CN106890095A - 一种用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，包括用于先后涂抹于牙本质表面的多肽溶液和纳米无定型磷酸钙悬浊液，其中多肽溶液和纳米无定型磷酸钙悬浊液在使用前是物理隔离的；所述多肽溶液中含有多肽和水，其中所述多肽具有吸附钙离子以及与I型胶原蛋白结合的功能，所述多肽的浓度为0.5～0.8mg/ml；所述纳米无定型磷酸钙悬浊液中含有纳米无定型磷酸钙和水，其中纳米无定型磷酸钙的浓度为0.2～0.3g/ml。本发明将双亲功能多肽与纳米无定型磷酸钙结合使用，并通过合适的浓度配比设置，使得纳米无定型磷酸钙能够有效地在牙本质上实现原位再矿化，且矿化程度及仿生程度高。

Description

一种用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料及其应用
技术领域
本发明涉及牙科领域，尤其涉及牙科领域中涉及牙本质组织脱矿后需再矿化的疾病及提高现有树脂材料的性能。
背景技术
常见的牙体组织疾病根面龋、楔状缺损、酸蚀症等，以及充填修复中的牙本质树脂粘接强度的耐久性降低问题均涉及到牙本质脱矿、胶原纤维暴露问题。通过非侵袭的治疗方法使根面龋、楔状缺损、酸蚀症等脱矿牙本质再矿化的早期干预被认为是防止及阻止疾病进一步发展的一个重要手段。而通过使牙本质树脂粘接界面裸露胶原纤维再矿化，被认为有可能提高牙本质-树脂粘接界面的耐久性。
目前在临床中广泛应用的使根面龋等牙体组织疾病脱矿牙本质再矿化的修复材料主要是氟制剂。氟抗龋功效(阻止脱矿和促进再矿化)在牙釉质再矿化中已得到肯定，而根面龋基质中虽然无机物质为主，但还含有大量胶原蛋白和非胶原蛋白，再矿化机制与牙釉质不同，氟制剂对牙本质再矿化的效果有限，同时氟容易产生耐氟菌株和存在着一定的毒理性等缺陷，使用不当，可致人体慢性氟中毒，因此需要开发使脱矿牙本质再矿化的新的材料。目前研究认为，NCPs(non-collagenous proteins,NCPs)在牙齿发育矿化中起着关键的调控作用。胶原纤维蛋白作为牙本质、牙骨质主要成分为非胶原蛋白粘附提供稳定的支持，但NCPs提取昂贵，纯度有限、很难批量生产等，同时引入非胶原蛋白于胶原基材料中用于人体，势必又增加了人们对滤过性病菌和阮病毒等潜在威胁的担忧。目前采用多聚电解质(聚丙烯酸和聚乙烯膦酸、聚丙烯酸和三偏磷酸钠)、多聚氨基酸大分子来模拟NCPs的功能域来实现牙本质再矿化。但聚丙烯酸和聚乙烯膦酸等有机大分子存在着难以降解、可致免疫反应等缺陷，难以达到临床应用的要求。而模拟NCPs的功能域----多肽具有生物相容性好、可生物降解，通过设计其二级结构使矿物在纳米尺度上可控组装并有序生长等优点；多肽还可以通过自组装，对PH、离子浓度等外界因素产生反应等，多肽的引入可能极大的促进牙本质再矿化。但是，一方面，目前模拟非胶原蛋白诱导脱矿牙本质仿生再矿化的程度有限，多肽的设计有待改进。另一方面，现有的体外研究中，多是将脱矿的牙本质样本浸泡于含有钙、磷溶液中进行矿化，这种矿化方式并不适用于医生对患者的病牙进行治疗，也不适用于患者自己进行日常的护理，与临床实际应用相距甚远。因此，需要进一步开发模拟非胶原蛋白的多肽及符合临床应用需要的矿源基材料以使脱矿牙本质达到更好的原位再矿化效果。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术中促进牙本质再矿化的效果不佳且不适用于临床需求的缺陷，提供一种用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料及其应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用了如下技术方案：
本发明第一方面，提供了一种用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，包括用于先后涂抹于牙本质表面的多肽溶液和纳米无定型磷酸钙悬浊液，其中多肽溶液和纳米无定型磷酸钙悬浊液在使用前是物理隔离的；所述多肽溶液中含有多肽和水，其中所述多肽具有吸附钙离子以及与I型胶原蛋白结合的功能，所述多肽的浓度为0.5～0.8mg/ml；所述纳米无定型磷酸钙悬浊液中含有纳米无定型磷酸钙和水，其中纳米无定型磷酸钙的浓度为0.2～0.3g/ml。
优选地，所述多肽具有如SEQ NO.1所示的氨基酸序列，且其中的丝氨酸均经过磷酸化处理，其结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ。
