WO2012137158A1 - Composição de vidros bioactivos, sua utilização e respectivo método de obtenção - Google Patents

Composição de vidros bioactivos, sua utilização e respectivo método de obtenção Download PDF

Info

Publication number
WO2012137158A1
WO2012137158A1 PCT/IB2012/051681 IB2012051681W WO2012137158A1 WO 2012137158 A1 WO2012137158 A1 WO 2012137158A1 IB 2012051681 W IB2012051681 W IB 2012051681W WO 2012137158 A1 WO2012137158 A1 WO 2012137158A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compositions according
glass
calcium
glasses
bioactive
Prior art date
Application number
PCT/IB2012/051681
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
José Maria DA FONTE FERREIRA
Ashutosh GOEL
Original Assignee
Universidade De Aveiro
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universidade De Aveiro filed Critical Universidade De Aveiro
Priority to US14/110,407 priority Critical patent/US9238044B2/en
Priority to JP2014503262A priority patent/JP2014512325A/ja
Priority to EP12722517.5A priority patent/EP2695623B1/en
Priority to BR112013025742A priority patent/BR112013025742A8/pt
Priority to CA2832418A priority patent/CA2832418A1/en
Publication of WO2012137158A1 publication Critical patent/WO2012137158A1/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A61K33/08—Oxides; Hydroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/16—Fluorine compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/10—Ceramics or glasses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
    • A61L27/306—Other specific inorganic materials not covered by A61L27/303 - A61L27/32
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
    • A61L27/32—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
    • C03C—CHEMICAL COMPOSITION OF GLASSES, GLAZES OR VITREOUS ENAMELS; SURFACE TREATMENT OF GLASS; SURFACE TREATMENT OF FIBRES OR FILAMENTS MADE FROM GLASS, MINERALS OR SLAGS; JOINING GLASS TO GLASS OR OTHER MATERIALS
    • C03C10/00—Devitrified glass ceramics, i.e. glass ceramics having a crystalline phase dispersed in a glassy phase and constituting at least 50% by weight of the total composition
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
    • C03C—CHEMICAL COMPOSITION OF GLASSES, GLAZES OR VITREOUS ENAMELS; SURFACE TREATMENT OF GLASS; SURFACE TREATMENT OF FIBRES OR FILAMENTS MADE FROM GLASS, MINERALS OR SLAGS; JOINING GLASS TO GLASS OR OTHER MATERIALS
    • C03C3/00—Glass compositions
    • C03C3/04—Glass compositions containing silica
    • C03C3/062—Glass compositions containing silica with less than 40% silica by weight
    • C03C3/064—Glass compositions containing silica with less than 40% silica by weight containing boron
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
    • C03C—CHEMICAL COMPOSITION OF GLASSES, GLAZES OR VITREOUS ENAMELS; SURFACE TREATMENT OF GLASS; SURFACE TREATMENT OF FIBRES OR FILAMENTS MADE FROM GLASS, MINERALS OR SLAGS; JOINING GLASS TO GLASS OR OTHER MATERIALS
    • C03C3/00—Glass compositions
    • C03C3/04—Glass compositions containing silica
    • C03C3/076—Glass compositions containing silica with 40% to 90% silica, by weight
    • C03C3/11—Glass compositions containing silica with 40% to 90% silica, by weight containing halogen or nitrogen
    • C03C3/112—Glass compositions containing silica with 40% to 90% silica, by weight containing halogen or nitrogen containing fluorine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
    • C03C—CHEMICAL COMPOSITION OF GLASSES, GLAZES OR VITREOUS ENAMELS; SURFACE TREATMENT OF GLASS; SURFACE TREATMENT OF FIBRES OR FILAMENTS MADE FROM GLASS, MINERALS OR SLAGS; JOINING GLASS TO GLASS OR OTHER MATERIALS
    • C03C3/00—Glass compositions
    • C03C3/04—Glass compositions containing silica
    • C03C3/076—Glass compositions containing silica with 40% to 90% silica, by weight
    • C03C3/11—Glass compositions containing silica with 40% to 90% silica, by weight containing halogen or nitrogen
    • C03C3/112—Glass compositions containing silica with 40% to 90% silica, by weight containing halogen or nitrogen containing fluorine
    • C03C3/115—Glass compositions containing silica with 40% to 90% silica, by weight containing halogen or nitrogen containing fluorine containing boron
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
    • C03C—CHEMICAL COMPOSITION OF GLASSES, GLAZES OR VITREOUS ENAMELS; SURFACE TREATMENT OF GLASS; SURFACE TREATMENT OF FIBRES OR FILAMENTS MADE FROM GLASS, MINERALS OR SLAGS; JOINING GLASS TO GLASS OR OTHER MATERIALS
    • C03C4/00—Compositions for glass with special properties
    • C03C4/0007—Compositions for glass with special properties for biologically-compatible glass
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/12—Materials or treatment for tissue regeneration for dental implants or prostheses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/38—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of the spine, vertebrae or intervertebral discs

