CN103228248A - 含硅酸钙和碱性氨基酸的洁齿剂组合物 - Google Patents

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Abstract

一种口腔护理组合物，其包含有效量的、以游离或盐形式存在的碱性氨基酸；和有效量的硅酸钙粒子。硅酸钙粒子的平均直径小于约5微米，这样它们可闭塞牙齿的牙本质小管。一种口腔护理方法，该方法包括向患者的口腔施用组合物，以减少或抑制牙齿的超敏性和实现其他的利益。

Description

含硅酸钙和碱性氨基酸的洁齿剂组合物
发明领域
本发明涉及包含与碱性氨基酸或其盐一起的牙本质闭塞粒子(dentin occluding particles)的口腔护理组合物，以及涉及制备和应用这样的组合物的方法。
发明背景
牙本质是在牙釉质和牙骨质内部的牙齿的部分，由于大量已知为牙本质小管的精细的导管或小管而具有放射状条纹外观。小管从齿髓腔向牙本质外周行进，且在其底部直径通常为约两个微米而在外周稍微更窄些。小管通常并不暴露于口腔环境中，因为它们通常被牙釉质或牙骨质所覆盖。牙骨质转而常常由牙龈覆盖。
通常理解的是，部分或完全暴露的小管可导致牙敏感症、激惹和疼痛病症。在此理论下，牙龈线的退缩使牙骨质受到侵蚀。而受侵蚀的牙骨质转而使牙本质小管形成空洞。暴露的小管引起牙齿内部神经过敏，将会受到由因为物质和能量在牙齿的外部和内部之间转移加速通过小管形成的外来的口部刺激过分影响。通常的环境刺激，诸如热、冷、化学和物理以及机械压力或刺激，诸如刷牙，可能穿过开放的牙本质小管激惹神经，并因此产生疼痛。敏感牙齿的疼痛看来是这些刺激的结果，它们显然引起流体在牙本质小管中运动，激活牙髓神经末梢。
按照惯例，已经采取两种途径治疗或缓解牙敏感症。一种途径是，通过施用多种药物改变最接近神经的化学环境，这样就不刺激神经或者不太大地刺激神经。已知在该项化学途径中有用的药物包括钾盐(诸如硝酸钾、碳酸氢钾和氯化钾)、锶盐、锌盐和氯化物盐。
第二种途径涉及对神经的机械屏蔽，通过，如用小管阻断剂(即闭塞剂(occluding agents))完全或部分阻断牙本质小管。
不管前述的发展如何，还是期望提供治疗和预防牙齿超敏症的备选的方法和组合物。
发明简述
因此，本发明的第一方面是口腔护理组合物，其包含：
有效量的呈游离或盐形式的碱性氨基酸；和
有效量的硅酸钙粒子。
本发明的第二个方面是口腔护理方法，包括向患者的口腔施用一定量的本发明组合物，所述量有效：减少或抑制龋齿的形成；减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤；减少或抑制牙齿的除矿化和促进牙齿的再矿化；减少牙齿的超敏性；减少或抑制牙龈炎；促进口中痛处或切口的愈合；降低产酸菌的水平；提高分解精氨酸的细菌(arginolytic bacteria)的相对水平；抑制口腔中微生物生物膜形成；在糖挑战后升高和/或维持牙菌斑(plaque) pH于至少pH 5.5的水平；减少牙菌斑堆集；治疗、减少、解除或减轻口干症；使牙齿增白；减少侵蚀；促进全身健康；使牙齿对致龋菌产生免疫；和/或清洁牙齿和口腔。
在本发明的某些实施方案中，硅酸钙粒子具有的平均直径小于5微米。
在本发明的某些实施方案中，组合物还包含硝酸钾。在某些这些实施方案中，硝酸钾存在的浓度是基于组合物的重量的1-10 wt.%。
在本发明的某些实施方案中，碱性氨基酸的有效量是基于组合物的重量的0.1-20 wt.%。
在本发明的某些实施方案中，硅酸钙粒子的有效量是基于组合物的重量的5-20 wt.%。
在本发明的某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸。
在本发明的某些实施方案中，碱性氨基酸部分或完全呈现盐形式，所述盐形式选自精氨酸碳酸氢盐、精氨酸盐酸盐、精氨酸磷酸盐及其组合。
在本发明的某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸碳酸氢盐。
在本发明的某些实施方案中，硅酸钙粒子的平均直径为从2微米至5微米。
在本发明的某些实施方案中，组合物还包含沉淀的碳酸钙或硅土。
在本发明的某些实施方案中，组合物还包含可溶性氟化物盐、阴离子表面活性剂和抗菌剂。
在本发明的某些实施方案中，组合物为水性的。
在本发明的某些实施方案中，组合物呈现牙膏的形式，其还包含选自以下的至少一个成分：水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
在本发明的某些实施方案中，将组合物以有效减少牙齿的超敏性的量施用于口腔。
发明详述
