KR101161252B1 - 구강 질환 치료에 이용되는 생체활성 또는 재흡수성바이오실리케이트 미립자의 제조방법 및 그 조성물 - Google Patents

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Abstract

유리판 혹은 유리 프릿으로부터 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자를 제조하는 방법은, 제어된 온도와 시간에서 유리판 또는 유리프릿에 대해 1단계 혹은 2단계 열처리 방식으로 열처리하는 단계와, 이어서, 결정화된 유리를 분쇄해서, 절삭 모서리가 날카롭지 않은 소망의 생체활성을 지닌 결정화된 생체활성 또는 재흡수성 바이오실리케이트 분말을 얻는 단계를 포함하며, 상기 바이오실리케이트분말은, 체액과 접촉시 치아복원용의 하이드록시카보네이트 아파타이트층을 생성하거나 점차로 구강조직으로 치환되어 흡수될 수 있다. 또는, 우선 유리 분말을 얻은 후, 열처리해서, 절삭 모서리가 날카롭지 않은 결정성의 생체활성 또는 재흡수성 분말을 얻는다. 상이한 처리조건에 대해서는, 상이한 결정 상이 얻어져, 상아질 과민증, 치아 열구, 제로스토미 등의 상이한 구강 질환의 치료에 그대로 혹은 조합해서 이용가능한 광범위한 용도의 생체활성 또는 재흡수성 실리케이트를 얻는 것이 가능하다. 바이오실리케이트의 입자크기분포는 0.1 내지 30㎛의 범위이다.

Description

구강 질환 치료에 이용되는 생체활성 또는 재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조방법 및 그 조성물{PROCESS AND COMPOSITIONS FOR PREPARING PARTICULATE, BIOACTIVE OR RESORBABLE BIOSILICATES FOR USE IN THE TREATMENT OF ORAL AILMENTS}
본 발명은 생체활성 또는 재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조방법 및, 상기 생체활성 또는 재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조방법을 제조하는 데 이용되는 조성물, 상기 바이오실리케이트 그 자체 및 구강 질환(oral ailments)의 치료에 이들 생성물을 이용하는 용도에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은, 균질 용융상태(이 용융액은 이어서 냉각 및 고형화 되게 됨)인 소정의 조성물에 의거해서 정의된 결정상과 입자크기분포를 지닌 생체활성 또는 재흡수성 바이오실리케이트 미립자에 관한 것이다. 이와 같이 해서 얻어진 유리질 조각은, 등온 처리 혹은 일과성 처리에 의해 결정화되고, 이 결정화된 조각은 소망의 입자크기 분포로 분쇄되게 된다. 상기 처리에 있어서 실리케이트의 온도 및 체류시간은, 바이오실리케이트 제품의 제어된 실질적으로 완전한 결정화(즉, 잔류유리상이 0.5% 이하임)를 얻을 수 있도록 엄격하게 결정할 필요가 있다. 또는, 상기 조성물은 균질 용융되어 있고, 그 용융액은 이어서 냉각?고형화되어 소망의 입자크기분포로 분쇄되고, 이와 같이 해서 얻어진 분말은 등온 처리된다. 또는, 상기 조성물은, 2단계 로 열처리될 수 있고, 그 열처리 전후에 분말이 얻어진다. 보다 큰 입자크기를 지닌 본 발명의 바이오실리케이트 제품은, 생체 활성, 즉, 체액의 존재하에 바이오실리케이트 표면 상에 하이드록시카보네이트 아파타이트(HCA)층의 신속한 형성능을 지니고, 상기 층은 뼈 조직이나 치아 조직과의 결합을 촉진한다. 타액의 존재하에서의 바이오실리케이트 표면반응은 치아 조직의 재석화(remineralization) 과정에 도움을 주는 이온을 방출한다. 낮은 입자크기를 지니는 본 발명의 바이오실리케이트 제품 혹은 높은 생물학적 활성을 지닌 결정상도 재흡수성이며, 즉, 이들은, 체액이나 생체조직과 접촉할 경우 체액에 의해 용해되거나 생체조직으로 점차 치환되며, 이때의 분해생성물은 비독성이고, 생체조직에 의해 용이하게 신진 대사되어, 전혀 해가 없다.
본 발명의 실리카계 조성물은, 부가적으로 칼슘 이온, 인 이온 및 나트륨 이온을 함유하고, 또한, 필요에 따라 칼륨, 불소, 리튬, 주석, 스트론튬, 철, 마그네슘, 붕소, 알루미늄 및 아연을 함유한다. 본 발명의 재흡수성 바이오실리케이트 제품은, 일부의 치약 용액에 있어서 높은 안정성을 보이므로, 이들은 전색제로서 구강 위생?치료 제품을 이용하는 몇몇 구강 질환의 치료에 이용가능하다.
기본적으로, 상아질의 둔감화 치료는, Bolden, T. E가 발표한 논문 "The Journal of Clinical Dentistry" 제 5권 68쪽 내지 70쪽(1994년)의 "A desensitizing dentifrice with multiple oral health benefits formulated for daily use"에 있어서 교시되어 있는 바와 같이, 치수의 기계적 수용기(pulp mechano-receptor)의 둔감화나 상아질 관(dentine tubles)의 폐색의 원리에 이용되거나 혹은 이들 양쪽에 동시에 이용된다. 구체적인 논문으로서는, Miller, S. 등에 의한 "The Journal of Clinical Dentistry" 제 5권 71쪽 내지 79쪽(1994년)의 "Evaluation of a new dentifrice for the treatment of sensitive teeth"를 들 수 있다.
브라질 특허출원 P10007642, P19909831, P19808777 및 P19503544에 의하면, 소정의 치약은, 두 가지 성분의 혼합물을 이용하며, 이들 성분은 치아에 분산될 때까지 서로 떨어져 있다. 제1 성분은 칼륨염으로, 구강 환경에 존재할 경우, K+이온의 방출을 촉진시킨다. 이들 칼륨 이온은, 상아질 관의 내부를 향해 확산되어 민감성 상아질 아래의 치수 신경 근방에서 그들의 농도를 증가시키는 능력을 지닌다. K+가 연속적으로 존재함으로 인해, 치수 신경에 가까운 기계적 수용기에 대한 진통 효과를 일으켜, 둔감화 효과를 초래한다.
제2 성분은, 제1 주석염으로, Sn2 + 이온들은 상아질 민감성을 완화시켜 주는 의미에서, K+와 마찬가지 메커니즘에 따라 거동한다.
상기 주제의 두 출원에서는, 이들 성분이 확산순간까지 떨어져 있어야만 한다고 하는 필요성이 있어 불편하다. 이러한 필요성은, 상아질 민감성을 낮은 수 준으로 유지하기 위해 지속적으로 치료해야 하는 환자에게 필요가 있다. 이점은, 기계적 수용체 근방의 낮은 농도의 K+ 또는 Sn2 +가 이러한 치료에 제공되는 진통효과를 경감시키는 경향이 있는 사실에 기인한다. 따라서, 이 접근법은, 상아질 민감성의 문제에 대한 장기적인 해법을 제공하지 못하고, 또한, 불연속적인 치료는, 치료 전의 민감도 수준으로 되돌아가 버리게 된다.
상기 인용한 Bolden과 Miller에 의한 논문에서 보고되어 있는 바와 같이, 일부 치약의 둔감화제는, 무기 미립자 및 중합체 접착제에 칼륨염을 배합하고 있다. 예를 들면, 상아질 관과 동일한 직경을 지닌 실리카와 같은 무기질 입자는, 상기 관의 개구에 기계적으로 부착될 수도 있다. 치약에 존재하는 중합체 접착제는, 상아질 표면뿐만 아니라 무기질 입자에 부착하여, 이들 입자를 포획하여 상아질 관 및 치아표면에 대한 밀착성을 보강하므로, 보호층을 형성하게 된다. 그러나, 이들 입자의 접착력뿐만 아니라 중합체 접착제의 치아 표면에 대한 접착력은 비교적 약하여, 이들이 구강의 pH 사이클에 의해서뿐만 아니라 칫솔질에 의해 용이하게 떨어져 나간다. 따라서, 이것은 지속적인 장기 치료용이 아니므로, 환자가 일정하게 바르거나 이용할 필요가 있다. 치료 중단은, 상아질 민감도를 통상의 수준으로 되돌리게 된다.
또, 국제 공개 공보 WO93/25183호에서는, 구강 소독제에 배합되어 있는 실리 카, 알루미나, 합성 수지 및 칼슘 불용성 염을 이용함으로써 상아질 민감성의 완화를 촉진하는 것이 교시되어 있다.
이러한 미립자는, 환자에 의한 사용 중에, 상아질 표면에 기계적으로 부착되어 상아질 내부에서의 유체의 이동을 저해할 수 있다. 재차, 이러한 입자의 상기 상아질 관 개구에의 부착은 단지 기계적이므로, 이들 입자는 구강 위생습관에 의해 또는 음식의 섭취 동안 용이하게 분산될 수 있다.
또한, 브라질 특허출원 P19609829, P19711416, P19711339 및 P19610258, 그리고, 미국특허 제 6,436,370호 공보에 의하면, 충치 및 균열석회화에 의한 손상의 치료 및 상아질 민감성 치료법도, 가용성 또는 약간 가용성의 칼슘 및 인산에 유래한 염에 의거해서 제안되어 있고, 이것은, 산성 또는 염기성 용액에 혼합되어, 칼슘 이온 및 인 이온을 방출해서 치아 재석화 및 상아질 관의 폐색을 촉진하는 원리에 의거하고 있다.
