施方案。然而,应指出这些实施方案是说明性的,不用于以任何方式限制发明。
实施例
实施例1.将Ala-TFPI和肝素共施用给健康人受试者
大肠杆菌中表达的非糖基化ala-TFPI与肝素一起施用给健康志愿者。在ala-TFPI输注(约0.5mg/kg/小时)后6小时或11小时,通过静脉内输注或皮下注射分别以300或5000U剂量施用肝素。任一途径施用肝素后观察到ala-TFPI水平短暂增加,可能是由于ala-TFPI从内皮结合位点位移。此时间中PT和活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)值变化但一般微升,然后与ala-TFPI浓度变化平行下降。当与ala-TFPI联合使用时,这些肝素剂量安全且耐受很好。
实施例2.用高剂量Ala-TFPI治疗人的脓毒病
征募14多受试者作为严重脓毒病的非糖基化ala-TFPI治疗的II期临床研究。研究是严重脓毒病试验者中的II期、多中心、双盲、随机、安慰剂-对照、两步剂量提高、安全性和耐受性研究。主要目的是评估ala-TFPI的安全分布。第二个目的是评估药物动力学、细胞因子和凝血标记、多种器官衰竭得分,15和28天存活。随机选择5名受试者接受安慰剂,5名接受约0.33mg/kg/小时的ala-TFPI剂量,4名接受约0.66mg/kg/小时的剂量(剂量都是通过连续静脉内输注)。由于高于预期抗凝血(INR升高)和出血,研究被过早终止。
不利结果(AE)定义为受试者或临床研究受试者中出现的任何医学困难,受试者以任何剂量施用药物产品,剂量不一定与治疗有因果关系。因此,AE可以是任何不利和无意识的征兆(例如包括异常实验室发现)、症状、或与使用产品暂时相关的疾病,无论它们是否被认为与医学产品相关。严重不利结果(SAE)定义为在任意剂量导致死亡的任何医学困难事件,它威胁生命(即在研究者看来,事件发生使受试者受到直接死亡风险)、需要或延长受试者住院治疗、产生持续或显著的不稳定性/无能性(即事件显著破坏人行使正常生命功能的能力),它是先天性异常/出生缺陷或重要的医学事件,在适当医学判断基础上此事件可能危害受试者且需要医学或手术干预以防止其它定义为严重不利结果的后果。
9名接受ala-TFPI的受试者中7名经历出血,与此相比,5名接受安慰剂的试验者中1名出血。此外,3名ala-TFPI接受者在主动输注时INR明显升高。在2名受试者中,输注停止后INR迅速下降。在1名受试者中,尽管没有中断输注,INR回到基线。当INR水平升高时没有出血事件被报导。除了出血外最普遍的SAEs由脓毒病和其相关并发症引起。
5名接受安慰剂的受试者中1名、5名以0.33mg/kg/小时接受ala-TFPI的受试者中5名、4名以0.66mg/kg/小时接受ala-TFPI的受试者中2名经历不利结果,包括出血.5名安慰剂组受试者中的2名(40%)、5名0.33mg ala-TFPI组受试者中的4名(80%)、和0.66mg ala-TFPI组中的全部4名受试者在研究中经历至少一种SAE。
SAEs的概括证明列于表1。注意受试者可经历超过一种的SAE。
表1.SAEs的概括说明
身体系统/COSTART术语 | 安慰剂(n-5) | 0.33mg/kg/小时ala-TFPI(n-5) | 0.66mg/kg/小时ala-TFPI(n-4) |
整个身体 | |||
脓毒病 | 0 | 0 | 1 |
休克 | 0 | 1 | 2 |
心血管系统 |
心房纤颤 | 0 | 1 | 0 |
出血 | 0 | 1 | 1 |
低血压 | 1 | 1 | 1 |
消化系统 | |||
胃肠出血 | 0 | 2 | 0 |
血和淋巴系统 | |||
前凝血素增加 | 0 | 1 | 1 |
神经系统 | |||
脑水肿 | 0 | 0 | 1 |
脑干疾病 | 0 | 0 | 1 |
呼吸系统 | |||
肺膨胀不全 | 1 | 0 | 0 |
气胸 | 0 | 1 | 0 |
呼吸疾病 | 0 | 0 | 1 |
泌尿生殖系统 | |||
急性肾衰竭 | 0 | 0 | 1 |
总共四种SAEs出现在ala-TFPI组中,包括出血和两种与未预期PT延长相关的SAEs。其它SAEs是由于严重脓毒病的并发症。
实施例3.低剂量ala-TFPI在兔腹膜炎模型的效力
兔中的研究表明低于实施例2所述的ala-TFPI剂量可以有效。5个接受低剂量非糖基化ala-TFPI的不同组在兔大肠杆菌腹膜炎模型中评估。因为约0.5mg/kg推注的ala-TFPI剂量和约5mg/kg/分钟输注24小时(人等效,0.8mg/kg/小时)挽救58%的兔(表2),它用作正对照。在所有剂量都观察到ala-TFPI剂量组和安慰剂间百分比存活的显著差异,除了最低剂量(表2),在这些研究中最低剂量表现出与安慰剂-处理对照相同的百分比存活率(20%)。
兔腹膜内接种悬浮液,悬浮液含血红蛋白(40μg/ml)、猪粘蛋白(150μg/ml)、活大肠杆菌菌株O18:K1+(1.0±0.5×105 CFU/kg)、引起20%人中所有大肠杆菌脓毒病病例的临床分离物。在引起腹膜炎后4小时开始用庆大霉素治疗(5mg/kg,每12小时5剂量)。4小时后,通常存在发烧、发冷和血压微降的临床症状。在此时间点,兔随机接受24小时安慰剂输注或6种ala-TFPI剂量之一,如表2所示,由推注剂量组成,接着连续静脉内输注。7天后仍活着的兔被认为是存活者。引起此模型死亡的原因是呼吸和多种器官衰竭。在验尸时,未存活者的肺大体上水肿。气道充满粉红色、泡沫状液体。肾出血和充血。肝一般包含长出大肠杆菌的脓肿。脓肿遍布腹膜腔。相反,7天存活者表现出极少的肺充血。小分散脓肿通常存在于腹膜腔,但其它固体器官(肾上腺、肝和脾)大体上正常。
表2.低剂量ala-TFPI在兔脓毒病感染病灶模型中的功效
ala-TFPI剂量 | %存活率 | 循环ala-TFPI水平(μg/ml) | 人等效剂量(mg/kg/小时) | |
推注(mg/kg) | 连续输注(μg/kg/分钟) | |||
0.5 | 5 | 58(P=.004) | 0.8 | 0.8 |
0.05 | 0.5 | 36(P=.004) | 0.4 | 0.2 |
0.05 | 0.05 | 66(P=.05) | 0.14 | 0.07 |
0.0001 | 0.001 | 73(P=.007) | <0.002 | <0.002 |
0.00001 | 0.0001 | 41(P=.020) | - | - |
0.000001 | 0.00001 | 20 | - | - |
对照 | 20 | - | - |
实施例4.低剂量Ala-TFPI在治疗脓毒病人患者中的安全性和功效
此例子描述临床使用低剂量Ala-TFPI以治疗严重脓毒病患者。
在严重脓毒病患者中进行II期单盲剂量提高研究以评估大肠杆菌中相对安慰剂产生的0.025和0.05mg/kg/小时非糖基化ala-TFPI的剂量速度。Ala-TFPI施用通过在210名受试者中连续静脉内输注(CIV)达90小时(安慰剂:n=69;约0.025mg/kg/小时ala-TFPI:n=80;约0.05mg/kg/小时ala-TFPI:n=61)。受试者登记为30个一批,开始于0.025mg/kg/小时ala-TFPI剂量。剂量阶段1包括0.025mg/kg/小时ala-TFPI和安慰剂组中的受试者。剂量阶段2包括0.05mg/kg/小时ala-TFPI和安慰剂组中的受试者。研究表明,以约0.025mg/kg/小时剂量速度的ala-TFPI是安全的,且相关的倾向趋向于在28天减少所有引起死亡的情况和相对安慰剂改进一些多种器官功能紊乱(MOD)分数。根据表3所列得分标准分配MOD分数。
