CN1377252A - 恢复钙化组织中的缺陷的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于修复钙化组织中的缺陷的组合物,它包含主要由钙、硅和氧组成的生物活性颗粒。所述试剂可以选自有下列材料组成的组中:a)有机硅酸酯源和钙源的反应产物;b)原硅酸四乙酯的含钙水解产物;c)含钙的二氧化硅溶胶－凝胶;d)二元氧化钙和硅酸盐沉淀的材料;e)天然存在的类硅灰石硅酸盐的合成类似物;和f)可溶性钙源和硅酸盐溶液的沉淀反应产物。本发明还涉及一种生产无定形生物活性颗粒的方法,主要包括向硅酸盐或硅酸盐前驱体溶液中加入足够量的可溶性钙源溶液以产生含钙硅酸盐颗粒的沉淀。

Description

恢复钙化组织中的缺陷的组合物
                        发明领域
本发明一般涉及主要由钙、硅和氧组成的无定形生物活性微粒的组合物，并涉及其用于恢复钙化组织中缺陷的方法。
                        发明背景
已知如生物活性颗粒等产品可以用于恢复或修复钙化组织如牙周囊、摘出术的位置、牙质过敏性处理、骨组织形成等中的缺陷。
1971年，首次说明了生物活性颗粒在恢复或修复钙化组织如骨组织形成中的缺陷中的生物相容性，如硬组织对于植入的玻璃质颗粒的紧密对合所证明的。具体地，Hench等人在“生物医学材料研究论文集，2：117-141(1971)中最先报告了生物活性玻璃的应用。通过在置于骨表面附近的生物活性玻璃上的对合，可以生长骨，随后可以在短距离内传导新骨。
在随后的骨组织形成应用中已经描述了生物活性玻璃的颗粒。美国专利US No.4,239,113描述了一种用于制备骨粘合的组合物。美国专利US No.5,658,332公开了一种在附肢骨骼中的部位或在显示出代谢作用降低的部位的缺陷中形成骨组织的方法，它使用含有40-58％SiO2、10-30％NaO、10-30％CaO和0-10％P2O5，其尺寸范围为200-300微米的生物活性玻璃微粒。
在修复或恢复牙组织中的缺陷的领域中，生物活性颗粒已经用于牙周骨缺陷修复(美国专利No.4,851,046)，利用大小为90-710微米和含40-55重量％SiO2、10-30重量％CaO、10-35重量％Na2O、2-8重量％CaF2和0-10重量％B2O3的组成。美国专利No.4,851,046描述了用于牙周用途的含有各种尺寸范围的生物活性玻璃颗粒的组合物。美国专利No.5,204,106公开，在280-425微米的窄尺寸范围内的生物活性玻璃颗粒有与上述颗粒截然不同的生物反应。
生物活性颗粒也已经用于牙质过敏性的处理方面。牙质是机械地支承牙釉质的坚硬但是有弹性的含钙组织。牙质包围并保护牙髓。牙质还有大量连续的牙本质小管，该牙本质小管以釉质牙本质界/牙骨质本质界与牙髓腔相连。这些细牙本质小管从牙髓向外辐射。在由于不适当的口腔卫生习惯或者由于牙周疾病和/或其处理，使牙釉和牙骨质从牙上磨掉时，就产生了牙过敏问题。牙本质小管是充满流体的，使牙中心核暴露于外部环境中。因此，在遇到气流、触觉型刺激或热刺激时，牙髓神经被刺激，导致痛觉。基于解释过敏的牙的原因用的所谓流体动力理论，通过牙本质小管传递的刺激会刺激牙髓中分布的神经，导致这些区域的疼痛。通过密封牙本质小管，从而通过物理或化学方法堵塞敏感的导管，可以抑制敏感性牙质和改善或减轻疼痛。
在对牙本质小管部分阻塞的更早应用中，美国专利No.5,735,942(“‘942专利”)公开一种生物活性熔体衍生玻璃组合物，用于牙过敏性的处理。’942专利公开了下列组合物，用重量％表示：40-60 SiO2、10-30 CaO、10-35 Na2O、2-8 P2O5、0-25 CaF2和0-10 B2O3，粒度小于约10微米，一些颗粒约为2微米或更小，一些颗粒大于2微米。’942专利提到60％SiO2是生物活性熔体衍生玻璃的最大二氧化硅极限。
在熔体衍生过程中，存在导致产生多孔水合二氧化硅凝胶层的三个反应：离子交换、二氧化硅溶解和硅醇缩聚，以形成硅烷结合的水合二氧化硅链或环。在熔体衍生玻璃中的SiO2含量增大时，这些反应的速度降低，从而降低溶液中Ca+2离子的利用率和在表面上产生二氧化硅凝胶层的能力。结果是当SiO2含量接近60％时，熔体衍生玻璃的生物活性降低并最终消失。该方法采用窄的有效组成范围，这阻碍了配方设计师为特定用途改进和设计材料的能力。
由熔体衍生法制备的并且如现有技术(‘942专利)中提到的生物活性玻璃在铂坩埚中于典型约1350℃左右的高温下加工。所以，熔体衍生玻璃成本高，并且难以转向到生产设备。高温加工加上多个处理步骤使得由熔体衍生法制备的生物活性玻璃相当昂贵，大大地限制了把生物活性玻璃用于口腔护理制品的实用性。
除了高生产成本以外，还存在现有技术固有的其它缺点。首先，由于熔体衍生法本身以及传统生物活性玻璃组合物的低二氧化硅和高碱含量，难以保持最佳生物活性所要求的非常高的纯度。其次，现有技术需要涉及研磨、抛光、熔为玻璃料、筛分等加工步骤，所有这些步骤都会使生物活性粉末暴露于污染物中，对生物活性会有不利影响。第三，由于SiO2的非常高的平衡液相温度(1713℃)以及高SiO2含量的硅酸盐熔体的粘度非常高，所以，用传统高温法制备的生物活性玻璃和玻璃陶瓷存在着组成的限制。