Definitions

  • the present invention relates to a set of high in vitro biomineralization bioglass compositions, expressed by rapidly depositing on their surface an x-ray diffraction-detectable carbonated hydroxyapatite layer after one hour of immersion in simulated physiological fluid (SBF) and controlled biodegradation rates, translated as weight losses of less than 2% when immersed for 5 days in a Tris HCl solution (pH: 7,25) according to ISO 10993 - "Biological Evaluation of Medical Devices" Part 14 - "Identification and quantification of ceramic degradation products” and their compositions may be designed to exhibit antibacterial activity, which are essential conditions for rapid reconstruction of damaged hard tissues and to prevent postoperative infections due to possible contamination. .
  • SBF simulated physiological fluid
  • Bioactive materials are thus designated to induce a specific biological activity; in most cases the desired biological activity is to establish a strong connection with bone or even soft tissue [Rawlings, Clin. Mater. 14 (1993) 155-179].
  • Bioactive glass and vitroceramics are a class of biomaterials, ie materials that develop a special response on their surface when in contact with biological fluids, leading to the formation of a strong bond with living tissues.
  • bioactivity is defined as the ability of material to bind to bone tissue via the formation of a surface layer of hydroxyapatite similar to that in bone.
  • silicate glasses comprising sodium, calcium, phosphorus and silicon dioxide salts.
  • the compositions of these glasses included (mol% ranges) SiO 2 (40-52%), CaO (10-50%), Na 2 O (10-35%), P 2 O 5 (2-8%), CaF 2 (0-25%) and B 2 0 3 (0-10%).
  • a particular example is the 45S5 Bioglass® bioglass of the SiO 2 -P 2 C> 5-CaO-Na 20 system patented by Hench et al in US Patent Document no. 4234972.
  • Hench et al. also prepared alkali-free bioglass compositions via sol-gel processes in the SiO 2 -CaO-P 20 O 5 system as indicated in US Patent Document no. No. 5074916, as well as fluorine-containing bio-glasses in which a CaO portion of the 45S5 Bioglass ® composition has been replaced by CaF 2 as indicated in US Patent Document no. 4775646.
  • the bioactivity of the resulting glasses was lower compared to that of the 45S5 Bioglass ® bioglass.
  • US2007162151A1 and WO2006118554A1 report a method of preparing bioactive glass macroporous graft materials having compositions based on the "45S5 Bioglass ® " by Hench et al described in US Patent Document no. 4234972, but enriched with CaO and P 2 O 5 , and with small additions of MgO and CaF 2 : 34-50% CaO, 20-50% SiO 2 , 0- 25% Na 2 0, 5-17% P 2 O 5, 0-5% MgO, 0-1% CaF 2.
  • biodegradation rates after 5 days of immersion in SBF are very high, ranging from 2-30%.
  • the method of preparing macroporous graft materials is complicated, involving large particle size frits ranging in the range of 40-300 micrometers; and organic inclusions such as pore-forming, with particle sizes ranging from 50-600 micrometres, whose weight fractions may range from 20-70%.
  • the addition of 1-5% polyvinyl alcohol as an organic binder allows the consolidation of compacts by dry pressing.
  • the method known as gelcasting involving the in situ polymerization of monomers and dimers by the addition of catalysts and reaction initiators has also been used as an alternative consolidation method. Regardless of the process adopted for obtaining the compacts, they were then sintered at temperatures of 750-900 ° C for 1-5 h to obtain the final product.
  • JP2000271205A reports a series of bioactive glass compositions comprising the following limits for the contents of the various components: 30-70% CaO, 30-70% Si0 2 , 0-40% P 2 0 5 , 0-20% MgO, 0-5% CaF 2 , also assuming some narrower ranges: 40-50% CaO, 30-40% Si0 2 , 10-20% P 2 0 5 , 0, 5-10% MgO, 0-2% CaF 2 and in particular the following specific composition: 45% CaO, 34% SI0 2, 16% P 2 0 5 4 5% MgO, 0.5% CaF 2 as well as the use of such bioactive glass as a filler material in polymethyl methacrylate (PMMA) bone cements.
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • US5527836A also reports the use of bioactive glass compositions as fillers in polymethyl methacrylate (PMMA) bone cements.
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • the contents of the various components in the bioactive glass compositions generally varied within the following limits: 40-50% CaO, 30-40% Si0 2 , 10-20% P 2 0 5 , 0-10% MgO, 0-2% CaF 2 , although some oxides have been excluded from some formulations, while alkaline oxides have been introduced into other compositions.
  • compositions were tested: (1) 47.7% CaO, 34% SiO 2 , 16.2% P 2 0 5 , 4.6% MgO, 0.5% CaF 2 ; (2) 46.5% CaO, 36% SiO 2 , 17% P 2 0 5 , 0.5% CaF 2 ; (3) 5.0% Na 2 O, 0.5% K 2 O, 34.0% CaO, 46% Si O 2 , 11.5% P 2 O 5 , 3.0% MgO, 0.5% CaF 2 .
  • These compositions do not differ much from those proposed in the previous document and therefore have the same problems of liquid phase separation and high biodegradation rates.
  • the authors also used crystallized powders by heat treatment at 1050 ° C. From the comparative studies, the authors concluded for the best performance of alkaline metal free glassy or vitroceramic powders, especially if combined with hydrophilic polymer chains.
  • apatite-volastonite-based vitroceramic (CERABONE ® AW) designed along the 3CaO-P 2 0 5 - CaO-Si0 2 - MgO ⁇ CaO ⁇ 2Si0 2 pseudo-ternary system, the composition of which was described in the document.
  • Patent Application No. 03-131263 has been the most successful bioactive vitroceramic material as a bone substitute in human medicine.
  • the vitroceramic composition comprises MgO, CaO, SiO 2 , P 2 O 5 and CaF 2 in which the weight ratios between the components are 4.6: 44.7: 34.0: 16.2: 0.5.
  • the vitroceramic has good bioactivity, good mechanical strength (flexural: 178 MPa and under compression: 1080 MPa) and can be machined in various forms. Since 1983, this vitroceramic has been successfully used in spinal and hip surgeries in patients with extensive lesions and defects [T. Yamamuro, A / W glass ceramic: Clinical applications, in An Introduction to Bioceramics. Edited by LL Hench, J. Wilson World Scientific, Singapore, 1993]. However, although CERABONE® AW material has the highest mechanical strength of all bioceramics developed to To date, glass-ceramic porous supports derived from this composition cannot be used in load-bearing applications [Kokubo et al. J. Mater. Know. Mater. Med. 15 (2004) 99-107].
  • US patent document no. No. 4,778,329 describes a biocompatible, alkali-free vitroceramic material in which a mixture of crystalline phases of apatite, volastonite and diopsite is formed, the composition of which comprises (wt.%): 7.2-14% MgO, 25-38% CaO, 4.5- 50% Si0 2 , 8.2-25% P 2 0 5 , 0-4% B 2 0 3 , 0-3% F 2 and 0-6% A1 2 0 3 . Also, in US patent document no. No.
  • 4,560,666 discloses a biocompatible vitroceramic material belonging to the MgO-CaO-SiO 2 -P 2 Os system based on apatite and alkaline earth silicate crystals (diopsite / akermanite / forsterite).
  • the sol-gel process is an alternative route for preparing bioactive glasses.
  • the reagents alkoxides, metal salts, etc.
  • a suitable medium to form a homogeneous atomic scale solution.
  • hydrolysis and polycondensation reactions whereby small molecules give rise to the formation of polymeric structures.
  • This method involves the formation of a colloidal suspension (sol), followed by its gradual polymerization, which leads to the production of inorganic materials dispersed in a solvent through the growth of oxo-metallic polymers forming a three-dimensional porous structure whose viscosity increases. with aging, turning into a hard gel.
  • the gel is then heat treated to promote dehydration and chemical stabilization of the powders or to densify the compacts [Hench & West, The Sol-Gel Process, 90 Chem. Rev. 33 (1990)].
  • the sol-gel process is an alternative route for preparing bioactive glasses at much lower temperatures compared to those used in the melting process, even of more refractory compositions free of alkali metals or other flux-function compounds.
  • US patent document no. US5074916 reports the preparation of alkaline-free bioglass formulations based only on Si02 (44-86%), CaO (4-46%), and P205 (3-15%) (weight percentages).
  • EP20050823528 reports the use of silver salt solutions to impregnate biocompatible vitreous or vitroceramic coatings having the following molar composition: 57% Si0 2 - 34% CaO - 6% Na 2 0 - 3% A1 2 0 3 applied over impants to give them bactericidal properties.
  • This property allows the formation of a strongly adherent carbonated hydroxyapatite layer, unlike Bioglass ® , and other bio-glasses inspired by it, in which the continued dissolution of the substrate eventually releases the carbonated hydroxyapatite layer and, in vivo, leads to disruption of the connection between the implant and bone tissue.
  • the low solubility also allows bioglass frits to be easily processed in an aqueous medium without the risk of suspension coagulation (a commonly observed phenomenon with prior art bioglass frits) and the size of their particles can be sufficiently reduced. for optimizing the rheological properties of suspensions and for impregnating polymeric sponges for the preparation of porous supports for bone regeneration or tissue engineering.
  • the low content or absence of alkali metals in the bio-glasses of the present invention makes the pH variations when in contact with physiological fluids much lower than those experienced by 45S5 Bioglass ® , and other bio-glasses inspired by it.
  • bioactive glasses of the present invention have a much lower degradation rate (less than half) of Bioglass ®, and other bioactive glasses it inspired.
  • the extremely high degree of bioactivity of the bioglass of the present invention allows it to be somewhat sacrificed by a partial devitrification of about 30% which doubles the mechanical flexural strength and thus achieves a better balance between these two properties. relevant.
  • the solvel-prepared bio-glasses of the present invention can be further used as coatings of other biomaterials, including porous grafts, in order to stimulate the cascade of biological processes that occurs after in vivo implantation due to their higher reactivity and better suitability.
  • of the composition for its intended purpose including the prevention of bacteriological contamination, and may further accumulate other functionalities such as storage and controlled release of drugs in situ.
  • bioactive glass compositions comprising the following elements:
  • magnesium oxide between 0-30%
  • compositions further comprise alkali metals in a concentration of less than 5%.
  • compositions do not contain alkali metals.
  • compositions have phosphorus pentoxide or silica forming the vitreous network.
  • compositions comprise the following elements:
  • compositions have a source of calcium selected from at least one of the following: calcium oxide, calcium hydroxide, calcium carbonate, calcium nitrate, calcium sulfate, calcium silicates.
  • compositions have a source of magnesium selected from at least one of the following: magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium nitrate, magnesium sulfate, magnesium silicates.
  • compositions have a phosphorus source selected from at least one of the following: phosphorus pentoxide, ammonium dihydrogen phosphate, trimethylphosphate, triethylphosphate, phosphoric acid, phosphorus pentoxide source.
  • a phosphorus source selected from at least one of the following: phosphorus pentoxide, ammonium dihydrogen phosphate, trimethylphosphate, triethylphosphate, phosphoric acid, phosphorus pentoxide source.
  • compositions have a fluorine / fluoride source selected from at least one of the following: calcium fluoride, magnesium fluoride, trifluoroacetic acid, hexafluorophosphate acid, ammonium hexafluorophosphate.
  • a fluorine / fluoride source selected from at least one of the following: calcium fluoride, magnesium fluoride, trifluoroacetic acid, hexafluorophosphate acid, ammonium hexafluorophosphate.
  • compositions are doped with at least one oxide of the following elements: Na, K, Li, Ru, Cs, Fr, Sr, Bi, Zn, Ag, B, Cu, Mn, Fe, Ti in Molar percentages range from 0-10%.
  • compositions have molar percentages of oxides ranging from 0-5%.
  • the compositions comprise the following elements: - oxides, such as Na 2 O, K 2 O, SiO 2 , CaO, MgO, P 2 O 5 , Na 2 O, K 2 O, Ru 2 O, Cs 2 O, Fr 2 O, SrO, Bi 2 O 3 , ZnO, Ag 2 O, B 2 O 3 , Cu 2 O, MnO 2 , Fe 2 O 3 , TiO 2 ;
  • - oxides such as Na 2 O, K 2 O, SiO 2 , CaO, MgO, P 2 O 5 , Na 2 O, K 2 O, Ru 2 O, Cs 2 O, Fr 2 O, SrO, Bi 2 O 3 , ZnO, Ag 2 O, B 2 O 3 , Cu 2 O, MnO 2 , Fe 2 O 3 , TiO 2 ;
  • alkoxides such as tetraethylortosilicate, Si (OC 2 H 5 ) 4 (TEOS) or tetramethylortosilicate, Si (OCH 3 ) 4 , (TMOS), titanium isopropoxide, C 2 H 2 S 0 4 Ti];
  • carbonate hydroxides such as NaOH, Ca (OH) 2 , Mg (OH) 2 , Fe (OH) 3 ;
  • carbonates such as Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , CaCO 3 , MgCO 3 , SrCO 3 ;
  • nitrates such as NaN0 3, Ag (N0 3), Mg (N0 3) 2, Ca (N0 3) 2, Ca (N0 3) 2 .4H 2 0, Ag 2 (N0 3) 2, Fe (N0 3) 3 , Fe (NO 3 ) 3 ⁇ 9H 20 ;
  • sulfates such as Na 2 SO 4 , K 2 SO 4 , CaSO 4 ;
  • phosphates or phosphorus precursors such as ammonium dihydrogen phosphate (NH 4 H 2 P0 4), trimethylphosphate, (CH 3 0) 3 PO (TMP), triethyl phosphate (C 2 H 5 0) 3 PO (PTE), phosphoric acid, disodium phosphate, Na 2 HP0 4 , monosodium phosphate, NaH 2 P0 4 sodium tri triphosphate, Na 5 OioP 3 , sodium hexametaphosphate, (NaP0 3 ) 6 ;
  • fluorides or fluorine precursors such as calcium fluoride, CaF 2 , magnesium fluoride (MgF 2 ), trifluoroacetic acid, CF 3 COOH (TFA), hexafluorophosphate acid (HPF6), ammonium hexafluorophosphate (NH 4 PFg);
  • chlorides such as CaCl 2 , MgCl 2 , FeCl 3 ;
  • borates such as sodium tetraborate, Na 2 B 4 0 7 ⁇ 10H 2 O.
  • compositions further comprise polymeric resins.
  • compositions are in powder form. In yet another preferred embodiment, the compositions have a particle size of less than 500 ⁇ m.
  • compositions further comprise injectable calcium phosphate or polymethyl methacrylate based cements.
  • compositions are used in medicine.
  • bioactive glass compositions are used as prostheses, implants, toothpastes, dental cements and bone fillers.
  • bioactive glass compositions are used in in vitro synthesis of bone tissue.
  • bioactive glass compositions are used as an implant coating, particularly orthopedic and dental prostheses.
  • bioactive glass compositions wherein the prostheses are made of cobalt chromium alloys, stainless steel, or polymeric materials, or Ti6A14V, or ceramic materials or mixtures thereof. It is a further object of the present invention to describe frits comprising the aforementioned glass compositions.
  • fillers composed of mixtures of oxides, preferably carbonates, nitrates, sulphates, fluorides, at temperatures in the range 1050-1600 ° C and time intervals of 1 - 2 h;
  • the method further comprises an annealing step at temperatures between 400-700 ° C, preferably between 500-600 ° C.
  • the method for obtaining bioactive glasses comprises the following steps:
  • - dissolving compounds including: alkoxides, phosphates, fluorides, nitrates, chlorides, sulfates, oxides, acids in absolute ethanol;
  • the method utilizes liquid or steamed water.
  • the method for obtaining bioactive glasses has a catalyst which is an acid or a base.
  • the method for obtaining the bioactive glasses presents Si02 sources which are alkoxides, such as tetraethylorthosilicate and / or tetramethylortosilicate.
  • the present invention relates to a set of bioactive glass / glass ceramics compositions, commonly referred to as bio glass / bio glass ceramics, ie materials that develop a special response on their surface when in contact with biological fluids, leading to the formation of a strong bond with living tissues through an interfacial layer of carbonated hydroxyapatite, some of them capable of being easily sintered.
  • bio glass / bio glass ceramics ie materials that develop a special response on their surface when in contact with biological fluids, leading to the formation of a strong bond with living tissues through an interfacial layer of carbonated hydroxyapatite, some of them capable of being easily sintered.
  • the bio-glass compositions of the present invention generally have high in vitro biomineralization rates, which translates into making it possible after a immersion time in simulated physiological fluid (SBF) detects the surface layer of x-ray diffraction-carbonated hydroxyapatite and controlled biodegradation rates, translated into weight losses of less than 2% when immersed for 5 days in a Tris HC1 solution (pH : 7.25) according to ISO 10993 - "Biological Evaluation of Medical Devices", Part 14 - "Identification and Quantification of Ceramic Degradation Products", essential conditions for the rapid reconstruction of damaged hard tissues.
  • SBF simulated physiological fluid
  • powders derived from molten and water-cooled glasses may be completely densified in the temperature range 800-900 ° C without crystallization occurring, or resulting in a dense amorphous glassy mass with some fine diopsite crystals (CaMgSi 2 0 6 ), and / or wollastonite (CaSi0 3 ) and / or fluorapatite [Ca 5 (P0 4 ) 3 F] with various proportions between amorphous and crystal clear.
  • the glassware / glass ceramics object of the present invention can be used in different applications in regenerative medicine and tissue engineering.
  • Fig. 1 TCP-40 bioactive glass x-ray diffraction spectrum after immersion 0.1 g of glass powder in 50 ml of SBF solution for one hour. It was found that by the end of this short period of time a layer of HCA had already formed on the surface of the glass particles, confirmed by the respective peak on the diffractogram, showing a high capacity for biomineralization.
  • Fig. 2 X-ray diffraction spectrum of TCP-20 bioactive glass after soaking 0.1 g of glass powder in 50 ml of SBF solution for twelve hours. It was found that at the end of this time a well crystallized HCA layer was formed on the surface of the glass particles, confirmed by the intense diffractogram peak, showing a high biomineralization capacity.
  • Fig. 3 Comparison between differential thermal analysis (DTA) and heating microscopy (HSM) curves presented for bioactive glass TCP-20. Maximum shrinkage is found to occur prior to the start of crystallization thus allowing completely dense bodies to be obtained from glass powder compacts by heat treatment at temperatures in the range 800-850 ° C for 1 h.
  • DTA differential thermal analysis
  • HSM heating microscopy
  • Fig. 4 X-ray diffraction spectrum of a TCP-20 bioactive glass powder compact sintered at 800 ° C for one hour, confirming that the material is in an amorphous but well-densified state, as can be deduced from high mechanical flexural strength (85 MPa).
  • Fig. 5 X-ray diffraction spectrum of a FA-20 bioactive glass powder compact sintered at 850 ° C for one hour, giving rise to the formation of a about 30 wt vitro-ceramic. % of crystalline phases. Diopsite is the phase crystalline form, with fluorapatite being present as a secondary crystalline phase.
  • the present invention relates to a set of high bioactivity bioglass compositions, some of them capable of being sintered.
  • the bioglass compositions of the present invention exhibit high rates of in vitro biomineralization, expressed as the ability to deposit a surface layer of hydroxyapatite within one hour of SBF immersion, and controlled biodegradation rates, essential conditions for rapid reconstruction. damaged hard tissues.
  • the powders derived from the melt and water-cooled (frit) glass can be completely densified in the temperature range 800-900 ° C without crystallization occurring, or resulting in a dense, amorphous glass mass with some fine diopsite crystals.
  • CaMgSi 2 0 6 and / or volastonite (CaSi0 3 ) and / or fluorapatite [Ca 5 (PC> 4) 3F] with various proportions between amorphous and crystalline fractions.
  • the glassware and glass ceramics object of the present invention may be used in different applications in regenerative medicine and tissue engineering.
  • the bio-glasses of the present invention may be prepared by melting fillers composed of mixtures of oxides, carbonates, nitrates, sulfates, fluorides, etc., in platinum crucibles or other suitable material at temperatures in the range 1500-1600 ° C, and time intervals of 1 - 2 h, followed by casting in metal or graphite molds or other suitable materials to obtain glass bodies, or pouring into water to obtain frits for processing materials via powder compaction and sintering.
  • the bio-glasses object of the present invention may be prepared by sol-gel from solutions of alkoxides, phosphates, fluorides, nitrates, chlorides, sulfates, oxides, acids etc.
  • Reagents are usually dissolved in absolute ethanol and the reactions of Hydrolysis is induced by controlled additions of liquid or vapor water and catalysts (acidic or basic).
  • This method involves the formation of a colloidal suspension (sol), followed by its gradual polymerization, which leads to the production of inorganic materials dispersed in a solvent through the growth of oxo-metallic polymers forming a three-dimensional porous structure whose viscosity increases. with aging, turning into a hard gel. The gel is then heat treated to promote dehydration and chemical stabilization of the powders or to densify the compacts.
  • Silica (SiO 2 ) and phosphorus pentoxide (P 2 O5) are the two major oxides of the vitreous network, and their networks have limited miscibility. Thus, one of these forming oxides should play a predominant role in a given composition. Otherwise, liquid phase separation will occur during melting and cooling, whereby the glass obtained is not homogeneous and easily degrades when immersed in physiological fluid, SBF or even pure water.
  • Silica is the most typically used forming oxide and is also the most relevant component in the formation of bioactive glasses.
  • the molar percentage of S1O 2 in the melt-prepared glasses affects the glazing behavior, molecular structure as well as sintering and crystallization behaviors.
  • the molecular structure of a glass plays a crucial role in determining its bioactivity.
  • High bioactivity derives from a glass structure dominated by metasilicate Q 2 chains, which are occasionally linked to Q 3 units, while Q 1 species terminate chains, where the distribution of Q n species provides a measure of the degree of interconnection of glass lattice and the index n refers to the number of bridging oxygen (BOs) connecting a forming ion to the glass lattice.
  • the highest solubility of silica much bioactive vitreous compositions is related to a significant fraction of Q 1 groups (Si) as vitreous structures in which Q 3 predominantly (Si) groups have a moderate bioactivity [Tilocca, Proc. R. Soc. 465 (2009) 1003-1027].
  • Silica leaching when bioglass is brought into contact with simulated physiological fluid (SBF) also indirectly increases bioactivity through the surface Si-OH silanol groups generated during the hydrolysis of Si-O-Si bonds, a process which in turn In turn, it contributes to the decrease in interfacial energy between apatite and glass.
  • Soluble silica species also function as nucleation centers for calcium phosphate precipitation; New applications of bioactive glasses as supporting structures in tissue engineering require the direct action of silica and calcium leached species to activate the genes that induce osteoblast proliferation [Tilocca et al. Faraday Discuss. 136 (2007) 45-55].