이러한 방법은, 사용기간에 비례해서 구강 환경 내에서의 칼슘 이온 및 인 이온의 임시 집중의 증가를 제공하나, 상기 사용기간은, 너무 짧아, 치아 하이드록시아파타이트 결정에 의한 이러한 이온의 낮은 흡수속도에 기인해서 만족할 만한 방법으로 재석화 반응이 일어나는 것을 허용하지 않는다.
구강 질환의 처리에 대한 다른 접근법은, 생체활성 유리에 관한 것이다.
생체활성 유리는, 생물학적 활성을 지닌 유리질 물질이며, 즉, 수성 매질의 존재하에, 이온이 이러한 물질의 표면으로부터 녹아나와, 지지체로서 기능하는 나노포러스(nanoporous) 실리카겔층을 형성하여, 최종적으로는, 유리로부터 또는 수성 매질로부터 표면으로의 칼슘 이온 및 인 이온의 확산에 의해, 이러한 나노기공 내에 그리고 그 표면상에 하이드록시아파타이트(HA)를 형성한다. 이와 같이 해서, 생체활성 유리는, 뼈 조직의 표면에 대해 그리고 치아에 대해 그들 자체를 고착시켜, 장기간 지속적인 강력한 화학적 결합을 형성할 수 있다.
생체활성 유리가 체액(예를 들면, 혈장)과 접촉할 경우, 먼저 Na+ 양이온이 녹아나오고, 유리 구조 속의 동일한 이온이 H+ 또는 H3O+ 양이온으로 치환된다(I 단계). 이것은, 그 지역의 pH의 상승을 초래하여 Si-O-Si의 파괴를 일으켜, 실리콘은 Si(OH)4로서 용액 속으로 방출된다(II 단계). 상기 그 지역의 pH가 9.5보다 낮으면, Si(OH)4가 집중되어, 실리카(SiO2)가 유리표면상에 재중합되어 실리카겔층을 형성하게 된다(III 단계).
실리카겔 개방 구조는, 유리와 용액 간의 이온교환이 연속적으로 일어나는 것을 허용한다. 칼슘 이온과 인 이온은 유리로부터 실리카겔층을 통해 확산되어, 용액 중에 존재하는 칼슘이온 및 인산염에 부가되어 유리표면 상에 비정질 칼슘인산염층을 형성한다(IV 단계).
유리의 생물활성 레벨에 의하면, 이러한 반응은 유리가 체액과 접촉한 후 수분에 개시된다. 비정질 실리카겔 및 인산염 층의 두께의 증가 후, 인산염 층이 수산기, 탄산염 또는 불소 이온과 혼합되어, 결정화를 개시하여 아파타이트를 형성한다(V 단계).
하지만, 재료의 생물활성을 고려하기 위해서는, 표면반응이 제어된 속도로 일어날 필요가 있다. 예를 들면, Na+ 이온의 녹아나옴(I 단계)이 너무 느리면, 유리구조의 붕괴를 위한 충분한 속도로 되지 않아, 표면상에 HCA층을 형성할 정도로 충분한 양의 실리카겔 층을 형성하지 못하게 된다.
한편, 이들 반응이 너무 빨라 재료가 신속하게 용해되어 버리면, 뼈 조직에 의한 재료의 연속적인 치환이 있게 되어, 재료가 재흡수성인 것으로 되게 된다.
이들 유리의 생체활성을 고려해서, 이들을 이용해서 상아질 민감성의 문제에 대처하는 것이 제안되게 되었다.
따라서, 브라질 특허 출원 P19707219 뿐만 아니라, 미국 특허 공보 제 6,338,751호 공보, 제 6,244,871호 공보 및 제5,735,942호 공보에 교시된 상아질 민감성의 치료는, 입자형상의 생체활성 유리를 이용하는 것을 제안하고 있고, 여기서, 분말의 큰 분획의 입자크기분포는 1 내지 2㎛이고, 이것은, 작은 홈에 침투하거나 상아질 표면상에 퇴적하는 유리의 효과적인 능력을 나타내므로, 구강 유체의 존재하에, 하이드록시카보네이트 아파타이트 형성이 상아질 표면상에서 개시되어 그 자체가 상아질 조직과 화학적으로 결합하게 된다.
상기 인용된 특허들은, 입자크기분포가 < 90㎛인 생체활성 유리입자의 이용을 교시하고 있다. 따라서, 2㎛미만의 입자는 상아질 관을 투과하여 이러한 관의 폐색을 촉진시키는 한편, 보다 큰 입자는 치아 표면에 부착되어 상아질 관내에 위치된 보다 작은 입자의 표면상에서 하이드록시카보네이트 아파타이트 형성반응에 대한 칼슘 이온 및 인 이온의 공급원으로서 기능한다.
상기 인용된 특허들은 또한, 이들 생체활성 유리 미립자를 치약 및 겔에 배합해서 이들이 칫솔질 동안 상아질 표면에 입자를 분포시키기 위한 전색제로 되는 것도 교시하고 있다.
이들 조건하에 생체활성 유리를 이용하는 결점은, 입자들이 분말제조과정 동안 부서질 때 형성되는 그들의 끝이 뾰족하고 날카로운 극히 불규칙한 형상에 기인하는 입자들의 높은 절삭력이다. 이들 분쇄된 유리입자는, 민감도의 증대의 점에서 겐기바(gengiva)에서 미소절단을 일으킬 수 있다.
또, 미국특허 제 5,891,233호 공보에서는, 사용 직전에 유리를 생리적인 유체에 혼합해서 노출된 상아질 영역의 관에 대해 국부적으로 상기 혼합물을 도포함으로써 상아질 민감성과 노출된 치근을 치료하기 위한 생체활성 유리 미립자의 임상 용도를 교시하고 있다. 이와 같이 해서, 치료된 영역이 보호용 성형물로 덮여 분말의 확산을 방지하게 된다.
또한, 미국 특허 제 6,342,207호 공보 및 미국특허 제 6,190,643호 공보에서는, 예를 들면, 충치나 치은염 등의 병원균성 미생물에 의한 구강 질환의 예방 및 치료를 위한 입자크기가 < 100㎛인 생체활성 유리미립자의 용도를 교시하고 있다.
이러한 생체활성 유리의 미립자의 용해는, 용액 중의 나트륨 이온과 칼슘 이온의 방출에 기인한 삼투압과 pH의 커다란 상승을 초래한다. 이들 두 효과는, 액체 중의 고농도의 Ca2 +이온과 조합해서, 병원균성 미생물이 구강 환경으로부터 제거되어, 충치를 유발하는 세균, 충치, 플라그 및 기타 병원균을 제거하게 된다.
하지만, 상기 미국 특허 제 6,342,207호 공보 및 미국 특허 제6,190,643호 공보에 보고된 연구에 의하면, 비병원균성의 스트렙토코씨 상구이스 박테리아(Streptococci sanguis bacteria)는 제거할 수 없는 것을 알 수 있었다. 이것은, 이들 세균이 병원균성 세균보다도 높은 삽투압에 대한 내성이 좋다는 사실에 기인한다. 이들 미국 특허문헌에 표시된 생체활성 유리는, 물 또는 수용액에 혼합되어 치아 및 치료대상 영역에 적용될 수 있다. 따라서, 제안된 용도는 임상 적용에 제한이 있다.
뼈 임플란트에 이용되는 단일결정으로 이루어진, 재흡수성은 없고 생체활성인 유리-세라믹의 거동은 생체활성 유리의 거동과 유사하다. 생체활성 유리에 있어서와 마찬가지로, 생체활성 유리-세라믹에 있어서는, 그들의 외과적 임플란트 시술 후 수시간에 HCA 표면층이 형성되어, 이들 재료와 환자의 뼈 사이에 강한 결합을 형성한다. 이들 유리-세라믹 재료는, 실리카 산화물, 칼슘 산화물, 나트륨 및 인을 함유하여 인공 보철 뼈용으로 유용하다. 미국 특허 제 5,981,412호 공보에는, 결정화도가 34 내지 60 체적%이고, 1Na2O?2CaO?3SiO2 결정상을 지닌 이러한 생체활성 물질을 개시하고 있다.
상기 미국 특허 제 5,981,412호 공보에 의하면, 생체활성 유리-세라믹에 있어서의 생체활성 레벨은, 화학적 조성, 결정도 비율, 결정상(결정상들) 및 미소구조에 좌우된다. 기계적 특성은, 결정화 분율, 결정 크기, 결정상(결정상들) 및 결정형상에 좌우된다.
또, 상기 미국 특허 제 5,981,412호 공보에 있어서는, 유리-세라믹 속으로의 유리의 결정화가 2단계, 즉, 핵형성 단계와 결정 성장 단계로 이루어진다. 온도와 시간을 변화시킨 상태에서 유리의 핵형성 열처리를 행하면 결정핵이 분산된 기질을 지닌 샘플이 얻어진다.
제 2단계의 열처리에 있어서는, 제 1단계에서 생성된 결정성 핵을 함유하는 유리를 더욱 높은 온도에서 소정시간 처리하여 이들 핵의 성장을 촉진시킨다. 광학 현미경 평가에 의해, 특정 온도에 대한 결정 크기의 발달을 구함으로써 열처리기간과 성장속도와의 함수를 산출할 수 있다.
일단 핵형성 속도와 결정성장곡선이 얻어지면, 부분적인 유리 결정화가 그의 유리질 형태에 비해서 그들의 기계적 특성의 증가를 제공하는 한편, 생체활성은 그대로 유지시키기 때문에, 고체 조각(단일결정으로 이루어짐)을 적용하기에 적합한 결정화 체적 분율을 지닌 유리-세라믹을 얻을 수 있다. 이들 특징은 단일결정으로 이루어진 생체활성 물질을 인공 보철물로서 이용하는 것과 관련된다.