在严重脓毒病发作24小时内招收病人加入研究。在整个评估阶段,病人接受充分加强的护理,包括液体回生、血管升压、通风支持、肠胃外抗微生物剂和适当手术处理。
方案开始需要不同组的病人接受范围从0.025mg/kg/小时到0.1mg/kg/小时的ala-TFPI剂量水平,连续从较低到较高剂量水平。受试者相继登记为30个一批,开始于0.025mg/kg/小时ala-TFPI剂量水平。随机选择210名受试者并以1∶2比例(安慰剂对ala-TFPI)输注成剂量阶段1(S1)(安慰剂[n=39]和约0.025mg/kg/小时ala-TFPI[n=80])或剂量阶段2(S2)(安慰剂[n=30]和约0.05mg/kg/小时ala-TFPI[n=61]),并接受连续静脉内输注(CIV)安慰剂或ala-TFP达4天。
本研究的合格受试者可以是任一性别和年龄≥18岁的病人,他们同意提供信息且符合所有下列标准:(1)临床证明感染,有明显能证实的感染病灶;(2)全身炎症反应症状(SIRS)的迹象(SIRS迹象包括发烧(核心、直肠、腋或鼓膜温度≥38℃)或低体温(核心或直肠≤36℃)、心率>90每分钟、呼吸速率>20每分钟或PaCO2(肺泡CO2分压)<32mmHg,或如果受试者使用通风器时,白细胞计数>12,000/mm3、<4,000mm3或>10%未成熟带形);(3)至少一种器官功能紊乱/灌注不足(OD)的征兆,如肺功能紊乱所证明(PaCO2/Fi O2比例(肺泡O2分压与吸入O2部分的比例)<250(或存在肺炎或其它局限性肺病时<200)、认为由于乳酸中毒或血浆乳酸浓度增加引起的代谢性酸中毒(pH≤7.30或碱基缺乏≥5.0 mEq/L(≥5.0mmol/L)、尿过少(存在合适液体回生时最少连续2个小时的尿输出≤0.5mL/kg/小时(如果受试者接受慢性透析,不有效作为器官功能紊乱))、假定不是药物诱导的不明血小板减少(血小板计数≤100,000个细胞/mm3)-此标准不能用于接受治疗的受试者,这些治疗可能引起血小板减少或低血压(治疗剂量所需的血管升压(即多巴胺>5μg/kg/分钟或任何剂量的肾上腺素、去甲肾上腺素或维持心脏收缩血压>90mmHg连续至少2个小时的去氧肾上腺素)。
主要的排除标准是:(1)预期药物剂量2小时内难治性低血压,(2)已知或疑似心内膜炎,(3)不受控制的出血;INR>3,(4)研究药物输注前主要手术≤12小时,(5)6个月内颅内出血或1个月内闭合性头部损伤或中风的的病史,或者其它增加出血风险的神经疾病情况,(6)血小板计数≤20,000/mm3,(7)怀孕,(8)重量>150kg,(9)明显的肝病(儿童Pugh等级C)和/或已知或疑似食管变化,(10)证实的、临床明显的胰腺炎,(11)研究前72小时内心肺停止,(12)急性或慢性移植排斥的迹象;二度或三度烧伤>10%体表面积,(13)用抗凝血剂、抗血小板药物或溶解血栓剂或组织纤溶酶原激活剂全身处理,(14)日肝素剂量>20,000国际单位,(15)登记研究30天内接受研究性新药物或或生物药物,或者(16)在同意时拒绝机械通风、透析或血过滤、心脏复律或任何所需药物/液体治疗。
由于连续参与分成两个剂量阶段,各活性剂量组与其自身安慰剂组相比较。此外,显示比较所有安慰剂相对所有ala-TFPI受试者的数据。由于0.050mg/kg/小时剂量时观察到严重不利结果,从研究中去除0.1mg/kg/小时剂量。
研究药物ala-TFPI是大肠杆菌中表达的重组非糖基化ala-TFPI,并由标准层析技术纯化。小瓶中供应的研究药物含浓度为0.3mg/ml的100ml体积无菌ala-TFPI溶液且在等渗缓冲液中配制。安慰剂包括稀释缓冲液并在与研究药物相同的条件下包装和保存。Ala-TFPI在预定剂量水平以恒定速度输注4天。药物输注通过用于ala-TFPI或安慰剂的静脉导管(中央或周围)进行。
跟踪病人28天或直到死亡。到第8天收集多种器官功能紊乱分数(MODS)和伴随药物。到第4天收集急性生理和慢性健康评估(APACHE II)分数和医院实验室INR。到第6天收集途经安全性实验室参数(总胆红素、肌酸酐、转氨酶、血清乳酸(仅基线)全血细胞分类计数(CBC)和血小板)。具体的测试如研究实验室参数(凝血酶-抗-凝血酶复合体(TATc)和IL-6)和药物动力学样品分别到第4和5天收集。如果临床指示,心电图(ECG)和胸X光到第6天收集。到第28天监控病人的不利结果(Aes)和所有死亡原因。
INR用床边监控器(CoaguCheck Plus,Roche Diagnostics,Nutley,NewJersery)测量且由医院实验室定期测量。Ala-TFPI动力学和活性通过对INR反应的效果来测量。另一种使用方法是确定凝血酶-抗凝血酶复合体(TATc)。TATc样品在输注前(-2小时到0时)和第2、3和4天获得。医院INR在筛选6小时内和第1天(4小时)、第2、3和4天获得;床边INR在输注前、1小时、2小时、3小时、4小时、然后服药中每6小时±2小时、剂量终止前、剂量终止后4和8小时获得。剂量调节和/或剂量停止由INR上升指导。不定期的样品(剂量减少)在剂量减少前和之后4小时收集。
重组ala-TFPI血浆浓度在输注前(-2小时到0时)、第1天(4和8小时)、第2和3天以及剂量终止时收集。
药物动力学样品用确认的电化学发光免疫测定法测量,使用TFPI的单克隆和多克隆抗体。单克隆抗体特异于TFPI的第一个Kunitz结构域。结果测定测量内源TFPI以及重组形式(ala-TFPI)。测定标准品和质量对照在兔血浆中稀释。因为兔血浆不含免疫交叉反应性TFPI,测定可测量人血浆中的内源TFPI。定量的较低限制是5ng/ml。
在最初两个剂量阶段参与的病人中,与0.025mg/kg/小时ala-TFPI和安慰剂组相比,发现的趋势是0.05mg/kg/小时ala-TFPI组中SAEs增加,包括出血。这避免了用0.1mg/kg/小时剂量进行计划研究的需要。
与安慰剂相比,0.025mg/kg/小时ala-TFPI剂量组中28天所有原因死亡率趋向减少。逻辑性回归模型表明存在由基线实验室INR相互作用效果进行的显著治疗,说明更高的基线INR与更显著的ala-TFPI效果相关。
表3.总死亡率
剂量阶段1 | 剂量阶段2 | 所有 | ||||
安慰剂n=39[N(%)] | 0.025mg/kg/小时ala-TFPIn=80[N(%)] | 安慰剂n=30[N(%)] | 0.05mg/kg/小时ala-TFPIn=61[N(%)] | 安慰剂n=69[N(%)] | ala-TFPIn=141[N(%)] | |
28天所有原因的死亡率比例 | 16(41%) | 22(28%) | 10(33%) | 21(34%) | 26(38%) | 43(30%) |
表3.基线实验室INR的死亡率[()中是受试者N].