在另一个参考文献中，美国专利No.5,874,101(“‘101专利”)提出了一种通过改进的方法制备的用于牙齿过敏性处理的生物活性凝胶，即一种溶胶-凝胶法，它包括干燥步骤。与现有的生物活性玻璃和玻璃/陶瓷以及‘942专利中所公开的一样，‘101专利中的生物活性玻璃被限制在主要以二氧化硅含量界定的Na2O-CaO-P2O5-SiO2体系的特定组成区域中，(Ogin，M.，Ohuchi，F和Hench，L.L.，磷酸钙薄膜在生物玻璃上形成的组成依赖性，生物医学材料研究学报，1980，14，第55-64页和Ohtsuki，C.，Kokubo，T.，Takatsuka，K.和Yamamuro，T.，CaO-SiO-P2O5体系中的玻璃生物活性的组成依赖性：其体外评价。日本陶瓷学报，1991，99，第1-6页)。‘101专利公开了一种组合物，用重量％表示为：40-90 SiO2、4-45 CaO、0-10 Na2O、2-16 P2O5、0-25 CaF2、0-4 B2O3、0-8 K2O和0-5MgO。
上述现有技术的参考文献中，没有一个提供了可简单且容易制备的生物活性颗粒，它促使开发含钙矿物以恢复和/或修复钙化的矿物组织。
                      本发明概述
本发明涉及一种无机或有机/无机复合组合物，它主要由CaO和SiO2组成，用于恢复钙化组织中的缺陷。这种有机/无机复合材料优选的是一种CaO-SiO2体系的无定形二元氧化物材料，它已经通过向合适的硅供体的前体(如TEOS或硅酸钠)中加入可溶性钙源制备。
在一种优选的实施方案中，本发明涉及一种无机或有机/无机复合组合物，它主要由CaO和SiO2组成，当其进入牙本质小管时，在牙本质小管内开始形成含钙矿物，用来缓解与过敏性牙齿相关的疼痛。
优选的是，这种复合组合物的粒度应约为10微米或更小，最有利的是约2微米或更小。
本发明的生物活性组合物可以通过各种方法生产和/或获得，包括但不限于：a)改进的低温溶胶-凝胶法，生产无机复合材料；b)改进的低温溶胶-凝胶法，生产有机改性的硅酸盐；c)经化学或物理改性从化学品供应公司获得的二元氧化物材料的天然存在的类似物，即来自硅灰石的硅酸钙；和d)无机材料的无定形沉淀。
                      附图简述
图1是钙化组织试样的扫描电子显微镜微观照片或“SEM”(10KV，放大3200倍)，该钙化组织是潜伏在消过毒的唾液中的未处理的牙质盘表面。图2是用生产无机颗粒的沉淀方法制备的材料处理过的牙质盘表面(由与未处理的盘表面相同的方法制备的)的SEM。
图3是未处理的牙质盘表面的扫描电子显微镜微观照片(20KV，放大6000倍)。图4表示在用稀释沉淀法制备的材料处理后的以类似方法制备的牙质盘表面。
图5是未处理的牙质盘表面的扫描电子显微镜微观照片(10KV，放大1700倍)。图6表示用实施例2(改进的溶胶-凝胶ORMOSILS法)中制备的材料处理后的以类似方法制备的牙盘表面。
图7是对照的未处理牙质盘试样的扫描电子显微镜微观照片(10KV，放大1600倍)。图8(10KV，放大1700倍)表示用实施例4(改进的溶胶凝胶——碱催化反应)中制备的材料处理后的以类似方法制备的牙质盘表面。
                    本发明的详细描述
本发明已经发现了一种成本惊人的低且容易制造的生物活性材料，它能在钙化组织中恢复缺陷，包括缓解与过敏性牙齿相关的疼痛。本发明人还发现了一种通过改变工艺参数和材料的湿化学性质而有助于矿化作用的生物活性玻璃。
生物活性微粒组合物。目前的生物活性材料，包括生物活性玻璃，通常依赖于复杂的氧化物清单，包括P2O5、Na2O、B2O3、K2O、MgO、Al2O3、TiO2、Ta2O5和氟化物盐，包括CaF2。我们意外地发现仅利用基本上唯一地以Si、O和Ca+2的二元氧化物体系为基础，可以开始成核的晶体长大。根据本发明的制备的生物活性材料，即从天然出产的类似物中获得的含有无机/有机混合物或者无机复合材料CaO-SiO2，一旦材料表面与血液、唾液或模拟的体液接触，就能够沉积一层磷灰石或其它含钙矿物，它们在组成和结晶度方面与通常的牙质中主要的矿质相类似。
我们还发现，通过在从组成中除去这些物质的同时保持生物活性，我们可以降低材料的成本，在加工方面可以有更大的自由度，并且消除可能产生的器官感觉和毒性方面的问题。本发明的化学组成的简单性，不仅有助于简化加工和降低成本，而且还可以按预期的用途来设计组成提供灵活性。我们发现了一种材料，它特制用于特定问题处理(即牙齿过敏性)的成核含钙矿质，和在用作人体内其它地方的骨诱导材料时，为生物活性可能是必要的去除赋形剂。