  • the molar percentage of SiO 2 in the glasses is preferably from 29 - 60%. If the molar percentage of S1O 2 is less than 29%, the glass becomes prone to extensive crystallization immediately after casting of the melt. Thus, the minimum content of S1O 2 is 29% or even preferably 29,5% or more. Similarly, SiO 2 contents greater than 60% reduce the glazing capacity and lead to extensive melt crystallization. Thus, the maximum content of SiO 2 is 60%, or preferably 50%. In the case of glasses prepared by sol gel, the silica content may be as high as 90%.
  • the sources of SiO 2 may be alkoxides such as tetraethylortosilicate, Si (OC 2 H 5 ) 4 (TEOS) tetramethylortosilicate, Si (OCH 3 ) 4 , (TMOS).
  • TEOS tetraethylortosilicate
  • Si (OCH 3 ) 4 TMOS
  • the molar percentage of SiO 2 may be about 10% or even less.
  • the bioactive glasses of the present invention comprise a source of calcium including but not limited to calcium oxide (CaO), calcium hydroxide, calcium carbonate (CaCC> 3), calcium nitrate (Ca (NO3) 2), calcium sulfate. (CaSC), calcium silicates or another source of calcium.
  • the source of calcium oxide includes any decomposition compound that forms calcium oxide.
  • the release of Ca 2+ ions from the bioglass surface contributes to the formation of a calcium phosphate rich layer.
  • the molar percentage of CaO in glasses may range from 20-60%.
  • the molar percentage of CaO in the glasses may be 20-55%, or more preferably 25-53%.
  • Bioactive glasses of the present invention preferably comprise a magnesium source including but not limited to magnesium oxide (MgO), magnesium hydroxide, magnesium carbonate (MgCOs), magnesium nitrate (Mg (N0 3) 2), magnesium sulfate (MgSO 4 ), magnesium silicates or another source of magnesium oxide.
  • the source of magnesium oxide includes any compound which upon decomposition forms magnesium oxide. Recent data indicate that magnesium may act as intermediate oxide and partially as a network modifier [Watts et al. J. Non-Cryst. Solids 356 (2010) 517-524].
  • Magnesium ions reduce the size of the formed carbonated hydroxyapatite (HCA) crystals and lower the coefficient of thermal expansion of the glass, this lowering being an advantage when bioglass is intended for the coating of metal prostheses including, but not limited to metal alloys such as as the T6A14V.
  • HCA carbonated hydroxyapatite
  • metal prostheses including, but not limited to metal alloys such as as the T6A14V.
  • magnesium ions preferentially associate with phosphorus ions on the glass surface, causing a decrease in the concentration of calcium phosphate-like surface domains that act as apatite nucleation centers, thus suppressing the crystallization of apatite and favoring the formation of amorphous calcium phosphate [Pérez-Pariente et al. Chem. Mater. 12 (2000) 750-755; Jallot, Appl. Surf Know. 211 (2003) 89-95].
  • the molar percentage of magnesium oxide (MgO) in the glasses should be between 0-30%.
  • the molar percentage of MgO in the glasses should be between 0 - 25%, or preferably between 2 - 24%.
  • Bioactive glasses of the present invention preferably comprise a source of P 2 O 5 including but not limited to phosphorus pentoxide (P 2 O 5), ammonium dihydrogen phosphate (NH 4 H 2 P0 4), trimethylphosphate, (CH 3 0 ) 3 PO (TMP), triethyl phosphate, (C 2 H 5 0) 3 PO (TEP), phosphoric acid, or another source of phosphorus pentoxide.
  • the source of phosphorus pentoxide includes any compound which upon decomposition forms phosphorus pentoxide.
  • the structural arrangement of phosphate groups in bioactive glasses largely determines their degree of bioactivity.
  • the phosphate group in the bioactive glass structure should preferably exist in an orthophosphate (Q °) environment.
  • Q ° orthophosphate
  • the release of phosphate ions from the bioglass surface contributes to the formation of HCA.
  • HCA formation on the surface of the bioglass is possible even when the bioglass does not provide phosphate ions since the physiologist fluid contains phosphate ions [De Aza et al. J. Biomed. Mater. Res. B: Appl. Biomater. 73B (2005) 54-60].
  • the supply of phosphate ions by bioglass increases the rate of formation of HCA and the ability to bind to bone tissues [Tilocca, Proc. R. Soc. A 465 (2009) 1003- 1027].
  • P 2 O 5 has a beneficial effect on the way the viscosity of glass is temperature dependent, increasing the working temperature range and is therefore an advantage for glass making and forming.
  • the addition of P 2 O 5 also lowers the thermal expansion coefficient of the glass due to the re-polymerization of the silicate mesh, [Kansal et al. Acta Biomater. 6 (2010) 4380-4388]. This is an advantage when bioglass is intended for coating of metal prostheses including but not limited to metal alloys such as Ti6A14V.
  • P 2 O 5 acts as a sintering additive, thereby improving the sinterability of glass powders.
  • the molar percentage of P 2 O 5 in the present invention is thus limited to 0-10% in glasses where silica is the predominant forming oxide.
  • the molar percentage of P 2 O 5 in these bio glasses should be between 0 - 8%.
  • the molar percentage of P 2 O 5 in the bioglass should be between 1.7 - 8%.
  • its molar percentage of P 2 O 5 must be between 30 - 50%.
  • the molar percentage of P 2 O 5 in these bio-glasses should be between 33-40%.
  • the bioactive glasses of the present invention preferably comprise a source of fluorine.
  • Fluorine is preferably supplied in the form of fluorides such as calcium fluoride (CaF 2 ), or magnesium fluoride
  • MgF 2 trifluoroacetic acid, CF 3 COOH (TFA), hexafluorophosphate (HPFg), ammonium hexafluorophosphate
  • Fluoride stimulates osteoblasts, controls the dissolution of glass and increases bone density, so implants with the ability to release fluoride are of great interest to osteoporotic patients.
  • Fluoride further promotes the formation of apatitic structures that resemble natural biological forms by substituting hydroxyl ions in the apatite network. This mixed apatitis is thermodynamically more stable and therefore less soluble and less resorbable.
  • fluorine is a well-known anticancer agent. Fluoride released from dental restorative materials prevents demineralization and remineralization of hard tooth tissues
  • the molar percentage of fluorine (preferably provided by CaF 2 for melt-prepared glasses or hexafluorophosphate (HPF6) for sol-gel glass) is restricted to a range of 0- 5%
  • the molar percentage of CaF 2 in the bioglass should be between 0 - 3%.
  • the molar percentage of CaF 2 and P 2 Os in the bioglass should be between 0.5 2%. Note that very small amounts of fluorine, approximately 0.03-0.08 ppm, in in vitro solutions are sufficient to change the balance from a demineralization situation to a remineralization situation [Wiegand et al. Dental Mater. 23 (2007) 343-362]. Increasing the fluorine concentration in the glass can degrade its bioactivity as this element is known to inhibit glass dissolution [Lusvardi et al. Acta Biomater. 5 (2009) 3548-3562].
  • bioactive glass compositions contain sodium oxide (Na 2 ⁇ 0) and may also contain potassium oxide (K 2 O).
  • Na 2 ⁇ 0 sodium oxide
  • K 2 O potassium oxide
  • incorporation of these compounds into bioactive glasses is advantageous from the point of view of glass production, as melting temperatures are lowered, the presence of these alkali, sodium and potassium metals in glasses may diminish their usefulness in vivo.
  • high alkaline metal bioactive glasses are capable of absorbing water by osmosis, which in turn may cause swelling and fracture of polymeric matrices in which they are embedded in composites and may, in the case of the polymeric matrices are degradable, leading to high levels of degradation.
  • These bioactive glasses may also be unsuitable as metal prosthetic coating materials due to their high coefficient of thermal expansion conferred by alkali metals.
  • the total molar percentage of alkali oxides in the bioactive glasses of the present invention should not exceed 10%, preferably below 5%, or preferably still free of alkali metals.
  • boron oxide (B 2 O 3 ) in the bioglass formulation is based on recent evidence about its beneficial effect on bone remodeling and repair [A. Gorustovich, JM Porto Lopez, MB Guglielmotti, RL Cabrini, Biomed. Mater. 2006, 1,100]; [THE. Gorustovich, T. Steimetz, FH Nielsen, MB Guglielmotti, Arch. Oral Biol. 2008, 53, 677], and a bactericidal action against Staphylococcus aureus [E. Munukka, O, Lepp ⁇ ranta, M. Korkeamáki, M., Vaahtio, T. Peltola, D. Zhang, L. Hupa, H.
  • boron oxide exerts a melting action by lowering melt viscosity and temperature dependence, and extending the working temperature range and can facilitate fabrication and formation. of the glass.
  • the molar percentage of boron oxide should not exceed 8% and should preferably be below 5%.
  • doping oxides such as strontium oxide, bismuth oxide and zinc oxide
  • the incorporation of doping oxides is justified by the beneficial effects derived from the gradual leaching of the respective ions in the physiological fluid, stimulating enzymatic and cellular activity.
  • the molar percentage of each of these oxides may range from 0-10%, preferably from 2 to 6%.
  • the bioactive glasses of the present invention are preferably aluminum-free as described in US Patent Document no. 2009/0208428 Al.
  • the bioactive glasses of the present invention may be in particulate or monolithic forms such as discs or other regular or non-regular geometric shapes.
  • the glasses may be supplied in any desired form, for example as pellets, sheets, discs, fibers, etc.
  • the preferred size depends on the application of the bioactive glass concerned; however, the preferred range of particle sizes is less than 500 ⁇ m.
  • the bioactive glass composition of the present invention is chosen to give the glass an enlarged processing window, resulting in a marked difference between glass transition (T g ) and onset crystallization (T c ) temperatures.
  • Such glasses are particularly suitable for fiber fabrication and sintering of powder compacts since the enlarged processing window allows for fiber stretching without crystallization occurring.
  • Castings cast in cooled molds of good thermally conductive materials eg bronze, graphite, etc.
  • retain their glassy structure thus making them suitable for the manufacture of air stretch fibers, which involves even more cooling. roughness due to the small diameter of the fibers (in the order of tens of micrometers) than in the case of casting in molds, thus ensuring the maintenance of the glassy phase in the fibers, which can in turn be woven according to varying architectures.
  • Another relevant feature of the invention relates to the ability to process completely amorphous materials or containing fine diopsite (CaMgSi206) and / or volastonite (CaSiOs) crystals, and may also contain fluorapatite [Ca 5 (P0 4 ) 3F] crystals from biomass glass powders consolidated by various techniques used in the processing of ceramic and sintered materials.
  • Processing techniques may include dry pressing, and colloidal processing from aqueous or non-aqueous suspensions such as slip fill, belt processing, injection molding, and direct consolidation techniques that do not involve the removal of liquid used in dispersion such as: casting followed by in situ polymerization, consolidation based on starch gelation, casting followed by suspension coagulation, casting followed by rapid freezing, consolidation induced by temperature variations, gelation induced by temperature variations, etc.
  • the sintered glass compacts disclosed in this invention are prepared from the above disclosed compositions for bioactive glasses which have a good ability to be densified by heat treatment.
  • sintered bodies have high mechanical strength and controlled biodegradability.
  • the glass ceramics disclosed in this invention are prepared by sintering bioglass powders with average particle sizes between 1 - 20 pm, followed by crystallization.
  • the frits are sintered at a temperature range of 800-900 ° C for periods of time between 30 min - 60 min to obtain glass ceramic with different proportions between the amorphous and crystalline fractions, which in turn allow obtaining glass ceramics with varying degrees of bioactivity and mechanical strength.
  • the molar percentage of S1O 2 in the bioglass is preferably between 34-50%. If the molar percentage of S1O 2 is less than 34%, crystallization precedes sintering, resulting in a weakly sintered and fragile glass ceramic material. Therefore, the minimum content of S1O 2 is 34%, or preferably 34.1% or more. Likewise, S1O 2 contents greater than 50% decrease sinterability and favor extensive melt crystallization, thus converting the glass ceramic to a bioinert material. Therefore, the maximum S1O 2 content is 50%, or preferably 46.4%.
  • a third relevant feature of the present invention relates to the potential uses of bioactive glasses described above in regenerative medicine, preferably in applications related to the prevention and / or treatment of damaged tissues.
  • the tissues may be bone tissues, cartilage, soft tissues including ligaments, and dental tissues including calcified dental tissues such as enamel and dentin.
  • Damaged or bio-treated tissue disclosed in the invention may be animal tissue, preferably from mammalian or human tissue.
  • Bioactive glasses are preferably intended for regenerative medicine applications in humans or animals such as dogs, cats, horses, sheep and goats, swine, cattle, etc.
  • the bioactive glasses disclosed in the present invention are for the prevention and treatment of tissues.
  • tissue damage may result from accidents, or from diseases such as arthrosis, periodontal lesions, filling in bone defects resulting from the removal of tumors such as osteosarcoma, etc.
  • bioactive glasses disclosed in the present invention enables the repair and reconstruction of damaged tissues.
  • immersion of bioactive glass in physiological fluid has been found to result in the formation of an HCA layer at the required site and activation of tissue regeneration mechanisms in vivo.
  • bioactive glass to bone defects stimulates the deposition of HCA on the bioglass surface and surrounding tissues.
  • the bioactive glasses disclosed in the present invention have the ability to repair damaged tissues by promoting HCA deposition and thus stimulating regeneration of damaged tissues.
  • Bioactive glasses disclosed within the scope of the present invention have a particular feature that they can be used in vertebroplasty and percutaneous kyphoplasty, two minimally invasive intervention techniques used to treat painful vertebral compressive fractures.
  • Bioactive glasses can be incorporated into polymeric cements, usually based on polymethyl methacrylate, or calcium phosphate based cements, and injected into the vertebral spaces to prevent the effects of osteoporosis, restore vertebra height and prevent spinal curvature vertebral.
  • Bioactive glasses disclosed within the scope of the present invention may also be used in the treatment of damaged dental cavity tissues, preferably in the treatment of periodontal diseases. Bioactive glasses are particularly used to promote rapid deposition of HCA and the formation of new bone at sites where periodontal disease has resulted in the destruction of the bone supporting the tooth. In addition, the same bioactive glasses may be used in the treatment of dental caries. This particular application will benefit from the high levels of fluoride in saliva given the known effectiveness of this element in preventing / treating caries. Bioactive glasses disclosed within the scope of the present invention may further be used as cariostatic agents and inhibitors of tooth demineralization.
  • Fluoride released from the bioactive glasses disclosed within the scope of the present invention may precipitate on the tooth surface and form a calcium fluoride-like layer which serves as a fluorine reservoir when pH is low.
  • This calcium fluoride-type material called soluble KOH-fluoride, facilitates the precipitation of minerals by forming fluoroapatite or fluorohydroxyapatite, thereby preventing loss of mineral ions.
  • Such bioactive glasses may, for example, be incorporated into toothpaste, chewing gum, toothpaste or oral care products.
  • bioactive glasses disclosed within the scope of the present invention results in a local increase in pH due to physicochemical reactions taking place on the surface of the glasses. Bacteria found on the surface of human skin that multiply under acidic conditions are inhibited by the alkaline conditions produced by the bioglass. Thus, bioactive glasses disclosed within the scope of the present invention contribute to the prevention and / or treatment of bacteriological infections associated with damaged tissues.
  • the fourth relevant feature of the present invention is to provide implant coating materials comprising the bioactive glasses described above.
  • the coatings can be used to coat metal components to be implanted into the body, thus combining the excellent mechanical strength of implant materials, namely metals and alloys such as Ti6A14V and cobalt chromium alloys, polymers and ceramics, and the biocompatibility of the materials.
  • bioactive glasses can be applied to metal implants by various methods including but not limited to: glazing, flame thermal spraying, plasma thermal spraying, rapid immersion in molten glass, immersion in a suspension of glass particles dispersed in a solvent with a polymeric binder, or electrophoretic deposition.
  • Bioactive coatings allow the formation of an HCA layer on the surface of the prosthesis that supports bone growth and osteointegration. This allows the formation of an interfacial layer between the implant surface and the surrounding tissue.
  • the prosthesis provides a preferred means of replacing a bone or articulated joint such as for example in the shoulder, elbow, hip, knee, or jaw.
  • the prosthesis referred to in the present invention may be used in replacement surgeries of the respective damaged joints in order to restore lost functionality.
  • Bioactive glasses disclosed within the scope of the present invention may also be used to coat orthopedic devices such as femoral components of total hip arthroplasties, bone fracture fixation screws or pins.
  • a particularly relevant feature of the present invention is that it provides porous and bioactive carrier materials comprising the bioactive glasses described above.
  • Porous and bioactive support materials are preferably used in tissue engineering. They can be used in in vitro synthesis of bone tissue when in the presence of a cell-inoculated culture medium.
  • the bioactivity of porous supports allows the formation of a strong interface between bone tissue and the porous support, and induces osteoblast proliferation.
  • bone tissue formed on the bioactive porous supports may be inserted into areas that present a higher risk of fracture, and the potential for decreased or null bone tissue formation.
  • the formed bone tissue may be used to replace damaged or diseased bone tissue.
  • the coefficient of thermal expansion (CTE) of the glasses was obtained by dilatometry using prismatic samples with a cross section of 45 mm (Bahr Thermo Analyze DIL 801 L, Hullhorst, Germany; heating rate 5 K min -1 ).
  • the sintering behavior of glasses was studied by heating microscopy (HSM) using powders with particle sizes between 5-20 pm.
  • HSM heating microscopy
  • the image analyzer takes into account the thermal expansion of the alumina substrate while measuring the sample height during heating, taking the base as a reference.
  • HSM software calculates the percentage change in height, width and sample area from images. The measurements were made in air atmosphere at a heating speed of 5 K min -1 . Cylindrical samples with a height and diameter of approximately 3 mm were prepared by dry pressing of the starting powders.
  • the cylindrical samples were placed on an alumina support (> 99.5 wt.% AI 2 O 3 ) with dimensions of 10 ⁇ 15 ⁇ 1 mm.
  • the temperature was measured with a Pt / Rh (6/30) thermocouple in contact with the alumina support.
  • the in vitro bioactivity of the glasses reflected in their ability to induce the formation of an HCA layer on their surfaces, was investigated by immersing the glass powders in a 37 ° C SBF solution.
  • the SBF solution was prepared with the following ionic concentrations (Na + 142.0, K + 5.0, Ca 2+ 2.5, Mg 2+ 1.5, Cl ⁇ 125.0, HPO 4 ⁇ 1.0 , HCC> 3 27.0 ⁇ 2, S0 4 2 1 _1 ⁇ 0.5 mmol) approximately equivalent to human plasma as reported by Tas [Biomaterials 21 (2000) 1429-1438].
  • a glass designated as y TCP-40 'having the composition 45.08 CaO - 14.72 MgO - 10.12 P 2 0 5 - 29, 45 Si0 2 - 0.63 CaF 2 (mol.%) was prepared by melting. mixing of the raw materials, in particular of high purity Si0 2 , CaCC> 3, MgCC> 3, NH 4 H 2 P0 4 and CaF 2 powders. The raw material mixture was homogenized by dry milling, calcined at 900 ° C for 1h, and then melted in platinum crucible at 1590 ° C for 1h. The fried glass was obtained by rapidly cooling the melt in cold water. The frit was then ground in a planetary agate vat mill, resulting in a fine glass powder with particle sizes between 5-20 ⁇ . The amorphous nature of the glass was confirmed by XRD analysis.
  • the glasses of the compositions shown in Table 2 were melted, fried and ground to particle sizes between 5-20 ⁇ as described in Examples 1 and 2.
  • the amorphous nature of the glass was confirmed by XRD analysis.
  • the sintered glass ceramic bodies have been shown to have good in vitro biomineralization capacity after 3 days of immersion in SBF solution by forming a layer of HCA on its surface.
  • Example 4 Glasses containing B 2 0 3 and Na 2 0
  • the glasses of the compositions shown in Table 2 were melted, fried and ground to particle sizes between 5-20 ⁇ as described in Examples 1 to 3.
  • the amorphous nature of the glass was confirmed by XRD analysis.
  • both glasses showed evidence of the deposition of a layer of HCA on the surface of the particles after 24 hours of immersion in SBF solution, whose intensities of characteristic peaks gradually increased with the time of immersion.
  • Example 5 Sol-gel glasses with bactericidal activity
  • SG-BG and SG-AgBG bio-glasses were prepared by sol-gel (SG) and aimed to evaluate the bactericidal properties of the composition SG-AgBG containing silver oxide. All precursors were supplied by Aldrich. TEOS was prehydrolyzed for 1 h in a 0.1 M nitric acid solution. To this solution was then successively added triethylphosphate (TEP), calcium nitrate, and silver nitrate, with a 45 min interval between each addition to promote complete hydrolysis. SG-AgBG samples were handled and kept in the dark to preserve the oxidation state +1 of the silver ion. The silver-free bio-glass SG-BG was prepared identically.
  • SG-P35 and SG-P36 bio glasses were prepared by sol-gel (SG).
  • TEOS was prehydrolyzed for 1 h in a 0.1 M solution of nitric acid.
  • Calcium nitrate Ca (N03) 2 ⁇ 4H 2 0 was also dissolved in this solution.
  • a solution of diammonium phosphate, (NH 4 ) 2 HPO 4 prepared in distilled water was then added together with nitric acid to adjust the pH between 3-4.
  • the obtained sun was aged and dried following a procedure similar to that reported in example 5. The dried powders were then calcined at 800 ° C resulting in amorphous material and tricalcium beta-phosphate.