亚组 | 所有安慰剂n=69 | 0.025mg/kg/小时ala-TFPIn=80 | 0.05mg/kg/小时ala-TFPIn=61 |
28天所有原因的死亡率 | |||
所有受试者 | 38%(26/69) | 28%(22/80) | 34%(21/61) |
基线实验室INR≥1.2 | 42%(20/48) | 27%(15/56) | 40%(17/42) |
基线实验室INR<1.2 | 29%(6/21) | 29%(7/24) | 21%(4/19) |
多种器官功能紊乱分数(MODS)用修改的脓毒病相关器官衰竭评估(SOFA)分数来确定(参见表5)。进行下列SOFA修改。修改凝血分数(参见表8脚注3)以说明血小板输注。修改肾分数(参见表8脚注4)以说明透析。加入组合重症监护治疗病房(ICU)分数。ICU分数结合肺、心血管和凝血分数(具体是血小板计数)。
表5.器官功能紊乱的得分:MODS1
器官系统 | 实验室测试/临床评估 | 代码表 |
心血管系统 | 动脉压平均数(mmHg)血管升压剂量2 | 5=MAP≥704=MAP<703=多巴胺≤5μg/kg/分钟2=多巴胺>5μg/kg/分钟或肾上腺素/去甲肾上腺素<0.1μg/kg/分钟或任何剂量去氧肾上腺素1=多巴胺>15μg/kg/分钟或肾上腺素/去甲肾上腺素≥0.1μg/kg/分钟 |
肺系统 | PaO2/FiO2mmHg(kPa) | 5=≥400(≥53.2)4=300-399(39.9-53.1)3=200-299(26.6-39.8)2=100-199(有呼吸支持)(13.3-26.5)1=<100(有呼吸支持)(<13.3) |
中枢神经系统 | Glasgow昏迷分数 | 5=154=13-143=10-122=6-91=≤5 |
凝血系统 | 血小板,×103/mm3 | 5=≥1504=100-1493=50-992=20-491=<20 |
肾系统 | 血清肌酸酐mg/dl(μmol/L) | 5=<1.2(<110)4=1.2-1.9(110-170)3=2.0-3.4(171-299)2=3.5-4.9(300-440)或尿输出<500mL/24小时1=≥5.0(≥441)或尿输出<200mL/24小时 |
肝系统 | 总胆红素mg/dl(μmol/L) | 5=<1.2(<20)4=1.2-1.9(20-32)3=2.0-5.9(33-101)2=6.0-11.9(102-204)1=≥12(≥205) |
1修改自:Vicent JL.Moreno R等Intensive Care Medicine,1996:22:7:707-10
2儿茶酚胺给予至少1小时
任一剂量的ala-TFPI受体与安慰剂相比,在一些器官功能紊乱分数中观察到正趋向,这由从基线变化更高%所表明。肺和ICU分数的这些趋势最明显。
表6.器官功能紊乱分数:从基线变化%的平均数1
活性测量 | 所有安慰剂n=69 | 0.025mg/kg/小时ala-TFPIn=80 | 0.05mg/kg/小时ala-TFPIn=61 | 所有ala-TFPIn=141 | P值2 |
肺 | 14% | 42% | 19% | 32% | 0.056 |
心血管 | 55% | 76% | 79% | 77% | 0.22 |
凝血(血小板) | 7% | 12% | 10% | 11% | 0.39 |
修改的凝血分数3 | 19% | 17% | 10% | 14% | 0.59 |
肝 | -3% | -3% | -5% | -4% | 0.85 |
肾 | 16% | 9% | 8% | 9% | 0.26 |
修改的肾分数4 | -1% | 5% | 6% | 5% | 0.36 |
CNS | 16% | 17% | 25% | 20% | 0.67 |
ICU分数5 | 12% | 24% | 19% | 22% | 0.053 |
修改的ICU分数6 | 15% | 26% | 19% | 23% | 0.16 |
总MODS | 5% | 10% | 8% | 10% | 0.16 |
修改的总MODS7 | 4% | 10% | 7% | 9% | 0.15 |
1对于器官功能紊乱的确定,参见表7
2P值用于所有ala-TFPI相对安慰剂
3如果受试者接受血小板,修改的凝血分数设为1
4如果受试者接受透析,修改的肾分数设为1
5心血管、肺和凝血分数的总和
6心血管、肺和修改的凝血(见脚注3)分数的总和
7修改的肾(见脚注4)和修改的凝血(见脚注3)分数的总和
如果治疗中受试者的INR增加超过受试者基线INR的20%或如果受试者的INR为2.5或更高,中断施用ala-TFPI。各组中INR上升引起的剂量中断频率低。这些数据表明INR上升在严重脓毒病受试者中发生。注意到与安慰剂相比,ala-TFPI治疗的受试者中剂量中断稍微增加。
表7.需要剂量中断的INR增加的受试者
剂量阶段1 | 剂量阶段2 | 所有 | ||||
活性测量 | 安慰剂n=39[N(%)] | 0.025mg/kg/小时ala-TFPIn=80[N(%)] | 安慰剂n=30[N(%)] | 0.05mg/kg/小时ala-TFPIn=61[N(%)] | 安慰剂n=69[N(%)] | ala-TFPIn=141[N(%)] |
由于INR升高剂量中断 | 5(13%) | 11(14%) | 1(3%) | 8(13%) | 6(9%) | 19(13%) |
在ala-TFPI组与安慰剂的比较中,AEs、含出血的AEs、和穿过所有身体系统的SAEs中的发生率没有大的差异。含出血的SAEs的总发生率低。与接受0.025mg/kg/小时ala-TFPI和安慰剂的组相比,0.05mg/kg/小时ala-TFPI组中含出血的SAEs的发生率稍微增加。含出血的SAEs的发生率也用基线INR分析(≥1.2(“INR上升的受试者”)与<1.2(“非INR上升的受试者”))相比,如表9所示。
表8.具有不利结果(AEs)和严重不利结果(SAEs)的受试者
剂量阶段1 | 剂量阶段2 | 所有 | ||||
试验者具有: | 安慰剂n=39[N(%)] | 0.025mg/kg/小时ala-TFPIn=80[N(%)] | 安慰剂n=30[N(%)] | 0.05mg/kg/小时ala-TFPIn=61[N(%)] | 安慰剂n=69[N(%)] | ala-TFPIn=141[N(%)] |
任何AEs任何含出血的AEs | 34(87%)9(23%) | 70(88%)16(20%) | 27(90%)10(33%) | 57(93%)17(28%) | 61(88%)19(28%) | 127(90%)33(23%) |
任何AEs任何含出血的AEs | 25(64%)2(5%) | 46(58%)6(8%) | 16(53%)2(7%) | 37(61%)7(11%) | 41(59%)4(6%) | 83(59%)13(9%) |
表9.通过基线INR含出血的SAEs
INR | 所有安慰剂n=69[N(%)] | 0.025mg/kg/小时ala-TFPIn=80[N(%)] | 0.05mg/kg/小时ala-TFPIn=61[N(%)] |
≥1.2 | 3/48(6%) | 4/56(7%) | 7/42(17%) |
<1.2 | 1/21(5%) | 2/24(8%) | 0/19(0%) |
与约0.025mg/kg/小时ala-TFPI和安慰剂相比,在接受约0.05mg/kg/小时ala-TFPI的“INR上升”受试者中含出血的SAEs的发生率增加。在一群“非INR上升”受试者中,含出血的SAEs发生率低。
表10.出血不利结果的试验者一览
治疗组,就地-受试者号 | 不利结果-出血(逐字术语) | 严重性 | 药物相关 | 结果 | 28天存活状态 |
安慰剂 | |||||
病人1 | 有血呕吐 | 严重 | 无 | 恢复 | 活 |
病人2 | GI出血 | 严重 | 无 | 恢复 | 死 |
呕吐(咖啡渣) | 中等 | 无 | 恢复 | ||
直肠出血 | 中等 | 无 | 恢复 | ||
复发GI出血 | 严重 | 无 | 恢复 | ||
0.025mg/kg/小时ala-TFPI | |||||
无 | |||||
0.05mg/kg/小时ala-TFPI | |||||
病人3 | 上部胃肠出血 | 轻度 | 极少 | 恢复 | 活 |
0.1mg/kg/小时ala-TFPI | |||||
病人4 | 鼻出血 | 中等 | 可能 | 恢复 | 死 |
胃肠出血 | 中等 | 可能 | 恢复 | ||
总血尿 | 中等 | 可能 | 恢复 |
实施例5.病人亚组间的死亡率比例
分析实施例4所述阶段II低剂量ala-TFPI研究中不同病人亚组的死亡率比例。结果总结于表13。比较所有安慰剂病人相对所有ala-TFPI病人(0.025和0.05mg/kg/小时剂量速度)的结果。
表11.低剂量ala-TFPI治疗的脓毒病患者亚组间28天所有原因死亡率比例
亚组 | 所有安慰剂n=69 | 所有ala-TFPIn=141 |
APACHE II<20 | 17%(4/24) | 11%(4/35) |
APACHE II≥20 | 49%(22/45) | 37%(39/106) |
无休克 | 30%(7/23) | 18%(9/50) |
休克 | 41%(19/46) | 37%(34/91) |
无ARDS | 18%(6/33) | 22%(13/60) |
ARDS | 57%(20/35) | 37%(30/81) |
基线IL-6<1000pg/ml | 29%(15/52) | 27%(27/101) |
基线IL-6≥1000pg/ml | 62%(8/13) | 41%(16/39) |
基线实验室INR<1.2 | 29%(6/21) | 26%(11/43) |
基线实验室INR≥1.2 | 42%(20/48) | 33%(32/98) |
本发明参考具体实施方案描述。然而,本专利申请想要涵盖的变化和取代可由本领域技术人员进行而不背离所附权利要求的精神和范围。
序列表
<110>希龙公司(Chiron Corporation)
<120>通过低剂量施用组织因子途径抑制剂(TFPI)治疗脓毒病
<130>012441.00028
<150>US 60/328,806
<151>2001-10-15
<160>2
<170>FastSEQ,Windows版本4.0
<210>1
<211>276
<212>PRT
<213>智人(Homo sapiens)
<400>1
Asp Ser Glu Glu Asp Glu Glu His Thr Ile Ile Thr Asp Thr Glu Leu
1 5 10 15
Pro Pro Leu Lys Leu Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp Asp
20 25 30
Gly Pro Cys Lys Ala Ile Met Lys Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe Thr
35 40 45
Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln Asn
50 55 60
Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp Asn
65 70 75 80
Ala Asn Arg Ile Ile Lys Thr Thr Leu Gln Gln Glu Lys Pro Asp Phe
85 90 95
Cys Phe Leu Glu Glu Asp Pro Gly Ile Cys Arg Gly Tyr Ile Thr Arg
100 105 110
