CN1771208A - 制备用于口腔疾病治疗的粒状、生物活性或可再吸收的生物硅酸盐的方法和组合物 - Google Patents

制备用于口腔疾病治疗的粒状、生物活性或可再吸收的生物硅酸盐的方法和组合物 Download PDF

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Abstract

本文描述了一种由玻璃板或玻璃料制备粒状、有生物活性或可再吸收的生物硅酸盐的方法，包括在控制温度和时间下，通过一个单独的或两个热处理步骤热处理玻璃板或玻璃料，然后研磨已结晶的玻璃获得具有所需生物活性的生物活性或可再吸收的生物活性结晶硅酸盐粉末，它没有锋利的边缘，与体液接触后产生牙齿－恢复性碳酸羟基磷灰石层或可逐渐代替牙组织并被再吸收。也可以先制得一种玻璃粉，然后它经热处理产生生物活性或可再吸收的结晶粉末，而它没有锐利的边缘。在不同的制备条件下，可获得不同的结结晶相，以致可能获得一系列具生物活性或可再吸收的硅酸盐，可在治疗不同的口腔疾病，如牙质超敏、牙裂和口腔干燥中分别或组合使用。该生物硅酸盐粒度分布在0.1到30微米之间。

Description

制备用于口腔疾病治疗的粒状、生物活性或可再吸收的 生物硅酸盐的方法和组合物
技术领域
本发明涉及一种制备粒状、有生物活性或可再吸收的结晶硅酸盐(生物硅酸盐(biosilicate))的方法，和制备所述粒状、有生物活性或可再吸收的结晶硅酸盐用的组合物、所述生物硅酸盐本身和在治疗口腔疾病中这种产品的用途。更具体说，本发明涉及具有根据特定组合物规定的粒度分布和结晶相的粒状、有生物活性或可再吸收的结晶硅酸盐的制备方法，将该组合物均质化且熔化之后冷却使该熔体固化。如此获得的玻璃块通过等温或单程处理结晶，研磨所得结晶块至所需粒度分布。所述处理中硅酸盐的温度和处理时间应严格确定，以获得生物硅酸盐原料可控而实际完全地结晶化(就是说含有剩余玻璃相低于0.5％)。另一方法是均质化并熔化该组合物，之后冷却使该熔体固化，研磨至所需粒度分布，所得的粉末进行等温处理。或者，该组合物可进行两步热处理，粉末在热处理之前或之后获得。本发明的具有较大粒度的生物硅酸盐产物被赋予生物活性，即碳酸羟基磷灰石(HCA)层能在体液存在情况下迅速形成于生物硅酸盐表面，该层能促进与骨或牙组织的结合。在唾液存在情况下，生物硅酸盐表面反应释放出辅助牙组织再矿化过程的离子。本发明的具有较小粒度或结晶相、具有较高生物活性的生物硅酸盐产品也是可再吸收的，即它们能被体液溶解或逐渐被与其接触的组织替代，降解产物无毒、很容易被组织代谢且没有任何伤害。
本发明中的基于二氧化硅的组合物还包含钙、磷和钠离子，或可包含钾、氟、锂、锡、锶、铁、镁、硼、铝和锌。本发明的可再吸收的生物硅酸盐产品在某些牙膏溶液中稳定性很高，能够用于采用一些口腔卫生护理产品作为载体来治疗一些口腔疾病。
背景技术
基本上，齿质脱敏的治疗利用使牙髓机械感受器脱敏、封闭齿质小管的原理或两者同时利用，如Bolden，T.E.在临床牙科杂志(The Journal of Clinical Dentistry)第5卷，第68-70页，1994年特刊的文章“一种具有多种口腔健康益处的日常使用配方的脱敏牙膏(A desensitizing dentifrice with multiple oral health benefitsformulated for daily use)”和Miller，S.等在临床牙科杂志(The Journal ofClinical Dentistry)第5卷，第71-79页，1994年特刊的文章“评价一种新的用于治疗过敏牙齿的牙膏(Evaluation of a new dentifrice for the treatment ofsensitive teeth)”中所述。
根据巴西专利申请PI0007642，PI9909831，PI9808777和PI9503544，有些牙膏使用两种组分的混合物，这两种组分在分散于牙齿中之前一直分开保存。，一种组分是一种钾盐，当存在口腔环境中时能促进钾离子释放。钾离子能够向齿质小管内部扩散并增加其在过敏齿质下的牙髓神经周围的浓度。连续存在的K+引起在牙髓神经附近的机械感受器上产生止痛效果，这就是脱敏效果。
第二种工作组分是一种二价锡盐，其中Sn2+离子根据与K+相似的机理起作用，即减轻齿质过敏的作用。
除了需要直到分散时刻之前均应分开保存的这两种组分分别局部施加的不便外，病人还有进行持续治疗以维持低水平齿质敏感性的需要。这是因为在机械感受器附近低浓度的K+或Sn2+浓度会减少该治疗所提供的止痛效果的缘故。因此，该方法并不能长期解决齿质敏感性问题，治疗若不连续，会导致病人回到治疗前的敏感性水平。
前引的Bolden和Miller的文章中报道，某些牙膏的脱敏剂是一种结合至无机颗粒的钾盐和一种聚合胶粘剂。无机颗粒，例如，具有与齿质小管相同直径的二氧化硅可机械地结合至所述小管的开口。牙膏中存在的聚合胶粘剂能够胶粘至齿质表面，也能胶粘至无机颗粒，从而束缚所述颗粒并加强它们与齿质小管和牙齿表面的粘合，因此形成了一层保护层。然而，这些颗粒、聚合胶粘剂与牙齿表面的粘合力相当弱，它们在刷牙和口腔pH的周期变化中都会很容易分离。因此，这也不是一种长效治疗，且需要病人持续使用。治疗中断会导致其齿质敏感性回到正常水平。
国际出版物WO93/25183指出，促进齿质敏感性降低可能得益于加入口腔抗菌剂中的二氧化硅、氧化铝、合成树脂和不溶性钙盐颗粒的使用。
在病人使用期间，该微粒能够机械性结合至齿质表面起阻碍齿质内部液体流动的作用。此外，该微粒结合至小管开口只是机械性的，因此口腔卫生操作或食用食物时可将它们容易分散。
根据巴西专利申请PI9609829，PI9711416，PI9711339、PI9610258和美国专利6,436,370，治疗牙洞、钙化层牙裂和齿质过敏治疗引起的损伤所用的方法也是基于可溶或微溶的钙盐和磷盐，它们可混入酸性或碱性溶液，其作用原理是基于释放的钙和磷离子能促进齿质小管的再矿化和封闭。
该方法提供了口腔环境中钙和磷离子浓度暂时的升高，与施加时间成正比。通常这段时间太短，不足以让再矿化反应满意地发生，因为牙齿羟基磷灰石结晶对所述离子的吸收速率较慢。
治疗口腔疾病的另外一种方法涉及生物活性玻璃。
生物活性玻璃是具生物活性的玻璃质材料，即在水相介质存在的情况下，从所述材料的表面能浸出离子，然后形成纳米多孔的硅胶层作为支持物，最后通过钙和磷离子从玻璃或从水相介质扩散至表面而在该纳米孔隙中和表面上形成羟基磷灰石(HA)。以这种方式，生物活性玻璃能够将它们固定在骨组织或牙齿的表面，从而产生坚固而长效的化学键。