优选地，所述多肽具有如SEQ NO.2所示的氨基酸序列，且其中的丝氨酸均经过磷酸化处理，其结构式如式Ⅱ所示：
式Ⅱ。
优选地，所述多肽溶液和/或纳米无定型磷酸钙悬浊液中还含有聚乙二醇，其中聚乙二醇的分子量为20000～50000，浓度为1g/ml～2g/ml。
优选地，所述多肽溶液或纳米无定型磷酸钙悬浊液中还添加有质量分数为3.5％～3.8％的氯化钾。
优选地，所述多肽溶液或纳米无定型磷酸钙悬浊液中还添加有质量分数为3.5％～3.8％的磷酸三钾。
优选地，所述牙科修复材料还包括在纳米无定型磷酸钙悬浊液之后涂抹于牙本质表面的磷酸三钾溶液，该溶液中磷酸三钾溶液的质量分数为3.2％～3.3％。
本发明第二方面，提供了如上所述的用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料在制备用于治疗牙体组织疾病或者增强牙本质树脂粘接强度的药物或护理剂方面的应用。
本发明第三方面，提供了一种促进牙本质再矿化的方法，使用如上所述的用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，先将所述多肽溶液涂抹于牙本质表面1～2分钟，再将纳米无定型磷酸钙悬浊液涂抹于牙本质表面2～4分钟。
本发明第四方面，提供了另一种促进牙本质再矿化的方法，使用如上所述的用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，先将所述多肽溶液涂抹于牙本质表面1～2分钟，再将纳米无定型磷酸钙悬浊液涂抹于牙本质表面2～4分钟，最后将磷酸三钾溶液涂抹于牙本质表面2～4分钟。
实施本发明的用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料及其应用，具有以下有益效果：
(1)本发明将具有双亲功能的多肽溶液与纳米无定型磷酸钙(ACPN)悬浊液结合使用，依次涂覆于牙本质表面。其中纳米无定型磷酸钙(ACPN)含有钙、磷元素，在多肽的作用下可以形成钙磷纳米前驱体从而进入到I型胶原纤维内微间隙中实现胶原内再矿化。与使用羟基磷灰石相比，将ACPN与双亲功能多肽联合作用，无定形磷酸钙转化成的磷酸钙晶体为原位生成，与天然矿化的过程相似，仿生程度更高。
(2)本发明采用涂覆的方式，与将牙本质样品浸泡在钙磷溶液中的方式相比，更方便使用者操作，且矿化程度增加，解决了符合临床应用的矿源问题，能够适用于临床医生对患者的病牙进行治疗，也有利于患者自己对牙齿进行日常护理。并且，本发明通过对多肽和ACPN浓度的优化，有效地将涂抹时间缩短至3～6分钟，与普通用户的日常刷牙相当，避免了用户因为涂抹时间过长而放弃使用，极大地提升了产品的市场竞争力。
(3)本发明经过大量实验得出按照0.5～0.8mg/ml的浓度配置多肽的水溶液，既能够使多肽充分溶解，又能够有足够多的多肽与牙本质的I型胶原结合，有利于后续的再矿化。
(4)本发明经过大量实验及经验总结，得出纳米无定型磷酸钙的浓度为0.2～0.3g/ml时，提高了纳米无定型磷酸钙的利用率。
(5)本发明设计了氨基酸序列为EEEEEEEEDSESSEEDR的双亲功能多肽，其具有很强钙离子吸附能力，以及与Ⅰ型胶原蛋白结合的能力，与ACPN结合使用，使脱矿牙本质再矿化取得了很好的效果。
(6)本发明更进一步设计了优化的E8G4DS多肽，能使两端的功能多肽片段更好的保持其原有的二级结构，同时增加多肽的柔顺性，降低晶体形成的空间位阻，增强了该多肽与Ⅰ型胶原及钙离子的显著结合活性，进一步提高矿化程度。
(7)本发明还可选择性地在溶液中添加PEG，使制得的溶液呈凝胶状，并可结合牙套使用，可使多肽和纳米无定型磷酸钙更好地与牙本质表面接触，促进矿化程度。该PEG的浓度为1g/ml～2g/ml，可使整体溶液粘度更加适中，避免因粘度造成局部有效成分浓度过大或过小所带来的影响。
(8)本发明还可选择性地在牙科修复材料中添加适量钾离子(K+)来减轻牙本质敏感症状，并经过大量实验得到添加质量分数为3.5％～3.8％的氯化钾(KCl)或者添加质量分数为3％～3.5％的磷酸三钾(K3PO4)时效果最佳，如果浓度过低则起不到减轻牙本质敏感症状的作用。
(9)本发明可选择性地通过在纳米无定型磷酸钙悬浊液之后单独涂抹质量分数为3.2％～3.3％磷酸三钾(K3PO4)溶液来添加钾离子，这样不仅不会妨碍多肽与ACPN的结合，其磷酸根离子(PO4 3-)还可在ACPN的表面发生水解，然后使磷灰石在表面成核，最后通过表面离子迁移实现晶体生长。
附图说明
图1A-1D是根据本发明不同多肽浓度的牙科修复材料对比的激光反光共聚焦实验结果图；
图2A-2B是根据本发明不同ACPN浓度的牙科修复材料在矿化4周后的电镜结果图；
