CN1284166A - 细胞电位测量电极及使用这种电极的测量设备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及低阻抗细胞电位测量电极组件,其通常在绝缘基底上具有多个微电极以及具有包围包括微电极区域的一个壁。该装置适于使用微电极测量被监测样本的电生理学活性,同时在微电极区域内培养那些细胞或细胞组织。本发明利用独立参考电极来降低整个系统的阻抗并从而降低测量数据中通常固有的噪声。最好通过用于控制被监测样本周围环境的物理的壁来包围微电极。

Description

细胞电位测量电极及使用这种电极的测量设备
本发明涉及低阻抗细胞电位测量电极组件，其通常在绝缘基底上具有多个微电极以及具有包围包括微电极的区域的一个壁。该装置适于使用微电极测量被监测样本的电生理学活性，同时在微电极区域内培养那些细胞或细胞组织。本发明利用独立参考电极来降低整个系统的阻抗并从而降低测量数据中通常固有的噪声。最好通过用于控制被监测样本周围环境的物理壁来包围微电极。
细胞电位测量设备已被改进用于测量活性或由神经细胞、其它细胞、或细胞组织(例如，日本的Kokai 8-62209)的活性产生的电位，而不用将玻璃电极或类似物插入所述细胞中。
通过将玻璃电极或类似物插入细胞中来测量细胞电位可能会破坏该细胞。细胞电位的长时间测量非常困难。同时测量多个位置更加困难；存在对能放置到测量电极阵列中的电极数量的限制，以及同样难于充分确定测量电极上样本的位置。相反，使用基底上具有多个微电极的细胞电位测量电极(具有包围包括微电极的区域的一个壁)，允许在由壁包围的区域内进行细胞培养。并允许同时测量多个位置的电位而不会破坏那些细胞。
这些细胞电位测量装置测量相对于参考电位的细胞电位。在Kokai8-62209中讨论了一种这样的方法。当通过将一个微电极用作参考电位(即，用作连接到培养基电位的公共参考电极)，将64个微电极布置为8列8排时，通过使用剩余的63个微电极可同时测量其它63个位置的细胞电位。
然而，当测量很低的电平或微电位如细胞电位时，噪声是一个问题。噪声电平随参考电极的选择形式和位置极大地变化。如上所述，当使用一个微电极作为参考电极时，由于高的噪声电平，通过使用剩余的63个微电极来同时测量其它63个位置的电位是不可能的。当参考电极和测量电极为一个接一个彼此对应时，可在非常低的噪声电平状态下测量电位；但是，如果使用64个微电极，例如，相当于32个参考电极和32个测量电极，仅能同时测量32个位置。
理论上，必须限制参考电极的数量以同时测量尽可能多位置的电位。
如Kokai 8-62209中的图14中所示，用布置成一排的8个微电极作为参考电极并且7个测量电极中的每个和每个参考电极相关联，从而可同时测量7×8=56个位置的电位。如果用56个微电极作为测量电极，即，通过使用布置成一排的8个微电极作为参考电极，与使用所有64或63个作为测量电极的情况相比，测量点的损耗约为12％。然而，甚至当7个测量电极和一个参考电极同时使用时，噪声依然很大。由于噪声，难于检测细胞电位的微小变化。
而且，如Kokai 8-62209中的图14中所示，当在多个微电极上放置细胞或细胞组织的切片S时，不应将切片S放置在用作参考电极的微电极的排上。由于当通过显微镜观察该切片时，切片S必须用镊子夹持并移动，所以这样的放置需要技巧并很困难。放置切片S使得一排中的8个微电极被完全暴露同时剩余的56个微电极用该切片覆盖是极其困难的。如果切片S被放置为使得一排中的8个微电极被完全暴露，通常剩余的56个中的一些也被暴露，从而减少了同时测量的位置数。
本发明旨在解决这样的问题。本发明提供一种对噪声不敏感的细胞电位测量电极，并且如果在放置要测量的细胞或细胞组织的切片时定位不精确，通过有效利用所有可用微电极也能够同时测量很多位置的电位。
本发明的细胞电位测量电极最好包括在绝缘基片上的多个微电极、用于将微电极连接到微电极区域外的一些范围上的导电图形、连接到该导电图形端部的电触点、覆盖导电图形表面的绝缘膜、以及包围包括绝缘膜表面上的微电极的区域的一个壁。本发明的参考电极具有比测量微电极的阻抗更低的阻抗。它们分别放置在由壁包围的区域中的多个位置上并通常与微电极有特定距离。电触点通常还被连接到用于每个参考电极布线的导电图形和导电图形端部之间。用于参考电极布线的导电图形的表面通常用绝缘膜覆盖。
根据本发明，由于专用的参考电极被设在远离多个测量微电极区域的多个位置上，所以易于将细胞样本切片放置为覆盖所有微电极而不与参考电极接触。参考电极通常具有，例如，比测量微电极更大的区域，从而阻抗更小。因此，即使通常被连接到测量位置的多个参考电位，噪声电平也是很小的。所以，公共参考电极可与多个测量微电极同时使用。此外，由于多个参考电极的每个负责多个测量电极，通过使用所有的微电极，细胞电位可容易地被同时测量。