与大多数目前使用的生物活性材料不同，目前使用的生物活性材料部分通过造骨细胞和其它硬组织细胞促进内部生长和组织形成，而本发明的材料意外地不需要细胞佐剂。此外，根据本发明的组合能够诱导磷灰石和含钙矿物从模拟体液中沉积，而不需要借助骨形态发生蛋白质、牙质磷蛋白质、成牙本质细胞或其它宿主细胞或界定的胶原蛋白基质。诱导矿质作用而不需要有机佐剂的能力使这种材料用于口腔环境中是最佳的。
此外，这些目前使用的材料中许多需要非常高的特殊性能如适合于其特定临床应用的多孔性和机械强度。例如，Li，Clark和Hench表明，具有最小的羟基磷灰石形成率，羟基磷灰石作为一种有效的矿质作用剂是必需的，并且该形成率是组成和微观结构的函数(Li等人，‘溶胶-凝胶法制备的生物活性玻璃粉末的研究，应用生物材料杂质，第2卷，231-239页[1991])。本发明人意外地发现，本发明的材料不需要现有技术的生物玻璃为了在牙科应用中所需要的多孔性和机械强度，因此，在进入牙本质小管中时，它们开始在牙本质小管内部形成含钙矿质。
本发明人还意外地发现，本发明的生物活性材料在超过现有技术的熔体衍生玻璃的组成范围时，仍然是生物活性的。
虽然不是必需的，但是可以与本发明的二元氧化物体系结合使用其它氧化物，包括P2O5、Na2O、B2O3、K2O、MgO、Al2O3、TiO2、Ta2O5和氟化物盐，包括CaF2，如现有技术的组合物中通常要求的那样。
本发明的生物活性材料的优选的示例性应用是在牙质过敏性处理中。在暴露的过敏性牙质表面的微观研究中，表明在牙质的过敏性和非过敏性区域之间存在明显差异。过敏性的牙质被开口的牙本质小管渗入。相反，非过敏性牙质表面的特征在于牙本质小管有天然产生的矿质沉积物或覆盖层使其与外部环境隔开。我们发现，一旦结合到牙质表面或者装在牙本质小管内，本发明的无定形材料由唾液环境激发而开始成核和矿质作用，通过沉积一层在组成和结晶度上与自然的牙齿矿质类似的磷灰石或其它含钙矿物把牙本质小管与外部刺激隔开。
适合于与该组合物一起用于牙质过敏性处理的载体优选的是羟基材料，如水、多醇及其混合物。多醇有时称为湿润剂，包括丙三醇、山梨醇、丙二醇、木糖醇、聚丙二醇、聚乙二醇、加氢玉米淀粉及其混合物。作为载体特别优选的是3-30重量％水、0-90重量％甘油和0-80％山梨醇的液体混合物。一般来说，载体的用量范围约为25-99.9重量％，优选的是约70-95重量％。
当本发明的组合物以牙膏或凝胶形式用于处理牙质过敏时，一般包含天然的或合成的增稠剂，其用量约0.1-10重量％，优选约0.5-5重量％。增稠剂可以包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原酸胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、阿拉伯树胶、爱尔兰苔、淀粉、海藻酸盐和角叉菜胶。
在用于处理牙质过敏的组合物中通常包含表面活性剂。这些表面活性剂可能是阴离子型、非离子型、阳离子型或两性型。最优选的是十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠和十二烷基肌氨酸钠。表面活性剂用量通常约为0.5-80重量％。为了防龋，在口腔用组合物中通常含有氟离子源。氟化物源包括氟化钠、氟化钾、二价锡的一氟磷酸盐、氟化钙、二价锡氟化物和一氟磷酸钠。这些源应该释放约25-3500ppm的氟离子。防龋剂用量约为0.05-3.0重量％，优选的是约0.5-1.0％。
在口腔护理组合物中通常含有的香味剂是基于薄荷油和胡椒薄荷油。其它香味剂的实例包括薄荷醇、丁香、冬青、桉树和大茴香。香味剂浓度范围为约0.1-5.0％。还可以包含甜味剂，如糖精、仙客来钠、天冬甜素、蔗糖等，用量约0.1-5.0重量％。还可以引入其它添加剂，包括防腐剂、硅氧烷、其它合成或天然聚合物、防齿龈炎活性物质、防牙垢剂、增白剂和在传统牙膏中经常发现的其它所需的产品如碳酸氢钠和过氧化物。这些材料能与传统脱敏剂如硝酸钾、氯化钾和碳酸氢钾以及新型脱敏剂如美国专利No.5,589,159中所述的相容是有利的。
对于处理牙质过敏的活性剂的口腔释放，存在许多媒质，包括但不限于膏、凝胶、漱口水、粉末、树胶、牙棉、浆料和溶液，虽然不描述其每一种，但是其中每一种都在本发明的范围内。
在用作骨植入或形成可植入表面的组合物中，根据用途，可以向本发明的生物活性材料中加入其它材料，包括抗生素、结构纤维和/或聚合物树脂。
制备。本发明的一个优点是该材料容易制备，排除了现有技术中的由熔体衍生和由溶胶-凝胶衍生的生物活性材料涉及的高成本和耗时的加工过程。
可以通过多种方法制备本发明的生物活性材料，并且由于先进的加工，对于特定用途，可对独特设计的组合物进行多种化学改性，以及通过设计湿化学法以提高材料的生物活性。本发明的方法可以用来制备仅基于Si、O和Ca+2的本发明的生物活性材料。
1.生产无机玻璃的改进的溶胶-凝胶法
通过把金属醇盐前体与水和催化剂混合，随后通过下列步骤进行金属醇盐物质的“聚合”和凝胶的生产来达到玻璃的传统溶胶-凝胶合成：1)通常在600-900℃加热烧结，2)煅烧热处理，和通常3)超临界干燥来保持纳米结构材料的整体性。