Abstract

A presente invenção diz respeito a um conjunto de composições de vidros e vitrocerâmicos bioactivos capazes de desenvolverem uma camada superficial de hidroxiapatite carbonatada ao fim de uma hora de imersão em fluido fisiológico simulado (SBF). Tais composições podem incluir fluoretos, e uma variedade de óxidos (ou compostos seus precursores), tais como Na 2 O - Ag 2 O - SrO - CaO - MgO - ZnO - P 2 O 5 - SiO 2 - Bi 2 O 3 - B 2 O 3 - CaF 2 , serem preparadas por fusão ou pelo processo sol-gel, sendo a composição especifica e o método de preparação seleccionados de acordo com as funcionalidades pretendidas, podendo apresentar taxas de biodegradação controladas e actividade anti- bacteriana. Os pós derivados dos vidros fundidos e arrefecidos em água (fritas) podem densificar completamente a 800°C sem desvitrificar, resultando em corpos com elevada resistência mecânica à flexão (~85 MPa). Os pós de biovidros preparados por sol-gel densificam a temperaturas mais baixas devido à sua maior área especifica e reactividade mais elevada.

Description

DESCRIÇÃO
"COMPOSIÇÃO DE VIDROS BIOACTIVOS, SUA UTILIZAÇÃO E
RESPECTIVO MÉTODO DE OBTENÇÃO"
Domínio técnico da invenção
A presente invenção diz respeito a um conjunto de composições de biovidros com taxas elevadas de biomineralização in vitro, expressas através da deposição rápida à sua superfície de uma camada de hidroxiapatite carbonatada detectável por difracção de raios-x após uma hora de imersão em fluido fisiológico simulado (SBF), e taxas de biodegradação controladas, traduzidas por perdas de peso inferiores a 2% quando imersos durante 5 dias numa solução de Tris HC1 (pH: 7,25), segundo a norma ISO 10993 - "Avaliação biológica de dispositivos médicos", Parte 14 - "Identificação e quantificação de produtos de degradação de cerâmicos", podendo as suas composições ser desenhadas de modo a apresentarem actividade antibacterianas , condições essenciais para uma reconstrução rápida dos tecidos duros danificados e para evitar infecções pós-operatórias devidas a eventuais contaminações.
Antecedentes da invenção
Os materiais bioactivos são assim designados por induzirem uma actividade biológica específica; na maioria dos casos a desejada actividade biológica é a de estabelecer uma ligação forte com os tecidos ósseos ou mesmo com os tecidos moles [Rawlings, Clin. Mater. 14 (1993) 155-179] . Os vidros e vitrocerâmicos bioactivos constituem uma classe de biomateriais , i.e. materiais que desenvolvem uma resposta especial na sua superfície quando em contacto com os fluidos biológicos, levando à formação de uma ligação forte com os tecidos vivos. No campo da engenharia do osso, a bioactividade é definida como a capacidade do material se ligar ao tecido ósseo via formação de uma camada superficial de hidroxiapatite semelhante à que existe no osso. Nos últimos anos assistiu-se ao desenvolvimento de esforços acrescidos no sentido de usar vidros e vitrocerâmicos bioactivos em medicina regenerativa e em engenharia de tecidos devido a um vasto número de propriedades atractivas que estes materiais possuem, como por exemplo: melhoria da angiogénese e da regulação de genes específicos que controlam o ciclo das células osteoblásticas [Boccaccini et al . , Faraday Discuss. 136 (2007) 27 - 44] .
A bioactividade dos vidros silicatados foi descoberta pela primeira vez em composições vítreas de soda-cálcia-fosfo- sílica em 1969, tendo dado origem ao desenvolvimento de vidros bioactivos compreendendo sais de sódio, cálcio, fósforo e dióxido de silício. As composições destes vidros incluíam (intervalos de mol.%) Si02 (40-52%), CaO (10-50%), Na20 (10-35%), P205 (2-8%), CaF2 (0-25%) e B203 (0-10%). Um exemplo particular é o biovidro 45S5 Bioglass® do sistema Si02-P2C>5-CaO-Na20 patenteado por Hench et al no documento de patente nos EUA no. 4234972. Embora o biovidro 45S5 Bioglass® tenha sido usado em numerosos programas clínicos e revelado capacidades de cura favoráveis, um dos seus principais problemas está associado com a elevada taxa com que se dissolve nos fluidos fisiológicos [Sepulveda et al . , J. Biomed. Mater. Res. 61 (2002) 301-311] . Isto causa uma reabsorção rápida que pode afectar negativamente o balanço entre a remodelação natural do osso e em particular o processo de angiogénese que é fisiologicamente vital, levando assim à formação de uma descontinuidade entre os tecidos e o implante [Vogel et al . , Biomaterials 22 (2001) 357-362] .
Com vista a encontrar uma solução plausível para este problema da elevada taxa de dissolução do biovidro 45S5 Bioglass®, Hench et al . também prepararam composições de biovidros isentas de alcalinos via processos sol-gel no sistema Si02-CaO-P205 conforme indicado no documento de patente nos EUA no. 5074916, bem como biovidros contendo flúor em que uma parte do CaO da composição 45S5 Bioglass® foi substituída por CaF2 conforme indicado no documento de patente nos EUA no. 4775646. Contudo, em ambos os casos a bioactividade dos vidros resultantes foi inferior quando comparada com a do biovidro 45S5 Bioglass®.
Também tem havido problemas com o fabrico de suportes porosos à base do 45S5 Bioglass® com boas propriedades mecânicas, derivados da fraca aptidão do biovidro para ser processado em meio aquoso e da fraca sinterabilidade das estruturas formadas. A obtenção de boas propriedades mecânicas requer uma densificação extensiva para reforçar as paredes dos poros das esponjas. Quando a densificação é fraca, as partículas de biovidro ficam frouxamente ligadas e as estruturas assim obtidas são demasiado frágeis para poderem ser manuseadas [Clupper and Hench, J. Non-Cryst . Solids 318 (2003) 43-48; Lefevbre et al . , Acta Biomater. 4 (2008) 1894-1903] . Além disso, tem sido referido que a cristalização do 45S5 Bioglass® transforma o vidro num material inerte [Li et al . , J. Mater. Sei. Mater. Med. 3 (1992) 452-456] . Os documentos US2007162151A1 e WO2006118554A1 reportam um método de preparação de materiais de enxerto macroporosos de vidros bioactivos com composições inspiradas no "45S5 Bioglass®" de Hench et al descrito no documento de patente nos EUA no. 4234972, mas enriquecidas em CaO e P2O5, e com pequenas adições de MgO e CaF2 : 34-50% CaO, 20-50% Si02, 0- 25% Na20, 5-17% P2O5,0-5% MgO, 0-1% CaF2. Contudo, devido à sua elevada solubilidade in vitro, as taxas de biodegradação ao fim de 5 dias de imersão em SBF são muito altas, variando entre 2-30%. Além disso, o método de preparação de materiais de enxerto macroporosos é complicado, envolvendo fritas com elevados tamanhos de partícula, variando na gama de 40-300 micrómetros ; e inclusões orgânicas como formadoras de poros, com tamanhos de partícula variando na gama de 50-600 micrómetros, cujas fracções em peso podem variar entre 20-70%. A adição de 1- 5% de álcool polivinílico como ligante orgânico permite a consolidação de compactos por prensagem a seco. O método conhecido por "gelcasting" que envolve a polimerização in situ de monómeros e dímeros, mediante a adição de catalisadores e de iniciadores de reacção, foi também usado como método de consolidação alternativo. Independentemente do processo adoptado para a obtenção dos compactos, estes eram depois sinterizados a temperaturas entre 750-900°C durante 1-5 h para obter o produto final. Contudo, os sinterizados a temperaturas ≥ 800°C apresentavam a formação de wollastonite (CaSiOs) , e de fosfato tetracálcico (Ca4P20g) , duas fases cristalinas relativamente solúveis no fluido fisiológico e cuja dissolução torna o pH do meio muito alcalino (pH 9-11) e prejudicial para a actividade celular . 0 documento JP3131263A propõe uma série de composições compreendendo os seguintes limites para os teores dos diversos componentes: 20-60% CaO, 20-50% Si02, 0-30% P205, 0-20% MgO, 0-5% CaF2, mas possibilita uma análise mais fina e detalhada acerca da variação de cada um dos componentes e dos seus efeitos nas propriedades finais dos materiais.
O documento JP2000271205A reporta uma série de composições de vidros bioactivos compreendendo os seguintes limites para os teores dos diversos componentes: 30-70% CaO, 30-70% Si02, 0-40% P205, 0-20% MgO, 0-5% CaF2, admitindo também algumas gamas de variação mais estreitas: 40-50% CaO, 30-40% Si02, 10-20% P205, 0, 5-10% MgO, 0-2% CaF2, e, nomeadamente, a seguinte composição especifica: 45% CaO, 34% Si02, 16% P205, 4, 5% MgO, 0.5% CaF2, bem como o uso destes vidros bioactivos como material de enchimento em cimentos ósseos à base polimetilmetacrilato (PMMA) . Contudo, estas composições ricas em P205 apresentam uma forte tendência para a separação de fases liquidas, uma rica em Si02 e a outra rica em P205, bem como taxas de biodegradação elevadas.
O documento US5527836A também reporta o uso de composições de vidros bioactivos como materiais de enchimento em cimentos ósseos à base polimetilmetacrilato (PMMA) . Os teores dos diversos componentes nas composições dos vidros bioactivos variaram genericamente entre os seguintes limites: 40-50% CaO, 30-40% Si02, 10-20% P205, 0-10% MgO, 0- 2% CaF2, embora alguns óxidos tenham sido excluídos de algumas formulações, enquanto óxidos alcalinos tenham sido introduzidos noutras composições. Nomeadamente, foram testadas as seguintes composições específicas: (1) 47,7% CaO, 34% Si02, 16,2% P205, 4, 6% MgO, 0.5% CaF2; (2) 46,5% CaO, 36% Si02, 17% P205, 0.5% CaF2; (3) 5,0% Na20, 0,5% K20, 34,0% CaO, 46% Si02, 11,5% P205, 3, 0% MgO, 0.5% CaF2. Estas composições não diferem muito das propostas no documento anterior, pelo que apresentam os mesmos problemas de separação de fases liquidas e de taxas de biodegradação elevadas. Procurando mitigar estes problemas apresentados pelos pós vítreos, os autores usaram também pós cristalizados por tratamento térmico a 1050°C. Dos estudos comparativos, os autores concluíram pelo melhor desempenho dos pós vítreos ou vitrocerâmicos livres de metais alcalinos, especialmente se combinados com cadeias poliméricas com carácter hidrofílico.
Por outro lado, o vitrocerâmico à base de apatite- volastonite (CERABONE® A-W) desenhado ao longo do sistema pseudo-ternário 3CaO-P205 - CaO-Si02 - MgO · CaO · 2Si02, cuja composição foi descrita no documento de patente no Japão no. 03-131263, tem sido o material vitrocerâmico bioactivo mais bem-sucedido como substituto ósseo em medicina humana. A composição do vitrocerâmico compreende MgO, CaO, Si02, P205 e CaF2 na qual as proporções ponderais entre os componentes são 4,6:44,7:34,0:16,2:0,5. O vitrocerâmico apresenta boa bioactividade, boa resistência mecânica (à flexão: 178 MPa e sob compressão: 1080 MPa) , podendo ainda ser maquinado em várias formas. Desde 1983, este vitrocerâmico tem vindo a ser usado com sucesso em operações cirúrgicas à coluna vertebral e anca em pacientes com lesões e defeitos extensos [T. Yamamuro, A/W glass- ceramic: Clinicai applications , in An Introduction to Bioceramics. Edited by L.L. Hench, J. Wilson World Scientific, Singapore, 1993]. Contudo, e apesar de o material CERABONE® A-W possuir resistência mecânica mais elevada de entre todos os biocerâmicos desenvolvidos até à data, os suportes porosos vitrocerâmicos derivados desta composição não podem ser usados em aplicações sujeitas a carga [Kokubo et al . J. Mater. Sei. Mater. Med. 15 (2004) 99-107] . Além disso, têm sido levantadas questões relacionadas com o efeito, a longo termo, da sílica, e com a taxa de degradação lenta deste vitrocerâmico, podendo com frequência requerer alguns anos para desaparecer do corpo. A taxa de degradação lenta dos suportes porosos deste vitrocerâmico podem resultar numa diminuição do tamanho efectivo dos poros devido à ocorrência de eventos in vivo tais como a invasão de tecido fibroso nos poros e a adsorção não específica de proteínas na superfície do material .
Analogamente, o documento de patente nos EUA no. 4783429 descreve um material vitrocerâmico biocompatível e isento de metais alcalinos no qual se forma uma mistura de fases cristalinas de apatite, volastonite e diopsite, cuja composição compreende (wt.%): 7.2-14% MgO, 25-38% CaO, 4.5- 50% Si02, 8.2-25% P205, 0-4% B203, 0-3% F2 e 0-6% A1203. Também, no documento de patente nos EUA no. 4560666 se revela um material vitrocerâmico biocompatível pertencente ao sistema MgO-CaO-Si02-P2Os baseado na apatite e em cristais de silicatos alcalino-terrosos (diopsite/ akermanite/ forsterite) .
O processo sol-gel é uma via alternativa para preparar vidros bioactivos. Neste processo, os reagentes (alcóxidos, sais metálicos, etc.) são dissolvidos num meio adequado de modo a formar uma solução homogénea à escala atómica. A presença de grupos hidrolisáveis e de moléculas de água dá lugar a reacções de hidrólise e de policondensação, através das quais moléculas pequenas dão lugar à formação de estruturas poliméricas. Este método envolve a formação de uma suspensão coloidal (sol), seguida da sua polimerização gradual, processo este que conduz à produção de materiais inorgânicos dispersos num solvente, através do crescimento de polímeros oxo-metálicos formando uma estrutura porosa tridimensional, cuja viscosidade vai aumentando com o tempo de envelhecimento, transformando-se num gel rígido. 0 gel é depois tratado termicamente para promover a desidratação e a estabilização química dos pós ou para densificar os compactos [Hench & West, The Sol-Gel Process, 90 Chem. Rev. 33 (1990) ] .
O processo sol-gel é uma via alternativa para preparar vidros bioactivos a temperaturas muito mais baixas, quando comparadas com as usadas no processo de fusão, mesmo de composições mais refractárias, livres de metais alcalinos ou de outros compostos com a função de fundentes. Por exemplo, o documento de patente nos EUA no. US5074916 relata a preparação de formulações de biovidros livres de alcalinos, à base somente de Si02 (44-86%), CaO (4-46%), e P205 (3-15%) (percentagens em peso).
O documento de patente nos EUA no. US6010713 é uma sequela da patente anterior, bem como de outros trabalhos de Larry L. Hench et al . , e acrescenta detalhes acerca da etapa de secagem como forma de obter monólitos de biovidros por sol- gel, de acordo com os princípios físico-químicos ensinados por [C. Jeffrey Brinker e George W. Scherer, "Sol-Gel Science, the Physics and Chemistry of Sol-Gel Processing, Academic Press, 1990], e por [L.L. Hench, "Science of Ceramic chemical Processing", pp . 52-64, Wiley 1986]. Julian R. Jones et al . (incluindo Larry L. Hench e outros seus colaboradores) [Julian R. Jones, Lisa M. Ehrenfried, Larry L. Hench, "Optimising bioactive glass scaffolds for bone tissue engineering", Biomaterials 27 (2006) 964-973]; [Sen Lin, Claudia Ionescu, Kevin J. Pike, Mark E. Smith and Julian R. Jones, "Nanostructure evolution and calcium distribution in sol-gel derived bioactive glass", J. Mater. Chem., 2009, 19, 1276-1282]; [Sen Lin, Claudia Ionescu, Simon Baker, Mark E. Smith, Julian R. Jones, "Characterisation of the inhomogeneity of sol-gel-derived Si02-CaO bioactive glass and a strategy for its improvement", J Sol-Gel Sei Technol (2010) 53:255-262], têm vindo a simplificar as formulações dos biovidros preparados por sol-gel, tendo recentemente publicado uma série de artigos científicos todos eles lidando com a composição 70S30C (70 mol% Si02 e 30 mol% CaO) . Este esforço de investigação tem visado encontrar uma solução melhor para a produção de materiais de enxerto, alternativa ao biovidro 45S5 Bioglass® obtido por fusão, e que apresenta sérias limitações como acima se refere.
O documento EP20050823528 reporta o uso de soluções de sais de prata para impregnar recobrimentos vítreos ou vitrocerâmicos biocompatíveis com a seguinte composição molar: 57% Si02 - 34% CaO - 6% Na20 - 3% A1203, aplicados sobre impantes metálicos de modo a conferir-lhes propriedades bactericidas .
As principais características distintivas da presente invenção, relativamente ao estado da técnica, podem resumir-se do seguinte modo: Biovidros com uma capacidade excepcionalmente elevada de formação de uma camada de hidroxiapatite carbonatada quando imersos em fluido fisiológico simulado, detectável através de picos intensos de difracção de raios-x, indiciadora de uma rápida ligação aos tecidos ósseos. Nenhum dos biovidros anteriormente propostos apresenta tais níveis de bioactividade in vitro.
Biovidros com uma baixa solubilidade quando comparada com os outros propostos anteriormente, especialmente aqueles contendo metais alcalinos tal como o 45S5 Bioglass®. Esta propriedade permite a formação de uma camada de hidroxiapatite carbonatada fortemente aderente, contrariamente ao que se passa com o Bioglass®, e outros biovidros nele inspirados, em que a continuada dissolução do substrato acaba por soltar a camada de hidroxiapatite carbonatada e, in vivo, leva à interrupção da ligação entre o implante e o tecido ósseo.
A baixa solubilidade permite ainda que as fritas dos biovidros possam ser facilmente processadas em meio aquoso sem o risco da ocorrência de coagulação das suspensões (fenómeno comummente observado com as fritas dos biovidros do estado da técnica) , podendo o tamanho das suas partículas ser suficientemente reduzido para optimizar as propriedades reológicas das suspensões e para a impregnação de esponjas poliméricas com vista à preparação de suportes porosos para regeneração óssea ou para a engenharia de tecidos . 0 baixo teor, ou a ausência de metais alcalinos nos biovidros da presente invenção faz com que as variações de pH quando em contacto com os fluidos fisiológicos sejam muito inferiores às experimentadas pelo 45S5 Bioglass®, e outros biovidros nele inspirados. Por exemplo, a comparação dos biovidros objecto da presente invenção com o Bioglass®, através do teste de degradação realizado de acordo dom a norma ISO 10993 - "Avaliação biológica de dispositivos médicos", Parte 14 - "Identificação e quantificação de produtos de degradação de cerâmicos", numa solução de Tris HC1 (pH: 7,25) deu os seguintes resultados ao fim de 5 dias:
Figure imgf000012_0001
Estes resultados mostram que os biovidros da presente invenção apresentam uma taxa de degradação muito inferior (menos de metade) da do Bioglass®, e outros biovidros nele inspirados.
Capacidade dos pós das fritas dos biovidros da presente invenção serem completamente densificados por tratamento térmico antes da ocorrência de cristalização. Esta característica permite a obtenção de materiais de implante vítreos com propriedades mecânicas elevadas (resistência mecânica à flexão em três pontos ≥ 85 MPa, a maior alguma vez reportada para vidros bioactivos) . ■ Embora o CERABONE A-W seja mecanicamente mais forte do que os biovidros da presente invenção, trata-se de um material vitrocerâmico com um teor considerável de fases cristalinas e, por isso menos bioactivo.
■ O grau de bioactividade extremamente elevado dos biovidros da presente invenção permite que este seja algo sacrificado através de uma desvitrificação parcial de cerca de 30%, a qual permite duplicar a resistência mecânica à flexão e, assim, obter um melhor balanço entre estas duas propriedades relevantes .
■ Os biovidros da presente invenção preparados por sol- gel podem ser usados ainda como revestimentos de outros biomateriais , incluindo enxertos porosos, com o objectivo de estimular a cascata de processos biológicos que ocorre após a implantação in vivo devido à sua maior reactividade e melhor adequação da composição para os fins pretendidos, incluindo a prevenção de contaminações bacteriológicas, podendo ainda acumular outras funcionalidades tais como o armazenamento e a libertação controlada de fármacos in situ .
As características distintivas acima referidas mostram que foram feitos progressos muito significativos no âmbito da presente invenção, relativamente a toda a informação já conhecida . Sumário
É objectivo da presente invenção descrever composições de vidros bioactivos que compreendem os seguintes elementos:
- óxido de cálcio (CaO) , entre 20-60%;
- óxido de magnésio (MgO) , entre 0-30%;
- pentóxido de fósforo (P2O5) , entre 0 - 10 %;
- sílica (Si02) entre 29 - 60%;
- fluoreto na forma de CaF2, entre 0 - 5%,
em que todas as percentagens são percentagens molares.
Numa forma de realização preferencial, as composições compreendem ainda metais alcalinos em concentração inferior a 5% .
Ainda numa outra forma de realização preferencial, as composições não contem metais alcalinos.
Numa forma de realização preferencial, as composições apresentam pentóxido de fósforo ou sílica a formarem a rede vítrea .
Ainda numa outra forma de realização preferencial, as composições compreendem os seguintes elementos
- óxido de cálcio (CaO) entre 25-53%;
- óxido de magnésio (MgO) , entre 2-24%;
- pentóxido de fósforo (P2O5) , entre 1,7 - 8 %;
- sílica (Si02) entre 29-50%;
- fluoreto na forma de CaF2, entre 0 - 3%
em que todas as percentagens são percentagens molares.
Numa forma de realização preferencial, as composições apresentam uma fonte de cálcio seleccionada de pelo menos uma das seguintes: óxido de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio, nitrato de cálcio, sulfato de cálcio, silicatos de cálcio.
Ainda numa outra forma de realização preferencial, as composições apresentam uma fonte de magnésio seleccionada de pelo menos uma das seguintes: óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio, nitrato de magnésio, sulfato de magnésio, silicatos de magnésio.
Numa forma de realização preferencial, as composições apresentam uma fonte de fósforo seleccionada de pelo menos uma das seguintes: pentóxido de fósforo, dihidrogeno- fosfato de amónio, trimetilfosfato, trietilfosfato, ácido fosfórico, fonte de pentóxido de fósforo.
Ainda numa outra forma de realização preferencial, as composições apresentam uma fonte de flúor/fluoreto seleccionada de pelo menos uma das seguintes: fluoreto de cálcio, fluoreto de magnésio, ácido trifluoroacético, ácido hexafluorofosfato, hexafluorofosfato de amónio.
Numa forma de realização preferencial, as composições são dopadas com pelo menos um óxido dos seguintes elementos: Na, K, Li, Ru, Cs, Fr, Sr, Bi, Zn, Ag, B, Cu, Mn, Fe, Ti que em percentagens molares variam entre 0-10%.
Ainda numa outra forma de realização preferencial, as composições apresentam percentagens molares dos óxidos que variam entre 0-5%.
Numa forma de realização preferencial, as composições compreendem os seguintes elementos: - óxidos, tais como Na20, K20, Si02, CaO, MgO, P205, Na20, K20, Ru20, Cs20, Fr20, SrO, Bi203, ZnO, Ag20, B203, Cu20, Mn02, Fe203, Ti02;
alcóxidos tais como tetraetilortosilicato, Si(OC2H5)4 (TEOS) ou tetrametilortosilicato, Si(OCH3)4, (TMOS), isopropóxido de titânio, Ci2H2S04Ti ] ;
- hidróxidos carbonatos tais como NaOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Fe(OH)3;
- carbonatos tais como Na2C03, K2C03, CaC03, MgC03, SrC03;
nitratos tais como NaN03, Ag(N03), Mg(N03)2, Ca(N03)2, Ca(N03)2.4H20, Ag2(N03)2, Fe(N03)3, Fe (N03 ) 3 · 9H20;
- sulfatos tais como Na2S04, K2S04, CaS04;
fosfatos ou precursores de fósforo, tais como dihidrogeno-fosfato de amónio (NH4H2P04) , trimetilfosfato, (CH30)3PO (TMP), trietilfosfato, (C2H50)3PO (TEP) , o ácido fosfórico, fosfato dissódico, Na2HP04, fosfato monossódico, NaH2P04 triplifosfato de sódio, Na5OioP3, hexametafosfato de sódio, (NaP03)6;
- fluoretos ou precursores de flúor, tais como fluoreto de cálcio, CaF2, fluoreto de magnésio (MgF2) , ácido trifluoroacético, CF3COOH (TFA) , ácido hexafluorofosfato (HPF6) , hexafluorofosfato de amónio (NH4PFg) ;
- cloretos , tais como CaCl2, MgCl2, FeCl3;
- carbonatos, tais como Na2C03, K2C03, CaC03, MgC03, SrC03 nitratos NaN03, Ag(N03), Mg(N03)2, Ca(N03)2, Ca (N03 ) 2.4H20, Ag2(N03)2, Fe(N03)3, Fe (N03 ) 3 · 9H20;