Tyr Phe Tyr Asn Asn Gln Thr Lys Gln Cys Glu Arg Phe Lys Tyr Gly
115 120 125
Gly Cys Leu Gly Asn Met Asn Asn Phe Glu Thr Leu Glu Glu Cys Lys
130 135 140
Asn Ile Cys Glu Asp Gly Pro Asn Gly Phe Gln Val Asp Asn Tyr Gly
145 150 155 160
Thr Gln Leu Asn Ala Val Asn Asn Ser Leu Thr Pro Gln Ser Thr Lys
165 170 175
Val Pro Ser Leu Phe Glu Phe His Gly Pro Ser Trp Cys Leu Thr Pro
180 185 190
Ala Asp Arg Gly Leu Cys Arg Ala Asn Glu Asn Arg Phe Tyr Tyr Asn
195 200 205
Ser Val Ile Gly Lys Cys Arg Pro Phe Lys Tyr Ser Gly Cys Gly Gly
210 215 220
Asn Glu Asn Asn Phe Thr Ser Lys Gln Glu Cys Leu Arg Ala Cys Lys
225 230 235 240
Lys Gly Phe Ile Gln Arg Ile Ser Lys Gly Gly Leu Ile Lys Thr Lys
245 250 255
Arg Lys Arg Lys Lys Gln Arg Val Lys Ile Ala Tyr Glu Glu Ile Phe
260 265 270
Val Lys Asn Met
275
<210>2
<211>277
<212>PRT
<213>智人(Homo sapiens)
<400>2
Ala Asp Ser Glu Glu Asp Glu Glu His Thr Ile Ile Thr Asp Thr Glu
1 5 10 15
Leu Pro Pro Leu Lys Leu Met His Ser Phe Cys Ala Phe Lys Ala Asp
20 25 30
Asp Gly Pro Cys Lys Ala Ile Met Lys Arg Phe Phe Phe Asn Ile Phe
35 40 45
Thr Arg Gln Cys Glu Glu Phe Ile Tyr Gly Gly Cys Glu Gly Asn Gln
50 55 60
Asn Arg Phe Glu Ser Leu Glu Glu Cys Lys Lys Met Cys Thr Arg Asp
65 70 75 80
Asn Ala Asn Arg Ile Ile Lys Thr Thr Leu Gln Gln Glu Lys Pro Asp
85 90 95
Phe Cys Phe Leu Glu Glu Asp Pro Gly Ile Cys Arg Gly Tyr Ile Thr
100 105 110
Arg Tyr Phe Tyr Asn Asn Gln Thr Lys Gln Cys Glu Arg Phe Lys Tyr
115 120 125
Gly Gly Cys Leu Gly Asn Met Asn Asn Phe Glu Thr Leu Glu Glu Cys
130 135 140
Lys Asn Ile Cys Glu Asp Gly Pro Asn Gly Phe Gln Val Asp Asn Tyr
145 150 155 160
Gly Thr Gln Leu Asn Ala Val Asn Asn Ser Leu Thr Pro Gln Ser Thr
165 170 175
Lys Val Pro Ser Leu Phe Glu Phe His Gly Pro Ser Trp Cys Leu Thr
180 185 190
Pro Ala Asp Arg Gly Leu Cys Arg Ala Asn Glu Asn Arg Phe Tyr Tyr
195 200 205
Asn Ser Val Ile Gly Lys Cys Arg Pro Phe Lys Tyr Ser Gly Cys Gly
210 215 220
Gly Asn Glu Asn Asn Phe Thr Ser Lys Gln Glu Cys Leu Arg Ala Cys
225 230 235 240
Lys Lys Gly Phe Ile Gln Arg Ile Ser Lys Gly Gly Leu Ile Lys Thr
245 250 255
Lys Arg Lys Arg Lys Lys Gln Arg Val Lys Ile Ala Tyr Glu Glu Ile
260 265 270
Phe Val Lys Asn Met
275
Claims (66)
1.一种治疗脓毒病的方法,其特征在于,所述方法包括通过连续静脉内输注将TFPI或TFPI类似物施用给脓毒病患者或有患脓毒病风险的人,剂量速度相当于以约0.00025到约0.050mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI至少约72小时的施用期。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物包括由SEQ ID NO:1的氨基酸19-89组成的第一个Kunitz结构域。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于,所述所述TFPI类似物进一步包括由SEQ ID NO:1的氨基酸90-160组成的第二个Kunitz结构域。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物包括SEQ ID NO:1的氨基酸1-160。
6.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物包括由SEQ ID NO:1的氨基酸90-160组成的第二个Kunitz结构域。
7.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述剂量速度相当于以约0.010到约0.045mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI。
8.如权利要求7所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
9.如权利要求7所述的方法,其特征在于,所述剂量速度相当于以约0.025mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI。
10.如权利要求9所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
11.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述施用期至少约96小时。
12.如权利要求11所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
13.如权利要求11所述的方法,其特征在于,施用所述剂量速度以提供总剂量相当于以约0.024到约4.8mg/kg的总剂量施用参考ala-TFPI。
14.如权利要求13所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
15.如权利要求11所述的方法,其特征在于,所述TFPI或TFPI类似物施用的剂量速度相当于以约0.025mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI。
16.如权利要求15所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
17.如权利要求1所述的方法,其特征在于,施用所述剂量速度以提供日剂量相当于以约0.006mg/kg到约1.2mg/kg的日剂量施用参考ala-TFPI。
18.如权利要求17所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
19.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述TFPI或所述TFPI类似物施用给基线国际标准化比例(INR)至少约1.2的病人。
20.如权利要求19所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
21.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法进一步包括当所述病人的INR超过基线INR至少20%或值至少约为2.5时终止施用所述TFPI或TFPI类似物。
22.如权利要求21所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
23.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述病人的APACHE II得分至少为20。
24.如权利要求23所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
25.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述病人的基线血浆IL-6浓度至少约1000pg/ml。
26.如权利要求25所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
27.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述病人患休克。
28.如权利要求27所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
29.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述病人患ARDS。
30.如权利要求29所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
31.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述病人的肺分数、ICU分数、或多种器官功能紊乱分数在所述施用期中增加。
32.如权利要求31所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
33.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述TFPI或TFPI类似物制备自冻干组合物,组合物包含TFPI或TFPI类似物。
34.如权利要求33所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
35.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述TFPI或TFPI类似物作为含精氨酸的制剂施用。
36.如权利要求35所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
37.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述TFPI或TFPI类似物作为含柠檬酸的制剂施用。
38.如权利要求37所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