图3A-3B是根据本发明的牙科修复材料与钙磷溶液浸泡的方式矿化4周后的电镜结果图；
图4A-4F为根据本发明的各个实验组的脱矿牙本质再矿化及矿化后抗刷牙、抗酸蚀实验结果图；
图5A-5B是根据本发明第一多肽结构式的牙科修复材料在矿化4周及抗刷牙后的电镜结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，包括多肽溶液和纳米无定型磷酸钙悬浊液。上述溶液和悬浊液在使用前是物理隔离的，例如分别独立包装。在使用时先将多肽溶液涂抹于牙本质表面，再将纳米无定型磷酸钙悬浊液涂抹于牙本质表面，能够起到促进牙本质再矿化的作用。
本发明中多肽溶液含有多肽和水，该多肽为双亲功能多肽，具有吸附钙离子以及与I型胶原蛋白结合的功能，且经过大量实验和经验总结后得出多肽的浓度为0.5～0.8mg/ml(例如0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml或0.8mg/ml)时，可以达到最佳的矿化效果。
在本发明的一些优选实施例中，该双亲功能多肽的氨基酸序列为EEEEEEEEDSESSEEDR(即SEQ NO.1)，且其中丝氨酸进行了磷酸化，其分子结构式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ。
上述双亲功能多肽是由具有很强钙离子吸附能力的多肽片段和与Ⅰ型胶原蛋白结合的多肽片段组成。前者连续8个谷氨酸E来源于BSP(bone sialoprotein，骨涎蛋白)中重要的谷氨酸序列，具有很强的钙离子吸附能力，是其调控矿化功能的重要基础，能够促进矿物的形核和调控晶体生长。后者DSESSEEDR来源于DMP1(dentin matrix protein1,牙本质基质蛋白1)中DSEDDEEDR、DSEDDEEDR和SSEDSDSQSSR等序列的变形，用于与I型胶原蛋白结合。其中丝氨酸经过磷酸化处理后，可以进一步增强多肽的钙离子吸附能力。
在本发明的另一些优选实施例中，该双亲功能多肽的氨基酸序列为EEEEEEEEGGGGDSESSEEDR(即SEQ NO.2)，简称为E8G4DS多肽。其中丝氨酸进行了磷酸化，其分子结构式如式Ⅱ所示：
式Ⅱ。
本发明使用的多肽中含有酸性基团，比如羧基、磷酸化基团均起到吸附钙离子从而促进磷酸钙矿物形核长大的作用，然而其二级结构(如α螺旋、β折叠)也会影响功能化基团的间距排列方式，进而影响到多肽对钙离子的吸附以及结晶过程中晶格的匹配等。因此，本实施例的E8G4DS多肽在吸附钙离子的多肽片段与吸附胶原的多肽片段之间加入了连续的4个甘氨酸作为连接片段。该连接片段中氨基酸的种类和数量是经过的大量实验和经验总结而确定的。只有在加入4个没有特殊基团的甘氨酸作为连接片段时，才能使两端的功能多肽片段更好的保持其原有的二级结构，同时增加多肽的柔顺性，降低晶体形成的空间位阻，更有利于两段多肽发挥作用。在该多肽片段的β-折叠的二级结构中，矿化成核的特殊功能基团形成的间隔与羟基磷灰石的c轴尺寸相匹配，从而可调控晶体的生长，影响晶体的大小及形貌。矿化实验证明，E8G4DS多肽中加入了4个甘氨酸的连接片段，可以增强该多肽与Ⅰ型胶原以及钙离子的显著结合活性，进一步提高矿化程度。
本发明使用的纳米无定型磷酸钙悬浊液中含有纳米无定型磷酸钙(ACPN)和水，其中ACPN的浓度为0.2～0.3g/ml。本发明使用的ACPN为纳米级的无定型磷酸钙(ACP)，在通过TEM或SEM进行形貌观察时，为球状纳米颗粒，粒径为20nm～200nm。优选地，本发明涂抹过程中使用的多肽溶液与ACPN悬浊液的体积比为1:1。本发明中ACPN可以直接采用市售的纳米无定型磷酸钙产品，例如西格玛奥德里奇有限公司(SIGMA-ALDRICH Co.LLC.)生产的无定型磷酸钙的纳米粉体，粒径小于150nm；也可以使用现有技术中的共沉淀法进行制备。例如在纯水体系中，将含有Ca2+和PO4 3-的溶液迅速混合后，首先沉淀的物相即为ACP。或者在非水体系或溶剂-水二元体系中制备ACP。例如在甲醇溶剂中，使用Ca(NO3)2和(NH4)2HPO4作为原料，一步反应制得无定形磷酸钙。有机化合物或有机溶剂的存在，会降低溶液的介电常数。因此溶液中各种离子的溶剂化程度会降低，进而导致溶解度降低并促进沉淀生成，简化了无定形生成过程。此外在这种体系中，由于钙和有机试剂能够形成络合物，因而也能促进ACP的形成。制得的ACP产物可以经过傅里叶变换红外光谱(FTIR)进行验证，其具有无定形磷酸钙的特征红外吸收峰；同时经X射线衍射谱(XRD)表征时，ACP也具有典型的无定形磷酸钙衍射峰。具体地，ACP的红外谱图中在570cm-1(PO4 3-v4弯曲振动)处表现为大峰包，而结晶的磷酸钙晶体在此处则表现为劈裂的双峰。XRD表征中，2θ＝30℃处没有特征峰则为ACP，而当出现磷酸钙晶体时，此处的衍射峰数量会增加，峰型也变得更为尖锐。由此可区别ACP与结晶的磷酸钙晶体。