또한, 상기 미국 특허 제 5,981, 412호 공보에 교시된 유리-세라믹 재료가 HCA형성메카니즘을 제공해서 환자의 뼈 조직에 임플란트의 결합을 촉진시킨다는 사 실에도 불구하고, 상기 공보에 기재된 재료는, 기둥모양의 조각의 임플란트로서 이용되고 있다. 따라서, 상기 미국 특허의 교시는, 구강 질환 치료용의 구강헹굼액 및 겔에 내포될 수도 있는 본 발명의 생체활성?재흡수성 결정화 분말에 대해서는 전혀 기재도 제안도 하고 있지 않다. 그 밖에, 상기 미국 특허문헌은, 얻어진 유리-세라믹의 분쇄를 고려하고 있지도 않다. 그외에, 상기 단일결정으로 이루어진 유리-세라믹은 엄밀하게는 생체활성이지만 재흡수성은 아니다.
본 발명의 바이오실리케이트는, 1단계 또는 2단계의 열처리(등온)를 통한 유리질 재료의 실질적으로 완전한 결정화와, 나아가서는, 분쇄입자크기 분포가 30 내지 0.1㎛인 미립자 재료를 얻기 위한 분쇄처리에 의해 바람직하게 얻어지고, 이 조작은, 상기 미국 특허 제 5,981,412호 공보의 유리-세라믹 대상물과는 다르다.
또는, 상기 바이오실리케이트는, 1단계 또는 입자표면결정화가 우세한 2단계의 열처리를 통한 미립자 재료의 실질적으로 완전한 결정화에 이어서, 30 내지 0.1㎛ 영역의 입자크기분포가 얻어질 때까지 유리질 재료를 분쇄함으로써 얻어질 수 있다.
본 발명의 바이오실리케이트 미립자에 실시된 등온 또는 2단계 처리에 의하면, 본 명세서에 기재된 구강 질환의 치료에 특히 적합한 상이한 HCA 형성속도를 지닌 단일의 또는 상이한 결정상(상기 미국 특허 제 5,981, 412호 공보의 1Na2O?2CaO?3SiO2 상도 포함)을 얻는 것이 가능하고, 상기 바이오실리케이트는, 오직 결 정상과 입자크기에 좌우되는 생체활성 또는 생체활성?재흡수성을 지닌다.
본 발명의 미립자 형태의 바이오실리케이트는, 예를 들면, 겔, 치아용 크림, 구강 소독액, 식염수, 인공타액 등의 구강 위생제품에 배합되어, 매일의 구강 위생 습관이나 치과의사에 의한 치과적 치료에 이용된다. 이와 같이 해서, 바이오실리케이트는 연속적인 방식의 외용으로 설계되어, 외과적 처치의 요구는 내포하지 않고 있다.
따라서, 이러한 기술분야에 있어서의 기술적 진보에도 불구하고, 소정의 조성물을 균질화?용융시키고 나서, 이 용융액을 냉각?고형화한 후, 1단계 또는 2단계의 열처리를 행하고, 이들 처리 동안에는 제어된 결정화 및 명확한 결정상 제품을 제공할 수 있는 실리케이트의 온도와 체류시간 조건으로 해서, 얻어진 제품을 소망의 입자크기 분포로 분쇄해서 바이오실리케이트를 얻거나, 또는 분쇄된 분말을 등온처리 또는 2단계로 열처리함으로써, 0.1 내지 30㎛의 입자크기분포에 근거한 생체활성 또는 재흡수성의 바이오실리케이트 미립자를 제조하는 방법을 개발할 필요가 있었다. 또한, 상기 각종 처리는 본원 명세서에 설명되어 있는 동시에 청구범위에 청구되어 있다.
발명의 개요
광범위하게, 유리판 또는 유리프릿으로부터 본 발명의 생체활성 또는 재흡수성 실리케이트 미립자를 제조하는 방법은, 이하의 단계를 포함한다:
유리판 또는 유리프릿에 대해 결정 핵 생성 및 성장을 동시에 촉진시킬 수 있는 온도에서 1단계 열처리를 실시해서 결정화된 재료를 얻는 단계; 및
소정의 입자크기분포가 얻어질 때까지 상기 결정화된 재료를 분쇄해서, 생체활성 또는 재흡수성의 결정성 실리케이트 미립자를 얻는 단계.
또는, 본 발명의 방법은, 이하의 단계를 포함한다:
유리판 또는 유리프릿을 분쇄해서 소정의 입자크기분포의 유리질 분말을 얻는 단계; 및
얻어진 분말에 대해 결정 핵 생성 및 성장을 동시에 촉진시킬 수 있는 온도에서 1단계 열처리를 실시해서, 결정화된 재료를 얻는 단계.
또는, 상기 열처리는, 핵생성 단계와 결정성장 단계의 2단계로 행함으로써, 궁극적으로 결정성 바이오실리케이트를 얻는 것이 가능하다.
소망의 입자크기분포의 생체활성 실리케이트를 얻기 위해서, 2단계의 열처리를 실시하거나 혹은 실시하지 않은 판 혹은 프릿으로서의 재료를, 바람직하게는, 150㎛이하의 입자크기로 감소시키고, 얻어진 알갱이를, 이소프로필알코올 또는 아세톤(이들로 한정되지는 않음) 등의 무수 유기액체 매질 중에서, 항아리모양의 용기(jar: 이하 단순히 "용기"라 칭함) 및 마노 공을 장비한 유성기어 밀(mill) 등의 적절한 분쇄기를 이용해서, 구체적인 화학적 조성에 따라 100 내지 200분 동안 더욱 습식 분쇄하였다. 본 발명에 의하면, 바이오실리케이트의 바람직한 입자크기는 0.1 내지 30㎛이다.
유리 제법은, 당해 기술분야의 일부이며, 이하의 단계를 포함한다. 즉,
상이한 조성의 성분을 약 20분간 칭량 및 혼합하는 단계;
혼합된 조성물을 1200℃ 내지 1500℃의 온도에서 2 내지 6시간 용융해서 균질의 액체를 얻는 단계; 및
c1) 이와 같이 해서 얻어진 균질의 액체를 2개의 금속 막대 사이에 주입한 후, 가압성형해서 유리질 판을 형성하거나 또는
c2) 이와 같이 해서 얻어진 균질의 액체를 증류수에 주입해서 유리 프릿을 얻는 단계.
상기 성분들의 혼합은, 통상의 당업자에 공지된 수법과 장치에 따라 행한다.
본 발명의 바이오실리케이트를 제조하기 위한 유용한 조성은, 중량비로, SiO2 40 내지 60%, Na2O 0 내지 30%, K2O 0 내지 30%, CaO 15 내지 30%, CaF2 0 내지 15%, NaF 0 내지 15%, Li2O 0 내지 10%, SnO 0 내지 10%, SrO 0 내지 10%, P2O5 0 내지 8%, Fe2O3 0 내지 6%, MgO 0 내지 3%, B2O3 0 내지 3%, Al2O3 0 내지 3%, ZnO 0 내지 3%를 들 수 있다.
본 발명의 바이오실리케이트의 용도는, 균열, 회성분의 빠져나감(탈회: demineralization) 및 치아 기공의 충전, 충치의 건강한 회복 등의 구강 질환의 치료를 목적으로 한다.
따라서, 본 발명은, 유리판 또는 유리프릿으로부터, 1단계 열처리 후 소망의 입자크기분포가 얻어질 때까지 분쇄하여, 날카로운 절삭 가장자리를 생성할 수도 있던 유리상이 실질적으로 없는(즉, 잔류 유리상이 0.5%이하임) 결정성 미립자를 얻을 수 있는(이것은 구강의 뮤코사(mucosea)에 대한 공격성이 최소라는 의미임) 생체활성 또는 재흡수성 실리케이트 미립자의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 유리판 또는 유리프릿으로부터 분쇄 후 1단계 열처리를 행하여 실질적으로 절삭 모서리가 날카롭게 될 수도 있었을 유리 상이 없는 결정성 입자를 얻어, 구강 뮤코사에 대한 공격과 과잉의 치아마모를 피할 수 있도록 하는 생체활성 또는 재흡수성 실리케이트 미립자의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 유리판 또는 유리프릿으로부터, 분쇄 전후에 핵생성 단계와 결정성장 단계의 2단계 열처리를 행함으로써, 실질적으로 절삭 면으로 될 수도 있었을 유리상이 없는 결정성 입자를 얻어, 구강 뮤코사에 대한 공격과 과잉의 치아마모를 피할 수 있도록 하는 생체활성 또는 재흡수성 실리케이트 미립자의 제조방법을 제공한다.
또, 본 발명은, 분쇄 및 열처리에 의해 본 발명의 생체활성 또는 재흡수성 실리케이트로 되는 실리케이트를 기초로 하는 실리카 및 무기산화물에 의거한 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 구강 위생용의 겔이나 기타 제품에 배합되어, 구강 질환, 치은염 및 충치의 치료에 유용한 생체활성 또는 재흡수성 실리케이트 미립자를 제공한다.