如通篇使用的，范围用作描述处于该范围内的每个和各个值的速记。该范围内的任何值可被选作该范围的终点。另外，本文引用的所有参考文献通过全文参考结合于本文。如果发生本公开中的定义与所引用的参考文献的定义有冲突时，以本公开为准。应该理解的是，当描述制剂时，可按照它们的成分描述它们，如本领域通常的那样，尽管当在制备、存储和使用中这些成分可在实际的制剂中相互反应，并且所描述的制剂意欲覆盖这样的产物。
除非另有说明，应该理解，在本文或在说明书的其他地方表达的所有百分率和量是指重量百分率。给出的量基于物质的有效重量。
本发明的组合物
诸成分的量将基于传递系统的性质和具体成分的不同而异。例如，碱性氨基酸可存在的水平，如对漱口水而言为从约0.1至约20 wt.% (表达为游离碱的重量)，如约0.1至约3 wt.%，对消费者牙膏而言为从约1至约10 wt.%，或对专业或处方治疗产品而言为从约7至约20 wt.%。氟化物可存在的水平，如对漱口水而言为约25至约10,000 ppm，例如约25至约250 ppm，对消费者牙膏而言为约750至约2,000 ppm，或对专业或处方治疗产品而言为约2,000至约10,000 ppm。抗菌剂的水平将类似地依在牙膏中使有的水平不同而异，例如比在漱口水中所使用的高约5至约15倍。例如，三氯生漱口水可含，如约0.03 wt.%三氯生，而三氯生牙膏可含约0.3 wt.%三氯生。
碱性氨基酸
可用于本发明组合物和方法中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸，诸如精氨酸、赖氨酸、丝氨酸和组氨酸，而且还包括任何在分子中具有羧基和氨基的碱性氨基酸，其为水-可溶性的且提供pH约7或更大的水溶液。
从而，适宜用于本发明的碱性氨基酸包括，但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸，其盐或组合。在某些实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸，而精氨酸是最优选的。
在某些实施方案中，碱性氨基酸包括至少一个产生于精氨酸脱亚胺酶系统的中间体。产生于精氨酸脱亚胺酶系统的中间体可在口腔护理组合物中有用，以对于龋齿控制和/或预防而言提供牙菌斑中和。精氨酸是可在口腔中找到的天然碱性氨基酸。口腔中的精氨酸可被某些牙菌斑菌株存活所利用，所述菌株为例如血链球菌(S. sanguis)、格氏链球菌(S. gordonii)、副血链球菌(S. parasanguis)、鼠链球菌(S. rattus)、米氏链球菌(S. milleri)、咽峡炎链球菌(S. anginosus)、粪链球菌(S. faecalis)、内氏放线菌(A. naeslundii)、龋齿放线菌(A. odonolyticus)、纤维二糖乳杆菌(L. cellobiosus)、短乳杆菌(L. brevis)、发酵乳杆菌(L. fermenium)、牙龈卟啉单胞菌(P. gingivalis)和齿垢密螺旋体(T. denticola)。这样的生物体可在可存在于接近于牙齿表面的区域的酸性环境下死亡，在该区域产酸的或耐酸的致龋菌株可使用糖以产生有机酸。因此，这些分解精氨酸的菌株可使精氨酸破坏成氨，以提供生存所需的碱度，另外，使菌斑缓冲和产生与致龋系统对立的环境。
这样的分解精氨酸的生物可通过被称作“精氨酸脱亚胺酶系统”的内在的细胞酶通路系统(籍此在通路中形成中间体)，使精氨酸分解代谢。在该通路中，经由精氨酸脱亚胺酶，L-精氨酸可被分解成L-瓜氨酸和氨。然后在无机磷的存在下，经由鸟氨酸(ornithane)氨甲酰基转移酶，L-瓜氨酸可被分解成L-鸟氨酸(L-ornithine)和磷酸氨基甲酰。然后，氨基甲酸激酶可被分解成磷酸氨基甲酰以形成另一个分子的氨和二氧化碳，并且在此过程中也形成ATP (腺苷5'-三磷酸)。ATP可被分解精氨酸的细菌用作生长的能源。因此，当利用精氨酸脱亚胺酶系统时，可得到两个分子的氨。
已经发现，在某些实施方案中，氨可帮助中和口腔牙菌斑pH以控制和/或预防龋齿。
本发明的一些实施方案的口腔护理组合物可包括在精氨酸脱亚胺酶系统中产生的中间体，诸如瓜氨酸、鸟氨酸和/或磷酸氨基甲酰。
口腔护理组合物可包括有效量的上述中间体。在一些实施方案中，口腔护理组合物包含约1 mmol/L至约10 mmol/L中间体。在其他的实施方案中，口腔护理组合物包含约3 mmol/L至约7 mmol/L中间体。在其他的实施方案中，口腔护理组合物包含约5 mmol/L中间体。
意欲将本发明组合物局部应用于口腔，故用于本发明的这样的盐对于按提供的量和浓度的这样的用途应该是安全的。适宜的盐包括为本领域已知的药学上可接受盐，一般按提供的量和浓度被认为是生理学上可接受的。生理学上可接受的盐包括那些衍生于药学上可接受的无机或有机酸或碱，例如由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，如盐酸盐或溴化物盐，和由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如那些衍生于碱金属，诸如钾和钠或碱土金属诸如钙和镁的盐。采用本领域已知的标准程序，例如，使足量的碱性化合物，诸如胺与供应生理学上可接阴离子的适宜的酸反应，可得到生理学上可接受的盐。