当生物活性玻璃与体液(如血浆)接触时，起初浸出玻璃结构中的Na+阳离子并用H+或H3O+阳离子替换(第I阶段)。这会造成局部pH升高，并导致Si-O-Si断裂，硅以Si(OH)4式释放到溶液中(第II阶段)。如果局部pH小于9.5，Si(OH)4浓缩，二氧化硅(SiO2)重新聚合在玻璃表面上，形成硅胶层(第III阶段)。
硅胶的开放结构允许在玻璃和溶液之间的继续发生离子交换。钙和磷离子从玻璃扩散在整个硅胶层中，那些加入的钙离子和存在于溶液中的磷酸盐在玻璃表面形成一层无定形的磷酸钙(第IV阶段)。
根据玻璃的生物活性水平，所述反应在玻璃接触体液后的数分钟内开始。在无定形的硅胶和磷酸盐层厚度增加后，该层合并羟基、碳酸根离子或氟离子，开始结晶形成磷灰石(第V阶段)。
然而，为了使材料具有相当的生物活性，表面反应应当以可控速率进行。例如，如果浸出Na+离子的过程(第I阶段)太慢，玻璃结构分解速率就不足以产生在表面上生成HCA层所需量的硅胶层。
另一方面，如果这些反应发生得太快，以致该材料迅速溶解，就会发生骨组织对该材料的不断替换，该材料就被认为是可再吸收的。
考虑到这些玻璃的生物活性，曾建议将它们用于齿质敏感性问题的治疗。
因此，巴西专利申请PI9707219和美国专利6,338,751、美国6,244,871和美国5,735,942所述的齿质敏感性治疗都建议使用颗粒形式的生物活性玻璃，大部分粉末的粒度分布在1到2微米之间，这说明该玻璃颗粒能够有效穿透进入齿质小管或沉淀在齿质表面上，以致在口腔液体存在的情况下在齿质表面开始形成碳酸羟基磷灰石，并通过化学键结合至牙组织。
上面引用的专利公开了粒度分布＜90微米的生物活性玻璃颗粒的用法。因此，小于2微米的颗粒可穿透进入齿质小管并促进该小管的封闭，而较大颗粒可结合至牙齿表面，并为位于齿质小管中的较小颗粒表面上形成碳酸羟基磷灰石反应提供钙和磷离子。
上面引用的专利公开了将所述生物活性玻璃颗粒加入牙膏和凝胶，它们作为刷牙时颗粒分布至齿质表面的载体。
在这些条件下使用生物活性玻璃的缺点，是在制粉过程中颗粒破碎时形成的极不规则、尖角和锋利形状造成的高切割力。这些研磨的玻璃颗粒可在牙龈中产生刺激性的微切伤，造成敏感性增加。
美国专利5,891,233公开了生物活性玻璃颗粒在治疗齿质敏感性和裸露牙根的临床使用，就在临用前，将该玻璃与一种生理液体混合，并将此混合物局部施加于裸露齿质区域的小管。然后，用保护模具覆盖处理区域以避免粉末分散。
美国专利6,342,207和美国6,190,643公开了粒度＜100微米的生物活性粒状玻璃用于预防和治疗致病微生物引起的口腔疾病，如牙洞和牙龈炎。
所述生物活性玻璃颗粒的溶解大大升高了渗透压和pH值，这是由溶液中钠和钾离子的释放引起的。这两种效应，与液体中高浓度的Ca2+离子结合，把致病微生物清除出口腔环境，清除引起牙洞的细菌、牙龈炎、牙病和其他致病原。
然而，根据美国专利6,342,207和美国6,190,643报道的研究，发现非致病性Streptococci Sanguis细菌不能被清除。这是由于那些细菌较致病性细菌显示出对高渗透压更大的抗性。在这些美国专利中描述的生物活性玻璃应与水或一种水相溶液混合并施加到牙齿和要治疗的部位。因此，所说明的使用限制于临床应用。
用于骨移植的不可再吸收的、生物活性整块玻璃陶瓷的性能与生物活性玻璃的性能相似。与生物活性玻璃上一样，在生物活性玻璃陶瓷上均形成HCA表面层，负用于外科移植几小时后在这些材料和病人骨骼之间建立牢固的化学键。这些玻璃陶瓷材料包含二氧化硅和氧化钙，钠和磷，用于骨修补。美国专利5,981,412描述了这样一种生物活性材料，它具有34至60体积％的结晶度，结晶相为1Na2O·2CaO·3SiO2。
根据美国专利5,981,412，生物活性玻璃陶瓷的生物活性水平取决于化学组成、结晶度百分数、结晶相和显显微结构。其机械性质取决于结晶分数、结晶大小、结晶相和晶体形状。
在美国专利5,981,412中，玻璃结晶成为玻璃陶瓷是通过两步进行的，即晶核形成和晶体生长。在变化温度和时间的玻璃成核热处理下会产生具有不同尺寸晶核的基质的样品。
在热处理的第二步，含有形成于第一步的晶核的玻璃受到更高温度下一段时间的处理，在此过程中促进晶核生长。光学显微镜检查能测定在一特定温度下晶体尺寸与热处理时间的关系，从而可计算晶体生长速率。
一旦获得了成核率和晶体生长曲线，就可获得具有将该材料用作固体块(整块)的合适结晶体积分数的玻璃陶瓷，因为部分玻璃的结晶较其玻璃质形式机械性质较高，然而生物活性保持不变。这些特征涉及整块生物活性材料用作医学修补的用途。
虽然美国专利5,981,412公布的玻璃陶瓷材料提出了HCA形成机制，能促进移植体与病人骨组织的结合，但所述材料是以整块形状用作移植体。因此，所述美国专利既没有描述、也没有表示本发明生物活性的可再吸收的结晶粉末，它可包含在凝胶和口腔清洁剂中以治疗口腔疾病。另外，所述美国专利也没有研磨所获玻璃陶瓷的构思。另外，描述的整块玻璃陶瓷是严格生物活性的，而不能被再吸收的。
本发明的生物硅酸盐最好用下述方法获得：通过一步(等温)或两步热处理实际进行玻璃料的完全结晶，进一步研磨获得粒度分布在30至0.1微米范围内的颗粒材料，此程序不同于美国专利5,981,412的玻璃陶瓷。
另外，此生物硅酸盐的获得可以是将玻璃料研磨至粒度分布在30至0.1微米范围内，然后通过一步或两步热处理实际进行颗粒材料的完全结晶，此时颗粒表面结晶占优势。
应用于本发明粒状生物硅酸盐的一步或两步处理使获得具有单一的或多种结晶相(不仅是美国专利5,981,412中的1Na2O·2CaO·3SiO2)的结晶材料成为可能，其HCA形成速率不同，尤其适合于治疗本文描述的口腔疾病，描述的生物硅酸盐仅生物活性，或者具有生物活性和可再吸收性，取决于结晶相和粒度。
本发明颗粒形式的生物硅酸盐可加入口腔卫生产品，例如，凝胶、牙膏、口腔抗菌液、盐水、人工唾液等，用于牙医诊所的日常口腔卫生操作。以这种方式，生物硅酸盐就能连续外用，而并不需要外科手术。
因此，不管本领域的技术进步如何，有必要开发制备粒度分布在0.1至30微米范围内、基于某种组合物的粒状、有生物活性或可再吸收的硅酸盐的方法，将该组合物均质化并熔化，之后冷却使熔体固化，然后通过一步(等温)或两步热处理，这些热处理中硅酸盐的温度和停留时间可导致可控的结晶过程和结晶良好的产物，将所获产物研磨为需要的粒度分布，以获得生物硅酸盐，或者将经研磨的粉末进行等温处理或两步热处理，本发明中说明并要求保护这些方法。