도 1은 본 발명의 바이오실리케이트 조성물의 SBF K-9용액에서의 생체활성시 험 전후의 적외스펙트럼을 표시한 도면
도 2는 구강 위생품으로서 이용된 겔에 있어서 2 내지 0.12㎛의 입자크기분포를 지닌 바이오실리케이트 미립자를 상이한 기간 동안 폭로시킨 경우의 적외스펙트럼을 표시한 도면
도 3은 치아를 입자크기분포가 20 내지 0.1㎛인 바이오실리케이트로 처리한 경우의 치아 열구(dental fissure) 영역 표면의 현미경 사진을 표시한 도면으로, 도 3A는 2,000배 확대도, 도 3B는 10,000배 확대도, 도 3C는 10,000배 확대도, 도 3D는 3,000배 확대도, 도 3E는 5,000배 확대도
도 4는 본 발명의 바이오실리케이트 및 상기 바이오실리케이트와 동일한 화학적 조성과 입자크기분포를 지닌 유리에 대한 폭로 시간과 수용액의 pH상승과의 관계를 표시한 그래프(입자크기분포는 양쪽 모두 20 내지 0.1㎛임)
도 5는 K2O를 함유하지 않은 조성물의 DSC 써모그램과 Na2O를 모두 K2O로 치환한 조성물의 DSC 써모그램을 표시한 도면.
바람직한 형태의 상세한 설명
결정성 바이오실리케이트 미립자의 제조방법
본 발명의 제 1측면은, 결정성 바이오실리케이트 미립자의 제조방법이다.
본 발명에 의하면, 유리판 또는 유리 프릿으로부터 결정성 바이오실리케이트 미립자를 제조하는 방법의 하나의 형태는,
a) 유리조각에 대해, 400℃ 내지 1050℃ 범위의 온도에서 1시간 내지 150시간, 바람직하게는, 500℃ 내지 700℃ 범위의 온도에서 3시간 내지 100시간, 보다 바람직하게는, 560℃ 내지 670℃ 범위의 온도에서 10시간 내지 50시간 동안 결정 핵생성 및 성장을 동시에 촉진시키는 열처리를 실시해서 결정성 실리케이트를 얻는 단계; 및
b) 목적으로 하는 입자크기 분포가 얻어질 때까지 상기에서 얻어진 결정성 실리케이트를 분쇄하여 결정성 바이오실리케이트 미립자를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 a)항목에 있어서의 다소 광범위한 온도 및 시간 범위는, 화학적 조성의 작은 변화가 유리점도의 상당한 변화를 초래하므로, 사용된 열처리에 있어서 결정화를 촉진시킨다고 하는 본 발명의 개념에 의해 가능한 화학적 조성의 거대한 변화에 연유한다.
도 5의 DSC(시차주사열량계)곡선은, 열처리온도의 상당한 차가 상이한 조성의 유리의 결정화에 의해 경험된 것임을 예시하고 있다.
본 발명의 모든 형태에 대해서 바이오실리케이트를 얻는 열처리는, 도 1에 표시한 유리전이온도(Tg)와 결정화 온도(Tc) 사이에서 수행할 필요가 있다.
도 5는 다음과 같은 조성(중량%)에 대한 DSC곡선을 표시한 것이다.
바이오실리케이트 L1:
SiO2 44.9%
Na2O 22.0%
CaO 22.0%
Li2O 7.4%
P2O5 3.7%
바이오실리케이트 K1:
SiO2 48.5%
K2O 23.75%
CaO 23.75%
P2O5 4.0%
칼륨함유 조성물에 대해서, 열처리온도 범위는 다소 넓은 데, 그 이유는 이러한 유리의 결정화가 높은 온도에서 일어나기 때문이다.
그 밖에, 열처리는, 상이한 결정상뿐만 아니라 최종의 미세구조의 바이오실리케이트를 얻기 위해 크게 다르다. 예를 들면, 도 5에 있어서 바이오실리케이트 K1 조성물의 DSC 써모그램은, 890 ℃ 내지 1025℃의 결정화 온도 Tc에서의 두 결정상의 결정화를 나타내고 있다.
또는, 본 발명의 방법은,
유리판 또는 유리프릿을 분쇄하여, 소정의 입자크기 분포를 지닌 유리질 분말을 얻는 단계; 및
얻어진 분말에 대해, 400℃ 내지 950℃ 범위의 온도에서 1시간 내지 150시간, 바람직하게는, 500℃ 내지 700℃ 범위의 온도에서 3시간 내지 50시간, 보다 바람직하게는, 540℃ 내지 650℃ 범위의 온도에서 5시간 내지 20시간 동안 결정 핵생성 및 성장을 동시에 촉진시켜, 결정화된 생체활성 또는 재흡수성 실리케이트 미립자를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
열처리기간은, 소망의 바람직한 결정상 및 스템 유리 조성물에 따라 다소 길다.
바이오실리케이트를 얻기 위한 등온 열처리에 있어서, 결정핵생성 및 성장은, 유리전이온도 Tg 이상의 온도로 유리질 재료를 처리함으로써 동시에 얻어지며, 본 발명의 조성물의 경우, 상기 온도는 400 내지 680℃로 다양하다. 열처리의 온도 및 시간을 변화시킴으로써, 소정의 바이오실리케이트 용적을 통해 분포되는 결정의 개수 및 크기를 다양화시키는 것이 가능하다.
소망의 입자크기분포의 바이오실리케이트를 얻기 위해, 열처리를 먼저 실시하거나 혹은 실시하지 않은 유리판 또는 유리프릿으로서의 재료를, 바람직하게는 150㎛이하의 입자크기로 감소시키고 나서, 얻어진 알갱이는 화학적 조성 및 특정 미세구조에 따라 100분 내지 200분 동안 무수 유기액체 매질에서 습식 분쇄를 행하며, 이때의 입자크기는 상기한 것으로 제한되는 것은 아니다.
분쇄에 이용되는 무수 유기액체 매질로서는 이소프로필알콜 또는 아세톤을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
바이오실리케이트 재료를 분쇄하는 데 이용되는 분쇄기(mill)로서는, 용기 및 마노 공을 장비한 유성기어 방식의 것을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.
또는, 유리판 또는 유리 프릿으로부터 본 발명의 생체활성 실리케이트 미립자를 제조하는 방법은,
유리조각에 대해, 400℃ 내지 850℃ 범위의 온도에서 10시간 내지 150시간, 바람직하게는, 450℃ 내지 680℃ 범위의 온도에서 15시간 내지 130시간, 보다 바람직하게는, 500℃ 내지 600℃ 범위의 온도에서 20시간 내지 120시간 동안의 제1 결정 핵생성 단계와, 500℃ 내지 1050℃ 범위의 온도에서 1시간 내지 20시간, 바람직하게는, 530℃ 내지 700℃ 범위의 온도에서 1시간 내지 15시간, 보다 바람직하게는, 560℃ 내지 680℃ 범위의 온도에서 1시간 내지 10시간 동안의 제2 결정성장단계의 2단계로 열처리를 실시해서 실질적으로 유리상이 없는 결정크기가 조정된 생체활성의 결정성 실리케이트를 얻는 단계; 및
b) 목적으로 하는 입자크기 분포가 얻어질 때까지 상기에서 얻어진 결정성 실리케이트를 분쇄하여 결정성의 생체활성 실리케이트 미립자를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 방법의 또 다른 변형예는,
a) 유리판 또는 유리프릿을 분쇄하여, 소정의 입자크기 분포를 지닌 유리질 분말을 얻는 단계; 및
b) 얻어진 분말에 대해, 400℃ 내지 800℃ 범위의 온도에서 1시간 내지 50시간, 바람직하게는, 450℃ 내지 600℃ 범위의 온도에서 1시간 내지 30시간, 보다 바람직하게는, 500℃ 내지 580℃ 범위의 온도에서 1시간 내지 15시간 동안의 제1 결정 핵생성 단계와, 500℃ 내지 900℃ 범위의 온도에서 1시간 내지 20시간, 바람직하게는, 500℃ 내지 680℃ 범위의 온도에서 2시간 내지 15시간, 보다 바람직하게는, 560℃ 내지 660℃ 범위의 온도에서 3시간 내지 10시간 동안의 제2 결정성장단계의 2단계로 열처리를 실시해서, 결정크기가 조정된 생체활성 실리케이트 미립자를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바이오실리케이트의 제조방법에 이용되는 실리카계 조성물의 구성성분들은, 먼저 정밀한 계측기구에 의해 칭량하고, 20분간 유성기어 믹서에서 혼합할 필요가 있다.
다음에, 상기 구성성분들을, 구체적인 조성에 따라 1200 내지 1500℃의 다양한 온도의 오븐 속의 백금 도가니에서 2시간 내지 6시간 동안 용융해서 완전한 균질화를 확보한다.
이 시기의 말기에, 용융된 액체를 2개의 금속막대 사이에 부어 가압성형해서 유리판을 얻는다.
또는, 상기 용융된 액체를 증류수에 부어 유리프릿을 얻는다.
바이오실리케이트 결정화는, 당업계에 공지되어 있는 분쇄된 유리질 분말의 중요한 결점, 즉, 극히 불규칙하고 날카로운 조가비 형상의 갈라짐(즉, 틈)을 제거한다.
한편, 본 명세서에 있어서 상기 설명한 열처리의 가능한 실시형태의 어느 하나를 이용하는 본 발명의 방법에 의한 제어된 유리결정화는, 날카로운 절삭모서리를 지닌 유리 분말의 심각한 결함을 제거한다.
상기 생체활성 실리케이트의 제조 방법의 형태에 의하면, 열처리 동안 이미 미립자화된 유리의 결정화를 위해, 유리원자는, 점도, 따라서, 유리가 유지되는 온도의 함수인 소정의 이동도를 지닌다. 표면에너지의 저감을 목적으로 해서, 미립자는 표면적이 낮은 조건을 만족할 수 있었던 형태를 채택, 즉, 구형으로 하는 경향이 있다. 따라서, 결정화 열처리 동안, 입자의 보다 날카로운 형태가 점진적으로 보다 둥글게 되어 간다. 이와 같이 해서, 날카로운 절삭 모서리가 거의 없는 입자를 얻는 것이 가능하다.