与用熔体衍生法制备的玻璃不同，通过溶胶-凝胶法(“溶胶-凝胶衍生玻璃”)制备的玻璃保持直到纯硅胶的组合物的生物活性。溶胶-凝胶法的特别的特征是微孔材料的产生。结果产生如下两个有利的结果：1)与多孔含钙硅胶相关的高表面积导致周围溶液中的Ca+2浓度迅速升高，和2)由溶胶-凝胶法产生的结构导致多孔凝胶层，甚至随着SiO2含量增大，离子交换和溶解速度降低。这两个因素被认为是在溶胶-凝胶衍生玻璃中的高矿质形成速度和生物活性组成范围扩大的原因。研究表明，溶胶-凝胶制备的二氧化硅与由熔体衍生玻璃不同，它具有高度水解的二氧化硅表面，这促进并引发了磷灰石从亚稳模拟体液中的成核。
本发明人已经能够在“改进的溶胶-凝胶法”中惊人地引入良好的多孔性并增大与溶胶-凝胶衍生材料相关的表面积，这种改进的溶胶-凝胶法不需要加热烧结、煅烧热处理和超临界干燥的附加处理步骤来保持纳米结构材料的整体性，这些步骤不容易适应生产，而是为获得“正确形成的玻璃”所必需的。
在本发明生产无机材料的这种改进的溶胶-凝胶法中，把钙的醇盐前体、四乙氧基甲硅烷(TEOS)和任选的磷酸三乙酯(TEP)在酸性条件和低温下水解形成凝胶。其它合适的配料对于熟悉该领域的技术人员也是显而易见的。该方法还可以使用碱性条件进行水解反应。已经发现这可以控制产生的粉末形态和尺寸。
2.生产有机改性的硅酸盐的改进的溶胶-凝胶法(“Ormosils”)
在这种Ormosils方法中，在改进的溶胶-凝胶法中描述的水解反应首先用来制造有机/无机混合材料，然后形成无机网络。在该网络的形成过程中，适当官能化的有机物部分还经过缩合反应并引入到形成的网络中。在又一形式中，由硅醇封端的聚(二甲基硅氧烷)[PDMS]和四乙氧基甲硅烷[TEOS]前体(硅源)制备有机/无机混合物，如Hu和MacKenzie(材料科学学报，27：4415-4420[1992])所述。通过改变工艺参数，特别是催化剂和体系pH值选择，可以控制最终的粒度、表面改性和反应性控制。有利的是，通过改变有机物与无机成分的混合比可以控制材料的适应性。如果把Ca(II)和对于生物活性的其它关键物质引入到有机/无机混合物材料中，这些复合材料将表现出适应性和生物活性。控制本发明的材料的粒度、表面形貌、适应性和生物活性的能力使得对于其预定用途，能够独特地设计这些材料。
3.使用/改性天然矿质(市售的硅酸盐)
可以利用或改性无机法生产的材料的天然存在的同类物质(即从硅灰石获得的硅酸钙)，可以制备本发明的生物活性剂。市售的可溶性硅酸盐具有下列通式：
                   M2O(SiO2)m(H2O)n其中，M是碱金属，m和n分别是每摩尔M2O的SiO2和H2O的摩尔数。
市售硅酸盐的组成一般用SiO2与M2O的重量比描述。这些可溶性硅酸盐有许多用途，其中，最大的、增长最快的用途来自于能作为活性初始二氧化硅物质。这种无机材料能容易形成反应性二氧化硅物质是其能成核含钙矿物的关键。可溶性硅酸盐的溶解速度取决于玻璃比、固体浓度、生产温度、压力、粒度和总表面积。溶解一般按两步机理进行，它涉及离子交换和网络破裂。
离子交换：
网络破裂：
正如所提供的，硅酸钙不符合这种技术要求，或者具有希望的功能性和某些改进，例如可以进行表面改性、粒度调节、和/或其它必要的处理。在刚收到时，来自Alfa Aesar的市售材料在我们的评估中是中等活性的。然而，在把该材料球磨到5微米的平均尺寸后，该材料提供了提高的生物活性。从硅灰石获得的天然存在的硅酸盐在我们的生物体外评估中已经表现出生物活性。
这些材料，包括硅酸钙(亚(CaSiO3)、正(Ca2SiO4)等)，可以通过主要的化学试剂供应公司如Alfa Aesar和Aldrich购得。
4.生产无机颗粒的基于沉淀的方法
本发明的第四种形式是我们的最优选方法。在这种沉淀方法中，直接通过沉淀无定形氧化物并且不经过溶胶-凝胶阶段，把溶胶-凝胶程序改进成沉淀法，以便消除溶胶-凝胶(或“改进的溶胶-凝胶”法)固有的难以处理的参数。在这种方法中，与前面在溶胶-凝胶法中所述的相同，通过TEOS的可控水解及在沉淀法中引入由钙源(钙盐如硝酸钙或醇盐衍生物如甲醇钙)提供的反应性离子，产生的缩合可以生产无机颗粒。这些无机颗粒含有使本发明的材料具有生物活性的特定试剂、离子聚合物或胶体颗粒。
在传统的溶胶-凝胶(或者我们的“改进的”溶胶-凝胶法)过程中，通常通过使用无机酸(如HCl)或碱(如NH3)作为催化剂，水解单体的四官能团烷氧基前体来合成硅酸盐凝胶。在这种官能团下，一般使用三个反应描述溶胶-凝胶法：1.               水解
             酯化2.                醇缩合
               醇解3.                 水解
              水缩合其中，R是烷基，CxH2X+1。水解反应用羟基(OH)代替烷氧基(OR)。涉及随后的包括硅醇基团的缩合反应产生了硅氧烷键(Si-O-Si)，外加副产品醇(ROH)或水。在大多数条件下，缩合反应在水解反应完成之前开始。