39.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述TFPI或TFPI类似物在制剂中的浓度约为0.15mg/ml,包含约300mM盐酸精氨酸和约20mM柠檬酸钠且pH约5.5。
40.如权利要求39所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
41.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述方法进一步包括在所述施用期或24小时内施用另外的试剂,试剂选自抗生素、抗体、内毒素拮抗剂、具抗凝血活性的组织因子类似物、免疫刺激剂、细胞粘附阻断剂、肝素、BPI蛋白、IL-1拮抗剂、pafase(PAF酶抑制剂)、TNF抑制剂、IL-6抑制剂和补体抑制剂。
42.如权利要求41所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
43.如权利要求41所述的方法,其特征在于,所述另外的试剂是抗体,其中所述与抗原特异结合的抗体选自TNF、IL-6和M-CSF。
44.如权利要求43所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
45.一种减少脓毒病风险和严重性的预防方法,其特征在于,所述方法包括通过连续静脉内输注将TFPI或TFPI类似物施用给易患脓毒病或疑似脓毒病患者,剂量速度相当于以约0.00025到约0.050mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI至少约72小时的施用期。
46.如权利要求45所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
47.如权利要求45所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物包括由SEQ IDNO:1的氨基酸19-89组成的第一个Kunitz结构域。
48.如权利要求47所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物进一步包括由SEQ ID NO:1的氨基酸90-160组成的第二个Kunitz结构域。
49.如权利要求45所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物包括SEQ ID NO:1的氨基酸1-160。
49.如权利要求45所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物进包括由SEQ IDNO:1的氨基酸90-160组成的第二个Kunitz结构域。
50.如权利要求45所述的方法,其特征在于,所述剂量速度相当于以约0.010到约0.045mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI。
51.如权利要求50所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
52.如权利要求50所述的方法,其特征在于,所述剂量速度相当于以约0.025mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI。
53.如权利要求52所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
54.如权利要求45所述的方法,其特征在于,所述施用期至少约96小时。
55.如权利要求54所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
56.如权利要求54所述的方法,其特征在于,所述剂量速度相当于以约0.025mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI。
57.如权利要求56所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
58.一种预防和治疗包括脓毒病和脓毒性休克的急性炎症的方法,其特征在于,所述方法包括施用给病人(i)连续静脉内输注TFPI或TFPI类似物,剂量速度相当于以约0.00025到约0.050mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI(ii)另外试剂,选自抗生素、单克隆抗体、细胞因子抑制剂和补体抑制剂。
59.如权利要求58所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
60.一种治疗不与DIC相关的疾病状态的方法,其中TNF、IL-1或另一个细胞因子上调组织因子,其特征在于,所述方法包括将连续静脉内输注试剂施用给病人,试剂选自TFPI或TFPI类似物,剂量速度相当于以约0.00025到约0.050mg/kg/小时的剂量速度施用参考ala-TFPI至少约72小时的施用期。
61.如权利要求60所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
62.如权利要求60所述的方法,其特征在于,所述疾病状态是慢性或急性炎症。
63.如权利要求62所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
64.如权利要求60所述的方法,其特征在于,所述病人的IL-6血浆浓度在所述施用期中降低。
65.如权利要求64所述的方法,其特征在于,所述TFPI类似物是非糖基化ala-TFPI。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32880601P | 2001-10-15 | 2001-10-15 | |
US60/328,806 | 2001-10-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1604787A true CN1604787A (zh) | 2005-04-06 |
Family
ID=23282520
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA028249003A Pending CN1604790A (zh) | 2001-10-15 | 2002-10-15 | 通过施用组织因子途径抑制剂(tfpi)治疗严重性肺炎 |
CNA028250648A Pending CN1604787A (zh) | 2001-10-15 | 2002-10-15 | 通过低剂量施用组织因子途径抑制剂(tfpi)治疗脓毒病 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA028249003A Pending CN1604790A (zh) | 2001-10-15 | 2002-10-15 | 通过施用组织因子途径抑制剂(tfpi)治疗严重性肺炎 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7674769B2 (zh) |
EP (2) | EP1446140A4 (zh) |
JP (5) | JP2005515214A (zh) |
KR (2) | KR20040040489A (zh) |
CN (2) | CN1604790A (zh) |
AU (2) | AU2002365131B2 (zh) |
BR (2) | BR0213292A (zh) |
CA (2) | CA2463655A1 (zh) |
EA (2) | EA200400548A1 (zh) |
HU (2) | HUP0501111A2 (zh) |
IL (2) | IL161407A0 (zh) |
IS (2) | IS7224A (zh) |
MX (2) | MXPA04003547A (zh) |
NO (2) | NO20041996D0 (zh) |
PL (2) | PL374506A1 (zh) |
WO (2) | WO2003032904A2 (zh) |
ZA (2) | ZA200403601B (zh) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20040040489A (ko) | 2001-10-15 | 2004-05-12 | 카이론 코포레이션 | 조직 인자 경로 억제제(tfpi)의 저용량 투여에 의한패혈증의 치료 |
JP2008500942A (ja) * | 2003-01-08 | 2008-01-17 | カイロン コーポレイション | 組織因子経路インヒビターまたは組織因子経路インヒビター改変体を含有する安定化凍結乾燥組成物 |
EP1654283B1 (en) | 2003-08-13 | 2011-07-13 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Improved method of purifying tfpi and tfpi analogs |
SG150552A1 (en) * | 2004-03-17 | 2009-03-30 | Chiron Corp | Treatment of severe community-acquired pneumonia by administration of tissue factor pathway inhibitor (tfpi) |
KR20080033151A (ko) * | 2005-04-15 | 2008-04-16 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 조직인자경로억제제(tfpi)의 투여에 의한중증지역사회획득 폐렴의 치료 |
RU2007145202A (ru) * | 2005-05-06 | 2009-06-20 | Новартис Аг (Us) | Использование tfpi для лечения тяжелых бактериальных инфекций |
CA2903138A1 (en) | 2005-05-16 | 2006-11-23 | Abbvie Biotechnology Ltd. | Use of tnfa inhibitor for treatment of erosive polyarthritis |
ZA200800251B (en) * | 2005-06-24 | 2009-04-29 | Drugrecure Aps | Airway administration of tissue factor pathway inhibitor in inflammatory conditions affecting the respiratory track |
US20090176701A1 (en) * | 2005-07-22 | 2009-07-09 | Sabine Schirm | Anti-microbial agents that interact with the complement system |
EP2007426A4 (en) | 2006-04-10 | 2010-06-16 | Abbott Biotech Ltd | COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PSORIASTIC POLYARTHRITIS AND THEIR APPLICATIONS |