本发明的一些优选实施例中，多肽溶液和纳米无定型磷酸钙悬浊液均使用水作为分散介质。在本发明的另一些优选实施例中，还可选择性地添加PEG。例如，多肽溶液由多肽、聚乙二醇(PEG)和水制成，在制备时先将PEG溶于水中得到PEG水溶液，再将多肽溶于该PEG水溶液中，得到所需的多肽溶液。纳米无定型磷酸钙悬浊液也可由多肽、聚乙二醇(PEG)和水制成，在制备时先将PEG溶于水中得到PEG水溶液，再将ACPN溶于该PEG水溶液中，得到所需的ACPN悬浊液。本发明中选用的PEG的分子量为20000～50000，配置的多肽溶液或者纳米无定型磷酸钙悬浊液中PEG的浓度为1g/ml～2g/ml。
本发明的牙科修复材料中还可选择添加或者不添加钾离子。在本发明更优选的实施例中，在添加钾离子后可以减轻牙本质敏感症状。本发明提供的第一种添加方式是在多肽溶液或纳米无定型磷酸钙悬浊液中添加钾离子。例如，通过添加氯化钾来提供钾离子，制得的多肽溶液或纳米无定型磷酸钙悬浊液中氯化钾的质量分数为3.5％～3.8％，更优选为3.69％。又例如，通过添加磷酸三钾来提供钾离子，制得的多肽溶液或纳米无定型磷酸钙悬浊液中氯化钾的质量分数为3％～3.5％，更优选为3.23％。本发明考量了钾离子对矿化的影响，得出了当添加上述质量分数的含钾物质时，可以在达到减轻牙本质敏感症状的同时，实现最佳的矿化效果。本发明提供的第二种添加方式是在多肽溶液和纳米无定型磷酸钙悬浊液之外单独再提供磷酸三钾溶液，因此，本发明的牙科修复材料还可以包括在纳米无定型磷酸钙悬浊液之后涂抹于牙本质表面的磷酸三钾溶液，且该溶液中磷酸三钾的质量分数为3.2％～3.3％。
本发明还提供了包含上述牙科修复材料的药物或护理剂。这些药物或护理剂中包括前述牙科修复材料作为有效成分，并可添加任何药物上可接受并不会影响有效成分作用的载体或试剂。这些药物或护理剂可用于通过促进牙本质再矿化来治疗牙体组织疾病(如根面龋、楔状缺损和酸蚀症等)或者增强牙本质树脂粘接强度。本发明也相应提供了上述用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料在制备用于治疗牙体组织疾病或者增强牙本质树脂粘接强度的药物或护理剂方面的应用。
本发明还提供了一种促进牙本质再矿化的方法，使用如前所述的用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，先将多肽溶液涂抹于牙本质表面1～2分钟，再将纳米无定型磷酸钙悬浊液涂抹于牙本质表面2～4分钟两者可以连续涂抹，也可以间隔3分钟左右再涂抹。具体地，在配置上述多肽溶液和无定型磷酸钙悬浊液后，可以使用牙科用毛刷粘取多肽溶液涂抹牙本质表面，持续涂抹1～2分钟。可选地，在涂完多肽后可以用牙椅专用汽水枪冲洗约10秒，冲洗多余残留的多肽。随后，使用牙科用毛刷粘取无定型磷酸钙悬浊液涂抹牙本质表面，持续涂抹2～4分钟。优选地，上述方法中使用的多肽溶液和无定型磷酸钙悬浊液的体积比为1:1，例如均使用5ml。该促进牙本质再矿化的方法可以用于治疗目的和非治疗目的，其中治疗目的包括治疗牙体组织疾病，如根面龋、楔状缺损和酸蚀症等；非治疗目的包括用于正常牙齿的日常护理，以防止牙齿发生龋坏，延长牙齿使用寿命等，或者在补牙的过程中先涂覆在缺损牙体表面，待矿化后再填充树脂，以增强牙体与树脂之间的粘接强度。
本发明还提供了另一种促进牙本质再矿化的方法，先将多肽溶液涂抹于牙本质表面1～2分钟，再将纳米无定型磷酸钙悬浊液涂抹于牙本质表面2～4分钟，最后将磷酸三钾溶液涂抹于牙本质表面2～4分钟。
综上所述，本发明开发了模拟非胶原蛋白的多肽及符合临床应用需要的矿源基材料以使脱矿牙本质达到更好的原位再矿化效果。在本发明中，本发明人至少在如下方面进行了改进并取得了相应的技术效果：
(1)本发明将具有双亲功能的多肽溶液与纳米无定型磷酸钙(ACPN)悬浊液相结合使用，依次涂覆于牙本质表面。其中纳米无定型磷酸钙(ACPN)含有钙、磷元素，在多肽的作用下可以形成钙磷纳米前驱体从而进入到I型胶原纤维内微间隙中实现胶原内再矿化。如果使用羟基磷灰石对牙本质进行再矿化，则羟基磷灰石已经是稳定的晶体，覆盖在牙本质表面后，其结晶度、形态、相纯度等诸多方面与真正的生物矿化材料存在较大区别。与之相比，将ACPN与双亲功能多肽联合作用，无定形磷酸钙转化成的磷酸钙晶体与天然矿化的过程相似，仿生程度更高。