因为水和烷氧基硅烷是不混溶的，所以，共有的溶剂如醇通常用作溶胶-凝胶法中的均化剂。然而，凝胶可由硅的醇盐-水混合物制备而不加溶剂，因为作为水解反应副产品的醇足够均化初始的分相体系。我们已经发现，如果在水解步骤之后，向混合容器中加入反应性物质即硝酸钙，那么由于溶胶内的表面电荷失稳，二氧化硅将会沉淀。这种沉淀的材料在用我们的模型试验时，作为牙本质小管堵塞物和优异的牙质矿质化剂，正如扫描电子显微镜(“SEM”)所判断的，惊人地获得了优异的结果，如图所示，比较两种钙化组织试样或两种牙质盘表面，一种是未处理的(图1)，一种是用这种优选的方法制备的材料处理过的。
在沉淀法的最优选方法中，即“稀释沉淀法”，通过稀释的硅酸盐源(即硅酸钾或硅酸钠水溶液)与前面所述的可溶性钙源的反应生产一种无定形CaO-SiO2无机材料。该方法可以处理最终沉淀物的组成以及物理特性，如最终尺寸或浓度。如图3和4(两种类似制备的牙质表面，即未处理的和处理过的)所示的水力传导实验和SEM所证实的，已经发现由这种稀释方法制备的材料在水基分散体系和典型牙粉组合物中都有很好的功能。
不希望受限于任何理论，在我们的发明中假设，Ca(II)和其它产生生物活性的关键物质可以引入到形成的硅胶中，产生一种微粒混合材料。一般来说，胶体化学家熟知的DLVO(描述悬浮液稳定性的Derjaguin、Landau、Verivery和Overbeak理论)理论成功地解释了由静电排斥产生的胶体稳定化。二氧化硅不服从DLVO理论，因为甚至在等电点，它也明显通过吸附水层被稳定。向水性硅胶中添加阳离子可能降低水化程度并使二氧化硅失稳。Allen和Matijevic(胶体与界面科学学报，31[3]1969 287-296，33[3](1970)420-429，35[1](1971)66-76)表明，向该溶胶中加入盐会以下列方式产生离子交换：
            其中，MZ+是电荷为z的未水解的阳离子。
由于硅醇基团是水的吸收中心，由离子交换除去SiOH降低了水化量并降低了胶体的稳定性。反应沉淀出含Ca(II)的硅酸盐，它可以通过过滤容易地从溶液中除去，并重新悬浮在适合于作为牙科材料用途的介质中。残余的溶液可以重新使用，从而对材料的成本和生产两方面都有利。
在本发明的基于沉淀的方法中，硅酸钠[CAS#1344-09-8]可以被取代为硅源。向硅酸钠沉淀物溶液中加入适量的可溶性钙源沉淀出含钙硅酸盐，其组成与前面描述的材料类似。向硅酸盐溶液中加入的Ca++量通过化学计量计算和实验设计来确定。
本发明的基于沉淀的方法与其它方法相比有多个优点。这种方法不产生在引入到标准牙粉中可能污染最终产品的副产品，即乙醇或残余的TEOS。此外，该方法中的反应化学使得在反应过程中粒度更容易控制，从而消除了进一步的尺寸减小和研磨步骤的需要，这些步骤不仅成本高，而且可能增加污染最终产品的机会。另外，该反应仅需要两种成分，硅酸钠和合适的钙源。这两种化学试剂容易从常见的化学品供应公司获得，并且与其它方法相比是比较便宜的。
在这种方法中，材料一旦从残余溶剂中沉淀和分离，就不需要任何特别的处理，包括洗涤、高热干燥或超临界干燥；该材料也不涉及煅烧过程或有机溶剂萃取。
虽然不是关键的，但是另外优选的是在该方法中，可以化学控制沉淀后的材料，来产生足够小粒度范围的无定形材料，以便不需要另外的研磨、磨细或尺寸减小。因此，可避免试样污染和附加加工的成本。
在室温条件下进行的化学反应的优选方法产生了一种高气孔率、含钙二氧化硅，在生物活性方面类似于通过传统溶胶-凝胶法制备的生物活性玻璃。这种无机材料与目前可以用其它方法获得的热烧结的生物玻璃材料不同。
最优选的是，该反应产生一种仅基于两组分CaO-SiO2体系的含钙氧化物材料；并且该反应在与健康护理领域类似的溶剂中于室温下进行，以及对生产设备和人员是安全的并且是熟知的。
在下列实施例中制备的生物活性材料适合于各种用途，包括但不限于：a)当材料置于组织培育介质中用于修复骨缺陷时，增强骨细胞附着和活性，使得在与细胞接种时，开始形成骨组织；b)填充骨中空洞和牙中沟的植入组合物；c)用于重新矿质化牙齿的口腔护理组合物；d)用于牙周骨缺陷修复的口腔护理组合物；和用于牙质过敏性处理的口腔护理组合物。预期的骨缺陷包括但不限于下列各项：囊性缺陷修复、切除术时的良性和恶性肿瘤部位、骨损失、断裂修复部位，包括延缓或未愈合的部位、关节修复部位、与骨质疏松症相关的缺陷和牙周缺陷。
                        实施例
仅仅为了说明的目的提供下列实施例，可以进行本文未公开的改变或变化。
在为了牙质过敏性处理设计的实施例中，使用在美国专利5,270,031中描述的牙质过敏的改进体外模型进行实验。在这种方法中，垂直于牙的长轴，用金相锯把没有龋齿或修复的完整的人的第三舀齿切成约1毫米厚的切片。保留用于试验的含有牙质且没有牙釉的切片。然后把这些切片用EDTA(乙二胺四乙酸)溶液腐蚀，除去釉层。把牙质盘安装在牙科研究学报57：187(1978)中报道的分裂室装置中。把这种专门的防泄漏室连接到装有组织培养液的加压液体储存器中，该组织培养液用于模仿人体液的渗透性。通过使用加压的N2和CO2气体的混合物，流体可以保持在生理学上的pH值。该设备包括安装在尺子或其它测量仪器上的玻璃毛细管。把一个气泡注入玻璃毛细管中，通过测量气泡的位移与时间的关系，可以测量通过牙质盘的流体流动。已经报道流体实际上从通常的牙齿内部流出牙本质小管。