发明概要
广泛地说，本发明由玻璃板或玻璃料制备粒状、有生物活性或可再吸收的硅酸盐的方法包括下述步骤：
a)将玻璃板或玻璃料进行一步热处理，热处理温度下要能同时促使晶体成核和生长，获得一种结晶材料；
b)研磨所述结晶材料直到达到所需粒度分布，获得粒状、有生物活性或可再吸收的结晶硅酸盐。
或者，本发明的方法包括下述步骤：
a)研磨玻璃板或玻璃料，获得一种具有所需粒度分布的玻璃质粉末；和
b)将所述粉末进行一步热处理，热处理温度下要能同时促使晶体成核和生长，获得一种结晶材料；
另外，热处理也可分两步进行，一个成核步骤和一个结晶生长步骤，最终产生结晶的生物硅酸盐。
为了获得所需粒度分布的生物活性硅酸盐，将进行过两步热处理或没有进行过热处理的玻璃质板或玻璃料减小至优选低于150微米的粒度，然后利用任何合适的研磨机，如备有罐和玛瑙球的行星磨在无水有机液体介质，如异丙醇或丙酮(不限于此)中湿磨100至200分钟，根据其具体化学组成确定该时间。根据本发明，该生物硅酸盐优选粒度在0.1至30微米之间。
玻璃制备是现有技术的一部分，包括：
a)将不同的各组分称重并混合大约20分钟；
b)在温度1200℃至1500℃之间熔化该混合料2至6小时，获得一种均质化液体；
c)将如此获得的均质化液体浇注于
c1)两块金属棒之间，然后加压形成玻璃板；或
c2)蒸馏水中以获得玻璃料。
各成分的混合根据通常的技术人员公知的现有技术和设备进行。
制备本发明生物硅酸盐的适用组合物重量百分数为包含40至60％之间的SiO2，0至30％之间的Na2O，0至30％之间的K2O，15至30％之间的CaO，0至15％之间的CaF2，0至15％之间的NaF，0至10％之间的Li2O，0至10％之间的SnO，0至10％之间的SrO，0至8％之间的P2O5，0至6％之间的Fe2O3，0至3％之间的MgO，0至3％之间的B2O3，0至3％之间的Al2O3和0至3％之间的ZnO。
本发明生物硅酸盐的用途是治疗口腔疾病，如牙裂、去矿化，或填补牙洞，和牙周炎的健康恢复。
因此，本发明提供了由玻璃板或玻璃料制备粒状、有生物活性或可再吸收的结晶硅酸盐的方法，是通过一步热处理玻璃板或玻璃料，再研磨至所需粒度分布以获得实际上不含可能产生切边的玻璃相(即残余玻璃相少于0.5％)、意味着对口腔粘膜伤害最小的结晶颗粒。
本发明提供了另一种由玻璃板或玻璃料制备粒状、有生物活性或可再吸收的结晶硅酸盐的方法，是通过研磨玻璃板或玻璃料，再一步热处理以获得实际上不含可导致锋利切边的玻璃相、以避免伤害口腔粘膜和过量磨损牙齿的结晶颗粒。
本发明提供了由玻璃板或玻璃料制备粒状、有生物活性或可再吸收的结晶硅酸盐的方法，其中热处理在研磨玻璃之前或之后分两步，即一步成核步骤和一步结晶生长步骤进行，获得实际上不含可导致锋利表面的玻璃相、以避免伤害口腔粘膜和过量磨损牙齿的结晶颗粒。
本发明还提供了基于二氧化硅和无机氧化物的组合物，通过对它研磨和热处理产生本发明的粒状、有生物活性或可再吸收的硅酸盐。
本发明还提供了粒状、有生物活性或可再吸收的结晶硅酸盐，当其加入凝胶或其他口腔卫生产品时，可用作治疗口腔疾病、牙周炎和牙洞，也能降低齿质敏感性。
附图简要说明
图1显示本发明一种生物硅酸盐组合物生物活性测试之前和之后在SBF K-9液体中的红外光谱。
图2显示本发明一种粒度分布在2至0.1微米之间的粒状生物硅酸盐与用作口腔卫生产品的凝胶接触不同时间的红外光谱。
图3显示牙齿颈部表面的显微照片，粒度分布在20至0.1微米之间的生物硅酸盐颗粒处理过该牙齿。图3A显示2,000倍放大。图3B显示10,000倍放大。图3C显示10,000倍放大。图3D显示3,000倍放大。图3E显示5,000倍放大。
图4是显示的是水相溶液的pH值随接触本发明生物硅酸盐，以及接触相同化学组成、相同粒度分布的玻璃的时间而升高。两者粒度分布都在20至0.1微米之间。
图5显示的是两个DSC差示热分析图，一个差示热分析图记录一个不含K2O的组合物，一个差示热分析图记录所有Na2O被K2O取代的组合物。本图显示了每种组合物受热处理影响的温度间隔。
优选实施方式详述
制备结晶粒状生物硅酸盐的方法
本发明的第一个方面是制备粒状、结晶生物硅酸盐的方法。
根据本发明，由玻璃板或玻璃料制备粒状、结晶生物硅酸盐的一种方法包括下述步骤：
a)将玻璃块进行热处理，以进行晶体在温度400℃至1050℃之间成核和生长1小时至150小时，优选在500℃至700℃进行3小时至100小时，更优选在560℃至670℃进行10小时至50小时，获得结晶硅酸盐；
b)将该结晶硅酸盐研磨直到达到所需粒度分布，获得结晶粒状结晶生物硅酸盐。
因为a)根据本发明概念可能进行的化学组成上可有很大变化，而化学组成上的小变化会引起玻璃粘度显著改变，因而引起很广的温度和时间范围，因此可在热处理中使用以促进结晶。
图5的DSC(差示扫描量热法)曲线显示了不同组成玻璃的结晶在所处热处理温度下的巨大差异。
本发明中为获得生物硅酸盐的热处理应该在玻璃转变温度(Tg)和结晶温度(Tc)之间进行，如图1所示。因此通过改变组成，这些范围可以极大地改变。
图5显示下述重量百分数的组合物的DSC曲线：
生物硅酸盐L1：
SiO2   44.9％
Na2O   22.0％
CaO     22.0％
Li2O   7.4％
P2O5  3.7％
生物硅酸盐K1：
SiO2   48.5％
K2O    23.75％
CaO     23.75％
P2O5  4.0％
对含钾组合物的热处理，其温度范围更广，因为这种玻璃在更高温度才结晶。
另外，为获得不同结晶相和最终生物硅酸盐显微结构的热处理都是非常不同的。例如，图5中生物硅酸盐K1组合物的DSC差示热分析图显示了两种结晶相结晶出来的结晶温度Tc分别为890℃和1025℃。
或者，本发明方法包括：
a)研磨玻璃板或玻璃料以获得含有所需粒度分布的玻璃粉末；和
b)将如此获得的粉末进行热处理，同时促使晶体在400℃至950℃之间成核和生长1小时至150小时，优选在500℃至700℃之间3小时至150小时，更优选在540℃至650℃之间5小时至20小时，以获得结晶出粒状、有生物活性或可再吸收的硅酸盐。
热处理的时间长短取决于所需结晶相和主要玻璃组成。
在获得生物硅酸盐的等温热处理中，晶体成核和生长是通过将玻璃料置于高于玻璃化温度Tg的温度(本发明组合物情况下在400℃至680℃之间)同时进行的。通过改变热处理的温度和时间，可以改变分布在一定生物硅酸盐体积中结晶的数目和大小。