WO2009014633A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of treating acute respiratory distress syndrome |
WO2009129164A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of tfpi-fragments and an antibiotic |
UA112050C2 (uk) * | 2008-08-04 | 2016-07-25 | БАЄР ХЕЛСКЕР ЛЛСі | Терапевтична композиція, що містить моноклональне антитіло проти інгібітора шляху тканинного фактора (tfpi) |
US20120148542A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Lifeline Scientific, Inc. | Machine perfusion with complement inhibitors |
ES2618828T3 (es) | 2011-07-18 | 2017-06-22 | The University Of Melbourne | Uso de antagonistas de c-Fms |
RU2580756C2 (ru) * | 2011-11-15 | 2016-04-10 | Асахи Касеи Фарма Корпорейшн | Лекарственное средство для терапевтического лечения и/или улучшения состояния при сепсисе |
JP2016516092A (ja) | 2013-04-12 | 2016-06-02 | モルフォシス・アー・ゲー | M−csfを標的とする抗体 |
US11504071B2 (en) | 2018-04-10 | 2022-11-22 | Hill-Rom Services, Inc. | Patient risk assessment based on data from multiple sources in a healthcare facility |
US11908581B2 (en) | 2018-04-10 | 2024-02-20 | Hill-Rom Services, Inc. | Patient risk assessment based on data from multiple sources in a healthcare facility |
WO2023142096A1 (en) * | 2022-01-30 | 2023-08-03 | Westlake University | Composition and method for preventing and/or treating clostridioides difficile infections caused by clade 2 strains |
Family Cites Families (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179337A (en) * | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US4399216A (en) * | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4603106A (en) * | 1982-02-22 | 1986-07-29 | The Rockefeller University | Lipoprotein lipase suppression by endotoxin-induced mediator (shock assay) |
JPS5896026A (ja) * | 1981-10-30 | 1983-06-07 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規ウロキナ−ゼ誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血栓溶解剤 |
DE3219248A1 (de) | 1982-05-21 | 1983-11-24 | Solco Basel AG, Birsfelden | Verfahren zur gewinnung zellatmungsfoerdernder wirkstoffe aus kaelberblut |
DE3380726D1 (en) * | 1982-06-24 | 1989-11-23 | Japan Chem Res | Long-acting composition |
US4620948A (en) * | 1982-12-22 | 1986-11-04 | Genentech, Inc. | Purification and activity assurance of precipitated heterologous proteins |
US4511502A (en) * | 1982-12-22 | 1985-04-16 | Genentech, Inc. | Purification and activity assurance of precipitated heterologous proteins |
US4711845A (en) * | 1984-08-31 | 1987-12-08 | Cetus Corporation | Portable temperature-sensitive control cassette |
US4530787A (en) * | 1984-03-28 | 1985-07-23 | Cetus Corporation | Controlled oxidation of microbially produced cysteine-containing proteins |
US4569790A (en) * | 1984-03-28 | 1986-02-11 | Cetus Corporation | Process for recovering microbially produced interleukin-2 and purified recombinant interleukin-2 compositions |
JPS61502166A (ja) | 1984-04-19 | 1986-10-02 | アグラシタス | 植物細胞の形質転換のための改良された方法及びベクタ− |
US4572798A (en) * | 1984-12-06 | 1986-02-25 | Cetus Corporation | Method for promoting disulfide bond formation in recombinant proteins |
US4847201A (en) * | 1985-02-05 | 1989-07-11 | Cetus Corporation | DNA encoding for CSF-1 and accompanying recombinant systems |
US4683202A (en) * | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4683195A (en) * | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4748234A (en) * | 1985-06-26 | 1988-05-31 | Cetus Corporation | Process for recovering refractile bodies containing heterologous proteins from microbial hosts |
US4766106A (en) * | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
CA1294215C (en) | 1986-10-27 | 1992-01-14 | Ze'ev Shaked | Pharmaceutical compositions of recombinant beta-interferon and formulation processes |
CA1292686C (en) | 1986-10-27 | 1991-12-03 | Ze'ev Shaked | Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation process |
US5110730A (en) * | 1987-03-31 | 1992-05-05 | The Scripps Research Institute | Human tissue factor related DNA segments |
US5223427A (en) * | 1987-03-31 | 1993-06-29 | The Scripps Research Institute | Hybridomas producing monoclonal antibodies reactive with human tissue-factor glycoprotein heavy chain |
US4929700A (en) * | 1987-04-16 | 1990-05-29 | Cetus Corporation | Production of purified, biologically active, bacterially produced recombinant human CSF-1 |
US5106833A (en) * | 1987-07-23 | 1992-04-21 | Washington University | Coagulation inhibitors |
US4966852A (en) * | 1987-07-23 | 1990-10-30 | Monsanto Company | DNA clone of human tissue factor inhibitor |
IL87171A (en) | 1987-11-23 | 1995-08-31 | Monsanto Co | ANDC of human tissue factor inhibitor |
US5219994A (en) * | 1988-11-08 | 1993-06-15 | W. Alton Jones Cell Science Center, Inc. | Inhibitor of tissue factor activity |
DK412389D0 (da) | 1989-01-19 | 1989-01-19 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til udvinding af oprenset epi protein fra en fermenteringsoploesning |
DK408089D0 (da) | 1989-08-18 | 1989-08-18 | Novo Nordisk As | Proteiner |
DK148890D0 (da) | 1990-06-19 | 1990-06-19 | Novo Nordisk As | Farmaceutisk praeparat |
