NO178285B - Munnhygieneprodukter - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår produkter for munnhygiene, så som tannpastaer, munnskyllesvæsker og munnhygienematerialer.

Velkjente tannpastaer (i form av en pasta, i flytende form eller i form av et pulver) , munnskyllevæsker (munnvaske-produkter) og munnhygienepreparater (f.eks. preparater for behandling av det myke vev, mer spesielt tannkjøttet, idet disse_preparater i de fleste tilfelle anvendes_av en be-handlende lege, tannlege eller spesiallege) inneholder vanligvis forbindelser som er kjente for den ønskede virkning. Disse forbindelser kan grovt inndeles i ingredienser som mot-virker tannråte (karies), så som mange substanser som inneholder fluorid, og ingredienser som forhindrer tannkjøtt-betennelse. I tillegg til disse tilsettes én eller flere bærere eller fortynningsmidler og alle andre typer tilsetninger, så som smak-, lukt- og farvemidler, konserveringsmidler, og når det gjelder tannpastaer, tilsettes rense- og poleringsmidler, samt overflateaktive midler.

Det er velkjent å tilsette tannpastaer og munnrensemidler en ekstrakt av Chamomillae folia i mengder på 0,1 - 2,0 vekt% (Kitagaki et al.: Antib. Antifung. Agents 11 (8), 1983, s. 451 - 461). Dette ekstrakt er antibakterielt når det gjelder mikrober i munnen, og kan derfor anvendes mot visse betennelser i munnen. Ved høyere doseringer er det imidlertid fare for irritasjon av det myke vev, mens det ved lavere doseringer ikke er effektivt. Den "minimale hemmende konsentrasjon" (minimum inhibiting concentration) for dette ekstrakt er forskjellig for forskjellige slag av mikro-organismer. For strikte anaerober, er "m.i.c." 0,15 vekt%, for fakultative anaerober, er "m.i.c." 0,25 vekt%. Av sikker-hetsgrunner kan en optimal dosering oppnås mellom 0,3 og 1,5 vekt%.

Andre velkjente tilsetninger i tannpastaer og munnrenseprodukter mot tannkjøttproblemer er bl.a. natriumacetarsol, natriumricinolat, azulen, alfa-bisabolol. Disse substanser kan naturlig forekomme i kombinasjon eller alene i et stort antall planter. Ytterligere tilsetninger til slike tannpastaer og munnrenseprodukter er ekstrakter av kastanje, noen ganger i kombinasjon med urea (EP-A 108 318). Noen ganger inneholder slike tannpastaer og munnvaskemidler også klorheksidin (EP-A 038 876). Av og til tilsettes det også til slike tannpastaer og munnrensemidler en ekstrakt av St. Johns urt, enten i kombinasjon eller ikke i kombinasjon med pyro-druesyre, L-borneol og/eller bornylacetat (EP-A 117 905). SU søknad nr. 712 087 beskriver anvendelsen av kombinasjonen av karboksylsyre-ekstrakter av grapefruktfrø, einebær og pepper-mynte^ for gode regenererings-trofiske egenskaper. SU-søknad nr. 615 932 beskriver kombinasjonen av karboksylsyre-ekstrakt av einebær med et vandig-alkoholisk uttrekk av eukalyptus for forbedring av forebyggende behandling. Anvendelse av forskjellige japanske plante-ekstrakter i munnvann, så som Prynaria fortunei og orientalsk livstre (arborvitae), en blodtopp, en lotusrot, en burot, en hiba arborvitae, blad av en japansk seder, en podocarp, en japansk muskatnøtt og einerblad fremkaller en sterkt hemmende virkning av plasmin-og urokinase-aktivitet, og har forbedret blødningshemmende effekt ifølge japansk søknad nr. 55 120 509. SU søknad nr. 558 675 beskriver anvendelse av kombinasjonen av vandige alkoholiske ekstrakter av nesle, St.Johns urt, salvie og hyll i en tannpasta for å oppnå en effektiv rengjøring og deodori-serende effekt. SU søknad nr. 434 944 beskriver anvendelsen i en tannpasta av et vandig alkoholisk ekstrakt av nesle sammen med polyvinylpyrrolidon, hvor nesle-ekstrakten hevdes å ha

preventiv aktivitet.