为获得所需粒度分布的生物硅酸盐，将先经热处理或者未经热处理的玻璃板或玻璃料等材料的粒度减小到，优选小于150微米，但不限于此。然后在无水有机液体介质中湿磨所获颗粒100至200分钟，此时间取决于化学组成和特定的显显微结构。
研磨适用的无水有机液体介质是异丙醇或丙酮，但不限于此。
可用于研磨生物硅酸盐材料的研磨机是那些用罐和玛瑙球的行星磨，但不限于此。
或者，由玻璃板或玻璃料制备本发明的粒状生物活性硅酸盐的方法包括下述步骤：
a)将玻璃块进行两步热处理，第一步晶体成核，温度在400℃至850℃之间成核10至150小时，优选在450℃至680℃之间成核15至130小时，更优选在500℃至600℃之间成核20至120小时，第二步晶体生长，温度在500℃至1050℃之间生长1至20小时，优选在530℃至700℃之间生长1至15小时，更优选在560℃至680℃之间生长1至10小时，获得具有可控晶体大小、实际上不含玻璃相的生物活性硅酸盐；
b)研磨所述结晶产品直到达到所需粒度分布，获得生物活性的结晶粒状硅酸盐。
本发明另外又一方法包括：
a)研磨玻璃板或玻璃料获得一种具有所需粒度分布的玻璃粉末；和
b)将如此获得的粉末进行两步热处理，第一步晶体成核，温度在400℃至800℃之间成核1至50小时，优选在450℃至600℃之间成核1至30小时，更优选在500℃至580℃之间成核1至15小时，第二步晶体生长，温度在500℃至900℃之间生长1至20小时，优选在500℃至680℃之间生长2至15小时，更优选在560℃至660℃之间生长3至10小时，获得具有可控晶体大小的粒状生物活性硅酸盐。
在制备本发明生物硅酸盐的方法中使用的基于二氧化硅的组合物的各组分，应该首先借助精密天平称重，然后在行星混合器中混合20分钟。
然后将这些组分在铂坩埚中熔化，置于温度在1200℃至1500℃之间(具体取决于组成)的炉中2至6小时，以保证完美的均质化。
在这个过程的结束后，将熔融液体倒入两个金属棒之间并加压获得玻璃板。
或者将熔融液体倒入蒸馏水中获得玻璃料。
生物硅酸盐的结晶过程消除了现有技术研磨的玻璃粉末的一个重要缺点，即极不规则和锋利的贝壳状碎裂。这就是玻璃形式的粉末切伤牙龈的原因。
另外一方面，根据本方法，使用任何上面详述的热处理的各种可能途径进行玻璃的可控结晶消除了具有锋利和尖锐边缘的玻璃粉末的严重缺点。
根据制备生物活性硅酸盐方法的各种形式，对于已经是粒化玻璃的结晶过程，在热处理时，玻璃原子具有一定的流动性，此流动性取决于粘度，因而取决于玻璃被保持的温度。为了减少表面能，颗粒倾向于采用能满足更小表面面积要求的形状，倾向于呈球形。因此，在结晶热处理过程中，颗粒的尖锐轮廓逐渐更圆。在这种情况下，可能获得具有更少尖锐边界的颗粒。
一个重要方面是结晶过程时间和温度的控制，因为在更高温度下或更长时间的热处理也会导致颗粒烧结，造成粒度的增大，这是不期望的结果。在这种情况下，预计需要进行进一步研磨以调整粒度。
因此，对于每种组合物，都要调整热处理条件以产生具有理想形态特征的产品，同时自动避免颗粒烧结。
因此，通过操纵生物硅酸盐组合物、等温或两步硅酸盐处理的时间和温度，可以控制晶体大小分布，也可以改变所获结晶相的量，产生结晶材料。
通过这里描述的等温或两步处理得到的一些结晶相是：1Na2O·2CaO·3SiO2，2Na2O·1CaO·3SiO2，Na2OCa(PO4)F，Ca5Si6O16(OH)2·8H2O。对于包含SiO2、Na2O、CaO和P2O5的组合物，热处理温度在800℃以上、时间在10小时以上，可以获得磷灰石结晶相。
制备生物硅酸盐方法的各种形式都产生具有可控晶体大小的生物硅酸盐产品。所述产品的碎裂大多通过结晶轮廓或其裂纹面传递。在低能研磨例如球磨中，碎裂优选沿晶体轮廓发生，而在高能研磨中，这些碎裂同时遵循晶体轮廓和晶体裂纹面发生。
对于预计形式，一步或两步热处理产生的产物，本发明的结晶粒状生物硅酸盐的碎裂与现有技术的生物活性玻璃表面发生的碎裂不同。本发明生物硅酸盐产品表面和和平面的特征是它们更平或更光滑，即使它们有边缘，则既不锋利也不尖锐，这造成本发明的生物硅酸盐尤其适用于把它加入口腔卫生产品后能通过常规口腔卫生操作来治疗口腔疾病。
根据本发明，生物活性硅酸盐的粒度在0.1至30微米之间。该粒度还可小于0.1微米。
制备本发明颗粒粒状、结晶生物硅酸盐的方法产生一些不同的结晶相，根据该材料在等温或两步热处理中的温度和时间的不同，这些结晶是结合或分离存在于所述产品中。这些结晶相显示了不同程度的生物活性。通过不同的等温或两步处理，可以改变粒状生物硅酸盐中各相的相对分数。本发明中提出的不同组合物和结晶相可以分开或组合使用。
根据本发明，更高生物活性的结晶相显示与牙组织在体液存在时更高的反应速率，能迅速从材料表面浸出离子，浸出的离子进入溶液。因此，由这些相构成的生物硅酸盐能更迅速与组织结合，并逐渐被周围组织代替，引起这些组织的再生。
以结合方式使用它们，更高生物活性的一些结晶相对于齿质小管的封闭和覆盖，微裂纹和损伤的填注，以及通过组织的逐渐再吸收和替代生物硅酸盐来修复牙釉质有更为直接的作用。
根据本发明，具有较低生物活性、但仍有由于表面反应速率较可再吸收相更慢的高生物活性的结晶相，通过形成HCA层结合至牙质表面。因此，更大粒度的颗粒和那些具生物活性结晶相的颗粒，虽然不能再吸收，却在口腔环境内停留更久，并可主要作为再矿化和再钙化反应的离子供体工作更长时间，辅助齿质和牙齿表面的重建过程。
通过改变材料组成和应用于生物硅酸盐的等温或两步处理的温度和时间，可以改变不同所需结晶相的所含分数。
另外，制备含有不同结晶相的生物活性硅酸盐使得颗粒溶解速度的控制成为可能，这在治疗口腔疾病方面是具有吸引力的。
组合物
在另一方面，本发明涉及用于本发明方法的基于二氧化硅的组合物。
考虑到本发明结晶粒状生物硅酸盐的组合物是要用于治疗口腔疾病的，很明显所有使用的各组分应该是相当纯净的形式，即不含高毒性成分如砷、铅、汞和放射性物质，例如应该在无菌环境中操作、熔化并热处理之。
广义地说，本发明的粒状生物硅酸盐的组成见下表1，以重量％表示。
       表1
  组分   重量％
  SiO2Na2OCaOK2OCaF2NaFLi2OSnOSrOP2O5Fe2O3MgOB2O3Al2O3ZnO   40-60％0-30％15-30％0-30％0-15％0-15％0-10％0-10％0-10％0-8％0-6％0-3％0-3％0-3％0-3％