PT98779B (pt) | 1990-08-27 | 1999-06-30 | Monsanto Co | Processo para a preparacao de uma composicao anticoagulante contendo inibidor sulfatados e metodos para a sua utilizacao |
US5506134A (en) | 1990-10-22 | 1996-04-09 | Corvas International, Inc. | Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex |
DK261490D0 (da) | 1990-10-31 | 1990-10-31 | Novo Nordisk As | New pharmaceutical compound |
US5212091A (en) * | 1992-03-02 | 1993-05-18 | Monsanto Company | Method of producing tissue factor pathway inhibitor |
US5276015A (en) | 1992-03-18 | 1994-01-04 | Washington University | Method of inhibiting microvascular thrombosis |
USRE36476E (en) | 1992-03-18 | 1999-12-28 | Washington University | Method of inhibiting microvascular thrombosis |
US6063764A (en) * | 1992-06-01 | 2000-05-16 | Washington University & Chiron Corp. | Method for using lipoprotein associated coagulation inhibitor to treat sepsis |
ES2139658T3 (es) * | 1992-06-01 | 2000-02-16 | Chiron Corp | Utilizacion del inhibidor de coagulacion asociado a lipoproteinas (laci) para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de inflamacion aguda o cronica. |
KR950701820A (ko) | 1992-06-11 | 1995-05-17 | 로저 에이. 윌리암스 | 패혈증 및 패혈증-연관 옹고장애의 예방 및 치료(prophylaxs and treatment of sepsis and sepsis-associated coagulation disorders) |
US5589359A (en) | 1994-08-05 | 1996-12-31 | Chiron Corporation | Chimeric proteins |
JP3571378B2 (ja) * | 1994-09-30 | 2004-09-29 | 扶桑薬品工業株式会社 | 感染症診断用プローブ |
JP3761914B2 (ja) * | 1994-11-17 | 2006-03-29 | 財団法人化学及血清療法研究所 | アンチトロンビンiii及び組織因子凝固系インヒビター含有血栓症治療剤 |
US5914316A (en) | 1994-12-16 | 1999-06-22 | Washington University | Method of inhibiting intimal hyperplasia |
US5612363A (en) | 1995-06-02 | 1997-03-18 | Berlex Laboratories, Inc. | N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants |
PT1602667E (pt) | 1995-06-07 | 2007-07-13 | Searle Llc | Formulação aquosa que compreende tfpi e agentes de solubilização |
US6242414B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-06-05 | Chiron Corporation | Regulation of cytokine synthesis and release |
US5888968A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-30 | Chiron Corporation | TFPI formulation |
US5885781A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-23 | Chiron Corporation | Regulation of cytokine synthesis and release |
US5902582A (en) | 1995-09-05 | 1999-05-11 | Chiron Corporation | Use of TFPI inhibitor for treatment of cancer |
US5772629A (en) * | 1995-10-23 | 1998-06-30 | Localmed, Inc. | Localized intravascular delivery of TFPI for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels |
US5736364A (en) | 1995-12-04 | 1998-04-07 | Genentech, Inc. | Factor viia inhibitors |
ATE254472T1 (de) | 1996-03-25 | 2003-12-15 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | Hemmstoff für die gefässneubildung, der den gewebefaktor-inhibitor (tfpi) enthält |
US5977057A (en) * | 1996-05-08 | 1999-11-02 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Thrombosis prophylaxis for factor VLEIDEN carriers |
US6262233B1 (en) * | 1997-01-31 | 2001-07-17 | Human Genome Sciences, Inc. | Tissue factor pathway inhibitor-3 |
US5981471A (en) * | 1997-02-06 | 1999-11-09 | Entremed, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cellular proliferation |
EA002149B1 (ru) | 1997-04-28 | 2001-12-24 | Эли Лилли Энд Компани | Улучшенные способы приготовления активированного белка с |
IL121191A0 (en) | 1997-06-29 | 1997-11-20 | Yeda Res & Dev | Synthetic peptides and pharmaceutical compositions comprising them |
HUP0001237A3 (en) | 1997-10-20 | 2002-01-28 | Lilly Co Eli | Methods for treating vascular disorders |
US6824997B1 (en) * | 1998-09-18 | 2004-11-30 | Binax, Inc. | Process and materials for the rapid detection of streptococcus pneumoniae employing purified antigen-specific antibodies |
EP1124573A1 (en) | 1998-10-22 | 2001-08-22 | Eli Lilly And Company | Methods for treating sepsis |
DE69906568T2 (de) | 1998-11-20 | 2004-02-12 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Behandlung von hämorrhagischem virusfieber mit protein c |
WO2000077254A1 (en) * | 1999-06-11 | 2000-12-21 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Of The Department Of Health And Human Services | Detection of streptococcus pneumoniae and immunization against streptococcus pneumoniae infection |
AU5062100A (en) | 1999-06-14 | 2001-01-02 | Novo Nordisk A/S | Fviia/tf activity inhibiting compounds |
US6294648B1 (en) | 1999-07-20 | 2001-09-25 | Bayer Corporation | Protein having proteinase inhibitor activity |
US6180607B1 (en) | 1999-08-05 | 2001-01-30 | Christopher Davies | Protein having proteinase inhibitor activity |
WO2001024814A1 (en) | 1999-10-04 | 2001-04-12 | Chiron Corporation | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
KR20020063298A (ko) | 2000-01-06 | 2002-08-01 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 염증성 및 호흡기 질환의 치료를 위한 복합 치료법 |
EP1263943A1 (en) | 2000-02-11 | 2002-12-11 | Eli Lilly & Company | Protein c derivatives |
AU3844201A (en) | 2000-02-16 | 2001-08-27 | Univ Northwestern | Polypeptoid pulmonary surfactants |
DE10022092A1 (de) | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Aventis Behring Gmbh | Stabilisiertes Protein-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