在某些实施方案中，碱性氨基酸存在的量是基于组合物的总重量的0.5-20 wt.%或5-15 wt.%或约10 wt.%。
硅酸钙
除了碱性氨基酸之外，本发明组合物包含硅酸钙。硅酸钙呈现为一定尺寸的粒子形式，以致它们有效闭塞牙本质小管。因此，优选硅酸钙粒子具有的平均直径为0.5-10微米或1-9微米或2-5微米，平均直径小于5微米是最优选的。硅酸钙优选具有的表面积为20-400 m2/g和孔隙容积为0.01-1 cc/g。
本发明组合物包含有效闭塞牙本质小管的量的硅酸钙粒子。在本发明的组合物的某些实施方案中，硅酸钙粒子存在的量为基于组合物的总重量的1-20 wt.%或5-15 wt.%或约10 wt.%。
适宜的硅酸钙粒子可从商业上获得，或通过已知方法，例如在US 20080305027 A1中公开的方法制备。在某些实施方案中，硅酸钙具有高的表面积。虽然无需磷酸盐预处理，但是在某些实施方案中，用磷酸盐对硅酸钙预处理。高表面积硅酸钙将会大于20 m2/g。
神经脱敏剂
本发明的组合物的某些实施方案包括有效治疗或预防牙齿超敏性的化学药物，诸如钾盐(如硝酸钾、碳酸氢钾和氯化钾)、锶盐、锌盐和氯化物盐。
在某些实施方案中，这样的药物构成组合物的0.01-10 wt.%或1-8 wt.%。
氟离子源
口腔护理组合物还可包含一个或多个氟离子源，如可溶性氟化物盐。多种产生氟离子的物质可用作本发明组合物的可溶性氟化物的来源。适宜的产生氟离子的物质的实例在US 3535421、US 4885155和US 3678154中找到。
代表性氟离子源包括，但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及其混合物。
在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物也可含氟离子的源或以足以供给约25-25,000 ppm氟离子，一般至少约500 ppm，如约500至约2000 ppm，如约1000至约1600 ppm，如约1450 ppm氟离子的量提供氟的成分。氟化物的适当水平将取决于具体的应用。例如，漱口剂将典型地具有约100至约250 ppm氟化物。普通消费者使用的牙膏将典型地具有约1000至约1500 ppm，而儿科牙膏稍微少一些。专业应用的洁齿剂或覆盖物(coating)可具有多达5,000甚或25,000 ppm氟化物。
可将氟离子源加至本发明组合物中，其浓度基于组合物的重量为约0.01 wt.%至约10 wt.%，或约0.03 wt.%至约5 wt.%，或约0.1 wt.%至约1 wt.%。以提供适当水平的氟离子的氟化物盐的重量将明显地基于盐中的相反离子的重量而变化。
当组合物包含碳酸氢钙时，因为稳定性的理由，单氟磷酸钠优选于氟化钠。
研磨剂
除了用作闭塞剂的研磨剂的硅酸钙外，本发明组合物还可包含一个或多个额外的研磨剂，包括，但不限于：沉淀的碳酸钙(PCC)；磷酸钙研磨剂(如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)。羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸二钙二水合物(CaHPO4 · 2H2O，本文有时也称为DiCal)或焦磷酸钙；二氧化硅研磨剂，诸如具有平均粒径最高至约20 μm的沉淀的硅土(如ZEODENT 115，由J. M. Huber销售)；偏磷酸钠；偏磷酸钾；硅酸铝；煅烧的氧化铝；和斑脱土或其他硅土物质。
额外的研磨剂优选具有的平均直径为0.1-30微米或5-15微米。
二氧化硅研磨剂可来自沉淀的二氧化硅或硅胶，诸如在Pader等的US 3538230和Digiulio 的US 3862307中描述的硅干凝胶。特别的硅干凝胶是由W. R. Grace & Co.. Davison Chemical Division销售的商品名为SYLOID的硅干凝胶。沉淀的二氧化硅物质包括那些由J. M. Huber Corp.以商品名ZEODENT销售的物质，包括带有标号ZEODENT 115和ZEODENT 119的二氧化硅研磨剂。这些二氧化硅研磨剂在Wason的US 4340583中有描述。
在某些实施方案中，在依据本发明的口腔护理组合物的实践中有用的研磨剂物质包括硅胶和具有吸油值约小于100 cc/100 g二氧化硅且范围在约45 cc/100 g至约70 cc/100 g二氧化硅的沉淀的无定形二氧化硅。采用ASTA Rub-Out方法D281检测吸油值。在某些实施方案中，二氧化硅是具有平均粒径3-12 μm或5-10 μm的胶状粒子。