(2)本发明采用涂覆的方式，与将牙本质样品浸泡在钙磷溶液中的方式相比，更方便使用者操作，且矿化程度增加，解决了符合临床应用的矿源问题，能够适用于临床医生对患者的病牙进行治疗，也有利于患者自己对牙齿进行日常保健。
(3)本发明以水作为多肽的分散介质，并确定了多肽溶液中多肽的浓度为0.5～0.8mg/ml。现有技术中通常认为多肽需要在碱性溶液中才能有效溶解，并发挥作用，例如氨水。而本发明经过大量实验得出按照0.5～0.8mg/ml的浓度配置多肽的水溶液，既能够使多肽充分溶解，又能够有足够多的多肽与牙本质的I型胶原结合，有利于后续的再矿化。
(4)本发明经过大量实验及经验总结，得出纳米无定型磷酸钙的浓度为0.2～0.3g/ml时，提高了纳米无定型磷酸钙的利用率。如果纳米无定型磷酸钙的浓度过低，将导致矿化程度不高，如果纳米无定型磷酸钙的浓度过高，将难溶于水中，且容易造成浪费，增加产品成本。
(5)本发明设计了氨基酸序列为EEEEEEEEDSESSEEDR的双亲功能多肽，其具有很强钙离子吸附能力，以及与Ⅰ型胶原蛋白结合的能力，与ACPN结合使用，使脱矿牙本质再矿化取得了很好的效果。
(6)本发明更进一步设计了优化的E8G4DS多肽，能使两端的功能多肽片段更好的保持其原有的二级结构，同时增加多肽的柔顺性，降低晶体形成的空间位阻，增强了该多肽与Ⅰ型胶原及钙离子的显著结合活性，进一步提高矿化程度。
(7)本发明还在溶液中添加PEG，使制得的溶液呈凝胶状，并可结合牙套使用，可使多肽和纳米无定型磷酸钙更好地与牙本质表面接触，促进矿化程度。该PEG的浓度为1g/ml～2g/ml，可使整体溶液粘度更加适中，避免因粘度造成局部有效成分浓度过大或过小所带来的影响。
(8)本发明还在牙科修复材料中添加适量钾离子(K+)来减轻牙本质敏感症状，并经过大量实验得到添加质量分数为3.5％～3.8％的氯化钾(KCl)或者添加质量分数为3％～3.5％的磷酸三钾(K3PO4)时效果最佳，如果浓度过低则起不到减轻牙本质敏感症状的作用。
(9)本发明进一步通过在纳米无定型磷酸钙悬浊液之后单独涂抹质量分数为3.2％～3.3％的磷酸三钾(K3PO4)溶液来添加钾离子。如果预先将磷酸三钾加入到多肽溶液或者纳米无定型磷酸钙悬浊液中，磷酸根离子会与钙离子结合，影响多肽与钙离子的结合，阻碍矿化的进程。因此本发明的另一个独特之处在于：在纳米无定型磷酸钙悬浊液之后单独涂抹磷酸钙溶液，这样不仅不会妨碍多肽与ACPN的结合，其磷酸根离子(PO4 3-)还可在ACPN的表面发生水解，然后使磷灰石在表面成核，最后通过表面离子迁移实现晶体生长。
需要特别指出的是，本说明书的数值范围表示该数值范围的上限值、下限值以及处在该数值范围之内的任何数值或者子范围。因此，如果没有特别说明，在本说明书中涉及数值范围时就不再详细列举包含在该数值范围内的具体数值。
实施例
下文将通过实施例的形式对本发明进行举例说明，但是本发明的保护范围不应被理解为限于这些实施例。
实施中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
实施中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
多肽溶液的制备：通过人工合成氨基酸序列为EEEEEEEEDSESSEEDR(即SEQ NO.1)的多肽，其结构式如式Ⅰ所示。将多肽粉末分散在蒸馏水中，搅拌均匀后得到浓度为0.5mg/ml的多肽溶液。
纳米无定型磷酸钙悬浊液的制备：通过商业渠道购买ACPN，如西格玛奥德里奇有限公司(SIGMA-ALDRICH Co.LLC.)生产的无定型磷酸钙的纳米粉体，粒径小于150nm。将ACPN粉末分散在蒸馏水中，搅拌均匀后得到浓度为0.2g/ml的ACPN悬浊液。
使用时，先在脱矿牙本质表面涂抹多肽溶液1分钟，再涂抹ACPN悬浊液2分钟。其中，多肽溶液的使用量为5ml，ACPN悬浊液的使用量为5ml。
实施例2至17
除了下表1的内容之外，以与实施例1基本相同的方式进行。
表1用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料的原料与工艺参数
注：多肽浓度表示多肽溶液中多肽的含量，ACPN浓度表示ACPN悬浊液中ACPN的含量。
实施例18-19
以与实施例6基本相同的方式进行，区别在于在多肽溶液中添加PEG。具体地，将分子量为20000的PEG固体分散在水作为溶剂的体系中以制备PEG的水溶胶。其中为保证水溶胶的粘稠度，实施例18和实施例19添加的PEG含量分别为1g/ml和2g/ml。利用磁力搅拌器以及摇床使得体系混合均匀，得到状态稳定，且具备一定粘稠度的PEG水凝胶作为多肽与ACPN的载体。