Anvendelsen av disse aktive bestanddeler har i hovedsak sin årsak i den antibakterielle effekt disse ingredienser har på akkumulering av tannbelegg (plaque). Dette orale tannbelegg er en substans som inneholder levende såvel som døde mikro-organismer, rester av mat og stoffskifteprodukter fra disse mikro-organismer (toksiner). Virkningen av de aktive bestanddeler er enten rettet mot mikro-organismen i seg selv, eller mot den ekstracellulære matriks i belegg. Konsekvensen av dette er i de fleste tilfelle at oppbyggingen av belegg reduseres, og dannelsen av nytt belegg forhindres. Denne effekt oppnås naturligvis også ved hjelp av god mekanisk rengjøring (f.eks. børsting av tennene, anvendelse av tann-stikker og tanntråd). Ved hjelp av denne mekaniske rengjøring nås imidlertid åpningen mellom tennene vanligvis bare i util- strekkelig grad. Aktive bestanddeler, både i munnrensemidler og i tannpastaer, kan imidlertid nå de områder som det er vanskelig å nå på mekanisk vis. Effekten av tannpastaer med disse aktive bestanddeler ligger derfor i et kombinert mekanisk/biologisk/kjemisk prinsipp, effekten av munnrensemidler i et kjemisk/biologisk prinsipp. De aktive bestanddeler bør imidlertid ikke ha noen skadelige bivirkninger, noe som ikke alltid er tilfelle. For klorheksidin^r det f.eks. kjent at dersom det anvendes kontinuerlig, vil denne bestand-del bidra til kraftig flekkdannelse, både av tenner og jeksler, mens komposittfyllinger, dersom slike forekommer, vil bli enda mørkere.

Dentalforskere har vist, muligens med unntak av lokali-sert juvenil periodontitt, at opprinnelsen til tannkjøtt-beterinelse, og som en følge av denne periodontitt [rot-(hinne)betennelse], henger sammen med tilstedeværelse av belegg og/eller tannstein. Metabolittene som dannes av belegg er øyensynlig i stand til å initiere slike sykdomsprosesser, på samme måte som mikro-organismene i seg selv er det. En løsning hvor konstant, og uten avbrytelse, belegg forsvinner og ikke kommer igjen, kan tilveiebringe en verden uten gingivitt og periodontitt. Det er derfor svært viktig å holde beleggoppbygging under kontroll. Når den menneskelige natur som ikke er strukturert for feilfri systematisk anvendelse av redskaper for fjerning av belegg tas i betraktning, sees det som ønskelig å gjøre tilgjengelig en slik substans, som ved uregelmessig anvendelse gir de beste resultater. Et ideelt munnhygieneprodukt, enten det er en tannpasta eller et munn-rensemiddel, bør derfor i tillegg til mulige rengjørings-midler på linje med det mekaniske prinsipp, inneholde én eller flere substanser som: a) i så høy grad som mulig eliminerer skadelig mikroflora, b) i så høy grad som mulig nøytraliserer mulige meta-bolitter av de forekommende mikro-organismer, c) høyner den menneskelige kropps motstand ved å yte hjelp til spesialiserte motstandsceller mot slike skadelige

mikro-organismer og produkter av disse,

d) ikke i seg selv er skadelige for mennesker i terapeu-tiske doser.

Denne oppfinnelse angår tilsetning av substanser til munnhygieneprodukter i den hensikt å nå det mål som er beskrevet i det foregående, noe den lykkes med. Denne oppfinnelse er basert på en ukjent og overraskende synergistisk effekt ved at den anvender to av disse plante-ekstrakter sammen .i munnhygieneprodukter.