- boratos, tais como tetraborato de sódio, Na2B407 · 10H2O .
Ainda numa outra forma de realização preferencial, as composições compreendem ainda resinas poliméricas.
Numa forma de realização preferencial, as composições apresentam-se na forma de pó. Ainda numa outra forma de realização preferencial, as composições apresentam um tamanho das partículas inferiores a 500 pm.
Numa forma de realização preferencial, as composições compreendem ainda cimentos injectáveis à base de fosfatos de cálcio ou à base de polimetilmetacrilato .
Ainda numa outra forma de realização preferencial, as composições são usadas em medicina.
Numa forma de realização preferencial, as composições de vidros bioactivos são usadas como próteses, implantes, pastas dentárias, cimentos dentários e preenchedores ósseos .
Ainda numa outra forma de realização preferencial, as composições de vidros bioactivos são usadas na síntese in vitro de tecido ósseo.
Numa forma de realização preferencial, as composições de vidros bioactivos são usadas como revestimento em implantes, próteses nomeadamente ortopédicas e dentárias.
Ainda numa outra forma de realização preferencial, as composições de vidros bioactivos em que as próteses são de ligas crómio cobalto, de aço inox, ou de materiais poliméricos, ou de TÍ6A14V, ou materiais cerâmicos ou suas misturas . É ainda objectivo da presente invenção descrever fritas que compreendem as composições de vidros anteriormente referidas .
É ainda objectivo da presente invenção descrever fibras, redes, malhas ou discos que compreendem as composições farmacêuticas anteriormente referidas.
É ainda objectivo da presente invenção descrever um método para a obtenção dos vidros bioactivos que compreende os seguintes passos:
- fusão das cargas compostas por misturas de óxidos, de preferência carbonatos, nitratos, sulfatos, fluoretos, a temperaturas na gama de 1050-1600°C e intervalos de tempo de 1 - 2 h;
vazamento em moldes de preferência metálicos ou de grafite, de modo a obter corpos de vidro.
Numa forma de realização preferencial, o método compreende ainda um passo de recozimento a temperaturas entre os 400- 700°C, de preferência entre 500-600°C.
Ainda numa outra forma de realização preferencial, o método para a obtenção dos vidros bioactivos compreende os seguintes passos:
- dissolver compostos que incluem : alcóxidos, fosfatos, fluoretos, nitratos, cloretos, sulfatos, óxidos, ácidos em etanol absoluto;
- adição de água e catalisadores;
- formação de uma suspensão coloidal;
- polimerização; - produção de materiais inorgânicos dispersos num solvente, através do crescimento de polímeros oxo- metálicos formando uma estrutura porosa tridimensional;
- envelhecimento e formação do gel rígido;
- tratamento térmico.
Numa outra forma de realização preferencial, o método utiliza água no estado líquido ou em estado de vapor.
Ainda numa outra forma de realização preferencial, o método para a obtenção dos vidros bioactivos apresenta um catalisador que é um ácido ou uma base.
Numa outra forma de realização preferencial, o método para a obtenção dos vidros bioactivos apresenta fontes de Si02 que são alcóxidos, tais como tetraetilortosilicato e/ou tetrametilortosilicato .
Descrição geral da invenção
A presente invenção diz respeito a um conjunto de composições de vidros/vitrocerâmicos bioactivos, comummente designados de biovidros/biovitrocerâmicos, i.e., materiais que desenvolvem uma resposta especial na sua superfície quando em contacto com os fluidos biológicos, levando à formação de uma ligação forte com os tecidos vivos através de uma camada interfacial de hidroxiapatite carbonatada, alguns deles com capacidade de serem facilmente sinterizados .
As composições de biovidros objecto da presente invenção apresentam em geral taxas de biomineralização in vitro elevadas, traduzidas pela que tornam possível ao fim de uma hora de imersão em fluído fisiológico simulado (SBF) detectar a camada superficial de hidroxiapatite carbonatada por difracção de raios-x e taxas de biodegradação controladas, traduzidas por perdas de peso inferiores a 2% quando imersos durante 5 dias numa solução de Tris HC1 (pH: 7,25), segundo a norma ISO 10993 - "Avaliação biológica de dispositivos médicos", Parte 14 - "Identificação e quantificação de produtos de degradação de cerâmicos", condições essenciais para uma reconstrução rápida dos tecidos duros danificados.
Além disso, os pós derivados dos vidros fundidos e arrefecidos em água (fritas derivadas destes biovidros, i.e. um material básico usado na produção de esmaltes) podem ser completamente densificadas no intervalo de temperatura de 800-900°C sem a ocorrência de cristalização, ou resultando numa massa vítrea densa e amorfa com alguns finos cristais de diopsite (CaMgSi206) , e/ou wollastonite (CaSi03) e/ou fluorapatite [Ca5(P04)3F] com várias proporções entre as fracções amorfas e cristalinas. Os biovidros/vitrocerâmicos objecto da presente invenção podem ser usados em diferentes aplicações em medicina regenerativa e em engenharia de tecidos.
Breve descrição das figuras
Para uma mais fácil compreensão da invenção juntam-se em anexo as figuras, as quais, representam resultados obtidos com realizações preferenciais do invento que, contudo, não pretendem, limitar o objecto da presente invenção.
Fig. 1. Espectro de difracção de raios-x do vidro bioactivo TCP-40 após imersão 0,1 g de pó do vidro em 50 ml de solução de SBF durante uma hora. Verificou-se que ao fim deste período de tempo tão curto já se havia formado uma camada de HCA à superfície das partículas do vidro, confirmada pelo respectivo pico existente no difractograma, evidenciando uma elevada capacidade de biomineralização .
Fig. 2. Espectro de difracção de raios-x do vidro bioactivo TCP-20 após imersão 0,1 g de pó do vidro em 50 ml de solução de SBF durante doze horas. Verificou-se que ao fim deste período de tempo se formou uma camada de HCA bem cristalizada à superfície das partículas do vidro, confirmada pelo pico intenso no difractograma, evidenciando uma elevada capacidade de biomineralização.
Fig. 3. Comparação entre as curvas de análise térmica diferencial (DTA) e de microscopia de aquecimento (HSM) apresentadas para o vidro bioactivo TCP-20. Verifica-se que a retracção máxima ocorre antes do início da cristalização permitindo assim obter corpos completamente densos a partir de compactos de pós de vidro por tratamento térmico a temperaturas na gama de 800-850 °C durante 1 h.
Velocidade de aquecimento: 5 K/min.
Fig. 4. Espectro de difracção de raios-x de um compacto de pó de vidro bioactivo TCP-20 sinterizado a 800°C durante uma hora, confirmando que o material se encontra num estado amorfo, mas bem densificado, como se pode deduzir da sua elevada resistência mecânica à flexão (85 MPa) .
Fig. 5. Espectro de difracção de raios-x de um compacto de pó de vidro bioactivo FA-20 sinterizado a 850°C durante uma hora, dando lugar à formação de um vitro-cerâmico com cerca de 30 wt . % de fases cristalinas. A diopsite é a fase cristalina maioritária, estando a fluorapatite presente como fase cristalina secundária.
Descrição detalhada da invenção
A presente invenção diz respeito a um conjunto de composições de biovidros com elevada bioactividade, alguns deles com capacidade de serem sinterizados . As composições de biovidros objecto da presente invenção apresentam taxas elevadas de biomineralização in vitro, expressas através da capacidade de deposição de uma camada superficial de hidroxiapatite ao fim de uma hora de imersão em SBF, e taxas de biodegradação controladas, condições essenciais para uma reconstrução rápida dos tecidos duros danificados.
Além disso, os pós derivados dos vidros fundidos e arrefecidos em água (fritas) podem ser completamente densificadas no intervalo de temperatura de 800-900°C sem a ocorrência de cristalização, ou resultando numa massa vítrea densa e amorfa com alguns finos cristais de diopsite (CaMgSi206) , e/ou volastonite (CaSi03) e/ou fluorapatite [Ca5(PC>4)3F] com várias proporções entre as fracções amorfas e cristalinas. Os biovidros e vitrocerâmicos objecto da presente invenção podem ser usados em diferentes aplicações em medicina regenerativa e em engenharia de tecidos.
Os biovidros objecto da presente invenção podem ser preparados por fusão das cargas compostas por misturas de óxidos, carbonatos, nitratos, sulfatos, fluoretos, etc, em cadinhos de platina ou de outro material adequado, a temperaturas na gama de 1500-1600°C, e intervalos de tempo de 1 - 2 h, seguida de vazamento em moldes metálicos ou de grafite, ou outros materiais adequados, de modo a obter corpos de vidro, ou de vazamento em água de modo a obter fritas para o processamento de materiais via compactação de pós e sinterização .
Alternativamente, os biovidros objecto da presente invenção podem ser preparados por sol-gel a partir de soluções de alcóxidos, fosfatos, fluoretos, nitratos, cloretos, sulfatos, óxidos, ácidos etc.. Os reagentes são normalmente dissolvidos em etanol absoluto e as reacções de hidrólise são induzidas por adições controladas de água liquida ou na forma de vapor e de catalisadores (ácidos ou básicos) . Este método envolve a formação de uma suspensão coloidal (sol), seguida da sua polimerização gradual, processo este que conduz à produção de materiais inorgânicos dispersos num solvente, através do crescimento de polímeros oxo-metálicos formando uma estrutura porosa tridimensional, cuja viscosidade vai aumentando com o tempo de envelhecimento, transformando-se num gel rígido. 0 gel é depois tratado termicamente para promover a desidratação e a estabilização química dos pós ou para densificar os compactos.
A descrição das fontes dos componentes dos vidros, as suas funções na composição e na determinação do comportamento na biomineralização dos biovidros, e as razões para limitar as concentrações de cada um dos componentes nos vidros/vitrocerâmicos a certas gamas são abaixo descritas.
A sílica (SÍO2) e o pentóxido de fósforo (P2O5) são os dois principais óxidos formadores da rede vítrea, sendo que as respectivas redes possuem uma miscibilidade limitada. Assim, um destes óxidos formadores deverá ter um papel predominante numa dada composição. De outro modo, ocorrerá separação de fases líquidas durante a fusão e o arrefecimento, pelo que o vidro obtido não é homogéneo e degrada-se com facilidade ao ser imerso no fluido fisiológico, em SBF ou mesmo em água pura.
A sílica é o óxido formador mais tipicamente usado, sendo também o componente mais relevante na formação dos vidros bioactivos. A percentagem molar de S1O2 nos vidros preparados por fusão afecta o comportamento na vitrificação , a estrutura molecular, bem como os comportamentos na sinterização e cristalização.
A estrutura molecular de um vidro joga um papel crucial na determinação da sua bioactividade . Uma bioactividade elevada deriva de uma estrutura vítrea dominada por cadeias Q2 de metasilicatos , as quais são ocasionalmente ligadas a unidades Q3, enquanto as espécies Q1 terminam as cadeias, onde a distribuição das espécies Qn fornece uma medida do grau de interligação da rede do vidro e o índice n refere- se ao número de oxigénios-ponte (BOs) que ligam um ião formador à rede vítrea. Analogamente, a maior solubilidade da sílica em composições vítreas muito bioactivas está relacionada com uma fracção significativa de grupos Q1 (Si), enquanto estruturas vítreas em que predominam grupos Q3 (Si) apresentam uma bioactividade moderada [Tilocca, Proc. R. Soe. A 465 (2009) 1003-1027] .
A lixiviação da sílica quando o biovidro é posto em contacto com fluido fisiológico simulado (SBF) também aumenta de forma indirecta a bioactividade através dos grupos silanol Si-OH superficiais gerados durante a hidrólise das ligações Si-O-Si, processo que, por sua vez, contribui para o decréscimo da energia interfacial entre a apatite e o vidro. As espécies solúveis de sílica também funcionam como centros de nucleação para a precipitação de fosfatos de cálcio; novas aplicações de vidros bioactivos como estruturas de suporte em engenharia de tecidos requerem a acção directa das espécies lixiviadas de sílica e cálcio na activação dos genes que induzem a proliferação dos osteoblastos [Tilocca et al . Faraday Discuss. 136 (2007) 45-55] .
Como acima referido, e no caso dos vidros preparados por fusão objecto da presente invenção, a percentagem molar de S1O2 nos vidros está compreendida preferencialmente entre 29 - 60%. Se a percentagem molar de S1O2 for inferior a 29%, o vidro torna-se propenso a cristalização extensiva imediatamente após vazamento do fundido. Assim, o teor mínimo de S1O2 é 29% ou mesmo preferencialmente 29,5% ou mais. De igual modo, teores de SÍO2 superiores a 60% reduzem a capacidade de vitrificação e conduzem a cristalização extensiva do fundido. Assim, o teor máximo de SÍO2 é de 60%, ou ainda preferencialmente de 50%. No caso dos vidros preparados por sol-gel, o teor de sílica pode ser atingir valores até cerca de 90%. Neste caso, as fontes de SÍO2 podem ser alcóxidos, tais como tetraetilortosilicato, Si(OC2H5)4 (TEOS) tetrametilortosilicato, Si(OCH3)4, (TMOS). Em contrapartida, nos vidros em que o P2O5 é o óxido formador predominante, a percentagem molar de SÍO2 pode ser de cerca de 10% ou mesmo inferior.
Os vidros bioactivos da presente invenção compreendem uma fonte de cálcio incluindo mas não limitado a óxido de cálcio (CaO) , hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio (CaCC>3) , nitrato de cálcio (Ca(N03)2), sulfato de cálcio (CaSC ) , silicatos de cálcio ou uma outra fonte de óxido de cálcio. Para os propósitos desta invenção, a fonte de óxido de cálcio inclui qualquer composto que por decomposição forme óxido de cálcio. A libertação de iões Ca2+ da superfície do biovidro contribui para a formação de uma camada rica em fosfatos de cálcio. Assim, com vista à satisfação dos propósitos desta invenção, a percentagem molar de CaO nos vidros pode variar entre 20-60%. Preferencialmente, a percentagem molar de CaO nos vidros pode estar compreendida entre 20-55%, ou de preferência ainda, entre 25-53%.
Os vidros bioactivos da presente invenção compreendem preferencialmente uma fonte de magnésio incluindo mas não limitado a óxido de magnésio (MgO) , hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio (MgCOs) , nitrato de magnésio (Mg(N03)2), sulfato de magnésio (MgS04) , silicatos de magnésio ou uma outra fonte de óxido de magnésio. Para os propósitos desta invenção, a fonte de óxido de magnésio inclui qualquer composto que por decomposição forme óxido de magnésio. Dados recentes indicam que o magnésio pode actuar como óxido intermediário e parcialmente como modificador de rede [Watts et al . J. Non-Cryst . Solids 356 (2010) 517-524] . Os iões de magnésio reduzem o tamanho dos cristais de hidroxiapatite carbonatada (HCA) formados e baixam o coeficiente de expansão térmica do vidro, sendo este abaixamento uma vantagem quando o biovidro se destina ao revestimento de próteses metálicas incluindo, mas não limitado a ligas metálicas tais como a TÍ6A14V. Em concentrações mais elevadas, os iões de magnésio associam- se preferencialmente aos iões de fósforo existentes na superfície do vidro, provocando um decréscimo da concentração dos domínios superficiais do tipo fosfato de cálcio que actuam como centros de nucleação da apatite, suprimindo assim a cristalização da apatite e favorecendo a formação de fosfato de cálcio amorfo [Pérez-Pariente et al . Chem. Mater. 12 (2000) 750-755; Jallot, Appl . Surf. Sei. 211 (2003) 89-95] .
Preferencialmente, a percentagem molar de óxido de magnésio (MgO) nos vidros deve estar compreendida entre 0-30%. De preferência, a percentagem molar de MgO nos vidros deve situar-se entre 0 - 25%, ou de preferência ainda, entre 2 - 24%.
Os vidros bioactivos da presente invenção compreendem preferencialmente uma fonte de P2O5 incluindo mas não limitado a pentóxido de fósforo (P2O5) , dihidrogeno-fosfato de amónio (NH4H2P04) , trimetilfosfato, (CH30)3PO (TMP) , trietilfosfato, (C2H50)3PO (TEP) , o ácido fosfórico, ou uma outra fonte de pentóxido de fósforo. Para os propósitos desta invenção, a fonte de pentóxido de fósforo inclui qualquer composto que por decomposição forme pentóxido de fósforo. O arranjo estrutural dos grupos fosfato nos vidros bioactivos determina em grande parte o seu grau de bioactividade . Com vista ao aumento da bioactividade, o grupo fosfato na estrutura dos vidros bioactivos deve existir preferencialmente em ambiente ortofosfato (Q°) . A libertação de iões fosfato da superfície dos biovidros contribui para a formação de HCA. Embora a formação de HCA à superfície dos biovidros seja possível mesmo quando os biovidros não fornecem iões fosfato uma vez que o fluido fisiólogo contém iões fosfato [De Aza et al . J. Biomed. Mater. Res. B: Appl. Biomater. 73B (2005) 54-60]. O fornecimento de iões fosfato por parte do biovidro aumenta a taxa de formação de HCA e a capacidade de ligação aos tecidos ósseos [Tilocca, Proc. R. Soe. A 465 (2009) 1003- 1027] . Além disso, o P2O5 tem um efeito benéfico no modo como a viscosidade do vidro depende da temperatura, aumentando a gama de temperaturas de trabalho, sendo por isso uma vantagem para o fabrico e a formação do vidro. A adição de P2O5 também baixa o coeficiente de expansão térmica do vidro devido à re-polimerização da rede silicatada, [Kansal et al . Acta Biomater. 6 (2010) 4380- 4388] . Esta é uma vantagem quando o biovidro se destina ao revestimento de próteses metálicas incluindo mas não limitado a ligas metálicas tais como a TÍ6A14V. Em quantidades pequenas, o P2O5 actua como aditivo de sinterização, melhorando assim a sinterabilidade dos pós de vidro. Esta é uma vantagem para o fabrico de materiais de enxerto porosos tridimensionais (3D) a partir de pós de biovidros permitindo que a densificação ocorra antes da cristalização. Em concentrações elevadas, o fosfato nos vidros tende a desviar-se da estrutura do tipo ortofosfato, diminuindo assim a bioactividade dos vidros.
A percentagem molar de P2O5 na presente invenção fica assim limitada a 0 - 10 % nos vidros em que a sílica é o óxido formador predominante. Preferencialmente, a percentagem molar de P2O5 nestes biovidros deve estar compreendida entre 0 - 8%. De preferência, a percentagem molar de P2O5 nos biovidros deve situar-se entre 1,7 - 8%. Já no caso dos vidros em que o P2O5 é o óxido formador predominante, a sua percentagem molar de P2O5 deve estar compreendida entre 30 - 50%. De preferência, a percentagem molar de P2O5 nestes biovidros deve situar-se entre 33-40%.
Os vidros bioactivos da presente invenção compreendem preferencialmente uma fonte de flúor. O flúor é fornecido preferencialmente na forma de fluoretos, tais como o fluoreto de cálcio (CaF2) , ou o fluoreto de magnésio
(MgF2), ácido trifluoroacético, CF3COOH ( TFA) , ácido hexafluorofosfato (HPFg) , hexafluorofosfato de amónio
(NH4PF6) , etc.. O flúor estimula os osteoblastos , controla a dissolução do vidro e aumenta a densidade do osso, pelo que implantes com a capacidade de libertarem flúor são de grande interesse para pacientes que sofram de osteoporose
[Brauer et al . Acta Biomater. 6 (2010) 3275-3282]. O flúor promove ainda a formação de estruturas apatiticas que se assemelham às formas biológicas naturais substituindo os iões hidroxilo na rede da apatite. Esta apatite mista é termodinamicamente mais estável e, por isso menos solúvel e menos reabsorvível. Além disso, o flúor é um agente anti- cancerígeno bem conhecido. O flúor libertado de materiais usados em restauração dentária previne a desmineralização e promove a remineralização dos tecidos duros dos dentes
[Wiegand et al . Dental Mater. 23 (2007) 343-362].
Na presente invenção, a percentagem molar de flúor (fornecida preferencialmente por CaF2, no caso dos vidros preparados por fusão, ou por ácido hexafluorofosfato (HPF6) , no caso dos vidros preparados por sol-gel) é restrita a uma gama entre 0 - 5%. Preferencialmente, a percentagem molar de CaF2 nos biovidros deve estar compreendida entre 0 - 3%. De preferência, a percentagem molar de CaF2 e P2Os nos biovidros deve situar-se entre 0,5 2%. Note-se que bastam quantidades de flúor muito pequenas, aproximadamente 0,03-0,08 ppm, em soluções in vitro, para alterar o equilíbrio de uma situação de desmineralização para uma situação de remineralização [Wiegand et al . Dental Mater. 23 (2007) 343-362]. Um aumento da concentração de flúor no vidro pode degradar a sua bioactividade uma vez que este elemento é conhecido por inibir a dissolução dos vidros [Lusvardi et al . Acta Biomater. 5 (2009) 3548-3562].
A maioria das composições de vidros bioactivos actualmente disponíveis contém óxido de sódio (Na2<0) , podendo ainda conter óxido de potássio (K2O) . Embora a incorporação destes compostos em vidros bioactivos seja vantajosa do ponto de vista da produção dos vidros, uma vez que baixam as temperaturas de fusão, a presença destes metais alcalinos, sódio e potássio, nos vidros, pode diminuir a sua utilidade in vivo. Em particular, os vidros bioactivos com elevados teores de metais alcalinos são susceptíveis de absorver água por osmose, o que por sua vez pode provocar o inchamento e a fractura de matrizes poliméricas em que se encontrem embebidos na forma de compósitos, podendo, no caso de as matrizes poliméricas serem degradáveis, conduzindo a níveis de degradação elevados. Estes vidros bioactivos podem ser também inadequados como materiais de revestimento de próteses metálicas devido ao seu alto coeficiente de expansão térmica conferido pelos metais alcalinos. Além disso, teores elevados de metais alcalinos degradam a sinterabilidade dos vidros bioactivos aumentando a sua tendência para a cristalização, tornando-os assim inadequados para o fabrico de materiais de enxerto porosos ou revestimentos porosos. Por estas razões, a percentagem molar total de óxidos alcalinos nos vidros bioactivos da presente invenção não deve ser superior a 10%, preferencialmente inferior a 5%, ou preferencialmente ainda isentos de metais alcalinos.
A incorporação de óxido de boro (B2O3) na formulação de biovidros baseia-se em evidências recentes acerca do seu efeito benéfico na remodelação e reparação do osso [A. Gorustovich, J. M. Porto López, M. B. Guglielmotti , R.L. Cabrini, Biomed. Mater. 2006, 1, 100]; [A. Gorustovich, T. Steimetz, F. H. Nielsen, M. B. Guglielmotti , Arch. Oral Biol. 2008, 53, 677], e de uma acção bactericida contra o Staphylococcus aureus [E. Munukka, O, Leppãranta, M. Korkeamáki, M, Vaahtio, T. Peltola, D. Zhang, L„ Hupa, H. Ylânen, J. I. Salonen, M . K. Viljanen, E, Eerola, J. Mater. Sei. Mater, Med. 2008, 19, 27.] Além disso, o óxido de boro exerce uma acção fundente baixando a viscosidade dos fundidos e a sua dependência da temperatura, e alarga a gama de temperaturas de trabalho, podendo facilitar o fabrico e a formação do vidro. Contudo, a percentagem molar de óxido de boro não deve ser superior a 8%, devendo ser, preferencialmente, inferior a 5%.
A incorporação de óxidos dopantes, tais como o óxido de estrôncio, o óxido de bismuto e o óxido de zinco, justifica-se pelos efeitos benéficos derivados da lixiviação gradual dos respectivos iões no fluido fisiológico, estimulando a actividade enzimática e celular. A percentagem molar de cada um destes óxidos pode variar entre 0-10%, preferencialmente entre 2 e 6%.
O alumínio é um agente neurotóxico e inibidor da mineralização do osso in vivo mesmo para concentrações tão baixas como, por exemplo < 1 ppm. Por isso, os vidros bioactivos da presente invenção são preferencialmente isentos de alumínio conforme descrito no documento de patente nos EUA no. 2009/0208428 Al.