实施例20-21
以与实施例6基本相同的方式进行，区别在于在多肽溶液和纳米无定型磷酸钙悬浊液中添加PEG，其中实施例20和实施例21添加的PEG含量分别为1g/ml和2g/ml。可选地，患者可采用涂抹的方式使用，也可以配合牙套使用。例如，患者可用EVA材料自制牙套或在牙科医院、诊所由医师制作牙套。实施例20和实施例21可分别采用以下两种方式结合牙套使用：
第一种：将多肽和ACPN分别按照各自的配比混于水凝胶中，并采用类似于牙膏的装置分别乘放。晚间患者先将混有多肽的水凝胶(即多肽溶液)挤于EVA牙套中，戴在患牙上3-8分钟，之后再将混有ACPN的水凝胶(即ACPN悬浊液)置于EVA牙套中，戴在患牙上过夜，例如8～12小时。该方式可让多肽先发生作用，与脱矿的胶原充分结合后，ACPN再进入起到矿化作用。
第二种：将多肽和ACPN分别按照各自的配比混于水凝胶中，得到多肽的水凝胶(即多肽溶液)和ACPN的水凝胶(即ACPN悬浊液)。在使用时，患者可以简单的将两种材料搅拌混合后，置于EVA牙套中，戴在患牙上过夜，例如8～12小时。患者也可以借助于自动混合装置，在使用时通过该装置可将两种材料自动混合并挤压到EVA牙套中，佩戴过夜。虽然多肽与ACPN会有较少部分先起作用，但对整体的矿化效果的影响不大，且对于患者而言操作更为方便。
实施例22-23
以与实施例6基本相同的方式进行，区别在于在多肽溶液中添加K+，其中实施例22的多肽溶液中添加质量分数为3.5％的氯化钾，实施例23的多肽溶液中添加质量分数为3％的K3PO4。
实施例24-25
以与实施例6基本相同的方式进行，区别在于在纳米无定型磷酸钙悬浊液中添加K+，其中实施例24的纳米无定型磷酸钙悬浊液中添加质量分数为3.8％的氯化钾，实施例25的纳米无定型磷酸钙悬浊液中添加质量分数为3.5％的K3PO4。
实施例26-27
以与实施例6基本相同的方式进行，区别在于将在无定型磷酸钙悬浊液之后单独涂抹磷酸三钾(K3PO4)溶液来添加钾离子，涂抹时间为3分钟，使用的磷酸三钾溶液与多肽溶液和ACPN溶液的体积比为1:1:1，例如均为5ml。其中实施例26的溶液中K3PO4的质量分数为3.2％，实施例27的溶液中K3PO4的质量分数为3.3％。
实验结果
实验中采用的脱矿牙本质样本通过以下方法制备：1)制作牙本质样本：选取新鲜无龋的离体第三磨牙，在低速精密切割机上，垂直于牙体长轴于牙冠中1/3切割牙体，暴露冠中部牙本质，厚约1mm。用砂纸逐级打磨抛光，冲洗，去除周边牙釉质，置4℃生理盐水中备用。2)建立脱矿牙本质模型：将牙本质片浸入0.5MEDTA(乙二胺四乙酸)二钠盐溶液(PH＝7.0)中浸泡，脱矿6小时。随后用50mM的Tris-HCL溶液清洗三次，从而得到脱矿的牙本质样本，完全脱矿层深约30-40μm。
(一)多肽浓度对比
本发明对实施例4-9中不同多肽浓度的牙科修复材料的再矿化效果进行了检验。本发明预先使用荧光基团接枝的E8G4DS多肽，可以在一定激发光源(488nm)下，发出绿色荧光。可以认为荧光的强度与多肽的含量成正比。用牙科用毛刷粘取多肽溶液涂抹于脱矿牙本质样本，涂抹时间为1分钟。在涂完多肽后用牙椅专用汽水枪冲洗约10秒，冲洗过量残留的多肽溶液。然后，对每个实施例的脱矿牙本质样本用激光共聚焦显微镜进行了观察。部分样品的激光反光共聚焦实验结果如图1A-1D所示。其中图1A-1D分别对应实施例4、实施例5、实施例7和实施例8，相应的多肽浓度为0.1mg/ml、0.5mg/ml、0.8mg/ml和1mg/ml。从图中可以看到，图1A中多肽0.1mg/ml荧光亮度明显较低，图1C中0.8mg/ml荧光亮度强于图1B中0.5mg/ml，但差异不大，图1D中1mg/ml荧光亮度较0.5mg/ml、0.8mg/ml荧光亮度无明显增强，实施例9中1.5mg/ml的荧光亮度也较0.5mg/ml、0.8mg/ml荧光亮度无明显增强。因此使用0.5mg/ml至0.8mg/ml的多肽浓度更适合。如果浓度超出该范围，多肽与I型胶原的结合没有显著提升，且造成了多肽的浪费及成本的提高。如果浓度过低，又难以保障后续的矿化过程。荧光进入脱矿牙本质的深度结果也显示实施例5-7的深度相近，约为40μm，较实施例4的深度明显增大，而与实施例8和9相近。在涂抹多肽溶液之后，再使用ACPN涂抹于脱矿牙本质样本，使用电镜观察其表面矿化程度。矿化结果与荧光亮度结果相匹配，实施例5-7的矿化程度较实施例4大，而与实施例8和9无区别。
(二)ACPN浓度对比