Oppfinnelsen tilveiebringer munnhygieneprodukter, så som tannpastaer, munnrensemidler og munnhygienematerialer som er kjennetegnet ved det faktum at de inneholder (a) en ekstrakt av Urtica dioica (nesle), og (b) en ekstrakt av Juniperus communis (einer). Hver av disse ekstrakter kan erstattes av én eller flere av de bestanddeler som finnes i disse ekstrakter. En ytterligere lett økning i effektiviteten oppnås ved tilsetning av c) Achillaea millefolium til ekstraktene av a) og b). Fortrinnsvis anvendes ekstrakter basert på et grunnlag av vann/propylenglykol, men også andre vandige løsninger, alkoholiske løsninger og vandige/alkoholiske (f.eks. iso-propanol-) løsninger og løsninger av ekstraktene i olje kan anvendes. Prinsipielt er alle mulige ekstraktformer anvend-bare.

Som ekstrakt a) bør det foretrekkes å anvende en ekstrakt av bladene (Urtica dioica e folia), og som ekstrakt b) bør det foretrekkes å anvende ekstrakten av fruktene (Juniperus communis e fructus), og som ekstrakt c) bør det

foretrekkes å anvende ekstraktene av bladene og blomstene.

(Achillaea millefolium e herb e flor). Mer detaljert informa-sjon kan fås fra M. Wichtel: Teedrogen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1984, s. 85, og i Hager's Handbuch der pharmaceutische Praxis 4. Ny utgave, Springer Verlag, bd. 6, s. 360, samt når det gjelder ekstraktene a) i H. A. Hoppe Drogenkunde, bd. 1, s. 1104, og når det gjelder ekstraktene b) i H.A. Hoppe's Drogenkunde, bd. 2, s. 2 00, og i W. de Gruyter, 1975, og i M. Wichtel, Teedrogen, s. 346, og når det gjelder ekstraktene c) H.A. Hoppe's Drogenkunde, bd. I, s. 11 og i Merck Index, 9. utg., s. 11 og i Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 27. utg., s. 1011.

Anvendelsen av tinkturer er også mulig. Ekstraksjonspro-sessen i seg selv er beskrevet i mange farmakopeer. Se

Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 27. utg., Pharmaceutical Press, London, 1978.

De foretrukne konsentrasjoner av ekstraktene a), b) og c) i de nevnte munnhygiene- og tannhygieneprodukter er for ekstrakter

a) : mellom 0,1 og 3,0 vekt%, og for

b) : mellom 0,1 og 2,0 vekt%, og for

c) : mellom 0,1 og 2,0 vekt%.

For kombinasjonen av ekstrakter av a) pluss b) bør de

foretrukne konsentrasjoner være mellom 0,1 og 3,0 vekt%, mens den foretrukne konsentrasjon for kombinasjonen a) pluss b) pluss c) også er mellom 0,1 og 3,0 vekt%.

Disse nevnte prosentdeler av ekstrakt, tilsatt til munnhygieneprodukter, er blitt beregnet på basis av en blanding

vann : propylenglykol-ekstrakt, hvor propylenglykolblandingen utgjør ca. 40 vekt% og resten utgjøres av vann. På denne måte tilsvarer ett kilo av en slik ekstrakt ett kilo av de opprinnelige plantedeler.

I stedet for ekstraktene kan også de aktive substanser som ekstraktene inneholder og som er ansvarlige for effekten anvendes. Disse substanser kan isoleres fra ekstraktene eller oppnås ved hjelp av organiske synteser.