在某些实施方案中，研磨剂物质包括大部分的非常小的粒子，如具有平均直径小于约5 μm的粒子。例如，研磨剂物质可包含具有d50为约3至约4 μm的小粒子二氧化硅(SPS)，例如，SORBOSIL AC43 (Ineos)。这样的小粒子可在针对降低超敏性的制剂的功效方面起作用。小粒子组分可与第二大的粒子研磨剂组合存在。在某些实施方案中，例如，制剂包含约5至约25 wt.%的小粒子，如SPS，和约10至约30 wt.%的常规研磨剂。
在本发明的实践中特别有用的低吸油量的二氧化硅研磨剂为由W.R. Grace & Co.,的Davison Chemical Division, Baltimore. Md. 21203以商标名SYLODENT XWA销售的二氧化硅研磨剂。SYLODENT 650 XWA，一种由含水量约29 wt.%平均直径约7至约10 μm的胶状二氧化硅粒子和吸油量小于约70 cc/100 g的二氧化硅组成的硅水凝胶，是在本发明的实践中有用的低吸油量二氧化硅研磨剂的实例。在某些实施方案中，研磨剂以10-60 wt.%、20-45 wt.%或30-50 wt.%的浓度存在于本发明的口腔护理组合物中。
在某些实施方案中，将碱性氨基酸掺入具有包含作为研磨剂的碳酸钙，且特别是沉淀的碳酸钙的、碱性配方的洁齿剂组合物中。L-精氨酸和精氨酸盐，诸如精氨酸碳酸氢盐，它们本身口感明显呈苦味，且在水溶液中也赋予鱼腥味。将L-精氨酸或精氨酸盐加入含碳酸钙的碱性洁齿剂制剂中，可提供显著改善的口味和口感，这归因于洁齿剂制剂和归因于增加消费者对产品的整体接受。
发泡剂
本发明的口腔护理组合物可任选包含增加在刷拭口腔时所产生的泡沫量的物质。
增加泡沫量的物质的示例性实例包括，但不限于聚氧化乙烯和包括但不限于藻酸盐聚合物的某些聚合物。
聚氧化乙烯可增加由本发明口腔护理载体组分所产生的泡沫的量和泡沫的稠度。聚氧化乙烯通常也已知为聚乙二醇("PEG")或聚环氧乙烷。适宜用于本发明的聚氧化乙烯将具有约200,000至约7,000,000的分子量。在一个实施方案中，分子量将为约600,000至约2,000,000，而在另一个实施方案中为约800,000至约1,000,000。适宜的聚氧化乙烯包括自Dow Chemical Co.的聚氧化乙烯的POLYOX家族。
聚氧化乙烯可按基于组合物的重量的1-90 wt.%.或5-50 wt.%或10-20 wt.%.的量存在。在口腔护理组合物中发泡剂剂量(即单一剂量)是0.01-0.9 wt.%,或0.05-0.5 wt.%,或0.1-0.2 wt.%。
表面活性剂
任选包含在本发明口腔护理组合物中的另一种物质是表面活性剂或相容的的诸表面活性剂的混合物。适宜的表面活性剂是那些在整个宽泛的pH范围下均适度稳定的表面活性剂，例如，阴离子、阳离子、非离子或两性离子表面活性剂。适宜的表面活性剂的非限制性实例在Agricola等的US 3959458、Haefele的US 3937807和Gieske等的US 4051234中公开。
在某些实施方案中，在本文有用的阴离子表面活性剂包括在烷基中具有约10至约18个碳原子的烷基硫酸酯的水-可溶性盐和具有约10至约18个碳原子的脂肪酸的磺酸化甘油一酸酯的水-可溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠和椰油基单甘油酯磺酸钠是该种类型的阴离子表面活性剂的实例。也可利用阴离子表面活性剂的混合物。
在另一个实施方案中，在本发明中有用的阳离子表面活性剂可被广泛地定义为具有一条含约8至约18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，诸如十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基氯化吡啶鎓、十六烷基三甲基溴化铵、二-异丁基苯氧基乙基二甲基苄基氯化铵、椰油基烷基三甲基-亚硝酸铵、十六烷基氟化吡啶鎓及其混合物。
例证性的阳离子表面活性剂包括在Briner等的US 3535421中描述的季铵氟化物。某些阳离子表面活性剂也可在组合物中用作杀菌剂。
可用于本发明组合物的例证性非离子表面活性剂可被广泛地定义为由环氧烷烃基团(性质上是亲水的)与性质上可为脂肪族或烷基芳族的有机的疏水化合物缩合产生的化合物。适宜的非离子表面活性剂的实例包括，但不限于PLURONICS (BASF Corp.)，烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生于环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物缩合的产物、脂族醇、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜的环氧乙烷缩合物和这样的物质的混合物。