基线流体在牙质盘中流动、实验混合物、牙粉、凝胶或漱口水的下列测量应用于外牙质盘的表面，其方式模仿其临床应用。在确定的应用期间后，洗去试验材料并测量应用后(lpacute)的水力传导率。用这种方式，可以单独或作为最终产品的组分来测量各种试验材料，试验其在牙本质小管中阻断流体流动的能力。然后可以计算出通过实验材料应用引起的流动降低的百分数。
对于给定的所有实施例，为了获得流动降低，唾液培养是必要的。为了研究新试剂的矿质化潜力，延长时间以及修改标准牙质水力传导测试是必要的。在进行初始的应用后测量后，把分裂室从设备中取出，把消毒过滤后的人唾液储存器连接到该室，使得流体可以冲刷处理过的咬合的牙质表面。室的外部包裹在石蜡中，避免与空气接触和产生流体损耗。然后把该单元放在保持在体温的培养箱中。在足够的时间后，取出该单元，丢弃唾液储存器，把分裂室重新连接到水力传导率设备上。此时，可以重新测量牙质流体流动，并且可以重新涂敷试验材料。在随后的实验中，在三次处理和40小时唾液培养后，获得所报道的流动减小。
在遵从本说明书和权利要求的下列实施例中，所有的温度用摄氏温度，所有的份和百分比用重量表示，除非另外说明。
实施例1(改进的溶胶-凝胶法-ORMOSILS)
原料是试剂级的硝酸钙、TEOS(四乙氧基甲硅烷)、PDMS(聚二甲基硅氧烷)。使用试剂级的2-丙醇和四氢呋喃作为溶剂，使用HCl作为催化剂。把TEOS(10克)和硅醇封端的PDMS(5.9克)与2-丙醇(4.8毫升)和四氢呋喃(3.2毫升)的混合物混合。该溶液表示为溶液A。把适量的硝酸钙(0.42克)溶解在蒸馏水和HCl溶液(35％)中。向该溶液中加入2-丙醇(7.0毫升)，同时搅拌；该溶液变成溶液B。该配方基于由K.Tsuru等人在Mat.Res.Soc.Symp.Proc.(材料研究学会文集)Vol.435，p404，1996中概述的生物活性Ormosils分析。把溶液A和B混合，随后在80℃在搅拌的同时回流30分钟。
在回流后，把混合物用冰水淬冷到25℃，注入容器中并使其在环境条件下凝胶化。在凝胶化之后，把平的、不规则碎片研磨到约10微米或更小的尺寸，最大粒度约为2微米或更小。可以通过多种方法进行研磨，包括但不限于球磨、空气冲击磨、MICROS超细磨、旋转切割机研磨、锤式研磨和笼式研磨。现在把这种已知粒度的材料分散在甘油中，并用我们的体外试验模型以各种浓度的浆料进行试验。
在本发明的目前的实施方案中，20％浆料的重复施加表现出良好的牙质流体流动降低能力，如表1所示
表1：用有机/无机复合材料的甘油悬浮液的流动降低百分数
         处理 处理后平均值(40小时)    标准偏差   试样尺寸(N＝)
  在甘油中的20％有机/无机复合材料浆料     61.5％     ±12.9     4
应该注意，在评价非生物活性材料时，重复施加和过滤的唾液培养不产生明显的流体流动降低。此外，SEM证实了暴露于该循环方法的未处理的牙质表面和空白对照剂处理的牙质表面的整体性。在用这种方法考察细研磨的浮石处理的牙质表面时，没有观察到闭塞。类似地，在SEM评价后，仅暴露于循环的消过毒的唾液处理的未处理牙质表面的形貌(如在这种矿质化模式中)与新切割和制备的牙质试样没有明显不同。
实施例2(改进的溶胶-凝胶法-ORMOSILS)
本发明的第二种实施方案由与实施例1相同的前体制备并用类似的方式处理。然而，在该实施例中，我们明显增大了在材料中的钙离子源，即硝酸钙的总量(1.25克)。虽然这种增大降低了原始材料的异常的机械强度和柔韧性，但是，所得的组合物在各种浓度的甘油悬浮液中表现出更好的牙质流体流动降低能力(表2)。
表2用高钙离子引入量的有机/无机材料的甘油悬浮液产生的流动降低百分数
    处理  处理后平均值(40小时)  标准偏差  试样尺寸(N＝)
    在甘油中的5.0％有机/无机材料     100％     0.0     4
    在甘油中的20％有机/无机材料     100％     0.0     4
这种材料比实施例中所述的材料产生更快、更充分的闭塞，如图6所示，该图表示用这种改进的溶胶-凝胶ORMOSILS法制备的材料处理后的牙质盘表面。图5表示未处理的类似制备的牙质表面。
实施例3(改进的溶胶凝胶法-无机材料)
在环境条件下通过溶胶-凝胶法生产一种完全无机的材料。该材料使用与实施例2类似的前体，但是省略PDMS和四氢呋喃。2-丙醇是TEOS的溶剂，在本实施例中不用。TEOS在本实施例中就作为硅源。程序与实施例1和2相同。但是，本实施例的产品仅含有钙、硅和氧。虽然这种材料的机械强度差，但是，它作为牙本质小管闭塞剂非常有效。此外，对于毒性方面，没有PDMS和四氢呋喃是有利的。
表3：用溶胶-凝胶法得到的无机复合材料的甘油悬浮液产生的流动降低百分数
       处理  处理后平均值(40小时)   标准偏差  试样尺寸(N＝)