중요한 측면은, 결정화 시간과 온도의 제어이며, 그 이유는, 보다 고온 또는 보다 긴 시간에서의 열처리도 입자의 소결을 일으켜 얻어지는 입자크기의 증가를 초래하여 바람직하지 않기 때문이다. 이 경우, 입자크기 조정을 위해, 더욱 분쇄처리를 행할 것이 예상된다.
따라서, 각 조성에 대해서, 열처리조건을 조정해서, 입자의 소결을 동시에 방지하면서 이상적인 형태특성의 생성물을 얻도록 한다.
따라서, 바이오실리케이트 조성, 실리케이트의 등온 또는 2단계 처리의 시간과 온도를 정교하게 조정함으로써, 결정크기분포를 조정가능한 동시에, 얻어진 결 정상의 양도 변화시킬 수 있으므로, 결정성 재료로 된다.
여기에 기재된 등온 또는 2단계 처리에 의해 얻어진 몇몇 결정상으로서는, 1Na2O?2CaO?3SiO2, 2Na2O?1CaO?3SiO2, Na2OCa(PO4)F, Ca5Si6O16(OH)2?8H2O가 있다. 800℃이상의 온도에서 10시간 이상의 열처리에 의해 SiO2, Na2O, CaO 및 P2O5를 함유하는 조성에 대해서, 아파타이트 결정상을 얻는 것이 가능하다.
바이오실리케이트의 제조방법의 다양한 형태에 의해, 결정크기가 조정된 바이오실리케이트 생성물을 얻는 것이 가능하다. 이러한 생성물의 갈라진 틈새는 결정 외곽을 통해 또는 그들의 균열면에 의해 전파되는 경향이 있다. 예를 들면, 볼밀 등의 저에너지 분쇄시, 상기 갈라진 틈새는, 결정 외곽을 따르는 반면, 고에너지 분쇄에서는 이들 갈라진 틈새는 결정 외곽과 결정 균열면을 따르는 것이 바람직하다.
모든 예상되는 형태로부터 얻어지는 생성물에 대해서, 1 또는 2단계 열처리시, 본 발명의 결정성 바이오실리케이트 미립자의 갈라진 틈은 당업계의 종래 기술의 생체활성 유리의 표면에서 일어나는 갈라진 틈과는 다르다. 본 발명의 바이오실리케이트 제품의 표면 및 평면의 갈라진 틈은, 훨씬 평탄하여, 구강 위생제품에 배합함으로써, 특히 일상의 구강 위생 습관에 의한 구강 질환의 치료시 이용하기에 적합한 본 발명의 바이오실리케이트를 부여한다.
본 발명에 의하면, 생체활성 실리케이트 입자크기는 0.1 내지 30㎛이다. 경우에 따라 입자크기는 0.1㎛미만일 수도 있다.
본 발명의 결정성 바이오실리케이트 미립자의 제조방법은, 재료에 시행되는 등온 또는 2단계 처리의 온도 및 시간에 따라 이러한 생성물에 배합 또는 단리된 상이한 결정상을 초래한다. 이러한 상들은, 상이한 레벨의 생물학적 활성을 나타낸다. 상이한 등온 또는 2단계 처리를 통해, 바이오실리케이트 미립자에 있어서의 각 상의 상대 분율을 변화시키는 것이 가능하다. 본 발명에서 제안된 상이한 조성 및 결정상은, 개별적으로 또는 조합해서 이용할 수 있다.
본 발명에 의하면, 생물학적 활성이 높은 결정상은, 체액의 존재하에 치아 조직과 높은 반응속도를 나타내어, 재료표면으로부터 이온이 신속하게 녹아나와 이온을 용액 중에 방출한다. 따라서, 이들 상을 구성하는 바이오실리케이트는, 치아조직에 더욱 신속하게 결합해서, 주위의 조직으로 점진적으로 치환되어 이러한 조직의 재생을 유발한다.
생체 활성이 높은 결정상들은, 이들을 조합해서 사용함으로써, 바이오실리케이트의 조직에 의한 점진적인 재흡수와 치환에 의해 치아 법랑질의 회복시뿐만 아니라 사이질 관의 폐색과 씌움, 미소 열구 및 손상부의 메움(즉, 충전)에 보다 직접적인 작용을 지닌다.
본 발명에 의하면, 비교적 낮은 생물학적 활성을 지니지만 재흡수성 상보다도 낮은 표면반응속도에 의한 높은 생체활성을 지니는 결정상이, HCA 층의 형성을 통해 치아표면에 결합된다.
이와 같이 해서, 생체활성 결정상의 재흡수성은 아니지만 보다 큰 크기의 입자가 구강 환경 내에서 더욱 길게 유지되어, 더욱 장기간 동안 재석화 및 재칼슘화 반응을 위한 이온 공급기로서 주로 작용하여 상아질 및 치아표면재생과정에 도움을 준다.
또, 바이오실리케이트에 대한 재료 조성, 그리고 등온 또는 2단계 열처리 온도와 시간을 변화함으로써 상이한 소망의 결정상의 분획을 변화시킬 수 있다.
또한, 상이한 결정상의 생체활성 실리케이트의 제법은 입자용해속도제어를 가능하게 하여, 구강 질환의 치료의 점에서 관심이 있다.
조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 방법에 이용되는 실리카계 조성물을 다룬다.
본 발명의 결정성 바이오실리케이트 미립자에 기인하는 조성물은, 구강 질환의 치료에 이용되도록 설계되어 있는 사실에 비추어, 모든 성분은 비교적 순수한 형태, 즉, 비소, 납, 수은 및 방사성 원소 등의 높은 독성 원소가 없이 사용될 필요가 있는 것을 입증하며, 예를 들면, 상기 각 성분들은, 무균환경에서 조정, 용융 및 열처리될 필요가 있다.
개략적으로, 본 발명의 입상 바이오실리케이트 조성물은 하기 표 1(중량%)에 준한다.
성분 중량%
SiO2 40 - 60%
Na2O 0 - 30%
CaO 15 - 30%
K2O 0 - 30%
CaF2 0 - 15%
NaF 0 - 15%
Li2O 0 - 10%
SnO 0 - 10%
SrO 0 - 10%
P2O5 0 - 8%
Fe2O3 0 - 6%
MgO 0 - 3%
B2O3 0 - 3%
Al2O3 0 - 3%
ZnO 0 - 3%
조성물 함량, 결정상 및 입자크기는, 바이오실리케이트의 생물학적 활성 및 치아 조직과의 반응속도를 결정하고, 바이오실리케이트는 생체활성 또는 재흡수성이다.
따라서, 비교적 낮은 반응속도의 결정상에 대해서는, 본 명세서에서 상기 기재된 체액과의 생체활성 유리반응에 관련된 반응단계 I 내지 V는 본 발명의 생체활성의 결정성 유리에 대해 전체적으로 따르며, 다만, 이들 유리는 소망의 최종 생성물에 대한 정해진 조성으로부터 제조되고 그 과정은 적절하게 조절된다.
한편, 재흡수성 실리케이트 결정을 구성하는, 상기 치아조직에 대한 보다 신속한 반응속도의 결정상에 대해서는, 점진적으로 분해되어 주위 조직으로 치환되고, 이것은, 상기 조직의 완전한 재생을 초래하며, 이것은, 소망의 최종 생성물에 따른 정해진 조성 및 적절하게 조정되어 있는 처리에 따라 생성물이 제조되는 것에도 마찬가지로 적용된다.
본 발명에 의한 대표적인 조성은 하기 표 2(중량%로 표기함)에 표시되어 있다.
SiO2 47.8%
Na2O 23.4%
CaO 19.8%
CaF2 5.0%
P2O5 4.0%
본 발명의 더욱 전형적인 조성(중량%)이 이하의 표 2에 표시되어 있고, 여기서 나트륨함량은 완전히 칼륨으로 치환되어 있다.
SiO2 48.5%
K2O 23.75%
CaO 23.75%
P2O5 4.0%
본 발명의 더더욱 전형적인 조성(동일한 중량%로 됨)은 이하의 표 4에 표시되어 있다.
SiO2 48.5%
Na2O 23.75%
CaO 23.75%
P2O5 4.0%
또한, 하기 표 5는 본 발명의 또 다른 전형적인 조성(중량%)을 표시한 것이다.
SiO2 44.9%
Na2O 22.0%
CaO 22.0%
Li2O 7.4%
P2O5 3.7%
체액과 접촉시 K+ 이온방출속도가 Na+ 이온보다도 높은 점을 감안해서, 칼륨 함유 조성물은, 동일한 나트륨 함량의 것보다도 높은 생물학적 활성을 보인다.
생체활성 또는 재흡수성 실리케이트 미립자
또다른 측면에 있어서, 본 발명은, 본 발명의 방법에 의해 얻어진 생체활성 또는 재흡수성의 결정성 실리케이트 미립자에 관한 것이다.
본 발명의 개념에 의하면, 생체활성 실리케이트는 치아 조직에 결합해서 HCA를 형성하는 능력을 지니는 제품이다.
유리하게는, 이러한 바이오실리케이트는, 이들이 치아와 결합할 뿐만 아니라, 치아와 인접한 조직이 바이오실리케이트 입자 전체로 이동해서, 소정 시간 후 바이오실리케이트가 조직으로 대체되는, 즉, 바이오실리케이트 재료가 사라져 생체에 의해 흡수되어 조직으로 대체되는 것을 허용한다.