Effektene av de ekstrakter eller de aktive substanser som ekstraktene inneholder og som anvendes ifølge denne oppfinnelse, er sunnhetsmessig virkning på tannkjøttet, samt på de underliggende vev i munnen, reduksjon i dentalt belegg og fremfor alt, reduksjon eller forhindring av blødning eller betennelse i tannkjøttet (gingivitt). Effekten forekommer med de enkelte ekstrakter. Dersom imidlertid ekstraktene a) og b) anvendes i kombinasjon med hverandre, bemerkes det overraskende en sterk synergistisk effekt, noe som fører til at det totale prosentinnhold av kombinasjonen av ekstrakter som anvendes i munnhygieneproduktene kan senkes sammenlignet med prosentinnholdet av de atskilte ekstrakter ved anvendelse i disse produkter, under oppnåelse av en enda mer utpreget virkning. Et enda noe bedre resultat oppnås ved anvendelse av ekstrakt c) i tillegg til ekstraktene a) pluss b). Resultatene av disse opprinnelige eksperimentelle klinikktester er summert opp i tabell 1.

Bemerkelsesverdig er at kombinasjonen a) pluss b) ved en total konsentrasjon på eksakt det samme nivå som når de to ekstrakter ble anvendt separat [konsentrasjon a) + b) = konsentrasjon a) = konsentrasjon b)] øket responsen med en faktor på ca. 2,5. Resultatet er litt høyere ved tilsetting av ekstrakt c) til kombinasjonen av ekstraktene a) + b).

Mekanismene som danner grunnlag for disse effekter er til en viss grad ukjente. Visse aspekter av effektenes mekanisme er imidlertid nå klarlagt ved testing. Plante-ekstraktene fører til en selektiv antibakteriell effekt i minimal inhiberende konsentrasjon og område for inhiberings-tester in vitro. Bakteriearter som generelt holdes ansvarlige for periodontale sykdommer, og som oftest finnes på sykdoms-stedet, inhiberes alene. Andre mikro-organismer i munnen påvirkes ikke av disse kombinasjoner av plante-ekstrakter.

En oppsummering av disse in vitro-testresultater er vist i tabell 2.

En annen ytterligere virkning ble bemerket ved testingen av antibakteriell aktivitet. Anvendelse av plante-ekstrakt kombinasjonen på S.mutans reduserte glykolysen. Dette øker forventningen om at også kariogene effekter som stammer fra S.mutans reduseres.

En annen interessant virkning som er blitt målt i disse in vitro-studier er hemmingen av en trypsin-lignende protease av B.gingivalis. Denne bakterielle protease er i høy grad mistenkt for uspesifikke protealyser av vev som støtter tann-frembrudd. For ytterligere forståelse av arbeidsmekanismen, foretas det nå biokjemisk arbeid med klinisk testing.

I kliniske forsøksprogrammer, som ble gjennomført etter det opprinnelige eksperimentelle arbeid, er det fastslått at testpersoner som anvender et munnhygieneprodukt ifølge denne oppfinnelse, viste betydelig reduksjon i betennelsespara-metre, sammenlignet med placebo i en dobbelt blindover-krysningstest.

Hensikten med disse kliniske tester var å fastslå virkningen på beleggakkumulering og gingivitt for en tannpasta som inneholdt blandingen av plånte-ekstrakter. Disse tester ble gjennomført på 56 pasienter med akkumulert belegg ((x PI = 2,15) og gingivitt x PBI = 2,20) og x SFFR = 1,90) i løpet av en periode på 5 måneder.

PI = beleggindeks

PBI = papillær blødningsindeks

SFFR = sulcus-fluidstrømningshastighet

Eksperimentell fremgangsmåte:

Effekten av testtannpastaen med aktive plante-ekstrakter ble bedømt og sammenlignet med en placebo-tannpasta, ukjente tannpastaer og basislinje-målinger i en dobbelt blindover-krysningsstudie. Det ble tatt målinger på mesiale overflater av objekter 11 - 17 pluss 41 - 47, eller etter valg på mesiale overflater av objekter 21 - 27 pluss 31 - 37. Børste-teknikkene og andre orale hygienemålinger av deltakerne i gruppe 1 og 2 ble med hensikt latt uforandret. Nye tann-børster av ett merke ble anvendt. Alle deltakere fikk børster og tannpasta etter basislinjemålinger.