在某些实施方案中，在本发明中有用的两性离子合成表面活性剂可被广泛地描述为脂族季铵、鏻和锍化合物的衍生物，其中的脂族基团可为直链或支链，且其中的一个脂族取代基含约8至约18个碳原子和一个含阴离子水-溶性基团，如羧基、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根。适合纳入组合物中的表面活性剂的例证性实例包括，但不限于烷基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠、椰子油酰胺基丙基甜菜碱和聚山梨酸酯20及其组合。
在特别的实施方案中，本发明组合物包含阴离子表面活性剂，如月桂基硫酸钠。
表面活性剂或相容的诸表面活性剂的混合物可以基于组合物的重量的0.1-5.0 wt.%、0.3-3.0 wt.%或0.5-2.0 wt.%的量存在于本发明的组合物中。
调味剂
本发明的口腔护理组合物也可包含调味剂。
用于本发明的实践中的调味剂包括，但不限于精油以及各种不同的调味醛、酯、醇和类似的物质。精油的实例包括绿薄荷、胡椒薄荷、鹿蹄草、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、柚子和橙的油。
也有用的是这样的化学物，如薄荷醇、香芹酮和茴香脑。某些实施方案使用胡椒薄荷和绿薄荷的油。
按基于组合物重量的0.1-5 wt.%或0.5-1.5 wt.%的浓度将调味剂掺入某些实施方案的组合物中。在单一的口腔护理组合物剂量(即单一剂量)中的调味剂的剂量是0.001-0.05 wt.%或0.005-0.015 wt.%。
螯合剂
本发明的口腔护理组合物也可任选包括一个或多个可与在细菌细胞壁中发现的钙复合的螯合剂。与钙的结合削弱细菌细胞壁并加强细菌的裂解。
在本发明中适宜用作螯合剂的一组化合物是可溶性焦磷酸盐。用于本组合物中的焦磷酸盐可为任何的碱金属焦磷酸盐。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属二酸焦磷酸盐、三碱金属单酸焦磷酸盐及其混合物，其中的碱金属为钠或钾。呈其水合和非水合形式的所述盐均是有用的。用于本组合物中的有效量的焦磷酸盐一般足以提供至少约1.0 wt.%焦磷酸盐离子，如1.5-6 wt.%或3.5-6 wt.%的这样的离子。
聚合物
本发明的口腔护理组合物也任选包括一个或多个聚合物，诸如聚乙二醇、聚乙烯甲基醚马来酸共聚物和多糖(如纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素或多糖树胶，例如黄原胶或卡拉胶)。酸性聚合物，例如聚丙烯酸酯凝胶，可以其游离酸或部分或全部中和的水可溶性碱金属(如钾和钠)或铵盐的形式提供。
某些实施方案包括马来酸酐或酸与另一个可聚合的乙烯不饱和单体的1:4至4:1共聚物，例如，具有分子量(M.W.)约30,000至约1,000,000的甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)。
这些共聚物是可获得的，例如作为自ISP公司的GANTREZ AN 139 (M.W. 500,000)、AN 119 (M.W. 250,000)和S-97药用级(M.W. 2 x 106道尔顿)。
其他有效的聚合物包括那些，诸如马来酸酐与丙烯酸乙酯、羟基乙基甲基丙烯酸酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者是可获得的，例如作为Monsanto EMA No. 1103 (M.W. 10,000)和EMA Grade 61，和丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。
一般适宜的是含活化的碳-碳烯烃双键和至少一个羧基的聚合烯烃或乙烯不饱和羧酸，即含易于在聚合中起作用的烯烃双键的酸，原因是所述双键在单体分子中或者以相对于羧基的α-β位存在或者作为末端亚甲基组成基团的部分存在。
例证性的这样的酸为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸(chlorsorbic)、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸(muconic)、衣康酸(itaconic)、柠康酸(citraconic)、中康酸(mesaconic)、戊烯二酸(glutaconic)、乌头酸(aconitic)、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸(angelic)、伞形酸(umbellic)、反丁烯二酸、马来酸和酐。可与这样的羧酸单体共聚化的其他不同的烯烃单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含足量的水-溶性羧酸盐基团。