본 발명에 의해 생성된 생체활성 실리케이트의 기본적 특징은, Kukubo T. 등에 의한 논문 "Journal of Biomedical Materials Research" 제 24권 제6호 제 721-734쪽(1999년 6월)에 있는 "Solutions able to reproduce in vivo surface-structure changes in bioactive glass-ceramic A/W"에 인용된 바와 같이, 유사 체액(K-9)으로서 알려진 인공 혈장에 36.7℃에서 1일간 폭로 후 그 표면 상에 하이드록시카보네이트 아파타이트를 형성하는 능력이다. 상기 SBF K-9 유체는, 인간의 혈장에 존재하는 것과 거의 유사한 농도로 해당 인간의 혈장에 존재하는 모든 이온을 함유하는 용액으로 이루어져 있다.
바이오실리케이트에 의한 생체활성 시험을 위해, 1200℃이상에서 용융된 액체를 원통형상의 금형에 붓는다. 얻어진 원통형 유리를 구체적인 조성에 따라 400 내지 630℃로 변화시킨 온도의 오븐에서 소성한다. 이어서, 상기 원통형 유리를 다이아몬드 피복 날로 원반형상으로 절삭한다. 이 원반을 열처리용 오븐에 투입해서 실질적으로 완전한 결정화를 촉진시킨다. 바이오실리케이트 결정화는, 이하에 기대하는 처리에 따라 얻어진다.
결정화된 원반을 각각 SBF K-9 유체를 수용하고 있는 마개를 덮은 폴리에틸렌 플라스크에 넣는다. 원반 표면적(SA)과 접촉하는 플라스크 속의 SBF K-9 용액의 체적(VS)은, 이하의 비:
SA/VS = 0.1㎝-1
에 따를 필요가 있다.
상기 원반을 플라스크 마개에 부착된 미세한 나일론 실의 도움으로 매달아, 그 표면의 어느 곳도 플라스크에 닿지 않게 해야 한다. 상기 플라스크는, 액체 증발을 피하기 위해 완전히 밀봉되어 용액 농도를 일정하게 유지해야만 한다. 상이한 폭로 시간 후, 상기 원반을 플라스크로부터 꺼내어 푸리에변환적외측정기구(TRIR)에 의해 분석해서 표면변화를 평가한다.
푸리에변환에 의한 적외분광분석법은, 유리 계면화학에 있어서의 변화 분석 및 생체활성 재료에 있어서의 수반되는 표면변화에 대해 다목적으로 사용되는 표면분석기술이므로, 본 발명의 환경에 있어서 사용되고 있다. FTIR 기술은, 화학적 조성, 표면의 Si-O-Si 및 P-O 진동모드에 대한 정보를 제공하여, 소정의 표면의 층에서 일어나고 있는 상변화를 동등하게 검출할 수 있다. 예를 들면, 생체활성 재료의 표면상의 HCA 층의 결정화는 FTIR에 의해 용이하게 검출된다.
생체활성 재료에 대한 관심분야에 있어서의 분자진동은 하기 표 6에 표시되어 있다.
파수(㎝-1) 진동 모드
1350-1080 P=O 연신
125-1100- P=O 관련
940-860 Si-O-Si 연신
890-800 C-O 연신
1175-710 Si-O 4면체
610-600 P-O 결정성 휨
560-550 P-O 비정질 휨
530-515 P-O 결정성 휨
540-415 Si-O 휨
도 1은, 하기 표 7에 표시한 초기조성(중량%)을 지니는 열처리 전의 본 발명의 결정성 바이오실리케이트 중의 하나를 SBF K-9 중에서 "in-vitro"시험한 후의 FTIR 스펙트럼을 표시한 것이다.
SiO2 48.5%
Na2O 23.75%
CaO 23.75%
P2O5 4.0%
SBF K-9 유체 중에 72시간 침지하여 표면에 하이드록시카보네이트 아파타이트의 형성을 나타내는 결정화된 조성물을, 용기 및 마노 공을 장비한 고에너지 유성기어 밀에서 이소프로필 알콜 또는 아세톤을 이용해서 구체적인 조성에 따라 100분 내지 200분 동안 습식 분쇄하여, 입자크기분포가 0.1 내지 30㎛인 분말으 ㄹ얻었다. 사용된 분말질량/알콜 체적비는 100g/70㎖였다. 수성 매질 중에서 반응하는 바이오실리케이트의 능력을 감안해서, 상기 분쇄작업은 분석용 등급의 이소프로필 알코올 또는 아세톤 중에서 행하였다.
이와 같이 해서 얻어진 결정성 분말을, 매질에 장시간 체류 후 분말의 표면변형의 연구를 위해 치약 중에 전색제로서 이용되는 상이한 겔을 함유하는 폴리에틸렌제 플라스크에 주입하였다. 이 시험의 목적은, 구강 위생제품의 보존조건을 시뮬레이션한 농도와 시간에 있어서 상이한 수성 매질에서의 분말의 안정을 검사하기 위한 것이다. 수성 매질의 체적/분말중량비는 10㎖/1g 내지 100㎖/0.5g의 범위에서 변화시켰다.
1일 내지 90일의 범위의 겔에 대한 분말의 폭로 기간 후, 상기 현탁액을 0.22㎛의 기공 폭을 지닌 여과막을 이용해서 감압하에 여과하고, 얻어진 분말을 60℃에서 오븐 속에서 건조하였다. 분말-KBr 원반을, 1/100 비율로 제조하고, 상기 원반을 푸리에변환 적외분광분석에 의해 분석하였다.
도 2는 30㎖/1g의 농도로 겔 중의 하나에 바이오실리케이트 미립자를 1일, 7일, 15일, 30일, 60일 및 90일간 폭로시킨 경우의 적외 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2로부터, 분말에 일어난 표면변형이 매우 평탄하므로, 90일간 폭로 후에도 이 분말 표면의 화학적 특징은 실질적으로 그대로 유지되며, 따라서, 뼈 조직에 대한 그의 결합능력이 유지되는 것을 알 수 있다. 분말 표면에 일어난 가벼운 변화는, 분말과 뼈 조직 간에 일어나는 반응속도를 변화시킬 정도로 충분하지 않고, 적외 곡선에 있어서 관찰되는 바와 같이, 겔 중에 분말을 15일간 체류시킨 후에도 완전히 안정적이었다. 도 2에 있어서 2366㎝-1 및 2346㎝-1에서의 피크는, 실험 환경에 있어서의 CO2진동에 대응하는 샘플 특징과 하등의 관계를 보이지 않는다.
또 다른 시험에 의하면, 치아표면에 대한 결정화 분말의 결속능력을 평가하는 것이 가능하다.
이 시험에 있어서, 치아를 증류수로 세척하고, 칫솔질을 시뮬레이션한 장치에 고정시켰다. 입자크기 분포를 0.1 내지 20㎛에서 변화시킨 바이오실리케이트 현탁액의 증류수 중에의 비율을 1g/100㎖로 제조하였다. 사용된 칫솔질 횟수는 20초 동안 365rpm 이었다. 칫솔이 주행한 거리는 3.8㎝에 상당한다. 칫솔에 장착된 장신구의 무게는 200g이었다. 칫솔질 시뮬레이션 후, 치아를 증류수 속에 20시간 놓았다. 다음에 치아의 표면을 온풍기류로 건조하고, 주사전자현미경으로 분석을 행하였다.
도 3은, 치아표면, 보다 구체적으로는, 경부(cervical) 치아 영역상의 바이오실리케이트 입자의 몇몇 전자현미경 확대도를 표시한 것이다.
도 3에 표시한 현미경 사진에 의하면, 바이오실리케이트 입자가 치아 표면과의 실링가공을 개시하지만, 이러한 입자와 치아 간의 접촉은 충분히 형성되어 있지 않고, 치아 표면과 입자 간의 평활한 결합 계면을 나타내는 것을 알 수 있다. 대부분의 입자는, 깊이 부식된 표면을 나타내어(도 3A, 도 3C, 도 3D 및 도 3E), 접촉시 치아 조직으로 점차로 대체되는 경향이 있고, 그들의 표면은 콜라겐 원섬유가 차지하고 있다. 그 이유는, 경부 영역이 상당량의 이들 원섬유를 지녀, 생체활성 또는 재흡수성 재료에 쉽게 결합하기 때문이다. 치아 표면과 접촉하고 있지 않은 대부분의 입자의 영역은 완전히 용해되는 경향이 있다. 이와 같이 해서, Si4 + 이온, Ca2 + 이온, P5 + 이온, F- 이온 및 K+ 이온이 용액 중에 방출되어, 이들 입자들이 치아 표면에 결합하는 과정 및 재석화 과정을 돕는다. 따라서, 이 입자크기 영역(20 내지 0.1㎛)에서의 바이오실리케이트 입자는 본 발명의 목적에 대해 유효하다
구강 질환의 치료에 이용되는 바이오실리케이트에 관한 또 다른 부가적인 특징은, 살균특성을 나타내는 점이다.
다음에, 본 발명의 바이오실리케이트가 이 요건을 충족하는 지의 여부를 확인하기 위하여 시험을 행하였다. 이 시험에 있어서는, 입자크기분포가 20 내지 0.1㎛인 분말형태의 바이오실리케이트를 30㎖의 수용액 중에 투입하였다. 상기와 동일한 입자크기분포를 지닌 분말형태의 생체활성 유리를 동일량 상기와 동일한 액체 30㎖ 중에 투입하였다. 이들 조건하에 액체의 폭로시간에 따른 pH변화가 일어났다.
도 4의 그래프에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 바이오실리케이트는, 생체활성 유리와 동일한 하이드록시카보네이트 아파타이트층의 형성 과정을 거쳐 용액중에 동일한 이온을 방출하여, 조성과 입자크기분포가 동일한 비결정화된 유리보다도 용액 중에의 폭로시간에 따른 pH의 상승이 높았으므로, 당업계에 공지되어 있는 생체활성 유리와 마찬가지의 살균특성을 보이고 있다.