Bedømmelse av de oppnådde poeng i testperiodene, med innkalling hver 10. dag, var som følger: Fra dag 0 til dag 30 anvendte gruppe 1 testtannpastaen, mens gruppe 2 anvendte placeboen. Fra dag 30 til dag 60 anvendte alle deltakere fra begge grupper igjen sitt eget merke av tannpasta. Fra dag 60 til dag 90 anvendte gruppe 2 testtannpastaen, mens gruppe 1 anvendte placeboen. Resultatene av det kliniske testprogram er oppsummert i tabell 3.

Denne oppfinnelse som har som mål at friskt støttevev kan bibeholdes rundt menneskers tenner, er derfor basert på anvendelse av kombinasjonen av disse aktive plante-ekstrakter, som aldri før er blitt anvendt for dette formål, og som er: a) beleggreduserende på grunn av en baktericid effekt, og b) betennelsesmotvirkende i en grad som ikke bare kan forklares fra antibeleggeffekten. Kombinasjonen av plante-ekstrakter er effektive, aktive bestanddeler som kan anvendes i tannpastaer, munnvann og munnhygienepreparater under anvendelse av velkjente fremgangsmåter.

Sikkerhetstester på den kombinerte blanding av plante-ekstraktene resulterte i følgende data: 1. Akutt oral grensetest på rotter: Ingen kliniske tegn og ingen døde ved et dosenivå på 1.800 mg/kg.

2. Akutt dermal irritasjonstest på kaniner: Negativ.

3. Akutt øyeirritasjonstest på kaniner: Negativ.

Kombinasjonen av plante-ekstrakter ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i tannpastaer av forskjellige slag, geler, pastaer og kremer, som kan være gjennomskinnelige, opake eller gjennomsiktige. Som eksempler på abrasiver i tannpastaer som inneholder plante-ekstraktkombinasjonen kan det nevnes: Fosfater, så som dikalsiumfosfat, kalsiumpyro-fosfat og uløselig natriummetafosfat, silikater (utfelt eller xerogel), kalsiumkarbonat (utfelt eller naturlig) og hydrati-sert aluminiumoksyd. Fuktighetsbevarende midler er vanlige bestanddeler i tannpastaer, og som eksempler på slike kan nevnes.glyserol, sorbitol, xylitol, polyetylenglykol og poly-prolylenglykol.

En annen gruppe av tannpastabestanddeler_er gelerings-midlene, som også kan virke som bindemidler eller stabilisa-torer, og som eksempler på egnede bestanddeler av denne type kan det nevnes cellulose-etere, så som natriumkarboksymetyl-eller -hydroksyetylcellulose, xantanharpikser og harpikser av naturlig opprinnelse, så som carrageenan og alginater, ikke-abrasive silisiumoksyder og syntetiske polymerer, så som karboksyvinylpolymerer.

Overflateaktive midler anvendes vanligvis, og er normalt anioniske, ikke-ioniske eller amfotære. Som eksempler på egnede anioniske midler kan det nevnes høyere alkylsulfater, så som natriumlaurylsulfat, alkylarylsulfonater, sulfonerte monoglyserider fra fettsyrer og sarkosinater. Egnede ikke-ioniske overflateaktive midler er for eksempel etylenoksyd-kondensater med alkylfenoler og fettalkoholer.

I tannpastaer som inneholder fluor kan fluoridkilden f.eks. være natriumfluorid, tinn(II)-fluorid, natriummono-fluorfosfater og aminfluorider. Andre additiver som kan anvendes i tannpastaene omfatter pH-buffere og pH-stabili-serende bestanddeler, så som kombinasjoner av mononatrium- og trinatriumfosfat, antibakterielle midler og antibeleggmidler, så som kvaternære ammoniumforbindelser, klorheksidin og andre b guanidforbindelser, sinkcitrat og triklordifenyleter, anti-kalkmidler, så som pyrofosfater, fosfonsyrederivater, poly-aminopolyfosfonater og benzoater. Smaksmidler og søtemidler, f.eks. natriumsakkarinat, konserveringsmidler, så som metyl-, propyl- og butylestere av parahydroksybenzosyre og salter av benzosyre, farvemidler og hvitgjøringsmidler, så som titan-dioksyd, anvendes også i de fleste tilfelle i tannpastaene. Alle ovennevnte bestanddeler kan anvendes i tannpastaer som inneholder plante-ekstraktkombinasjonen ifølge denne oppfinnelse, og kan inkluderes i konvensjonelle mengder.