再一类聚合剂包括含取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和的磺酸和其盐(特别是当聚合物是基于不饱和的磺酸时)的均聚物的组合物，所述磺酸选自丙烯酰胺基链烷(acrylamidoalykane)磺酸，诸如2-丙烯酰胺-2-甲基丙烷磺酸，分子量约1,000至约2,000,000，在Zahid的US 4842847中描述。
另一类有用的聚合剂包括聚氨基酸，特别是那些含一定比例的阴离子表面活性氨基酸，诸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸的聚氨基酸，如同在Sikes的US 4866161中公开的那样。
在制备口腔护理组合物中，有时必需加入一些增稠物质以提供合意的稠度或稳定或加强制剂性能。在某些实施方案中，增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，诸如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可掺入天然树胶，诸如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄蓍胶。胶状的硅酸铝镁或细微粉碎的二氧化硅可被用作增稠组合物的组分以进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用基于组合物重量的0.1-10.0 wt.%或0.5-5.0 wt.%的量的增稠剂。
水
水也可存在于本发明的口腔组合物中。在制备商用口腔组合物中使用的水优选地是去离子水并且没有有机杂质。水通常补足组合的平衡量且构成依口腔组合物的重量计的约5%至约90%，约20%至约60%或约10%至约30%。这种量的水包括加入的游离水，加上由其他物质，诸如山梨醇或本发明的任何组分引入而增加的量。
湿润剂
在口腔组合物的某些实施方案中，也合意的是掺入湿润剂以防止组合物由于暴露于空气变硬。某些湿润剂也可赋予洁齿剂组合物合意的甜味或风味。湿润剂，按纯湿润剂计，一般构成洁齿剂组合物的15-70 wt.%或30-65 wt.%。
适宜的湿润剂包括可食用的多元醇，诸如丙三醇、山梨醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。丙三醇和山梨醇的混合物可用于某些实施方案作为本文牙膏组合物的湿润剂组分。
除了以上描述的组分外，本发明的实施方案可含多种任选的洁齿剂成分，其中一些在以下描述。
任选的成分，包括，例如但不限于粘合剂、起泡剂、调味剂、甜味剂、额外的抗牙菌斑剂、研磨剂和着色剂。这些和其他任选的组分在Majeti的US 5004597、Agricola等的US 3959458和Haefele的US 3937807中有进一步的描述。
制备方法
可采用在口腔产品领域共同的方法制备本发明组合物。
在一个例证性实施方案中，通过用酸，如磷酸、盐酸或碳酸中和或部分中和凝胶相中的精氨酸，并混合以形成第一个混合物，制备口腔护理组合物。将活性物，诸如，例如维生素、CPC、氟化物、研磨剂(包括闭塞剂(s))和任何其他需要的活性成分加入到第一个混合物中并混合以形成第二个混合物。当最终的产品是牙膏时，将牙膏基质，例如，磷酸二钙、沉淀的碳酸钙和/或二氧化硅加至第二个混合物中并混合。将最终的浆状物形成为口腔护理产品。
组合物应用
本发明在其方法方面涉及向口腔施用安全和有效量的本文描述的组合物。
依据本发明的组合物和方法在保护牙齿的方法中是有用的，其通过以下途径实现：促进修复和再矿化，特别是减少或抑制龋齿的形成、减少或抑制牙齿的除矿化和促进牙齿的再矿化、减少牙齿的超敏性，如通过导水率(hydraulic conductance)所探测的那样，和减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，如通过定量光诱导荧光(quantitative light-induced fluorescence (QLF))或电子龋监视器(electronic caries monitor (ECM))所探测的那样。
QLF是可探测早期损伤和纵向监测进展或衰退的可见光荧光。正常的牙齿在可见光中发荧光。除矿化的牙齿不发荧光或仅很小程度地发荧光。可定量分析除矿化的面积并可监测其进展。采用蓝色激光以使牙齿自动发荧光。已经丢失矿物质的面积具有较低的荧光，而相对于正常的牙齿表面显得更暗。采用软件对来自与损伤关联的白斑或面积/体积的荧光进行定量分析。一般地，征集具有现实存在的白斑点损害的患者作为实验小组参与者(panelists)。在体对真实牙齿进行检测。在临床开始时检测损伤面积/体积。在使用产品6个月末检测损伤面积/体积的减少(改善)。数据经常报告为对基线的改善百分率。