Dependendo do uso pretendido, os vidros bioactivos da presente invenção podem apresentar-se na forma de partículas ou em formas monolíticas tais como discos ou outras formas geométricas regulares ou não regulares. Em particular, os vidros podem ser fornecidos em qualquer forma pretendida, por exemplo como peletes, folhas, discos, fibras, etc. Na forma de partículas, o tamanho preferido depende da aplicação do vidro bioactivo em causa; contudo, a gama preferida de tamanhos de partícula é inferior a 500 pm.
Em alguns casos, a composição do vidro bioactivo da presente invenção é escolhida de modo a conferir ao vidro uma janela de processamento alargada, resultando numa diferença acentuada entre as temperaturas de transição vítrea (Tg) e de início de cristalização (Tc) . Tais vidros são particularmente adequados para o fabrico de fibras e para a sinterização de compactos de pós uma vez que a janela de processamento alargada permite o estiramento de fibras sem que ocorra a cristalização. Os fundidos vazados em moldes arrefecidos de materiais bons condutores térmicos (ex. : bronze, grafite, etc.) mantém a sua estrutura vítrea, tornando-os assim aptos para o fabrico de fibras por estiramento ao ar, processo que envolve um arrefecimento ainda mais brusco devido ao reduzido diâmetro das fibras (da ordem das dezenas de micrómetros) do que no caso do vazamento em moldes, garantindo assim a manutenção da fase vítrea nas fibras, as quais podem por sua vez ser tecidas segundo arquitecturas variadas.
Outra característica relevante da invenção prende-se com a capacidade de processar materiais completamente amorfos ou contendo finos cristais de diopsite (CaMgSi206) e/ou volastonite (CaSiOs) , podendo também conter cristais de fluorapatite [Ca5(P04)3F] a partir de pós dos biovidros consolidados por várias técnicas usadas no processamento de materiais cerâmicos e sinterizados . As técnicas do processamento podem incluir a prensagem a seco, e o processamento coloidal a partir de suspensões aquosas ou não aquosas tais como o enchimento por barbotina, o processamento de cintas, moldagem por injecção, e técnicas de consolidação directa que não envolvem a remoção de liquido usado na dispersão tais como: vazamento seguido de polimerização in situ, consolidação com base na gelificação do amido, vazamento seguido de coagulação da suspensão, vazamento seguido de congelação rápida, consolidação induzida por variações de temperatura, gelificação induzida por variações de temperatura, etc.. Os compactos de vidro sinterizados revelados nesta invenção são preparados a partir das composições acima reveladas para os vidros bioactivos, os quais possuem boa capacidade de serem densificados por tratamento térmico. Além disso, os corpos sinterizados possuem resistência mecânica elevada e biodegradabilidade controlada.
Os vitrocerâmicos revelados nesta invenção são preparados por sinterização de pós de biovidros com tamanhos médios de partículas entre 1 - 20 pm, seguida de cristalização. As fritas são sinterizadas no intervalo de temperatura de 800- 900°C por períodos de tempo entre 30 min - 60 min de modo a obter vitrocerâmicos com diferentes proporções entre as fracções amorfas e cristalinas, as quais permitem, por sua vez, a obtenção de vitrocerâmicos com vários graus de bioactividade e de resistência mecânica.
Verifica-se bom comportamento na sinterização se a percentagem molar de S1O2 nos biovidros está compreendida preferencialmente entre 34-50%. Se a percentagem molar de S1O2 for inferior a 34%, a cristalização precede a sinterização, daí resultando um material vitrocerâmico fracamente sinterizado e frágil. Por isso, o teor mínimo de S1O2 é de 34%, ou preferencialmente de 34,1% ou mais. Do mesmo modo, teores de S1O2 superiores a 50% diminuem a sinterabilidade e favorecem a cristalização extensiva dos fundidos, convertendo assim o vitrocerâmico num material bioinerte. Por isso, o teor máximo de S1O2 é de 50%, ou preferencialmente de 46,4%.
Uma terceira característica relevante da presente invenção está relacionada com os potenciais usos dos vidros bioactivos acima descritos em medicina regenerativa, preferencialmente em aplicações relacionadas com a prevenção e/ou tratamento de tecidos danificados.
De acordo com os propósitos desta invenção, os tecidos podem ser tecidos ósseos, cartilagem, tecidos moles incluindo ligamentos e tecidos dentários incluindo tecidos dentários calcificados, tais como o esmalte e a dentina.
Os tecidos danificados ou objecto de tratamento com os biovidros revelados na invenção podem ser tecidos animais, preferencialmente de mamíferos ou tecidos humanos. Os vidros bioactivos são preferencialmente destinados a aplicações em medicina regenerativa em humanos ou animais tais como cães, gatos, cavalos, gado ovino e caprino, gado suíno, gado bovino, etc.
Os vidros bioactivos revelados na presente invenção destinam-se à prevenção e tratamento dos tecidos. Em particular, os danos nos tecidos podem resultar de acidentes, ou de doenças como a artrose, doenças periodontais , preenchimento de defeitos ósseos resultantes da remoção de tumores tais como o osteosarcoma, etc.
A provisão de vidros bioactivos revelados na presente invenção permitem a reparação e a reconstrução dos tecidos danificados. Em particular, verificou-se que a imersão de vidro bioactivo em fluido fisiológico resultou na formação de uma camada de HCA no sitio requerido e a activação dos mecanismos de regeneração dos tecidos in vivo. Propõe-se que a aplicação de vidro bioactivo nos defeitos ósseos estimula a deposição de HCA à superfície do biovidro e nos tecidos circunvizinhos. Os vidros bioactivos revelados na presente invenção possuem a capacidade de reparar os tecidos danificados promovendo a deposição de HCA e estimulando assim a regeneração dos tecidos danificados.
Os vidros bioactivos revelados no âmbito da presente invenção possuem uma característica particular de poderem ser usados em vertebroplastia e cifoplastia percutânea, duas técnicas de intervenção minimamente invasivas usadas para tratar fracturas compressivas vertebrais dolorosas. Os vidros bioactivos podem ser incorporados em cimentos poliméricos, geralmente à base de polimetilmetacrilato, ou em cimentos à base de fosfatos de cálcio, e injectados dentro dos espaços vertebrais para prevenir os efeitos da osteoporose, restaurar a altura da vértebra e evitar a curvatura da coluna vertebral.
Os vidros bioactivos revelados no âmbito da presente invenção podem ser também usados no tratamento de tecidos danificados da cavidade dental, preferencialmente no tratamento de doenças periodontais. Os vidros bioactivos são particularmente usados para promover a deposição rápida de HCA e a formação de novo osso em sítios onde a doença periodontal tenha resultado na destruição do osso que suporta o dente. Além disso, os mesmos vidros bioactivos podem ser usados no tratamento de cáries dentárias. Esta aplicação em particular beneficiará dos elevados teores de flúor na saliva dada a conhecida eficácia deste elemento na prevenção/tratamento de cáries. Os vidros bioactivos revelados no âmbito da presente invenção podem ainda ser usados como agentes cariostáticos e inibidores da desmineralização dos dentes. 0 flúor libertado pelos vidros bioactivos revelados no âmbito da presente invenção pode precipitar na superfície do dente e formar uma camada do tipo fluoreto de cálcio, a qual serve de reservatório de flúor quando o pH baixa. Este material do tipo fluoreto de cálcio, designado por KOH-fluoreto solúvel, facilita a re- precipitação de minerais formando fluoroapatite ou fluorohidroxiapatite, prevenindo assim a perda dos iões do mineral. Tais vidros bioactivos podem, por exemplo, ser incorporados em pastas dentárias, pastilhas elásticas, dentífricos ou produtos de higiene oral.
A administração de vidros bioactivos revelados no âmbito da presente invenção resulta num aumento local do pH devido a reacções físico-químicas que ocorrem à superfície dos biovidros. As bactérias encontradas à superfície da pele humana e que se multiplicam sob condições ácidas são inibidas pelas condições alcalinas produzidas pelos biovidros. Deste modo, os vidros bioactivos revelados no âmbito da presente invenção contribuem para a prevenção e/ou tratamento das infecções bacteriológicas associadas com tecidos danificados. A quarta característica relevante da presente invenção é a de fornecer materiais de revestimento de implantes que compreendem os vidros bioactivos acima descritos.
Os revestimentos podem ser usados para recobrir componentes metálicos que vão ser implantados no corpo, combinando assim a excelente resistência mecânica de materiais de implante, nomeadamente, metais e ligas metálicas tais como a TÍ6A14V e ligas crómio cobalto, polímeros e cerâmicos, e a biocompatibilidade dos vidros bioactivos. A aplicação de revestimentos dos vidros bioactivos em implantes metálicos pode ser feita por vários métodos incluindo mas não limitados a: vidragem, aspersão térmica por chama, aspersão térmica por plasma, imersão rápida no vidro fundido, imersão numa suspensão de partículas de vidro dispersas num solvente com um ligante polimérico, ou deposição electroforética.
Os revestimentos bioactivos permitem a formação de uma camada de HCA à superfície da prótese que suporta o crescimento do osso e a osteointegração . Isto permite a formação de uma camada interfacial entre a superfície do implante e o tecido circundante. A prótese fornece um meio preferencial de substituir um osso ou uma junta articulada tal como por exemplo no caso de ombro, cotovelo, anca, joelho, ou maxilar. A prótese a que se refere a presente invenção pode ser usada em cirurgias de substituição das respectivas articulações danificadas de forma a restabelecer as funcionalidades perdidas. Os vidros bioactivos revelados no âmbito da presente invenção podem também ser usados para revestir dispositivos ortopédicos tais como componentes femorais das artroplastias totais de anca, parafusos ou pinos de fixação de fracturas de ossos. Uma característica particularmente relevante da presente invenção é a de fornecer materiais de suporte porosos e bioactivos compreendendo os vidros bioactivos acima descritos. Os materiais de suporte porosos e bioactivos são usados preferencialmente em engenharia de tecidos. Eles podem ser usados na síntese in vitro de tecido ósseo quando na presença de um meio de cultura inoculado com células. A bioactividade dos suportes porosos permite a formação de uma interface forte entre o tecido ósseo e o suporte poroso, e induz a proliferação dos osteoblastos . Entre outros usos possíveis, o tecido ósseo formado sobre os suportes porosos bioactivos pode ser inserido em áreas que apresentem maior risco de fractura, e potencial de formação de tecido ósseo diminuído ou nulo. Em particular, o tecido ósseo formado pode ser usado para substituir tecido ósseo danificado ou doente.
A invenção pode ser posta em prática de variadas maneiras. Descrevem-se a seguir alguns exemplos específicos para ilustrar algumas das características mais relevantes da invenção com a ajuda das figuras que fazem parte integrante da invenção, a qual não se esgota nos exemplos apresentados .
Aplicações da invenção na área tecnológica ou em outras áreas
Os testes realizados para avaliar as propriedades dos materiais desenvolvidos e os seus usos potenciais encontram-se abaixo descritos. Nos exemplos apresentados, as percentagens molares foram calculadas de acordo com a prática corrente. Comportamento térmico dos vidros
0 coeficiente de expansão térmica (CTE) dos vidros foi obtido por dilatometria usando amostras prismáticas com uma secção de 4 5 mm (Bahr Thermo Analyze DIL 801 L, Hullhorst, Alemanha; velocidade de aquecimento 5 K min-1).
O comportamento dos vidros na sinterização foi estudado por microscopia de aquecimento (HSM) usando pós com tamanhos de partícula entre 5-20 pm. O analisador de imagem toma em consideração a expansão térmica do substrato de alumina ao mesmo tempo que mede a altura da amostra durante o aquecimento, tomando a base como referência. O software do HSM calcula a percentagem de variação da altura, da largura e da área da amostra a partir das imagens. As medidas foram feitas em atmosfera de ar a uma velocidade de aquecimento de 5 K min-1. As amostras cilíndricas com uma altura e um diâmetro de aproximadamente 3 mm foram preparadas por prensagem a seco dos pós de partida. As amostras cilíndricas eram colocadas sobre um suporte de alumina (>99.5 wt . % AI2O3) com dimensões de 10 χ 15 χ 1 mm. A temperatura foi medida com um termopar Pt/Rh (6/30) em contacto com o suporte de alumina.
O comportamento dos vidros na cristalização foi estudado através de análise térmica diferencial (DTA-TG; Setaram Labsys, Setaram Instrumentation, Caluire, França) em atmosfera de ar desde a temperatura ambiente até 1000°C com uma velocidade de aquecimento de 5 K min-1, usando vidros em pó com tamanhos de partícula entre 5-20 pm. Análise da bioactividade in vitro em solução de SBF
A bioactividade in vitro dos vidros, reflectida na sua capacidade de induzir a formação de uma camada de HCA sobre as suas superfícies, foi investigada por imersão dos pós de vidro numa solução de SBF mantida a 37°C. A solução de SBF foi preparada com as seguintes concentrações iónicas (Na+ 142,0, K+ 5,0, Ca2+ 2,5, Mg2+ 1,5, Cl~ 125,0, HP04~ 1,0, HCC>32~ 27,0, S04 2~ 0,5 mmol 1_1) aproximadamente equivalentes às do plasma humano, tal como referido por Tas [Biomaterials 21 (2000) 1429-1438] .
Em todos os testes, 0,1 g dos pós de vidro com tamanhos de partícula entre 5-20 pm eram imersos em 50 ml de SBF a pH 7,25. As amostras eram mantidas a 37°C por períodos de tempo de 1 h, 3 h, 6 h, 12 h, 24 h, 72 h, 168 h e 336 h. A solução de SBF era substituída ao fim de cada 48 h.
Em alguns testes usou-se 0,25 g dos pós de vidro com tamanhos de partícula entre 5-20 pm, os quais eram também imersos em 50 ml de SBF a pH 7,25 e as amostras eram colocadas num agitador orbital a uma frequência de 2 Hz e à mesma temperatura de 37°C por períodos de tempo de 1 h, 3 h, 6 h, 12 h, 24 h, 72 h, 168 h, 336 h e 672 h. A solução de SBF era então filtrada e a sua composição química analisada por espectrometria de emissão atómica com plasma acoplado indutivamente (ICP-AES) para determinar as concentrações de Si, Ca, Mg e P.
Em alguns testes usou-se 0,5 g dos pós de vidro com tamanhos de partícula entre 8-9 mm, os quais eram também imersos em 50 ml de SBF a pH 7,25 e as amostras eram colocadas a 37°C por períodos de tempo de 1 h, 3 h, 6 h, 12 h, 24 h, 72 h, 168 h, e 336 h. A solução de SBF era substituída ao fim de cada 48 h.
Em alguns testes usou-se 0,5 g dos pós de vidro com tamanhos de partícula entre 8-9 mm, os quais eram também imersos em 50 ml de SBF a pH 7,25 e as amostras eram colocadas num agitador orbital a uma frequência de 2 Hz e à mesma temperatura de 37°C por períodos de tempo de 1 h, 3 h, 6 h, 12 h, 24 h, 72 h, 168 h, 336 h e 672 h. A solução de SBF era então filtrada e a sua composição química analisada por espectrometria de emissão atómica com plasma acoplado indutivamente (ICP-AES) para determinar as concentrações de Si, Ca, Mg e P.
Além dos testes de caracterização acima referidos, a formação de uma camada de HCA à superfície dos pós de vidro foi monitorada através de difracção de raios-X e de espectroscopia de infravermelho com transformadas de Fourier (FTIR) .
Para mais fácil compreensão da invenção descrevem-se seguidamente alguns exemplos, os quais, representam realizações preferenciais do invento que, contudo, não pretendem limitar a presente invenção.
Exemplo 1 : Capacidade de biomineralização excepcional
Um vidro designado como yTCP-40' com a composição 45,08 CaO - 14,72 MgO - 10,12 P205 - 29, 45 Si02 - 0, 63 CaF2 (mol.%) foi preparado por fusão da mistura das matérias-primas , nomeadamente, de pós de elevada pureza de Si02, CaCC>3, MgCC>3, NH4H2P04 e CaF2. A mistura das matérias-primas foi homogeneizada por moagem a seco, calcinada a 900°C durante l h, e depois fundida em cadinho de platina a 1590°C durante 1 h. 0 vidro fritado foi obtido por arrefecimento rápido do fundido em água fria. A frita foi então moída num moinho planetário em cuba de ágata, resultando num pó de vidro fino com tamanhos de partícula entre 5-20 μιη. A natureza amorfa do vidro foi confirmada por análise de DRX.
Como descrito acima, 0,1 g do pó de vidro foram imersos em 50 ml de solução de SBF por períodos de tempo que variaram entre 1 h - 14 dias. Verificou-se que ao fim de 1 h de imersão do vidro em solução de SBF se havia formado uma camada de HCA à superfície das partículas do pó de vidro, evidenciando uma elevada capacidade de biomineralização do material (Fig. 1) . Estes resultados demonstram que o vidro poderá ser usado em várias aplicações em ortopedia e em medicina dentária, tal como foi referido acima na descrição detalhada da invenção.
Exemplo 2 : Capacidade de biomineralização elevada
Tabela 1. Composição dos vidros (mol.%)
Figure imgf000042_0001
Os vidros com as composições apresentadas na Tabela 1 foram preparados por fusão, fritados e moídos até tamanhos de partícula entre 5-20 μιτι, tal como descrito no Exemplo 1. A natureza amorfa do vidro foi confirmada por análise de DRX. Como descrito acima, quantidades de 0,1 g dos pós dos vidros foram imersas em 50 ml de solução de SBF por períodos de tempo que variaram entre 1 h - 14 dias. Verificou-se que ao fim de 12 h de imersão dos vidros em solução de SBF se havia formado uma camada de HCA à superfície das partículas dos pós dos vidros testados, evidenciando uma elevada capacidade de biomineralização do material (Fig. 2) . Estes resultados demonstram que os vidros constantes da Tabela 1 poderão ser usados em várias aplicações em ortopedia e em medicina dentária, tal como foi referido acima na descrição detalhada da invenção.
Exemplo 3 : Boa sinterabilidade
Tabela 2. Composição dos vidros (mol.%)
Figure imgf000043_0001
Os vidros com as composições apresentadas na Tabela 2 foram preparados por fusão, fritados e moídos até tamanhos de partícula entre 5-20 μιτι, tal como descrito nos Exemplos 1 e 2. A natureza amorfa do vidro foi confirmada por análise de DRX.
Pode verificar-se que, em todos os vidros, a sinterização precede a cristalização (Tabela 2) como poderá concluir-se da comparação entre as curvas de análise térmica diferencial (DTA) e de microscopia de aquecimento (HSM) apresentadas na Fig. 3, permitindo assim obter corpos completamente densos a partir de compactos de pós de vidro por tratamento térmico a temperaturas na gama de 800-850°C durante 1 h. A fracção de fases cristalinas nos corpos sinterizados variou entre 0 - 30 wt.%, sendo a diopsite (CaMgSÍ2<06) a fase maioritária e podendo a fluorapatite estar ou não presente como fase cristalina secundária conforme descrito na Fig. 4 e Fig. 5. A resistência mecânica à flexão em três pontos dos corpos vitrocerâmicos sinterizados variou entre 80-150 MPa, enquanto os seus valores de CTE (200-600°C) variaram entre 11 - 12 x 10~6 K~ i
Os corpos vitrocerâmicos sinterizados demonstraram possuir boa capacidade de biomineralização in vitro ao fim de 3 dias de imersão em solução de SBF através da formação de uma camada de HCA à sua superfície. Estes resultados demonstram que os vidros/vitrocerâmicos com as composições constantes da Tabela 2 poderão ser usados como materiais de revestimento de implantes metálicos, bem como materiais de enxerto para várias aplicações em ortopedia, medicina dentária, e engenharia de tecidos, tal como foi referido acima na descrição detalhada da invenção.
Exemplo 4 : Vidros contendo B203 e Na20
Tabela 3. Composição dos vidros (mol.%)
Figure imgf000044_0001
Os vidros com as composições apresentadas na Tabela 2 foram preparados por fusão, fritados e moídos até tamanhos de partícula entre 5-20 μιτι, tal como descrito nos Exemplos 1 a 3. A natureza amorfa do vidro foi confirmada por análise de DRX .
Através de várias técnicas complementares de análise (Espectroscopia de Raman, DRX, FT-IR) , ambos os vidros mostraram evidências da deposição de uma camada de HCA à superfície das partículas ao fim de 24 h de imersão em solução de SBF, cujas intensidades dos picos característicos aumentavam gradualmente com o tempo de imersão .
Exemplo 5 : Vidros por sol-gel com actividade bactericida
Tabela 4. Composição dos vidros (mol.%)
Figure imgf000045_0001
Os biovidros SG-BG e SG-AgBG foram preparados por sol-gel (SG) e visaram avaliar as propriedades bactericidas da composição SG-AgBG contende óxido de prata. Todos os precursores foram fornecidos pela Aldrich. O TEOS foi pré- hidrolisado durante 1 h em uma solução 0,1 M de ácido nítrico. A esta solução foram então adicionados sucessivamente o trietilfosfato (TEP) , nitrato de cálcio, e nitrato de prata, com um intervalo de 45 min entre cada adição de modo a promover a hidrólise completa. As amostras de SG-AgBG foram manuseadas e mantidas no escuro de modo a preservar o estado de oxidação +1 do ião prata. O biovidro sem prata, SG-BG, foi preparado de forma idêntica.
As soluções foram seladas e mantidas num contentor de Teflon durante 10 dias à temperatura ambiente. A temperatura foi então aumentada para 70 °C e mantida por mais 3 dias para promover a secagem, com o vapor a libertar-se através de orifícios feitos na tampa do contentor. Ao fim deste tempo, a temperatura foi de novo aumentada para 120 °C e mantida por mais 2 dias para uma secagem completa. Os pós secos foram depois calcinados durante 24 h a 700°C para estabilizar os vidros e eliminar os iões nitrato residuais. A capacidade bacteriostática e bactericida de ambos os biovidros moídos até uma granulometria de 100-700 pm foi testada num líquido de cultura do E. Coli MG1655. Os testes in vitro mostraram que o SG-AgBG era capaz de matar efectivamente as bactérias E. Coli .
Exemplo 6 : Teores elevados de P2O5
Tabela 5. Composição dos vidros (mol.%)
Figure imgf000046_0001
Os biovidros SG-P35 e SG-P36 foram preparados por sol-gel (SG) . O TEOS foi pré-hidrolisado durante 1 h numa solução com 0,1 M de ácido nítrico. O nitrato de cálcio, Ca (N03 ) 2 · 4H20, foi também dissolvido nesta solução. Uma solução de fostato diamónio, (NH4)2HP04 preparada em água bi-destilada foi de seguida adicionada con untamente com ácido nítrico de modo a ajustar o pH entre 3-4. O sol obtido foi envelhecido e seco seguindo um procedimento análogo ao relatado no exemplo 5. Os pós secos foram depois calcinados a 800°C resultando em material amorfo e beta- fosfato tricálcico. Os resultados dos testes in vitro por imersão numa solução de SBF mostraram um crescimento gradual e de uma camada de HAC ao longo do tempo de imersão com uma morfologia semelhante à estrutura trabecular do osso. Mas as composições abrangidas por esta patente não se restringem nos exemplos acime referidos. As Tabelas 6 e 7 reportam séries de composições mais completas mas que mesmo assim, não esgotam todas as possibilidades de formulação dos biovidros objecto da presente invenção.
Tabela 6: Séries de composições FA, TCP e W (mol.
Figure imgf000047_0001
Tabela 7: Composição TCP-20 dopada com Sr-, Bi- e Zn
(mol . %)
Figure imgf000048_0001
A presente invenção não é, naturalmente, de modo algum restrito às realizações descritas neste documento e uma pessoa com conhecimentos médios da área poderá prever muitas possibilidades de modificação da mesma sem se afastar da ideia geral da invenção, tal como definido nas reivindicações .