Vanninnholdet i tannpastaer er vanligvis mellom 5 og 45%, mens vanninnholdet for munnvaskemidler vanligvis er mellom 45 og 90%. Munnvaskemidler inneholder i tillegg vanligvis alkohol, fortrinnsvis etanol eller isopropylalkohol, overflateaktive midler og antibakterielle midler.

Eksempler

De følgende tannpastaer med kombinasjon av plante-ekstraktene a) og b) og noen ganger c) er blitt fremstilt:

Eksempel 1

Sammensetning av en aktiv tannpasta basert på dikalsiumfosfat.

Under fremstillingen av tannpastaen tilsettes fortrinnsvis plante-ekstraktene til blandingen etter at alle andre bestanddeler er tilsatt, men før tilsetningen av smaks-stoffet.

De følgende tannpastaer med silisiumoksydslipemidler omfattende plante-ekstraktkombinasjonen a) + b) og, i noen tilfelle, også c), er også blitt fremstilt. Resept I er en gjennomskinnelig tannpasta, resept II er en gjennomsiktig tannpasta og resept III er en opak tannpasta.

Ytterligere tannpastaer med kombinasjoner av slipemidler og omfattende plante-ekstraktkombinasjonene er som følger:

Nok en fremstilt tannpasta er følgende:

Tannpastaer som er fremstilt ifølge disse resepter fører ved anvendelse etter svært kort tid til en behagelig glatt overflate og en renhetsfølelse ved siden av betydelig reduksjon i beleggoppbygging og en betydelig reduksjon i tann-kj øttblødningsindeks.

Eksempler på et munnvann:

Et munnvaskemiddel fremstilt ifølge denne resept gir ved anvendelse etter svært kort tid en betraktelig reduksjon i tannbeleggoppbyggingen og en viktig minsking i tannkjøttblød-ningsindeksen, sammen med en generell frisk smak.

Claims (8)

1. Munnhygieneprodukter, så som tannpastaer og munnskyllemidler, karakterisert vedat de inneholder (a) en ekstrakt av Urtica dioica, og (b) en ekstrakt av Juniperus communis.

2. Munnhygieneprodukter ifølge krav 1,karakterisert vedat de inneholder (a) en ekstrakt av bladene av Urtica dioica, og (b) en ekstrakt av fruktene av Juniperus communis.

3. Munnhygieneprodukter ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat de inneholder (a) en ekstrakt av Urtica dioica i en konsentrasjon på 0,1 - 3,0 vekt%, og (b) en ekstrakt av Juniperus communis i en konsentrasjon på 0,1 - 2,0 vekt%.

4. Munnhygieneprodukter ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2 og 3, k a r,_.a kterisert ved at de i tillegg inneholder (c) en ekstrakt av Achillaea millefolium.

5. Munnhygieneprodukter ifølge krav 4,karakterisert vedat de inneholder (c) en ekstrakt av bladene og/eller blomstene av Achillaea millefolium.

6. Munnhygieneprodukter ifølge krav 4 eller 5,karakterisert vedat de inneholder (c) en ekstrakt av Achillaea millefolium i en konsentrasjon på 0,1 - 2,0 vekt%.

7. Anvendelse av en blanding av (a) en ekstrakt av Urtica dioica, og (b) en ekstrakt av Juniperus communis, for fremstilling av munnhygieneprodukter.

8. Anvendelse ifølge krav 7 av en blanding av (a) en ekstrakt av Urtica dioica, (b) en ekstrakt av Juniperus communis, og (c) en ekstrakt av Achillaea millefolium, for fremstilling av munnhygieneprodukter.