在甘油中的20.0％溶胶-凝胶衍生无机复合材料     97.4％     ±3.7     8
实施例4(改进的溶胶-凝胶法-碱催化反应)
使用碱催化溶胶-凝胶法来控制所得微粒悬浮液的形状和尺寸。原料如下：50毫升TEOS、75毫升乙醇、70毫升水、0.575克氢氧化铵(30％)和3.6克硝酸钙。对于这些反应，使用氨水作为催化剂，导致球形颗粒的形成。这种程序基于1968年Stbber和Fink的文章“在微米范围内的单分散二氧化硅球的可控生长”(胶体与界面科学学报，26，62-69，1968)。所得的颗粒组合物证明是非常有效的矿质化剂(表4)。扫描电子显微镜照片表明，可以推断牙本质小管的完全覆盖是由于用复合材料处理的试样中牙本质小管口的矿质化。许多专利标明了表示牙齿过敏区域的牙管的未处理试样。此外，我们在化学上控制颗粒材料的形状和形貌的能力使得该实施例最容易配制和处理。此外，这种材料的元素分析证实了以有助于生物活性的比例存在的大量Ca+2和Si。
      表4：用无机复合材料的甘油悬浮液产生的流动降低百分数
处理 处理后平均值(40小时) 标准偏差 试样尺寸(N＝)
在甘油中的5.0％无机复合材料 98.0％ ±3.4  3
在甘油中的10.0％无机复合材料 97.7％ ±3.4  17
实施例5(天然存在的矿质)
使用从购自Alfa Aesar的矿物硅灰石获得的正硅酸钙[(CaO)2-SiO2，FW：0.088-0.044毫米(172.24，-325目，美制)]。出版的研究已经表明，在1500℃经2小时从碳酸钙和二氧化硅的化学计量混合物合成的假硅灰石在模拟体液环境中是生物活性的(De Aza PN.等，假硅灰石在人唾液中的生物活性，牙科学报，27(1999)，107-113)。如从Alfa Aesar提供的，其粒度不适合于这种应用，把该材料在甘油中球磨到对微孔基质矿质化有利的平均粒度。如表5所示，所得的颗粒组合物证明是一种有效的矿质化剂。
表5：用从硅灰石衍生的正硅酸钙悬浮液的流体减少百分数
        处理  处理后平均值(40小时)  标准偏差   试样尺寸(N＝)
由Alfa Aesar提供的20％天然衍生的正硅酸钙     74.3％   ±30.0     4
实施例6(生产无机颗粒的基于沉淀的方法)
使用市售硝酸钙和硅酸钠溶液制备一种沉淀物。向72.8重量％的40％硅酸钠溶液中，加入27.2重量％的75％在去离子水中的四水合钙溶液，用高速运行的混合器对硅酸钠溶液提供最大搅拌。沉淀立即发生。把沉淀物(硅酸钙，无机沉淀物或“CSIP”)在60℃干燥40小时。
在实施例6中，通过研磨减小CSIP的颗粒尺寸(例如使用空气冲击磨、简单的球磨机等)。然而，通过改变pH值或稀释硅酸钠溶液同时保持降低沉淀物的最终粒度的高硝酸钙浓度可以改变粒度。通过水力传导率和图3-4所示的SEM(未处理的和用实施例6的组合物处理后的)鉴定了优异的牙本质小管闭塞功效。
实施例7
使用下列配方制备用于敏感性牙齿时进一步有助于缓和疼痛的牙膏组合物。在本实施例中的脱敏剂可以是上述Ormosil、无机复合材料、合成衍生无机材料、或溶胶-凝胶衍生材料、或在合适的组合物中的硅酸钠衍生材料。对于每种成分给出基于总配方为100％的重量百分数。
 成分     重量％
 水     48.4
 硅酸钙(从硅酸钠溶液[1344-09-8]和Ca(NO3)2[13477-34-4]获得)     5.0
 十二烷基肌氨酸钠     0.4
 糖精钠     0.3
 氟化钠     0.2
 羟乙基纤维素     2.3
 水合二氧化硅磨料     6.0
 十二烷基硫酸钠     1.2
 甘油     23.0
 水合二氧化硅增稠剂     8.0
 薄荷油     0.2
实施例8
制备第二种牙膏配合物，包含有由Ormosil、无机复合材料、合成衍生无机材料、或溶胶-凝胶法衍生材料组成的脱敏剂。重量百分数基准和制备方法与前面的实施例相同。
    成分     重量％
    Ormosil.含有高含量钙     3.0
    十二烷基肌氨酸钠     0.6
    糖精钠     0.3
    氟化钠     0.3
    羟乙基纤维素     2.3
    水合二氧化硅磨料     6.0
    十二烷基硫酸钠     1.2
    甘油     71.1
    水合二氧化硅增稠剂     8.0
    薄荷油     0.2
实施例9
以两相体系制备第三种牙膏制剂。这种牙膏可以在由一种分割包装的隔膜把每一相单独保存的一个管中，或者可以在同时分配每一相的双室压出筒中，或者可以包装在单独的管中，从而相继施用。
    A相     B相
    成分     重量％     -
    碱催化无机复合材料     3.0     -
    十二烷基肌氨酸钠     0.6     0.6
    羟乙基纤维素     2.3     -
    十二烷基硫酸钠     1.2     -