US7015194B2 (en) | 2000-05-10 | 2006-03-21 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition comprising factor VIIa and anti-TFPI |
DE60217835D1 (en) | 2001-02-28 | 2007-03-15 | John H Griffin | Plasmaglucosylceramiddefizienz als risikofaktor für thrombose und modulator von anticoagulant protein c |
WO2002099098A1 (en) | 2001-04-04 | 2002-12-12 | American Diagnostica, Inc | Method of preparation of stabilized thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (tafi) and methods of use thereof |
DE10132307A1 (de) | 2001-07-06 | 2003-01-30 | Aventis Behring Gmbh | Arzneizubereitung zur Inhalation von Antithrombin bei entzündlichen Lungenerkrankungen und ARDS |
KR20040040489A (ko) * | 2001-10-15 | 2004-05-12 | 카이론 코포레이션 | 조직 인자 경로 억제제(tfpi)의 저용량 투여에 의한패혈증의 치료 |
US20020198138A1 (en) | 2002-06-07 | 2002-12-26 | Macias William Louis | Combination therapy for the treatment of inflammatory and respiratory diseases |
-
2002
- 2002-10-15 KR KR10-2004-7005632A patent/KR20040040489A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 WO PCT/US2002/032624 patent/WO2003032904A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 MX MXPA04003547A patent/MXPA04003547A/es unknown
- 2002-10-15 US US10/270,478 patent/US7674769B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-15 CN CNA028249003A patent/CN1604790A/zh active Pending
- 2002-10-15 WO PCT/US2002/032625 patent/WO2003055442A2/en active IP Right Grant
- 2002-10-15 CA CA002463655A patent/CA2463655A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 AU AU2002365131A patent/AU2002365131B2/en not_active Ceased
- 2002-10-15 EA EA200400548A patent/EA200400548A1/ru unknown
- 2002-10-15 IL IL16140702A patent/IL161407A0/xx unknown
- 2002-10-15 PL PL02374506A patent/PL374506A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 EA EA200400549A patent/EA200400549A1/ru unknown
- 2002-10-15 HU HU0501111A patent/HUP0501111A2/hu unknown
- 2002-10-15 KR KR1020047005618A patent/KR20050036867A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 BR BRPI0213292-3A patent/BR0213292A/pt unknown
- 2002-10-15 EP EP02778529A patent/EP1446140A4/en not_active Withdrawn
- 2002-10-15 IL IL16140802A patent/IL161408A0/xx unknown
- 2002-10-15 HU HU0500472A patent/HUP0500472A2/hu unknown
- 2002-10-15 BR BR0213293-1A patent/BR0213293A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 EP EP02803284A patent/EP1446138A4/en not_active Withdrawn
- 2002-10-15 AU AU2002340183A patent/AU2002340183B2/en not_active Ceased
- 2002-10-15 CA CA002463738A patent/CA2463738A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 PL PL02372138A patent/PL372138A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 JP JP2003556020A patent/JP2005515214A/ja not_active Withdrawn
- 2002-10-15 JP JP2003535710A patent/JP2005506345A/ja not_active Withdrawn
- 2002-10-15 CN CNA028250648A patent/CN1604787A/zh active Pending
-
2003
- 2003-02-04 US US10/270,479 patent/US20030139340A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-04-15 IS IS7224A patent/IS7224A/is unknown
- 2004-04-15 MX MXPA04003548A patent/MXPA04003548A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-15 IS IS7223A patent/IS7223A/is unknown
- 2004-05-11 ZA ZA200403601A patent/ZA200403601B/en unknown
- 2004-05-13 ZA ZA200403690A patent/ZA200403690B/xx unknown
- 2004-05-14 NO NO20041996A patent/NO20041996D0/no not_active Application Discontinuation
- 2004-05-14 NO NO20041997A patent/NO20041997D0/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-09-16 JP JP2005271191A patent/JP2006008704A/ja not_active Withdrawn
- 2005-09-16 JP JP2005271219A patent/JP2006008706A/ja active Pending
-
2009
- 2009-10-09 JP JP2009235793A patent/JP2010006839A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1604787A (zh) | 通过低剂量施用组织因子途径抑制剂(tfpi)治疗脓毒病 | |
US6063764A (en) | Method for using lipoprotein associated coagulation inhibitor to treat sepsis | |
CN101400365A (zh) | 利用tfpi治疗严重细菌感染 | |
AU2002340183A1 (en) | Treatment of severe pneumonia by administration of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) | |
WO2018107696A1 (zh) | 一种预防和治疗肝纤维化的方法 | |
JP2019530664A (ja) | 抗線維症シアリダーゼ阻害剤化合物および使用の方法 | |
ZA200608413B (en) | Treatment of severe community-acquired pneumonia by administration of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) | |
US7662774B2 (en) | Method for using lipoprotein associated coagulation inhibitor to treat sepsis | |
AU2007202500A1 (en) | Treatment of sepsis by low dose administration of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) | |
JP2008536859A (ja) | 組織因子経路阻害剤(tfpi)の投与による重度の市中肺炎の処置 | |
CN1913916A (zh) | 因子Ⅶa用于治疗创伤的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: NOVARTIS VACCINES & DIAGNOSTIC Free format text: FORMER OWNER: CHIRON CORP. Effective date: 20080530 |
|
C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20080530 Address after: Delaware Applicant after: Novartis Vaccines & Diagnostic Inc. Address before: American California Applicant before: Chiron Corporation |
|
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20050406 |