组分的含量、结晶相和粒度决定生物硅酸盐的生物学活性以及与牙组织反应的动力学特征，该生物硅酸盐是生物活性或可再吸收的。
因此，对于反应速率相对慢的结晶相，都完全遵循本说明书中前述的与体液进行生物活性玻璃反应的阶段I至V。只要这些生物活性结晶硅酸盐由根据所需最终产品及其充分调整的方法配制的组合物制备。
另一方面，对于与组织反应速率更快的、组成可再吸收结晶硅酸盐的各结晶相，它们逐渐降解并被周围组织取代(这导致组织完全再生)，只要产品是由根据所需最终产品及其充分调整的方法配制的组合物制备。
根据本发明的一种典型组合物如表2所示，数字为重量％。
      表2
  SiO2Na2OCaOCaF2   47.8％23.4％19.8％5.0％
本发明的另一典型组合物的重量％，如下表3所示，其中钠组分完全被钾取代。
       表3
  SiO2K2OCaOP2O5   48.5％23.75％23.75％4.0％
另外，本发明的一种典型组合物，同样以重量％计，如下表4所示。
       表4
  SiO2Na2OCaOP2O5   48.5％23.75％23.75％4.0％
下面的表5显示本发明的另一典型组合物，也是重量％。
      表5
  SiO2Na2OCaOLi2OP2O5   44.9％22.0％22.0％7.4％3.7％
由于与体液接触时K+离子释放速率比Na+离子要高，含钾组合物显示出比同样钠含量的组合物，其生物活性更高。
粒状、有生物活性或可再吸收的硅酸盐。
在另一方面，本发明涉及由本发明方法获得的粒状、有生物活性或可再吸收的结晶硅酸盐。
根据本发明的概念，生物活性硅酸盐是那些具有结合至牙组织形成HCA能力的产物。
类似地，如果生物硅酸盐不仅结合至牙齿，也允许牙齿邻近组织向生物硅酸盐颗粒侵袭，一段时间后组织取代生物硅酸盐，即生物硅酸盐材料消失、被生物体吸收并被组织取代，这种生物硅酸盐就是可再吸收的。
根据本发明制成的生物活性硅酸盐的基本特征，是浸在36.7℃的称为模拟体液(SBF K-9)的人造血浆中一天后在其表面形成碳酸羟基磷灰石的能力，如Kokubo T.etal在生物医学材料研究杂志(Journal of Biomedical Materials Research)，第24卷，n°6，第721-734页，1990年6月发表的文章“生物活性玻璃陶瓷A/W中可在体内重新产生表面结构变化的溶液(Solutions able to reproduce in vivosurface-structure changes in bioactive glass-ceramic A/W)”中所述，SBF K-9液体由一种包含所有人血浆中存在的离子的溶液，其浓度与血浆中浓度十分相近。
为了对生物硅酸盐进行生物活性测试，应将高于1200℃的熔融液体倾入圆柱形模具。如此获得的玻璃圆柱体在根据组合物组成其温度在400℃至630℃范围的炉中退火。然后，借助金刚石覆盖的刀片将圆柱体切成板状试样，将这些玻璃板导入热处理炉促使其实际上完全结晶。根据本文前述的方法实现生物硅酸盐的结晶化。
将结晶的板子置于包含SBF K-9液体的有盖聚乙烯长颈瓶中。长颈瓶中与板表面面积(SA)接触SBF K-9液体体积(VS)应该遵守比例：SA/VS＝0.1cm-1。
应该用连接于长颈瓶盖子上的细尼龙线悬挂该板，使该板没有任何表面接触长颈瓶。长颈瓶应完全密封以避免液体蒸发，保持液体浓度不变。在不同的接触时间后，从长颈瓶中取出板状试样并置于有傅里叶变换装置(FTIR)红外仪器中进行分析评价其表面变化。
本发明说明书中使用傅立叶变换红外光谱，是因为这是分析生物活性材料中玻璃表面化学变化和因此发生的表面变化的通用表面分析技术。FTIR技术提供了化学组成、表面Si-O-Si和P-O振动模式的信息，也可探测发生在某个表面的层中的相变化。例如，生物活性材料表面上HCA层的结晶过程可容易地用FTIR探测到。
在生物活性材料人们关心的区域中的分子振动列在下表6中。
              表6
  波数(cm-1)   振动模式
  1350-1080   P＝O伸缩
  1250-1100   P＝O缔合
  940-860   Si-O-Si伸缩
  890-800   C-O伸缩
  1175-710   Si-O-Si四面体
  610-600   P-O晶体弯曲
  560-550   P-O无定形弯曲
  530-515   P-O晶体弯曲
  540-415   Si-O-Si弯曲
图1显示了“体内”试验后SBF K-9中一种本发明结晶生物硅酸盐的FTIR谱，其起始组成如表7所示，以重量％表示。
表7
  SiO2   48.5％
  Na2O   23.75％
  CaO   23.75％
  P2O5   4.0％
该浸于SBF K-9液体中长达72小时、在其表面形成了碳酸羟基磷灰石的结晶组合物，然后在使用罐和玛瑙球的高能行星磨中用异丙醇或丙酮湿磨100至200分钟(时间取决于具体组成)，获得具有0.1至30微米粒度分布的粉末。使用的粉末质量/醇体积比例是100克/70毫升。考虑到生物硅酸盐在水介质中会发生反应，研磨是在分析纯的异丙醇或丙酮中进行的。
然后将如此获得的结晶粉末置于装有不同凝胶作为牙膏载体的聚乙烯长颈瓶中，以研究粉末表面在长时间停留在这些介质中后的转变。此测试的目的是检查在模拟口腔卫生产品储存条件的浓度和时间下、不同水相介质中的粉末稳定性。水相介质体积/粉末重量比例在10毫升/l克至100毫升/0.5克之间变动。
在粉末与凝胶接触1天至90天之后，用0.22μm孔径的滤膜减压过滤悬液。粉末在60℃的烘箱内干燥、以1∶100的比例制备粉末-KBr板，用傅立叶变换红外光谱分析法分析该板状样品。
图2表明了以浓度为30毫升/1克在一种凝胶悬浮了1、7、15、30、60和90天的粒状生物硅酸盐的红外光谱。
从图2可以注意到发生在粉末中的表面转变是非常平稳的，因此即使接触90天后，该粉末表面的化学特征仍然实际上保持未变，因此还能结合至骨组织上。发生在粉末表面的这种温和变化并不足以改变发生在粉末和骨组织之间反应的动力学特征，正如从红外曲线观察到的，在凝胶中的粉末经过15天后是完全稳定化的。应注意图2中，在2366至2346cm-1之间的峰与样品与实验环境中和CO2变化相应的特征没有任何关系。
进一步的测试评价了结晶粉末结合至牙齿表面的能力。