Claims

As realizações acima descritas sao todas combinadas entre si de forma trivial. As seguintes reivindicações definem adicionalmente realizações preferenciais da presente invenção. REIVINDICAÇÕES
1. Composições de vidros bioactivos caracterizadas por compreenderem os seguintes elementos
- óxido de cálcio (CaO) , entre 20-60%;
- óxido de magnésio (MgO) , entre 0-30%;
- pentóxido de fósforo (P2O5) , entre 0 - 10 %;
- sílica (Si02) entre 29 - 60%;
- fluoreto na forma de CaF2, entre 0 - 5%,
em que todas as percentagens são percentagens molares.
2. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizada por compreender ainda metais alcalinos em concentração inferior a 5%.
3. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizada por não conter metais alcalinos.
4. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizada por o pentóxido de fósforo ou a sílica formarem a rede vítrea.
5. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizada por compreenderem os seguintes elementos
- óxido de cálcio (CaO) entre 25-53%;
- óxido de magnésio (MgO) , entre 2-24%;
- pentóxido de fósforo (P2O5) , entre 1,7 - 8 %;
- sílica (Si02) entre 29-50%;
- fluoreto na forma de CaF2, entre 0 - 3%
em que todas as percentagens são percentagens molares.
6. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizada por a fonte de cálcio ser seleccionada de pelo menos uma das seguintes: óxido de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de cálcio, nitrato de cálcio, sulfato de cálcio, silicatos de cálcio.
7. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizada por a fonte de magnésio ser seleccionada de pelo menos uma das seguintes: óxido de magnésio, hidróxido de magnésio, carbonato de magnésio, nitrato de magnésio, sulfato de magnésio, silicatos de magnésio.
8. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizada por a fonte de fósforo ser seleccionada de pelo menos uma das seguintes: pentóxido de fósforo, dihidrogeno-fosfato de amónio, trimetilfosfato, trietilfosfato, ácido fosfórico, fonte de pentóxido de fósforo .
9. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizada por a fonte de flúor/fluoreto ser seleccionada de pelo menos uma das seguintes: fluoreto de cálcio, fluoreto de magnésio, ácido trifluoroacético, ácido hexafluorofosfato, hexafluorofosfato de amónio.
10. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por as referidas composições serem dopadas com pelo menos um óxido dos seguintes elementos: Na, K, Li, Ru, Cs, Fr, Sr, Bi, Zn, Ag, B, Cu, Mn, Fe, Ti que em percentagens molares variam entre 0-10%.
11. Composições de acordo com a reivindicação anteriores, caracterizado por as percentagens molares dos óxidos variarem entre 0-5%.
12. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por compreender os seguintes elementos :
• óxidos, tais como Na20, K20, Si02, CaO, MgO, P205, Na20, K20, Ru20, Cs20, Fr20, SrO, Bi203, ZnO, Ag20, B203, Cu20, Mn02, Fe203, Ti02;
• alcóxidos tais como tetraetilortosilicato, Si(OC2H5)4 (TEOS) ou tetrametilortosilicato, Si(OCH3)4, (TMOS), isopropoxido de titânio, Ci2H2S04Ti ] ;
• hidróxidos carbonatos tais como NaOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2, Fe ( OH ) 3 ;
• carbonatos tais como Na2C03, K2C03, CaC03, MgC03, SrC03;
• nitratos tais como NaN03, Ag(N03), Mg(N03)2, Ca(N03)2, Ca(N03)2.4H20, Ag2(N03)2, Fe(N03)3, Fe (N03 ) 3 · 9H20;
• sulfatos tais como Na2S04, K2S04, CaS04;
• fosfatos ou precursores de fósforo, tais como dihidrogeno-fosfato de amónio (NH4H2P04) , trimetilfosfato, (CH30)3PO (TMP), trietilfosfato, (C2H50) 3PO (TEP) , o ácido fosfórico, fosfato dissódico, Na2HP04, fosfato monossódico, NaH2P04 triplifosfato de sódio, Na5Oi0P3, hexametafosfato de sódio, (NaP03)6;
• fluoretos ou precursores de flúor, tais como fluoreto de cálcio, CaF2, fluoreto de magnésio (MgF2) , ácido trifluoroacético, CF3COOH (TFA) , ácido hexafluorofosfato (HPF6) , hexafluorofosfato de amónio (NH4PFg) ;
• cloretos , tais como CaCl2, MgCl2, FeCl3;
• carbonatos, tais como Na2C03, K2C03, CaC03, MgC03, SrC03 • nitratos NaN03, Ag(N03), Mg(N03)2, Ca(N03)2, Ca (N03) 2.4H20, Ag2(N03)2, Fe(N03)3, Fe (N03 ) 3 · 9H20;
• boratos, tais como tetraborato de sódio, Na2B407 · 10H2O .
13. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizadas por compreender ainda resinas poliméricas .
14. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizadas por se apresentarem na forma de pó .
15. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizadas por o tamanho das partículas serem inferiores a 500 pm.
16. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizadas por compreenderem ainda cimentos injectáveis à base de fosfatos de cálcio ou à base de polimetilmetacrilato .
17. Composições de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizadas por serem usadas em medicina.
18. Composições de vidros bioactivos de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizadas por serem usadas como próteses, implantes, pastas dentárias, cimentos dentários e preenchedores ósseos.
19. Composições de vidros bioactivos de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizadas por serem usadas na síntese in vitro de tecido ósseo.
20. Composições de vidros bioactivos de acordo com a reivindicação anterior, caracterizadas por serem usadas como revestimento em implantes, próteses nomeadamente ortopédicas e dentárias.
21. Composições de vidros bioactivos de acordo com a reivindicação anterior, caracterizadas por as próteses serem de ligas crómio cobalto, de aço inox, ou de materiais poliméricos, ou de TÍ6A14V, ou materiais cerâmicos ou suas misturas .
22. Fritas caracterizadas por compreenderem as composições de vidros de acordo com as reivindicações anteriores.
23. Fibras, redes, malhas ou discos caracterizado por compreenderem as composições farmacêuticas de acordo com as reivindicações anteriores.
24. Método para a obtenção dos vidros bioactivos de acordo com o descrito nas reivindicações anteriores, caracterizado por compreender os seguintes passos:
- fusão das cargas compostas por misturas de óxidos, de preferência carbonatos, nitratos, sulfatos, fluoretos, a temperaturas na gama de 1050-1600°C e intervalos de tempo de 1 - 2 h;
- vazamento em moldes de preferência metálicos ou de grafite, de modo a obter corpos de vidro.
25. Método de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por compreender ainda um passo de recozimento a temperaturas entre os 400-700°C, de preferência entre 500-600°C.
26. Método para a obtenção dos vidros bioactivos de acordo com as reivindicações 1-25, caracterizado por compreender os seguintes passos:
■ dissolver compostos que incluem : alcóxidos, fosfatos, fluoretos, nitratos, cloretos, sulfatos, óxidos, ácidos em etanol absoluto;
■ adição de água e catalisadores;
■ formação de uma suspensão coloidal;
■ polimerização;
■ produção de materiais inorgânicos dispersos num solvente, através do crescimento de polímeros oxo- metálicos formando uma estrutura porosa tridimensional ;
■ envelhecimento e formação do gel rígido;
■ tratamento térmico.
27. Método para a obtenção dos vidros bioactivos de acordo com a reivindicação anterior, caracterizado pela água estar no estado líquido ou em estado de vapor.
28. Método para a obtenção dos vidros bioactivos de acordo com as reivindicações 27-28, caracterizado pelo catalisador ser um ácido ou uma base.
29. Método para a obtenção dos vidros bioactivos de acordo com as reivindicações 27-29, caracterizado pelas fontes de SÍ02 serem alcóxidos, tais como tetraetilortosilicato e/ou tetrametilortosilicato .
PCT/IB2012/051681 2011-04-05 2012-04-05 Composição de vidros bioactivos, sua utilização e respectivo método de obtenção WO2012137158A1 (pt)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/110,407 US9238044B2 (en) 2011-04-05 2012-04-05 Alkali-free bioactive glass composition
JP2014503262A JP2014512325A (ja) 2011-04-05 2012-04-05 生理活性ガラス組成物、その調製方法、及びその製造方法、並びにガラス原料
EP12722517.5A EP2695623B1 (en) 2011-04-05 2012-04-05 Bioactive glass compositions, their applications and respective preparation methods
BR112013025742A BR112013025742A8 (pt) 2011-04-05 2012-04-05 composição de vidros bioativos, sua utilização e respectivo método de obtenção
CA2832418A CA2832418A1 (en) 2011-04-05 2012-04-05 Bioactive glass compositions, their applications and respective preparation methods

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PT105617 2011-04-05
PT105617A PT105617A (pt) 2011-04-05 2011-04-05 Composição de vidros bioactivos, sua utilização e respectivo método de obtenção

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012137158A1 true WO2012137158A1 (pt) 2012-10-11

Family

ID=46146986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2012/051681 WO2012137158A1 (pt) 2011-04-05 2012-04-05 Composição de vidros bioactivos, sua utilização e respectivo método de obtenção

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9238044B2 (pt)
EP (1) EP2695623B1 (pt)
JP (1) JP2014512325A (pt)
BR (1) BR112013025742A8 (pt)
CA (1) CA2832418A1 (pt)
PT (2) PT105617A (pt)
WO (1) WO2012137158A1 (pt)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103055345A (zh) * 2012-12-11 2013-04-24 昆明理工大学 硫酸钙球形颗粒牙槽骨修复材料及其制备方法与应用
DE102013102917A1 (de) * 2013-03-21 2014-09-25 Bundesrepublik Deutschland, vertreten durch das Bundesministerium für Wirtschaft und Technologie, dieses vertreten durch den Präsidenten der BAM, Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung Sinter- und/oder schmelzfähige keramische Masse, deren Herstellung und Verwendung
US20160278885A1 (en) * 2013-09-27 2016-09-29 Vita Zahnfabrik H. Rauter Gmbh & Co. Kg Implants having a degradable coating for the prophylaxis of peri-implanitis
WO2017205570A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Corning Incorporated Bioactive aluminoborate glasses
US10059621B2 (en) 2016-05-27 2018-08-28 Corning Incorporated Magnetizable glass ceramic composition and methods thereof
US10676713B2 (en) 2016-05-27 2020-06-09 Corning Incorporated Bioactive borophosphate glasses
US10751367B2 (en) 2016-05-27 2020-08-25 Corning Incorporated Bioactive glass microspheres
US11384009B2 (en) 2017-11-28 2022-07-12 Corning Incorporated High liquidus viscosity bioactive glass
US11446410B2 (en) 2017-11-28 2022-09-20 Corning Incorporated Chemically strengthened bioactive glass-ceramics
RU2787478C1 (ru) * 2022-09-15 2023-01-09 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова Российской академии наук Способ введения спекающей добавки на основе тройного карбоната кальция, калия и натрия
US11814649B2 (en) 2016-05-27 2023-11-14 Corning Incorporated Lithium disilicate glass-ceramic compositions and methods thereof
US11878940B2 (en) 2019-08-13 2024-01-23 Corning Incorporated Bioactive glass compositions