本发明对实施例6、12和13不同ACPN浓度的牙科修复材料再矿化效果进行了检验。其中，按照实施例13的ACPN浓度即0.4g/ml进行配置时，ACPN无法充分溶解于蒸馏水中，蒸馏水底部存在较多ACPN沉淀物，也不利于与牙本质表面接触，同时造成原料的浪费。按照实施例6和实施例12制得的牙科修复材料在矿化4周后的电镜结果分别如图2A和2B所示，图2A所示的实施例6的矿化结果最佳。
本发明还对钙磷溶液浸泡与涂抹ACPN的矿化效果进行了对比。采用相同的脱矿牙本质样品，实验组按照实施例2的要求进行涂抹，并在人工唾液中矿化4周，电镜结果如图3B所示；而对照组则在使用实施例2的多肽溶液涂抹1分钟后，再在钙磷溶液中浸泡4周，电镜结果如图3A所示。如图所示，可以看到本发明的矿化程度和晶体的致密性均优于钙磷溶液浸泡的方式。
(三)涂抹时间对比
本发明对实施例6和实施例14-17不同涂抹时间的牙科修复材料再矿化效果进行了检验。同样预先使用荧光基团接枝的E8G4DS多肽，在涂抹多肽溶液后使用激光共聚焦显微镜进行观察。实验结果表明，实施例6中多肽溶液涂抹时间1分钟为最佳，实施例14中涂抹时间3分钟与实施例6的1分钟的荧光强度无明显差异，实施例15中涂抹时间0.5分钟的荧光强度明显低于实施例6的1分钟。
ACPN的涂抹时间则以实际矿化样本的电镜检测结果为基准进行考虑，实验结果表明，实施例6在涂抹ACPN悬浊液3分钟后，可以得到很好地矿化效果。实施例16由于涂抹时间过短，矿化程度不高。实施例17的样本矿化程度与实施例6相当。
(四)脱矿牙本质再矿化实验及矿化后抗刷牙、抗酸蚀实验
为了便于扫描电镜(scanning electron microscopy，SEM)观察脱矿牙本质再矿化后表面及纵面矿化情况，在进行牙本质脱矿模型建立前对牙本质样本进行了特殊处理。在牙本质实验面通过中心点用金钢砂车针做深约0.5mm的十字标记，将牙本质片分为4个区域，非实验面在每个相应的区域又用金钢砂车针做深约0.5mm的标记平分每一个区域。经这样特殊处理的牙本质样本采用本实验脱矿牙本质建模方法得到了脱矿牙本质样本。脱矿牙本质样本再矿化完成后，SEM观察前对样本进行处理的方法为：每片样本分4部分放样本盒中的小格里(双面胶固定，放蒸馏水)，挑选宜于制作纵面的样本用镊子分开1/4部分的牙本质，以便用SEM观察矿化牙本质表面及纵面矿化情况。
实验分组：(1)空白组：即无多肽也无ACPN，需2个样本；(2)对照组：只涂抹实施例6的多肽溶液，不涂抹ACPN悬浊液，需2个样本；(3)实验组：按照实施例6的要求先涂抹多肽溶液，再涂抹ACPN悬浊液，样本经多肽及ACPN处理后即刻处理样本进行SEM观察，共需4个样本。(4)牙本质样本矿化4周后抗刷牙实验：实验模拟了1天、3天、7天刷牙次数。在专用模拟刷牙机上进行。刷牙头的力量设为150g，模拟的刷牙频率根据文献报道：1天为刷20次；3天为刷60次；7天为140次。需6个样本。(5)牙本质样本矿化4周后抗酸蚀实验：矿化4周后牙样本分别放到日常喝的可乐中5分钟及10分钟；需4个样本。上述实验共18个样本。
根据前期预实验矿化4周后牙本质样本可看到具有较好的矿化效果，因此，矿化时间设为4周。
具体实验方法：将脱矿的牙本质样本开始实验前用吸液管吸蒸馏水与样本呈450角冲洗样本，清洗3次，汽枪轻吹干牙片，牙科用毛刷粘0.6mg/ml浓度的多肽溶液涂抹牙本质样本1分钟，汽水枪冲洗约10秒，同时，在玻璃板上用塑料调刀调拌ACPN与蒸馏水为0.25g/ml，再用牙科用毛刷涂ACPN悬浊液3分钟，吸管吸蒸馏水与牙片成45度角冲洗表面多余ACPN，放一次性口腔盘中，全部样本处理完后，分别置样本器皿中。样本器皿用的是乐扣玻璃器皿，放人工唾液(按照ISO/TR 10271标准配制)约300ml，处理后的牙本质样本放置于多孔塑料盘中，塑料盘与乐扣器皿底部距离约有2cm。乐扣玻璃器皿放置于370的恒温水浴中。每2-3天更换人工唾液，并同时清除塑料盘中白色沉淀物。牙本质样本矿化4周后，进行样本处理，SEM观察样本表面及纵面矿化效果。请参阅图4A为脱矿牙本质样本的电镜图。图4B为空白组未涂多肽也未涂ACPN的脱矿牙本质样本在人工唾液中矿化4周后的电镜图。图4C为对照组涂多肽未涂ACPN的脱矿牙本质样本矿化4周后的电镜图。图4D为实验组在多肽及ACPN处理及矿化4周后的电镜图。图4E为实验组在矿化4周后再进行3天刷牙处理的电镜图。图4F为实验组在矿化4周后在可乐中浸泡5分钟的电镜图。从图中可以看到，空白组及对照组无明显的矿化，实验组取得了良好的矿化效果。实验组的牙本质样本矿化4周后抗刷牙实验及抗酸蚀实验显示牙本质再矿化效果未受明显影响，进一步证实通过多肽与ACPN材料的应用达到了脱矿牙本质原位再矿化的效果。
(五)多肽对比