该测试中，用蒸馏水清洁一颗牙齿并固定在一个模拟刷牙的装置上。制备粒度分布在0.1至20微米之间的生物硅酸盐的蒸馏水悬液，比例为1克/100毫升。使用的刷牙频率是365rpm，时间为20秒。牙刷来回移动的距离大约3.8厘米。底托和连接的牙刷重200克。模拟刷牙操作后，将该牙齿置于蒸馏水中20小时。然后用热风干燥牙齿表面，并借助扫描电镜分析。
图3表明了在几种电镜放大倍数下牙齿表面，更具体说，是牙颈区域的生物硅酸盐颗粒。
图3显示的显微照片使我们观察了生物硅酸盐颗粒开始的一个封闭牙齿表面的过程，但是并没有清晰显现该颗粒与牙齿的接触，显示了颗粒和牙齿表面之间的平滑结合界面。大多数颗粒显示了深度磨蚀的表面(图3A，3C，3D和3E)，有被接触组织逐渐取代的趋势，它们的表面被胶原纤维占据。这是因为牙颈区域拥有一定量这些纤维，它们很容易与生物活性或可再吸收的材料结合。大部分不与牙齿表面接触颗粒的表面会被完全溶解。在这种方式下，Si4+、Ca2+、P5+、F-和K+离子释放进入溶液，有助于颗粒至牙齿表面的结合过程和再矿化过程。因此，在此粒度范围(20至0.1微米)的生物硅酸盐颗粒能有效达到本发明目的。
在治疗口腔疾病中与生物硅酸盐使用相关的进一步附加特征是它显示了杀菌属性的事实。
然后，进行测试检查本发明的生物硅酸盐是否满足该要求。在此测试中，将1克粒度分布在20至0.1微米的生物硅酸盐粉末置于30毫升水相溶液中。同样量、同样粒度分布的生物活性玻璃粉末置于30毫升同样的液体中。在这些条件下，检测液体pH值随时间的变化。
如图4所见，本发明的生物硅酸盐显示与现有技术的生物活性玻璃同样的杀菌性质，因为它们与生物活性玻璃相比，均经历了相同的碳酸羟基磷灰石层形成过程并释放同样离子至溶液中，但溶液随时间而pH升高的幅度，本发明的生物硅酸盐比同样组成和粒度分布的非结晶玻璃更大。
因此保证了生物硅酸盐与治病细菌战斗的效果。
粒状、有生物活性或可再吸收的生物硅酸盐用于治疗口腔疾病的用途。
本发明的另一方面是粒状、有生物活性或可再吸收的生物硅酸盐用于治疗口腔疾病的用途。
本发明的结晶的、粒状、有生物活性或可再吸收的生物硅酸盐与唾液和牙组织有不同的反应速率，取决于粒度和结晶相。
为了本发明的目的，生物活性硅酸盐的粒度在30至0.1微米之间变化。优选范围是20至0.1微米。
该颗粒可加入载体，如牙膏、凝胶、口腔洗液、口腔抗菌剂、盐水、人工唾液等。加入这些载体的生物硅酸盐量取决于载体和具体的治疗，在0.5至10重量％之间。加入凝胶和抗菌剂的量的优选范围在0.5至3重量％之间。
生物硅酸盐颗粒通过刷牙或口腔卫生操作分布到牙组织上，但它们也可在牙科治疗中施加。
4至0.1微米的颗粒具有穿入齿质小管或任何微裂隙的能力，首先与牙组织建立坚固的化学键，再逐渐被周围组织取代，促进这些小管和裂隙的封闭，最终消除这些区域的过敏问题。
30至4微米的颗粒是用来沉积在牙齿和齿质外表面的。因为这些颗粒会与牙组织迅速反应形成碳酸羟基磷灰石，因此能在颗粒和组织之间建立坚固化学键，这些颗粒可通过用显示不同溶解速度的不同结晶相控制的溶解，为位于小管内部较小颗粒发生反应提供钙和磷离子。
另外，这些颗粒是长时间中唾液内Ca2+、P5+和F-离子的来源，这会促进牙齿再矿化、裂隙钙化和初期牙洞和牙组织的重建过程。
另外，还有Na+、Ca2+和K+提供的pH升高效果，因为这些离子提供了不利于病原菌生存的环境，显示抗菌效果，如美国专利6,342,207和美国6,190,643所述，避免牙洞、牙龈炎和细菌性齿斑增生，因此有利于口腔健康。
除了这些对于口腔健康的有益效果外，K+在唾液中的持续释放在牙髓机械感受器周围升高了这些离子的浓度，通过扩散，这些离子进入齿质小管内部。这就在所有齿质小管尚未阻塞之前产生对齿质过敏的止痛效果。
颗粒和牙齿迅速而牢固的结合避免了颗粒被唾液运动或者口腔卫生操作带出。
连续向牙齿施加生物硅酸盐会在牙齿和齿质上形成一层碳酸羟基磷灰石颗粒层，或者促使牙齿表面的完全再生。
较小的生物硅酸盐颗粒(直径＜1微米)可在微裂隙上沉淀，它们在唾液中的高溶解速度引起局部钙和磷浓度的急速增加，有利于这些裂隙的重钙化。
不同溶解速度的结晶相与氟共存对于损伤恢复和促进口腔健康也非常重要，因为即使在唾液中很小浓度的氟就会使富含钙的结晶相沉淀在牙齿表面上。
根据Cruz，R.A.发表在Kriger，L ABOPREV：
Figure A20048000819600241
de saúde bucal 2.ed.，
Figure A20048000819600242
Paulo：Artes Médicas，1999，第168-194页的文章“ clínicas elaboratoriais sobre a reactividade de compostos fluoretados aplicadostopicamente no esmalte dental humano”(圣保罗，医学领域，1999年出版的促进口腔健康(Promotion of the Oral Health)第2版，第168-194页的“对局部施加在人牙釉质的氟化物的反应活性的临床和实验研究(Clinical and LaboratorialConsiderations on the Reactivity of Fluoride Compounds Topically Applied tothe Human Dental Enamel)”)，施加0.05％NaF溶液30秒足以在釉质表面形成CaF2球状层。与该溶液接触更长时间能使沉淀氟化物的量增加。
根据最近的研究数据，这种CaF2在釉质表面和微孔初始损伤部位的沉淀应该是用氟进行有益牙齿治疗的依据。由氟化物球中释放的氟可以稳定釉质表面，在口腔环境的pH循环中增加其对酸的抵抗或再矿化能力。
本发明生物硅酸盐的另一应用是在治疗口腔干燥症方面，该病症是，由癌症放疗引起唾液减少的病人牙矿物相流失而发生牙组织改变。
结论
本发明生物硅酸盐颗粒当加入口腔卫生载体后具有抵挡表面病变的能力，在长时间停留于水溶液中时显示出足够的化学抵抗力，并不会失去与牙组织反应的性质。另一方面，对于现有技术的生物活性玻璃，则没有数据能够显示其长时间停留在水溶液中时仍能具有相同的化学抵抗力。因此，本发明的生物活性硅酸盐在加入口腔卫生产品中后使其具有更长的保存期。
与包含硝酸钾、仅显示对过敏有止痛效果的、用于齿质脱敏的现有技术牙膏相反，本发明的生物硅酸盐，由于它们能够结合至牙组织引起再生和覆盖，所以即使在一定次数的应用后中断治疗也会在较长时期内促进齿质小管的封闭。另外，对于含钾组合物，所述离子在表面滤去过程中会持续释放，对牙髓神经的机械感受器产生同样的止痛效果。