따라서, 병원균과 싸우는 바이오실리케이트의 효능이 확실시되었다.
생체활성 또는 재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 구강 질환 치료에의 이용
본 발명의 또 다른 측면은, 구강 질환의 치료에 생체활성 또는 재흡수성 바이오실리케이트 미립자를 이용하는 것이다.
본 발명에 의한 결정성의 생체활성 또는 재흡수성 바이오실리케이트 미립자는, 입자크기 및 결정상에 따라 타액 및 치아 조직과의 반응속도가 다르다.
본 발명의 목적을 위해서, 상기 생체 활성 실리케이트의 입자크기는 30 내지 0.1㎛ 범위에서 다양하다. 바람직한 범위는 20 내지 0.1㎛이다.
이러한 입자는, 치약, 겔, 구강 헹굼액, 구강 소독액, 식염수, 인공타액 등의 전색제에 배합될 수 있다. 이들 전색제에의 바이오실리케이트의 배합량은, 0.5 내지 10중량%의 범위이다. 겔 및 구강 소독액에 배합될 경우, 이 양의 바람직한 범위는, 0.5 내지 3중량%이다.
바이오실리케이트 미립자는 칫솔질 동안 또는 구강 위생 습관에 의해 치아 조직에 분산되지만, 치아 치료용의 진료에 적용될 수 있다.
4 내지 0.1㎛의 미립자는, 상아질 관이나 소정의 미소 열구에 침입해서 먼저 상아질 조직과의 강한 화학적 결합을 확립하고 점차로 주위 조직으로 치환되어 이들 관이나 열구의 폐색을 촉진하여, 결과적으로 이들 영역에 있어서의 감성을 제거하는 능력을 지닌다.
또, 30 내지 4㎛의 미립자는, 치아 및 상아질 외부면 상에 퇴적되도록 설계되어 있다. 치아 조직과 신속하게 반응해서 하이드록시카보네이트 아파타이트를 형성하는 그들의 능력에 비추어, 미립자와 조직 간에 강력한 화학적 결합을 형성하여, 이러한 미립자는, 상이한 용해속도를 보이는 상이한 결정상을 이용해서 제어될 수 있는 분해작용에 의해, 관 내에 위치된 보다 작은 미립자의 반응을 위한 칼슘 및 인 이온 공급자로서 기능할 수 있다.
그 밖에, 이들 입자는, 장기간 동안 타액을 위한 Ca2 +, P5 + 및 F- 이온의 공급원이고, 이것은, 치아 재석화 공정, 열구 석화 및 초기의 충치뿐만 아니라 상아질 조직의 재생에도 유리하다.
이것에 가해서, Na+, Ca2 + 및 K+에 대해 제공된 pH상승효과도 있다. 그 이유는, 이들 이온이 병원균의 생존에 적대적인 환경을 제공하여, 미국 특허 제 6,342,207호 공보 및 미국 특허 제 6,190,643호 공보에 기재된 바와 같은 살균효과를 보여, 충치, 치은염 및 세균성 플라그 증식을 피하므로, 구강 건강의 유지력을 촉진시킨다.
이들 구강 건강의 유리한 효과 외에도, 타액 중의 K+의 일정한 방출은, 상아질 관의 내부를 향한 이들 이온의 확산에도 불구하고, 치수 기계적 수용체의 환경중에서의 이들 이온의 농도상승을 제공한다.
이들 미립자와 치아와의 신속하고 강력한 결합은, 이들 미립자가 타액 움직임에 의해 또는 구강 위생 습관에 의해 반출되는 것을 방지한다.
바이오실리케이트의 치아에의 계속적인 이용은, 치아 및 상아질에 하이드록시카보네이트 아파타이트로 이루어진 층의 형성을 허용하여 완전한 치아표면재생을 허용한다.
보다 작은 바이오실리케이트 미립자(직경 < 1㎛)는 미소 열구에 퇴적될 수 있고, 그들의 타액 중에의 높은 용해도로 인해, 국부적인 칼슘 및 인 온도의 뚜렷한 증가를 일으켜, 이들 열구의 재석화에 기여한다.
용해속도가 상이한 불소를 지닌 결정상의 존재는, 또한, 타액 중의 비록 적은 농도의 불소일지라도 치아 표면상에 칼슘이 풍부한 결정상의 석출을 제공하므로, 충치의 회복 및 구강 건강의 촉진에 매우 중요하다.
Cruz, R. A.에 의한 "Clinical and Laboratorial Considerations on the Reactivity of Fluoride Compounds Topically Applied to the Human Dental Enamel", in Kriger, L ABOPREV: "promotion of the oral health. 2nd edition", Sao Paulo, Medical Arts, 1999, p.168-194의 문헌에 의하면, 0.05% NaF 용액을 30초간 도포하는 것은, 에나멜 표면상에 CaF2 구형체 층을 형성하는 데 충분하다. 용액에 대한 장시간의 폭로시간은, 퇴적된 불소량의 상승을 초래한다.
최근의 연구데이터에 의거, 이러한 CaF2 층의 법랑질 표면 및 미소 구멍을 지닌 초기 충치 상에의 퇴적으로 인해, 불소에 의한 치아치료에 유리하게 작용한다.
불소 구형체에 의해 방출된 불소는 법랑질 표면을 안정화시킬 수 있어, 구강 환경 중에서의 pH사이클 동안 내산성을 증가시키거나 재석화를 가능하게 한다.
본 발명의 바이오실리케이트의 또 다른 용도는, 암치료를 위한 방사선 치료에 의해 초래된 타액이 감소한 환자에 있어서 치아의 무기질 상의 손실에 의해 치아 조직의 변화가 일어나는 제로스토미(xerostomy)의 치료에 있다.
결론
본 발명의 바이오실리케이트는, 구강위생 전색제 중에 투입한 경우 표면변형에 견디는 능력을 지녀, 치아 조직과 반응하는 그들의 성질을 잃는 일 없이 수용액 중에서 장시간 체류하는 데 충분한 내약품성을 발휘한다. 한편, 생체활성 유리의 종래 기술 분야에 있어서는, 상기와 같이 수용액 중에서 장시간 체류하는 내약품성과 관련된 데이터는 발견할 수 없다. 따라서, 본 발명의 생체활성 실리케이트는, 구강 위생품에 배합한 경우 긴 저장성을 지닌다.
질산 칼륨을 함유하고 민감성에 대한 진통효과만을 보이는 상아질의 치밀화에 이용되는 종래 기술분야의 치아용 페이스트에 대해서, 본 발명의 바이오실리케이트는, 치아 조직과 결합해서 그들의 재생 및 보호를 유발하는 그들의 능력에 비추어, 소정 회수의 적용 후에도 치료를 방해하지 않고 장시간 지속적으로 상아질 액의 교합을 촉진시킨다. 그 밖에, 칼륨함유 조성물에 대해서, 이러한 이온은, 표면으로 녹아나오는 동안 지속적으로 방출되어 치수 신경의 기계적 수용기(mechano-receptor)에 대한 동일한 진통효과를 촉진한다.
또, 본 발명의 생체활성 실리케이트는, 치아 무기질 상(phase)과 동일한 화학적 조성의 계면 하이드록시카보네이트 아파타이트층을 형성함으로써, 치아 조직과 강한 화학적 결합을 정립시킨다.
유리하게는, 상기에서 설명한 동시에 청구범위에 청구된 바이오실리케이트는, 치아 재석화 처리를 돕는 능력을 지닌다. 바이오실리케이트 입자면은, 구강 환경에 존재할 경우, 치아 하이드록시아파타이트 결정에 의해 흡수되는 Ca2 + e P5 + 이온과, F-를 방출시킴으로써 녹아나오는 처리를 개시하여, 치아 하이드록시플루오로아파타이트 상을 안정화시켜, 화학적인 내성을 증가시키는 동시에 치아 표면상에 CaF2 구형체의 형성도 촉진시키며, 이들 구형체는 하이드록시플루오로아파타이트상 안정화를 위한 불소 비축품으로서도 작용한다. 부차적인 이점으로서는, 치아에 대한 신속한 바이오실리케이트 결합 후, 구강 환경 내에서 이러한 이온을 서서히 방출하여, 긴 기간 동안 이러한 이온을 높은 수준으로 유지할 수 있도록 해준다는 점이다. 이와 같이 해서 건강한 치아에 대한 유리한 환경을 확보할 수 있게 해준다.
따라서, 바이오실리케이트는, 약간 가용성의 칼슘과 인염을 이용해서 치아재석화를 촉진시키는 치약에 대해 유리하며, 그 이유는, 저속 처리는 재석화를 효과적으로 촉진시키기 위해 구강 환경 내에 이들 이온원이 장기간의 존재할 것을 필요로 하기 때문이다.
0.1㎛까지의 입자를 함유하는 바이오실리케이트는, 과산화물을 이용한 치아 미백화의 경우 치아의 열구 봉합을 더욱 촉진해서 치아의 다공도를 감소시킬 수 있다. 과산화물 처리시, 치아 유기분자가 포화 수준을 넘어 파괴되면, 치아 다공도가 증가해서 더욱 물러서 부서지기 쉽게 된다. 그 밖에, 미백화에 기인한 기공은, 치아 흑화를 초래하는 새로운 유기분자의 퇴적 부위로 된다.
종래 기술에 있어서의 공정 및 제품의 제한에 대해서, 본 발명의 교시에 의한 바이오실리케이트의 제조방법에 의하면, 치아 재석화를 촉진할 목적으로, 치아 민감성 및 미소 열구의 치료를 위해 치아 조직과 신속하게 반응하는 입자 또는 구강 환경 내에서 장기간 존재할 수 있는 난용성의 결정상의 입자를 만들어낸다. 이 병합된 효과는, 병원균의 제거를 유발하는 동시에 구강 건강을 유지하는 데 고도로 유리하다.