ECM是用于基于电阻检测牙齿矿物质含量的技术。电导检测值揭示的事实是暴露于除矿化和侵蚀的牙釉质的填充液体的(fluid-filled)小管导电。当牙齿丢失矿物质时，由于多孔性增加而变得对电流的阻抗较少。因此患者牙齿的电导增加可指示除矿化。一般地，对现实存在的受损牙根表面进行研究。在体对真实牙齿进行检测。在治疗之前和治疗之后6个月的电阻产生变化。另外，采用触觉探针(tactile probe)进行经典的牙根表面的龋齿计分。基于三点分数量表(three point scale)对硬度进行分类：硬、柔韧或软。在该类型的研究中，典型地将结果报告为ECM检测的电阻(数字越高越好)和基于触觉探针计分的对硬度损伤的改善。
因此，相对于缺乏有效量的氟和/或精氨酸的组合物而言，本发明组合物在减少牙釉质的龋前损伤(如由QLF或ECM检测的)的方法中是有用的。
本发明组合物还在减少口腔中有害细菌的方法中是有用的，例如所述方法减少或抑制牙龈炎、降低产酸菌的水平、提高分解精氨酸的细菌的相对水平、抑制口腔中微生物生物膜形成、在糖挑战后升高和/或维持牙菌斑pH处于至少pH 5.5的水平、减少牙菌斑聚集和/或清洁牙齿和口腔。最后，通过增加口中pH和阻碍病原菌起作用，本发明组合物有用于促进口中痛处或切口的愈合。
增强口腔卫生也提供全身健康的利益，因为口腔组织可为全身感染的门户。良好的口腔卫生与包括心血管健康的全身健康相关联。因为碱性氨基酸，尤其是精氨酸是供应NO合成通路的氮的来源并因此增强口腔组织的微环境，本组合物和方法提供特别的利益。提供较少酸性的口腔环境在减少胃损伤方面也是有帮助的并且产生对与胃溃疡相关联的幽门螺杆菌(Heliobacter)较不利的环境。精氨酸对于特异性免疫细胞受体，例如T-细胞受体的高度表达是特别必需的，这样精氨酸可增强有效的免疫响应。因此，本发明组合物和方法对于促进包括心血管健康的全身健康是有用的。在一些实施方案中，本发明的组合物和方法因此可用于促进、维持和/或增强口腔健康，导致更好的个体健康。在一些实施方案中，本发明的组合物和方法由此可用于提供健康的口腔，转而提供健康的生活。在其他的实施方案中，本发明的组合物和方法因此可用于促进、维持和/或增强全身健康。
可将依据本发明的组合物和方法结合到用于口腔和牙齿护理的口腔组合物，诸如牙膏、透明膏剂(transparent pastes)、凝胶、口腔清洗剂、喷雾剂和口香糖中。
实施例
以下的实施例进一步描述和证明纳入本发明范畴的例证性实施方案。给出所述实施例仅为了阐述而并不被解释为对本发明的限制，因为许多变更可能没有背离本发明的精神和范畴。除了那些本文显示和描述的之外，本发明的各种不同的修改对于本领域技术人员而言应该是显而易见的并且意欲纳入所附的权利要求书中。
与没有硅酸钙的对照洁齿剂相比，含硅酸钙的制剂显示在酸挑战后有更好的性能。当处于具有在人唾液中通常找到的离子，诸如磷酸盐的溶液中时，含硅酸钙的制剂能够形成羟基磷灰石的核结晶。由硅酸钙的羟基磷灰石形成与在生物活性玻璃上观察到的是可比较的。通过共焦显微镜进行的牙本质闭塞实验显示，含硅酸钙的牙膏样本提供更快的闭塞而该闭塞是耐酸的。
实施例1
用带有13.86 wt.%精氨酸碳酸氢盐的PCC和二氧化硅基质制备原型。将平均粒径小于5 um的硅酸钙掺入洁齿剂中。见下表1的原型制剂。
表1
成分 制剂I 制剂II 制剂III 制剂IV
山梨醇 23.0 23.0 20.0 20.0
植物丙三醇 0 0 20.0 20.0
CMC钠，第7类型 0.72 0.72 0.90 0.90
黄原胶(Xhantan gum) 0.135 0.135 0 0
硝酸钾 0 0 0 5.0
单氟磷酸钠 0.836 0.836 1.14 0.836
糖精钠 0.30 0.30 0.40 0.40
硅酸钠 0.80 0.80 0 0
二氧化钛 0.50 0.50 0.75 0.75
75%精氨酸碳酸氢盐 13.86 13.86 13.86 13.86
碳酸氢钠 0.50 0.50 0 0
沉淀的碳酸钙 35.0 25.0 0 0
合成的无定形二氧化硅(Zeo114) 0 0 10.0 10.0
合成的无定形二氧化硅(Zeo165) 0 0 2.0 2.0
硅酸钙 0.0 10.0 10.0 10.0
月桂基硫酸钠 1.40 1.40 1.50 1.50
香料 1.00 1.00 1.30 1.30
水(至平衡) QS QS QS QS
羟基磷灰石形成
将具有粒径小于5微米的硅酸钙样本沉浸于具有含钙和磷酸盐的PBS的广口瓶中七天并不停搅动。七天后，过滤溶液并用Perkin-Elmer FTIR检测固体。检测经历相同条件的硅酸钙样本(A)和对照样本(硅酸钙的DI-水) (B)的光谱，因为硅酸钙样本在561 cm-1和601 cm-1显示峰，指示由硅酸钙样本的羟基磷灰石的形成。基于之前的实验，测定由硅酸钙的羟基磷灰石形成，与在用生物活性玻璃七天后中观察到的具有可比较性。