    甘油     82.8     -
    水合二氧化硅增稠剂     8.0     8.0
    水杨酸甲酯     0.1     -
    氟化钠     -     0.3
    糖精钠     -     0.3
    水     -     84.6
    薄荷油     -     0.2
    水合二氧化硅磨料     -     6.0
活性成分可以配入各种设计用于减缓牙敏感性的牙漂洗制剂中。需要极细的粒度来保证Ormosil、无机复合材料、合成衍生无机材料、溶胶-凝胶衍生材料或者从矿质前体天然衍生的硅酸钙。这可以通过材料的化学改性或机械研磨完成。
实施例10
药用型漱口水和氟化物口腔漱口液制剂(以重量％表示如下)(调节到pH值为6)：
    成分     药用型     氟化物口腔用
    无机沉淀材料     1.0     -
    乙醇     15.0     -
    甘油     20.0     15.0
    聚乙二醇     0.5     -
    水     61.5     73.5
    酱色     达所需深浅     -
    糖精钠     0.03     0.05
    Ormosil     -     2.0
    醇     -     5.0
    绿薄荷     -     0.25
    Poloxamer 338     -     1.0
    氟化钠     -     0.05
    安息香酸盐     -     0.1
    FD & C染料     -     达所需颜色

Claims (20)

1.一种用于修复钙化组织中的缺陷的组合物，包含一种主要由钙、硅和氧组成的无定形生物活性颗粒材料。
2.根据权利要求1的组合物，其中，所述无定形材料选自由下列材料组成的组中：
a)有机硅酸酯源与钙源的反应产物；
b)原硅酸四乙酯的含钙水解产物；
c)含钙的二氧化硅溶胶-凝胶；
d)二元氧化钙和硅酸盐的沉淀材料；
e)天然存在的类硅灰石硅酸钙的合成类似物；和
f)可溶性钙源与硅酸盐溶液的沉淀反应产物。
3.根据权利要求2的组合物，其中，所述无定形材料是可溶性钙源和稀硅酸盐源的沉淀反应产物，所述稀硅酸盐源选自硅酸钾水溶液或硅酸钠水溶液。
4.根据权利要求1-3的任一项的组合物，其中，所述材料的粒度约为10微米或更小。
5.根据权利要求4的组合物，其中，所述材料主要包含尺寸约2微米或更小的颗粒。
6.根据权利要求1-5的任一项的组合物，在牙科产品中，通过在敏感性牙齿的牙本质小管内形成含钙矿质以缓解由于暴露的牙质表面和开口牙本质小管的存在产生的牙齿敏感性。
7.根据权利要求6的组合物，包含载体和约1-25％的所述无定形材料。
8.根据权利要求7的组合物，其中，所述载体包含0-30％的水、0-90％的甘油和0-80％的山梨醇。
9.根据权利要求7或8的组合物，其中，所述无定形材料约为组合物的5-10％，并且该组合物是一种牙粉。
10.主要由钙、硅和氧组成的无定形生物活性颗粒在修复钙化组织中缺陷的产品制备中的应用。
11.根据权利要求10的应用，用在通过在敏感性牙齿的牙本质小管内形成含钙矿质来缓解由于暴露的牙质表面和开口的牙本质小管的存在产生的牙齿敏感性的产品的制备中。
12根据权利要求10或11的使用，其中，所述无定形材料选自由下列材料组成的组中：
a)有机硅酸酯源和钙源的反应产物；
b)原硅酸四乙酯的含钙水解产物；
c)含钙的二氧化硅溶胶-凝胶；
d)二元氧化钙和硅酸盐沉淀的材料；
e)天然存在的类硅灰石硅酸盐的合成类似物；和
f)可溶性钙源和一种硅酸盐溶液的沉淀反应产物。
13.一种主要由钙、硅和氧组成的无定形生物活性颗粒，用于修复钙化组织中的缺陷。
14.根据权利要求13的无定形生物活性颗粒，用于牙齿的脱敏。
15.根据权利要求13或14的无定形生物活性颗粒，选自由下列材料组成的组中：
a)有机硅酸酯源和钙源的反应产物；
b)原硅酸四乙酯的含钙水解产物；
c)含钙的二氧化硅溶胶-凝胶；
d)二元氧化钙和硅酸盐沉淀的材料；
e)天然存在的类硅灰石硅酸盐的合成类似物；和
f)可溶性钙源和一种硅酸盐溶液的沉淀反应产物。
16.一种用于生产修复钙化组织中的缺陷的无定形生物活性颗粒的方法，所述方法基本包括向硅酸盐或硅酸盐前体的溶液中加入足够量的可溶性钙源溶液以产生含钙的硅酸盐颗粒的沉淀。
17.根据权利要求16的方法，其中，所述可溶性钙源选自钙盐和烷氧基衍生物及其混合物。
18.根据权利要求16或17的方法，其中，所述硅酸盐或硅酸盐前体的溶液是选自硅酸钾水溶液和硅酸钠水溶液的稀硅酸盐源。
19.一种用于生产处理过敏性牙齿的无定形生物活性颗粒的方法，所述方法主要包括把金属醇盐与水和催化剂混合并聚合硅酸酯以生产所述无定形生物活性颗粒。
20.根据权利要求19的方法，其中，所述金属醇盐由四乙氧基硅烷和硅醇封端的聚(二甲基硅氧烷)制备。
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