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201010758D0 (en) * 2010-06-25 2010-08-11 Queen Mary & Westfield College Bioactive glass composition
GB201305774D0 (en) * 2013-03-28 2013-05-15 Queen Mary & Westfield College Chlorine-containing silicate glasses and glass ceramics
AU2013221955B2 (en) * 2013-04-12 2017-06-22 Mosci Corp. Bioactive glass scaffolds, and method of making
PL2823800T3 (pl) * 2013-07-10 2020-02-28 Coltène/Whaledent Ag Układ do wypełniania kanału korzeniowego zęba i do pokrywania miazgi
US10350330B2 (en) 2014-09-09 2019-07-16 The Curators Of The University Of Missouri Method to produce inorganic nanomaterials and compositions thereof
FR3026309B1 (fr) * 2014-09-29 2017-11-24 Univ Blaise Pascal-Clermont-Ferrand Ii Implant a porosite variable en un materiau hybride
US9814240B2 (en) 2014-11-25 2017-11-14 Microban Products Company Strengthened glass with biocidal property
KR101744617B1 (ko) * 2015-06-29 2017-06-08 (주) 베리콤 생체활성 글라스아이오노머 시멘트용 글라스 분말 조성물 및 그를 포함하는 글라스아이오노머 시멘트 조성물
WO2017002985A1 (ko) * 2015-06-29 2017-01-05 (주) 베리콤 생체활성 글라스아이오노머 시멘트용 글라스 분말 조성물 및 그를 포함하는 글라스아이오노머 시멘트 조성물
CN105236738A (zh) * 2015-08-28 2016-01-13 丘璇 一种曲面玻璃材料
CN107098580A (zh) * 2017-03-09 2017-08-29 华南理工大学 一种铋基光热生物玻璃及其制备方法
US10624994B2 (en) 2017-08-30 2020-04-21 King Abdulaziz University Borate bioactive glass and methods of use for dentin and enamel restoration
CN107556001B (zh) * 2017-09-02 2020-01-14 景德镇陶瓷大学 一种无机陶瓷坯体增强剂及其应用
CN107648662A (zh) * 2017-10-14 2018-02-02 哈尔滨市第五医院 生物矿化纳米复合抗生素涂层钛金属板表面的制备方法
CN111417603B (zh) 2017-11-28 2023-10-31 康宁股份有限公司 生物活性硼酸盐玻璃及其方法
CN111405913A (zh) 2017-11-28 2020-07-10 康宁股份有限公司 生物活性玻璃组合物和牙本质超敏性修复
US11433598B2 (en) * 2018-01-08 2022-09-06 The University Of Toledo Bioactive glass/polymer composite filament, and methods of making
ES2734497B2 (es) * 2018-06-05 2021-07-22 Consejo Superior Investigacion Material compuesto antimicrobiano
CN108892145B (zh) * 2018-07-17 2020-07-03 佛山今兰生物科技有限公司 一种SiO2基生物活性组织修复材料的量化生产方法
CN109701085A (zh) * 2019-02-21 2019-05-03 刘昕 一种3d打印多孔钛支架锶掺杂羟基磷灰石生物活性涂层制备方法
JP7165610B2 (ja) * 2019-03-25 2022-11-04 太平洋セメント株式会社 歯科用ケイ酸塩－リン酸塩系ガラス材料
KR102209078B1 (ko) * 2019-08-22 2021-01-28 주식회사 시지바이오 월라스토나이트, 하이드록시아파타이트 및 다이옵사이드를 포함하는 생체활성 결정화 유리세라믹 및 이의 용도
WO2021113927A1 (en) * 2019-12-13 2021-06-17 The University Of Sydney Doped calcium silicate-based ceramic materials and the use thereof
JP2022059742A (ja) * 2020-10-02 2022-04-14 日本電気硝子株式会社 ガラスフィラー粉末
US20220274866A1 (en) * 2021-02-26 2022-09-01 Corning Incorporated Bioactive glass compositions
US20240140854A1 (en) * 2021-03-04 2024-05-02 Corning Incorporated Bioactive glass compositions
CN112972279A (zh) * 2021-03-10 2021-06-18 湖南御家化妆品制造有限公司 艾地苯醌、介孔生物玻璃复合载体及其制备方法和化妆品
KR102340029B1 (ko) * 2021-06-29 2021-12-16 이상진 나노 바이오 세라믹스를 함유한 항균 및 항바이러스 제품
KR102343345B1 (ko) * 2021-07-20 2021-12-27 이상진 항균 및 항바이러스 조성물 및 이를 포함하는 화장료 조성물
CA3230616A1 (en) * 2021-09-02 2023-03-09 Aaron B. Morton Bioactive glass compositions and methods of treatment
CN113666632A (zh) * 2021-09-28 2021-11-19 中南大学 一种医用生物活性玻璃及其制备方法和应用
CN113749955B (zh) * 2021-09-28 2022-09-09 中南大学 一种具有再矿化能力的牙啫喱、牙贴及牙啫喱的制备方法
CN114455834B (zh) * 2022-01-17 2023-03-21 华南理工大学 一种高强度生物活性玻璃支架及其3d打印方法
US11602491B1 (en) 2022-02-21 2023-03-14 King Abdulaziz University Bioactive dental temporary filling material
CN114558177B (zh) * 2022-03-11 2022-10-04 大博医疗科技股份有限公司 一种具有生物活性涂层的植入物及其制造方法

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4234972A (en) 1978-06-21 1980-11-25 Board Of Regents, State Of Florida Bioglass coated metal substrate
US4560666A (en) 1983-12-20 1985-12-24 Hoya Corporation High strength glass-ceramic containing apatite and alkaline earth metal silicate crystals and process for producing the same
US4775646A (en) 1984-04-27 1988-10-04 University Of Florida Fluoride-containing Bioglass™ compositions
US4783429A (en) 1985-09-26 1988-11-08 Nippon Electric Glass Company, Limited No alkali containing biocompatible glass ceramic with apatite, wollastonite and diopside crystals mixed
JPH03131263A (ja) 1989-10-16 1991-06-04 Nippon Electric Glass Co Ltd 生体用セメント
US5074916A (en) 1990-05-18 1991-12-24 Geltech, Inc. Alkali-free bioactive sol-gel compositions
US5527836A (en) 1992-02-28 1996-06-18 Nippon Electric Glass Co., Ltd. Bioactive cement
US6010713A (en) 1997-04-14 2000-01-04 Usbiomaterials Corp. Bioactive sol-gel compositions and methods
JP2000271205A (ja) 1999-03-29 2000-10-03 Nippon Electric Glass Co Ltd 生体活性セメント組成物
WO2006118554A1 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Shanghai Institute Of Ceramics A degradable, macroporous bioactive glass scaffold as well as its preparation and manufacturing methods
US20070162151A1 (en) 2006-01-11 2007-07-12 Jiang Chang Resorbable macroporous bioactive glass scaffold and method of manufacture
WO2009081120A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Imperial Innovations Limited Bioactive glass coatings
US20090208428A1 (en) 2006-06-16 2009-08-20 Imperial Innovations Limited Bioactive Glass
US20100278902A1 (en) * 2007-07-09 2010-11-04 Edouard Jallot Strontium doped bioactive glasses

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57191252A (en) * 1981-05-22 1982-11-25 Univ Kyoto Crystallized glass for artificial bone and its preparation
JPH04126157A (ja) * 1990-09-18 1992-04-27 Hoya Corp 無機生体材料
JP2001164073A (ja) * 1999-12-08 2001-06-19 Nippon Electric Glass Co Ltd 生体活性セメント組成物
BRPI0300644B8 (pt) * 2003-02-20 2022-04-26 Fundacao Univ Federal De Sao Carlos Processo de preparação de biosilicatos particulados, bioativos e reabsorvíveis, composições para preparar ditos biosilicatos e biosilicatos particulados bioativos e reabsorvíveis.
JP3793532B2 (ja) * 2003-10-14 2006-07-05 ペンタックス株式会社 ＣａＯ−ＭｇＯ−ＳｉＯ２系生体活性ガラス及びそれを用いたリン酸カルシウム焼結体
CN1785862A (zh) * 2005-10-27 2006-06-14 中国科学院上海硅酸盐研究所 一种钙硅基有序介孔生物活性玻璃及其制备方法和应用
ES2338694T3 (es) * 2006-09-20 2010-05-11 Inion Oy Composiciones de vidrio bioactivo.
IT1394800B1 (it) * 2009-07-10 2012-07-13 Univ Degli Studi Torino Cementi ossei compositi a matrice di pmma, contenenti vetri e vetroceramici bioattivi ed antibatterici

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4234972A (en) 1978-06-21 1980-11-25 Board Of Regents, State Of Florida Bioglass coated metal substrate
US4560666A (en) 1983-12-20 1985-12-24 Hoya Corporation High strength glass-ceramic containing apatite and alkaline earth metal silicate crystals and process for producing the same
US4775646A (en) 1984-04-27 1988-10-04 University Of Florida Fluoride-containing Bioglass™ compositions
US4783429A (en) 1985-09-26 1988-11-08 Nippon Electric Glass Company, Limited No alkali containing biocompatible glass ceramic with apatite, wollastonite and diopside crystals mixed
JPH03131263A (ja) 1989-10-16 1991-06-04 Nippon Electric Glass Co Ltd 生体用セメント
US5074916A (en) 1990-05-18 1991-12-24 Geltech, Inc. Alkali-free bioactive sol-gel compositions
US5527836A (en) 1992-02-28 1996-06-18 Nippon Electric Glass Co., Ltd. Bioactive cement
US6010713A (en) 1997-04-14 2000-01-04 Usbiomaterials Corp. Bioactive sol-gel compositions and methods
JP2000271205A (ja) 1999-03-29 2000-10-03 Nippon Electric Glass Co Ltd 生体活性セメント組成物
WO2006118554A1 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Shanghai Institute Of Ceramics A degradable, macroporous bioactive glass scaffold as well as its preparation and manufacturing methods
US20070162151A1 (en) 2006-01-11 2007-07-12 Jiang Chang Resorbable macroporous bioactive glass scaffold and method of manufacture
US20090208428A1 (en) 2006-06-16 2009-08-20 Imperial Innovations Limited Bioactive Glass
US20100278902A1 (en) * 2007-07-09 2010-11-04 Edouard Jallot Strontium doped bioactive glasses
WO2009081120A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Imperial Innovations Limited Bioactive glass coatings

Non-Patent Citations (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. GORUSTOVICH; J. M. PORTO L6PEZ; M. B. GUGLIELMOTTI; R.L. CABRINI, BIOMED. MATER., vol. 1, 2006, pages 100
A. GORUSTOVICH; T. STEIMET; F. H. NIELSEN; M. B. GUGLIELMOTTI, ARCH. ORAL BIOL., vol. 53, 2008, pages 677
BIOMATERIALS, vol. 21, 2000, pages 1429 - 1438
BOCCACCINI ET AL., FARADAY DISCUSS., vol. 136, 2007, pages 27 - 44
BRAUER ET AL., ACTA BIOMATER., vol. 6, 2010, pages 3275 - 3282
C. JEFFREY BRINKER E; GEORGE W. SCHERER: "Sol-Gel Science, the Physics and Chemistry of Sol-Gel Processing", 1990, ACADEMIC PRESS
CLUPPER; HENCH, J. NON-CRYST. SOLIDS, vol. 318, 2003, pages 43 - 48
DE AZA ET AL., J. BIOMED. MATER. RES. B: APPL. BIOMATER., vol. 73B, 2005, pages 54 - 60
E, MUNUKKA; 0. LEPPÄRANTA; M. KORKEAMÄKI; M. VAAHTIO; T. PELTOLA; D. ZHANG; L. HUPA; H. YLANEN; J. 1. SALONEN; M. K. VILJANEN, J. MATER. SCI. MATER. MED., vol. 19, 2008, pages 27
HENCH; WEST: "The Sol-Gel Process", CHEM. REV., vol. 90, 1990, pages 33, XP000125925, DOI: doi:10.1021/cr00099a003
JALLOT, APPL. SURF. SCI., vol. 211, 2003, pages 89 - 95
JULIAN R. JONES; LISA M. EHRENFRIED; LARRY L. HENCH: "Optimising bioactive glass scaffolds for bone tissue engineering", BIOMATERIALS, vol. 27, 2006, pages 964 - 973
KANSAL ET AL., ACTA BIOMATER., 2010
KOKUBO ET AL., J. MATER. SCI. MATER. MED., vol. 15, 2004, pages 99 - 107
L.L. HENCH: "Science of Ceramic chemical Processing", 1986, WILEY, pages: 52 - 64
LI ET AL., J. MATER. SCI. MATER. MED., vol. 3, 1992, pages 452 - 456
LUSVARDI ET AL., ACTA BIOMATER., vol. 5, 2009, pages 3548 - 3562
P6REZ-PARIENTE ET AL., CHEM. MATER., vol. 12, 2000, pages 750 - 755
RAWLINGS, CLIN. MATER., vol. 14, 1993, pages 155 - 179
SEN LIN; CLAUDIA LONESCU; KEVIN J. PIKE; MARK E. SMITH; JULIAN R. JONES: "Nanostructure evolution and calcium distribution in sol-gel derived bioactive glass", J. MATER. CHEM., vol. 19, 2009, pages 1276 - 1282
SEN LIN; CLAUDIA LONESCU; SIMON BAKER; MARK E. SMITH; JULIAN R. JONES: "Characterisation of the inhomogeneity of sol-gel-derived Si02-CaO bioactive glass and a strategy for its improvement", J SOL-GEL SCI TECHNOL, vol. 53, 2010, pages 255 - 262, XP019772199
SEPULVEDA ET AL., J. BIOMED. MATER. RES., vol. 61, 2002, pages 301 - 311
T. YAMAMURO: "An Introduction to Bioceramics", 1993, J. WILSON WORLD SCIENTIFIC, article "W glass-ceramic: Clinical applications"
TILOCCA ET AL., FARADAY DISCUSS., vol. 136, 2007, pages 45 - 55
TILOCCA, PROC. R, SOC, A, vol. 465, 2009, pages 1003 - 1027
TILOCCA, PROC. R. SOC. A, vol. 465, 2009, pages 1003 - 1027
VOGEL ET AL., BIOMATERIALS, vol. 22, 2001, pages 357 - 362
WATTS ET AL., J. NON-CRYST. SOLIDS, vol. 356, 2010, pages 517 - 524
WIEGAND ET AL., DENTAL MATER., vol. 23, 2007, pages 343 - 362

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103055345A (zh) * 2012-12-11 2013-04-24 昆明理工大学 硫酸钙球形颗粒牙槽骨修复材料及其制备方法与应用
CN103055345B (zh) * 2012-12-11 2014-10-01 昆明理工大学 硫酸钙球形颗粒牙槽骨修复材料及其制备方法与应用
DE102013102917A1 (de) * 2013-03-21 2014-09-25 Bundesrepublik Deutschland, vertreten durch das Bundesministerium für Wirtschaft und Technologie, dieses vertreten durch den Präsidenten der BAM, Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung Sinter- und/oder schmelzfähige keramische Masse, deren Herstellung und Verwendung
DE102013102917B4 (de) * 2013-03-21 2015-10-22 Bundesrepublik Deutschland, vertreten durch das Bundesministerium für Wirtschaft und Technologie, dieses vertreten durch den Präsidenten der BAM, Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung Sinter- und/oder schmelzfähige keramische Masse, deren Herstellung und Verwendung sowie Formkörper
US9662215B2 (en) 2013-03-21 2017-05-30 Bundesrepublik Deutschland, vertreten durch das Bundesministerium fuer Wirtschaft und Technologie, dieses vertreten durch den Praesidenten der BAM, Bundesanstalt fuer Materialforschung und—pruefung Sinterable and/or fusible ceramic mass, production and use thereof
US20160278885A1 (en) * 2013-09-27 2016-09-29 Vita Zahnfabrik H. Rauter Gmbh & Co. Kg Implants having a degradable coating for the prophylaxis of peri-implanitis
US10647962B2 (en) 2016-05-27 2020-05-12 Corning Incorporated Bioactive aluminoborate glasses
US10059621B2 (en) 2016-05-27 2018-08-28 Corning Incorporated Magnetizable glass ceramic composition and methods thereof
WO2017205570A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Corning Incorporated Bioactive aluminoborate glasses
US10676713B2 (en) 2016-05-27 2020-06-09 Corning Incorporated Bioactive borophosphate glasses
US10751367B2 (en) 2016-05-27 2020-08-25 Corning Incorporated Bioactive glass microspheres
US11814649B2 (en) 2016-05-27 2023-11-14 Corning Incorporated Lithium disilicate glass-ceramic compositions and methods thereof
US11384009B2 (en) 2017-11-28 2022-07-12 Corning Incorporated High liquidus viscosity bioactive glass
US11446410B2 (en) 2017-11-28 2022-09-20 Corning Incorporated Chemically strengthened bioactive glass-ceramics
US11878940B2 (en) 2019-08-13 2024-01-23 Corning Incorporated Bioactive glass compositions
RU2787478C1 (ru) * 2022-09-15 2023-01-09 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова Российской академии наук Способ введения спекающей добавки на основе тройного карбоната кальция, калия и натрия

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013025742A2 (pt) 2017-06-20
US9238044B2 (en) 2016-01-19
BR112013025742A8 (pt) 2019-01-22
JP2014512325A (ja) 2014-05-22
US20140193499A1 (en) 2014-07-10
CA2832418A1 (en) 2012-10-11
PT2695623T (pt) 2020-06-26
PT105617A (pt) 2012-10-08
EP2695623A1 (en) 2014-02-12
EP2695623B1 (en) 2020-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2012137158A1 (pt) Composição de vidros bioactivos, sua utilização e respectivo método de obtenção
Baino Bioactive glasses–when glass science and technology meet regenerative medicine
JP5599608B2 (ja) 生物活性ガラス
Vallet-Regí Ceramics for medical applications
JP2009539755A5 (pt)
El-Kheshen et al. Effect of Al2O3 addition on bioactivity, thermal and mechanical properties of some bioactive glasses
Saravanapavan et al. Binary CaO–SiO 2 gel‐glasses for biomedical applications
JP4477377B2 (ja) 生物活性レナナイト（ｒｈｅｎａｎｉｔｅ）ガラスセラミック
O'Donnell Melt‐derived bioactive glass
Ramesh et al. Calcium-based ceramic biomaterials
Agathopoulos et al. Bioglasses and glass‐ceramics in the Na2O–CaO–MgO–SiO2–P2O5–CaF2 system
US10646514B2 (en) Processing methods of solgel-derived bioactive glass-ceramic compositions and methods of using the same
Klein et al. Effect of sintering temperature on silica gels and their bone bonding ability
Ben-Nissan et al. Advances in bioglass and glass ceramics for biomedical applications
EP3156082B1 (en) Production of monticellite (camgsio4) based bioactive ceramics from boron waste
Babu et al. Exploring the potential of silica mixed zinc phosphate bioactive glasses for bone regeneration: In vitro bioactivity and antibacterial activity analysis
Ferreira et al. Alkali-free bioactive glass composition, US Patent 9,238,044
Salinas Silica‐based Ceramics: Glasses
WO2017176724A1 (en) Processing methods of solgel-derived bioactive glass-ceramic compositions and methods of using the same
Karasu et al. Biyoaktif Camlar
Migneco Tailored design of multifunctional mesoporous bioactive glasses for bone tissue engineering applications
dos Santos et al. Ceramic Biomaterials
Siekkinen The impact of dissolution products and solution pH on in vitro behaviour of the bioactive glasses 45S5 and S53P4
Essien et al. Mechanical and in vitro bioactivity study of bamboo leaf-derived glass-ionomer cement doped with Mg2+, Zn2+ and Ba2+
BR102020026251A2 (pt) Processo para obtenção de vidro bioativo a partir de sílica pirogênica, produto e uso

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12722517

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014503262

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

Ref document number: 2832418

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012722517

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14110407

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112013025742

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112013025742

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20131004