实施例2
对几个不同的组合物进行体外水力传导率测试。结果在以下显示。从拔除的臼齿切割人牙本质片段，清除牙髓组织并将其安置在丙烯酸块上，侵蚀和连接至Flodec仪器以检测流通过牙本质的流体流速(水力传导率)。采用封口腊膜(parafilm)覆盖的指套实施第一次处理并按摩1分钟。采用软牙刷实施第2次处理和第3次处理1分钟。在3次处理的每一次之后，用去离子(DI)水漂洗样本，连接至Flodec仪器并检测传导率。在下一次处理之前，再将块漂洗并将其在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中孵育至少2小时。检测传导率(70cm水压)并将其报告为相对于各片段被侵蚀的基线的%传导率。在所有处理和检测之后，将片段在PBS中孵育过夜，此后，再检测传导率。用6%柠檬酸挑战片段一分钟并再检测传导率。与常规二氧化硅洁齿剂以及市售解除超敏性的含乙酸锶的洁齿剂两者相比，牙本质渗透性的显著更高的缩减见于表2的制剂III。
表2
Figure 2011800589186100002DEST_PATH_IMAGE002
具有多样化d50、d10和d90水平的三种硅酸钙性质示于表3。通常通过激光衍射光谱仪检测粒径分布并使用d10、d50和d90值描述。d50值是中值粒径，意指50%的粒子群(particle population)的直径等于或小于d50值。类似地，10%粒子粒子群的直径等于或小于d10值，而90%的粒子群的直径等于或小于d90值。另一个表达粒径分布的方式是通过处于选择的粒子直径(CVP)或处于选择的粒子直径(CVP)之下的累积量的百分比进行。最好描述粒径分布和粒径对依据本发明的产品的影响两者的度量标准是处于3.95微米或处于3.95微米之下的CVP (CVP3.95)。相比无效的硅酸钙，将发现硅酸钙3是有效的。
表3
因此，如由羟基磷灰石的形成所证明的，本发明组合物既闭塞牙本质小管又显示生物活性。另外，用于本发明的水性洁齿剂中的硅酸钙粒子将在唾液中提供成核的钙和磷酸盐离子的反应表面。

Claims (17)

1. 一种减少牙齿的超敏性的口腔护理组合物，其包含：
a. 有效量的呈游离或盐形式的碱性氨基酸；和
b. 有效量的硅酸钙粒子，其中的硅酸钙粒子具有的平均直径小于5微米。
2. 依据权利要求1的组合物，其中的粒子具有2 μm至5 μm的d50，和5 μm至10 μm的d90，和至少50%的CVP 3.95。
3. 依据前述权利要求的任一项的组合物，其中的硅酸钙在5%溶液中具有的pH在8.4和11.2之间。
4. 依据前述权利要求的任一项的组合物，其中的硅酸钙具有20 – 400 m2/g的表面积和0.01 – 1 cc/g的孔隙容积。
5. 依据前述权利要求的任一项的组合物，其还包含钾盐。
6. 依据权利要求5的组合物，其中钾盐以基于组合物重量的1-10 wt.%的浓度存在。
7. 依据前述权利要求的任一项的组合物，其中的口腔护理组合物提供不高于被侵蚀牙本质的流体流速的约45%的流体流速。
8. 依据前述权利要求的任一项的组合物，其中的碱性氨基酸构成基于组合物的重量的0.1-20 wt.%。
9. 依据前述权利要求的任一项的组合物，其中硅酸钙粒子的有效量为基于组合物重量的5-20 wt.%。
10. 依据前述权利要求的任一项的组合物，其中的碱性氨基酸是精氨酸。
11. 依据前述权利要求的任一项的组合物，其中的碱性氨基酸部分或完全呈现盐形式，所述盐形式选自精氨酸碳酸氢盐、精氨酸盐酸盐、精氨酸磷酸盐及其组合。
12. 依据前述权利要求的任一项的组合物，其中的碱性氨基酸是精氨酸碳酸氢盐。
13. 依据前述权利要求的任一项的组合物，其中的硅酸钙粒子的平均直径为从2微米至5微米。
14. 依据前述权利要求的任一项的组合物，其还包含沉淀的碳酸钙或硅土。
15. 依据前述权利要求的任一项的组合物，其还包含可溶性氟化物盐、阴离子表面活性剂和抗菌剂。
16. 依据前述权利要求的任一项的组合物，其中的组合物是水性的。
17. 一种口腔护理方法，该方法包括向患者的口腔施用一定量的前述权利要求的任一项的组合物，所述量有效：
减少或抑制龋齿的形成；
减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤；
减少或抑制牙齿的除矿化和促进牙齿的再矿化；
减少牙齿的超敏性；
减少或抑制牙龈炎；
促进口中痛处或切口的愈合；
降低产酸菌的水平；
提高分解精氨酸的细菌的相对水平；
抑制口腔中微生物生物膜形成；
在糖挑战后升高和/或维持牙菌斑pH处于至少pH 5.5的水平；
减少牙菌斑堆集；
治疗、减少、解除或减轻口干症；
使牙齿增白；
减少侵蚀；
促进全身健康；
使牙齿对致龋菌产生免疫；和/或清洁牙齿和口腔。
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