본 발명에 의한 열처리 모드는, 실제로 유리 상이 없는 바이오실리케이트를 생성하므로, 그들의 분쇄에 의해 절삭 모서리가 날카롭지 않은 입자를 얻을 수 있고, 이들 입자는 실제의 구강 위생에 있어 검이나 점막에 대해 해가 최소로 되는 표면을 지니며, 이러한 특징은, 본 발명의 바이오실리케이트를 겔이나 치아용 크림에 배합해서 칫솔질에 적합하게 설계가능하게 해준다.
따라서, 이상의 설명은, 상이한 출발 조성물로부터 열처리 조건을 변화시킴으로써, 본 발명의 2가지 모드의 공정에 의해, 다양한 조성물 및 결정상의 광범위한 각종 바이오실리케이트를 얻는 것이 가능하며, 따라서, 이들 자체 또는 그 조합에 의해, 광범위한 구강 질환에 이들 바이오실리케이트를 치료용으로 제공할 수 있다.

Claims (51)

  1. 유리판 또는 유리프릿으로부터 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자를 제조하는 방법에 있어서,
    a) 유리판 또는 유리프릿에 대해, 400℃ 내지 1050℃ 범위의 온도에서 1시간 내지 150시간 동안 결정 핵생성 및 성장을 동시에 촉진시키는 1단계 열처리를 실시해서 결정성 실리케이트를 얻는 단계; 및
    b) 상기에서 얻어진 결정성 실리케이트를 분쇄하여 0.1 내지 30㎛ 크기인 바이오실리케이트 미립자 생성물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 열처리 온도는 500℃ 내지 700℃인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 열처리 온도는 500℃ 내지 670℃인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 열처리 시간은 3시간 내지 100시간인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 열처리 시간은 10시간 내지 50시간인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  6. 유리판 또는 유리프릿으로부터 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자를 제조하는 방법에 있어서,
    a) 유리판 또는 유리프릿을 분쇄하여, 0.1 내지 30㎛ 크기인 유리질 분말을 얻는 단계; 및
    b) 얻어진 분말에 대해, 400℃ 내지 950℃ 범위의 온도에서 1시간 내지 150시간 동안 결정 핵생성 및 성장을 동시에 촉진시키는 열처리를 실시해서 0.1 내지 30㎛ 크기인 결정화된 생체활성?재흡수성 실리케이트 미립자를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 열처리 온도는 500℃ 내지 700℃인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 열처리 온도는 540℃ 내지 650℃인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  9. 제 6항에 있어서, 상기 열처리 시간은 3시간 내지 50시간인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 상기 열처리 시간은 5시간 내지 20시간인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  11. 유리판 또는 유리프릿으로부터 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자를 제조하는 방법에 있어서,
    a) 유리판 또는 유리프릿에 대해, 400℃ 내지 850℃ 범위의 온도에서 10시간 내지 150시간 동안의 제1 결정 핵생성 단계와, 500℃ 내지 1050℃ 범위의 온도에서 1시간 내지 20시간 동안의 제2 결정성장단계의 2단계로 열처리를 실시해서 결정크기가 조정된 결정성의 생체활성 실리케이트를 얻는 단계; 및
    b) 상기에서 얻어진 결정성의 생체활성 실리케이트를 분쇄하여 0.1 내지 30㎛ 크기인 결정성의 생체활성 실리케이트 미립자를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 결정 핵생성 온도는 450℃ 내지 680℃인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 결정 핵생성 온도는 500℃ 내지 600℃인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  14. 제 11항에 있어서, 상기 결정 핵생성 시간은 15시간 내지 130시간인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 결정 핵생성 시간은 20시간 내지 120시간인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  16. 제 11항에 있어서, 상기 결정 성장 온도는 530℃ 내지 700℃인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 결정 성장 온도는 560℃ 내지 680℃인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  18. 제 11항에 있어서, 상기 결정 성장 시간은 1시간 내지 15시간인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 결정 성장 시간은 1시간 내지 10시간인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  20. 유리판 또는 유리프릿으로부터 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자를 제조하는 방법에 있어서,
    a) 유리판 또는 유리프릿을 분쇄하여, 0.1 내지 30㎛ 크기인 유리질 분말을 얻는 단계; 및
    b) 얻어진 분말에 대해, 400℃ 내지 800℃ 범위의 온도에서 1시간 내지 50시간 동안의 제1 결정 핵생성 단계와, 500℃ 내지 900℃ 범위의 온도에서 1시간 내지 20시간 동안의 제2 결정성장단계의 2단계로 열처리를 실시해서 0.1 내지 30㎛ 크기인 결정성의 생체활성 실리케이트 미립자를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 결정 핵생성 온도는 450℃ 내지 600℃인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 결정 핵생성 온도는 500℃ 내지 580℃인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  23. 제 20항에 있어서, 상기 결정 핵생성 시간은 1시간 내지 30시간인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 결정 핵생성 시간은 1시간 내지 15시간인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  25. 제 20항에 있어서, 상기 결정 성장 온도는 500℃ 내지 680℃인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 결정 성장 온도는 560℃ 내지 660℃인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  27. 제 20항에 있어서, 상기 결정 성장 시간은 2시간 내지 15시간인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 결정 성장 시간은 3시간 내지 10시간인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  29. 제1항, 제6항, 제11항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분쇄는 분쇄대상물을 150 ㎛ 이하의 입자크기로 감소시킨 후, 이소프로필알코올 또는 아세톤으로 100 내지 200분 동안 습식분쇄하는 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  30. 삭제
  31. 제 1항, 제 6항, 제 11항 및 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체활성 실리케이트 입자크기가 0.1 내지 20㎛인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 생체활성 실리케이트 입자크기가 0.1 내지 4㎛인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  33. 제 1항, 제 6항, 제 11항 및 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체활성 실리케이트 입자크기가 30 내지 4㎛인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  34. 제 1항, 제 6항, 제 11항 및 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체활성 실리케이트 입자크기가 < 1㎛인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  35. 제 1항, 제 6항, 제 11항 및 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유리프판 또는 유리프릿은 실리카 및 기타 산화물에 의거한 조성물로부터 제조되고, 상기 조성물은, 먼저 칭량해서 유성기어 믹서에서 20분간 혼합하고, 그 후, 1200 내지 1500℃의 온도의 오븐에서 2시간 내지 6시간 동안 용융시키고 나서, 해당 용융된 액체를, 2개의 금속 막대 사이에 주입하여 가압성형해서 유리 판을 형성하거나 또는 증류수에 주입해서 유리 프릿을 얻는 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  36. 제 1항, 제 6항, 제 11항 및 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 이러한 조성물은, 중량비로, SiO2 40 내지 60%, K2O 0 내지 30%, Na2O 0 내지 30%, NaF 0 내지 15%, CaO 15 내지 30%, CaF2 0 내지 15%, Li2O 0 내지 10%, SnO 0 내지 10%, SrO 0 내지 10%, P2O5 0 내지 8%, Fe2O3 0 내지 6%, MgO 0 내지 3%, B2O3 0 내지 3%, Al2O3 0 내지 3%, ZnO 0 내지 3%를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 상기 조성물은, 중량%로, 하기 조성:
    SiO2 47.8% Na2O 23.4% CaO 19.8% CaF2 5.0% P2O5 4.0%
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  38. 제 36항에 있어서, 상기 조성물은, 중량%로, 하기 조성:
    SiO2 48.5% K2O 23.75% CaO 23.75% P2O5 4.0%
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  39. 제 36항에 있어서, 상기 조성물은, 중량%로, 하기 조성:
    SiO2 48.5% Na2O 23.75% CaO 23.75% P2O5 4.0%
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  40. 제 36항에 있어서, 상기 조성물은, 중량%로, 하기 조성:
    SiO2 44.9% Na2O 22.0% CaO 22.0% Li2O 7.4% P2O5 3.7%
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자의 제조 방법.
  41. 제 1항, 제 6항, 제 11항 및 제 20항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 바이오실리케이트에는 패각상 균열(conchoidal fracture)이 없는 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자.
  43. 제 41항에 있어서, 유사 체액 중에 36.7℃에서 1일간 폭로 후 상기 미립자의 표면에는 하이드록시카보네이트 아파타이트가 형성되는 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자.
  44. 제 41항에 있어서, 상기 바이오실리케이트는 인체에 의해 재흡수가능한 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자.
  45. 제 41항에 있어서, 상기 바이오실리케이트는 치아용 겔에 내포되는 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자.
  46. 제 41항에 있어서, 겔 중의 상기 생체활성 실리케이트의 양이 0.5 내지 10중량%인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자.
  47. 제 41항에 있어서, 겔 중의 상기 생체활성 실리케이트의 양이 0.5 내지 3중량%인 것을 특징으로 하는 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자.
  48. 제 1항, 제 6항, 제 11항 및 제 20항 중 어느 한 항에 의해 제조된 생체활성?재흡수성 바이오실리케이트 미립자를 포함하는 구강 질환의 치료용 조성물.
  49. 제 48항에 있어서, 상기 구강 질환은 상아질 과민증(dentine hypersensitivity)인 것을 특징으로 하는 구강 질환의 치료용 조성물.
  50. 제 48항에 있어서, 상기 구강 질환은 치아 열구(dental fissure)인 것을 특징으로 하는 구강 질환의 치료용 조성물.
  51. 제 48항에 있어서, 상기 구강 질환은 제로스토미(xerostomy)인 것을 특징으로 하는 구강 질환의 치료용 조성물.
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