通过形成与牙矿物相相同化学组成的碳酸羟基磷灰石层界面，发明的生物活性硅酸盐与牙组织之间建立了牢固的化学键。
优点是，说明并要求权利的本发明生物硅酸盐具有促进牙齿再矿化进程的能力。当生物硅酸盐颗粒存在于口腔环境时，其表面开始浸出过程，能释放Ca2+和P5+离子被牙齿羟基磷灰石晶体所吸收，并释放使牙质羟基氟化磷灰石稳定化的F-，以增强其化学抵抗力；也促进在牙齿表面形成CaF2球状层，这些球也可作为稳定羟基氟磷灰石的氟储备。在生物硅酸盐迅速结合至牙齿后，第二个有益触发阶段是所述离子在口腔环境中的缓慢释放，长时间维持所述离子的高浓度。这个方式保证了健康牙齿所需的有利环境。
因此，生物硅酸盐比使用少量可溶性钙和磷盐的牙膏在促进牙齿再矿化方面有优势，因为这个缓慢过程需要口腔环境中这些离子源的存在时间延长，以使有效促进再矿化。
含有小于0.1微米颗粒的生物硅酸盐还可促进裂隙封闭，并在使用过氧化物增白牙齿的情况下减少牙齿的孔隙。在过氧化物治疗中，在超过牙齿饱和水平的牙齿有机分子断裂会导致牙齿的孔隙增加，使其更加易碎、脆弱。另外，由增白导致的孔洞是新有机分子沉淀的位点，会导致牙齿变黑。
本发明制备生物硅酸盐的方法与现有技术方法和产品的限制相反，用的是与牙组织能迅速反应的颗粒，可用于治疗牙齿过敏和微裂隙，或用的是低溶解速度结晶相的颗粒，可在口腔环境中存在较长时间，能促进牙齿再矿化。这种联合效果对于维持口腔健康非常有益，同时造成治病细菌的清除。
根据本发明方式的热处理能产生实际上不含玻璃相的生物硅酸盐，这使研磨它们以获得全无锋利和尖锐表面的颗粒成为可能，这些表面在口腔卫生操作中对齿龈和粘膜造成的伤害最小，这些特征允许将发明的生物硅酸盐加到刷牙用的凝胶和牙膏中去。
因此，上述说明证明了本发明两种方式的方法，通过改变热处理条件，从不同起始组合物可以获得一大类具有各种组成和结晶相的不同的生物硅酸盐，这些生物硅酸盐可单独或组合使用，用于很多口腔疾病的治疗。

Claims (51)

1.一种由玻璃板或玻璃料制备粒状、有生物活性、并可再吸收的生物硅酸盐的方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：
a)使玻璃板或玻璃料在400℃-1050℃之间的温度下进行1-150个小时的一步热处理，同时促使晶体成核和生长，以获得结晶硅酸盐；
b)研磨所获结晶硅酸盐直到获得所需的粒度分布，获得粒状生物硅酸盐产物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述热处理温度在500-700℃之间。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述热处理温度在560-670℃之间。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述热处理时间在3-100小时之间。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述热处理时间在10-50小时之间。
6.一种由玻璃板或玻璃料制备粒状、并可再吸收的生物硅酸盐的方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：
a)研磨玻璃板或玻璃料，获得具有所需的粒度分布的玻璃粉；
b)使所获得的玻璃粉在400℃-950℃之间的温度下进行1-150个小时的热处理，同时促使晶体成核和生长，以获得结晶的粒状、有生物活性、并可再吸收的硅酸盐。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述热处理温度在500-700℃之间。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述热处理温度在540-650℃之间。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述热处理时间在3-50小时之间。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述热处理时间在5-20小时之间。
11.一种由玻璃板或玻璃料制备粒状、有生物活性、并可再吸收的生物硅酸盐的方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：
a)分两步热处理玻璃板或玻璃料，第一结晶成核步骤是在400℃-850℃之间的温度下进行10-150个小时，第二结晶生长步骤是在500-1050℃的温度下进行1-20小时，获得可控晶体大小的结晶的生物活性硅酸盐；和
b)研磨所获结晶的生物活性硅酸盐直到获得所需的粒度分布，从而获得粒状结晶的生物活性硅酸盐。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述结晶成核温度在450-680℃之间。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述结晶成核温度在500-600℃之间。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述结晶成核时间在15-130小时之间。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述结晶成核时间在20-120小时之间。
16.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述结晶生长温度在530-700℃之间。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述结晶生长温度在560-680℃之间。
18.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述结晶生长时间在1-15小时之间。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述结晶生长时间在1-10小时之间。
20.一种由玻璃板或玻璃料制备粒状、有生物活性、并可再吸收的生物硅酸盐的方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：
a)研磨玻璃板或玻璃料，获得具有所需的粒度分布的玻璃粉；和