本发明对实施例1-3和4-6中制得的牙科修复材料的再矿化效果进行了检验。其中实施例1-3使用结构式Ⅰ的多肽，实施例4-6使用结构式Ⅱ的多肽。按照上述方法矿化4周后，通过电镜观察可知，实施例4-6中使用结构式Ⅱ的多肽的再矿化效果普遍优于使用结构式Ⅰ的多肽。如图5A中为按照前述方法使用实施例1的牙科修复材料在矿化4周后的电镜结果图。图5B为使用实施例1的牙科修复材料在矿化4周后再进行3天刷牙处理的电镜图。从图5A和5B可以看出，其矿化程度及抗刷牙效果不及实施例6使用结构式Ⅱ的牙科修复材料。
SEQUENCE LISTING
<110> 中日友好医院
<120> 一种用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料及其应用
<130> 16100200
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Asp Ser Glu Ser Ser Glu Glu Asp
1 5 10 15
Arg
<210> 2
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 2
Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Glu Gly Gly Gly Gly Asp Ser Glu Ser
1 5 10 15
Ser Glu Glu Asp Arg
20

Claims (10)

1.一种用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，其特征在于，包括用于先后涂抹于牙本质表面的多肽溶液和纳米无定型磷酸钙悬浊液，其中多肽溶液和纳米无定型磷酸钙悬浊液在使用前是物理隔离的；
所述多肽溶液中含有多肽和水，其中所述多肽具有吸附钙离子以及与I型胶原蛋白结合的功能，所述多肽的浓度为0.5～0.8mg/ml；
所述纳米无定型磷酸钙悬浊液中含有纳米无定型磷酸钙和水，其中纳米无定型磷酸钙的浓度为0.2～0.3g/ml。
2.根据权利要求1所述的用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，其特征在于，所述多肽具有如SEQ NO.1所示的氨基酸序列，且其中的丝氨酸均经过磷酸化处理，其结构式如式Ⅰ所示：
3.根据权利要求1所述的用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，其特征在于，所述多肽具有如SEQ NO.2所示的氨基酸序列，且其中的丝氨酸均经过磷酸化处理，其结构式如式Ⅱ所示：
4.根据权利要求2或3所述的用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，其特征在于，所述多肽溶液和/或纳米无定型磷酸钙悬浊液中还含有聚乙二醇，其中聚乙二醇的分子量为20000～50000，浓度为1g/ml～2g/ml。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，其特征在于，所述多肽溶液或纳米无定型磷酸钙悬浊液中还添加有质量分数为3.5％～3.8％的氯化钾。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，其特征在于，所述多肽溶液或纳米无定型磷酸钙悬浊液中还添加有质量分数为3％～3.5％的磷酸三钾。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，其特征在于，所述牙科修复材料还包括在纳米无定型磷酸钙悬浊液之后涂抹于牙本质表面的磷酸三钾溶液，该溶液中磷酸三钾的质量分数为3.2％～3.3％。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料在制备用于治疗牙体组织疾病或者增强牙本质树脂粘接强度的药物或护理剂方面的应用。
9.一种促进牙本质再矿化的方法，其特征在于，使用权利要求1-6中任意一项所述的用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，先将所述多肽溶液涂抹于牙本质表面1～2分钟，再将纳米无定型磷酸钙悬浊液涂抹于牙本质表面2～4分钟。
10.一种促进牙本质再矿化的方法，其特征在于，使用权利要求7所述的用于促进牙本质再矿化的牙科修复材料，先将所述多肽溶液涂抹于牙本质表面1～2分钟，再将纳米无定型磷酸钙悬浊液涂抹于牙本质表面2～4分钟，最后将磷酸三钾溶液涂抹于牙本质表面2～4分钟。
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