c)分两步热处理所获得的玻璃粉，第一结晶成核步骤是在400℃-800℃之间的温度下进行1-50个小时，第二结晶生长步骤是在500-900℃的温度下进行1-20小时，获得有生物活性的粒状结晶硅酸盐。
21.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述结晶成核温度在450-600℃之间。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述结晶成核温度在500-580℃之间。
23.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述结晶成核时间在1-30小时之间。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述结晶成核时间在1-15小时之间。
25.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述结晶生长温度在500-680℃之间。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述结晶生长温度在560-660℃之间。
27.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述结晶生长时间在2-15小时之间。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述结晶生长时间在3-10小时之间。
29.如权利要求1、6、11和20所述的方法，其特征在于，所述有生物活性的硅酸盐所需的粒径分布是通过将玻璃板或玻璃料的粒度减小到小于150微米，然后在异丙醇或丙酮中用行星磨湿磨100至200分钟。
30.如权利要求1、6、11和20所述的方法，其特征在于，所述生物活性硅酸盐的粒度在0.1至30微米之间。
31.如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述生物活性硅酸盐的粒度在0.1至20微米之间。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述生物活性硅酸盐的粒度在0.1至4微米之间。
33.如权利要求1、6、11和20所述的方法，其特征在于，所述生物活性硅酸盐的粒度在30至4微米之间。
34.如权利要求1、6、11和20所述的方法，其特征在于，所述生物活性硅酸盐的粒度小于1微米。
35.如权利要求1、6、11和20所述的方法，其特征在于，所述玻璃板或玻璃料是用基于二氧化硅和其它氧化物的组合物制备的：首先称重组合物，并在行星混合器中混合20分钟，然后在1200℃至1500℃之间温度的炉中熔化2至6小时，然后将熔融液体浇注于两块金属棒之间，加压形成玻璃板，或浇注到蒸馏水中以获得玻璃料。
36.用于权利要求1、6、11和20所述的方法制备生物硅酸盐的组合物，其特征在于，该组合物含有：40-60％的SiO2，0-30％的K2O，0-30％的Na2O，0-15％的NaF，15-30％的CaO，0-15％的CaF2，0-10％的Li2O，0-10％的SnO，0-10％的SrO，0-8％的P2O5，0-6％的Fe2O3，0-3％的MgO，0-3％的B2O3，0-3％的Al2O3和0-3％的ZnO。
37.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，以重量％表示，所述组合物包含：
    SiO2               47.8％
    Na2O               23.4％
    CaO                 19.8％
    CaF2                5.0％
    P2O5              4.0％
38.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，以重量％表示，所述组合物包含：
    SiO2               48.5％
    K2O                23.75％
    CaO                 23.75％
    P2O5             4.0％
39.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，以重量％表示，所述组合物包含：
    SiO2               48.5％
    Na2O               23.75％
    CaO                 23.75％
    P2O5             4.0％
40.如权利要求36所述的组合物，其特征在于，以重量％表示，所述组合物包含：
    SiO2               44.9％
    Na2O               22.0％
    CaO                 22.0％
    Li2O               7.4％
    P2O5              3.7％
41.粒状、有生物活性、并可再吸收的生物硅酸盐，其特征在于，所述生物硅酸盐是按照权利要求1、6、11和20所述的方法制备的。
42.如权利要求41所述的生物硅酸盐，其特征在于，所述生物硅酸盐没有贝壳状裂纹。
43.如权利要求41所述的生物硅酸盐，其特征在于，浸在36.7℃的SBF K-9中一天后，在所述生物硅酸盐表面形成碳酸羟基磷灰石。
44.如权利要求41所述的生物硅酸盐，其特征在于，所述生物硅酸盐可被人体再吸收。
45.如权利要求41所述的生物硅酸盐，其特征在于，所述生物硅酸盐被加入到牙凝胶中。
46.如权利要求41所述的生物硅酸盐，其特征在于，所述牙凝胶中的生物硅酸盐量为0.5-10重量％。
47.如权利要求41所述的生物硅酸盐，其特征在于，所述牙凝胶中的生物硅酸盐量为0.5-3.0重量％。
48.如权利要求1、6、11和20所述的方法制备的粒状、有生物活性、并可再吸收的生物硅酸盐的用途，其特征在于，用于治疗口腔疾病。
49.如权利要求48所述的用途，其特征在于，所述口腔疾病是牙齿超敏。
50.如权利要求48所述的用途，其特征在于，所述口腔疾病是牙裂。
51.如权利要求48所述的用途，其特征在于，所述口腔疾病是口腔干燥。
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