优选地，多个参考电极被放置成与多个微电极区域有几乎相等距离和几乎相等角度的间隔。“几乎相等角度的间隔”意味着当从上面观察多个微电极区域时，多个参考电极从该区域在等角射线上延伸。更好地，以矩阵的形式放置多个微电极，其中的4个参考电极被设置在保持该矩阵的区域对角延伸线上。在这样的对称布置中，每个微电极的噪声电平被平均。
作为一个具体的例子，微电极位于侧边为例如0.8至2.2mm(在300μm微电极间距的情况中)或0.8至3.3mm(在450μm微电极间距的情况中)的矩形阵列中。4个参考电极位于一侧为5至15mm的矩形的四个角上。更好地，64个微电极被以约100至450μm的中心间距布置为8排8列，最好约为100至300μm。
为了将参考电极的阻抗设为比微电极的阻抗足够小，参考电极区域优选是微电极区域的4至25倍(更好为16倍)。作为一个具体的例子，每个微电极的区域优选约在4×102和4×104μm2之间，并且每个参考电极的区域优选约在64×102和64×104μm2之间。
优选地，微电极和参考电极由相同的材料形成以简化制造过程并获得成本效益。更优选地，微电极和参考电极由铟-锡氧化物(ITO)膜上的镀镍、镀金和铂黑层形成。镀铂后，参考电极的阻抗优选约在2-3千欧之间。
绝缘基底(例如，玻璃基底)可以是接近为正方形。多个电触点可被连接到导电图形的端部并优选被放置在绝缘基底的四个侧边上。结果，易于设计多个微电极和参考电极的布线图。由于使得电触点的间距相对较大，通过电触点与外部单元的电连接同样很容易。
微电极区域通常很小。当通过显微镜观察样本时，难于区分位置与垂直和横向方向。希望将索引微标放置到微电极区域附近以允许通过显微镜可视地识别不同的方向、轴、和位置。
本发明的最优选细胞电位测量设备由具有细胞电位测量电极的细胞放置装置、用于与电触点接触的触点、以及用于通过从上和下夹持来固定绝缘基底的电极夹持器组成。在本发明的一个改型中，信号处理器被放置在微电极矩阵或区域附近。细胞电位测量电极可被电连接到细胞放置组件装置上，从而处理样本产生的并在每个这样的微电极和参考电极之间测量的电压信号。细胞电位测量组件通常包括由壁包围的一个区域，用于培养样本细胞或细胞组织。其最好还包括一个光学装置，用于光学地放大并观察由壁包围的一个区域中培养的细胞或细胞组织。该细胞电位测量设备最好还包括一个用于存储通过光学装置获得的放大图象的图象存储装置。
图1是表示本发明细胞电位测量设备的整体结构的方框图。
图2是包括本发明细胞电位测量设备的细胞放置装置的分解图。
图3是表示细胞电位测量设备和用于其布线的导电图形的中部的微电极的一个例子的局部平面图。
图4是表示细胞电位测量电极的整体结构的平面图。
图5是细胞电位测量电极的一个断面的示意图。
图6是表示通过上下夹持器夹持来固定细胞电位测量电极的一个状态的平面图和侧断面图。
图7是细胞电位测量电极和图6中的上和下夹持器的透视图。
图8是设在上夹持器中的触点金属配件的侧视图。
图9是表示在设在细胞电位测量电极中的参考电极为50微米见方大小的情况中的噪声电平的波形图。
图10是表示在设在细胞电位测量电极中的参考电极为50微米见方大小的情况中的噪声电平的波形图。
图11是表示在设在细胞电位测量电极中的参考电极为200微米见方大小的情况中的噪声电平的波形图。
图12是表示使用常规细胞电位测量电极的细胞电位测量方法的一个例子的方框图。
图1表示使用根据本发明制作的细胞电位测量电极和参考电极的整个细胞电位测量设备的一个典型个例子。该细胞电位测量设备包括一个组合的细胞放置装置1、一个光学观察装置20、一个计算机30、和一个用于维持样本培养环境的细胞培养系统40，其中，细胞放置装置1包括本发明细胞电位测量电极、光学观察装置20包括一个倒置显微镜21以用于光学地测量放在细胞放置装置1中的样本或细胞，计算机30用于产生一个刺激信号到细胞并用于处理细胞的输出信号。
除了细胞放置装置被放置在其上的倒置显微镜21外，光学观察装置20还包括一个用于显微镜21的SIT摄象机22、一个高清晰度显示器23、和一个图象存储装置24。高清晰度显示器23还可用作计算机30的显示器。
计算机30通常是其中安装有测量软件的个人计算机(PC)。计算机30和细胞放置装置1通过一个用于测量的I/O板被连接。I/O板包括一个A/D转换器31和一个D/A转换器32。A/D转换器31通常用于测量和转换获得的电位；而D/A转换器32是对样本的刺激信号。例如，A/D转换器31可具有16位、64信道、以及D/A转换器32具有16位、8信道。
安装在计算机30中的测量软件可包括用于设置产生刺激信号条件、形成刺激信号、以及用于记录获得的检测信号的软件。通过使用这样的测量软件，计算机30可包括用于产生细胞刺激信号的装置和用于处理从细胞检测到的信号的装置。计算机30也可控制光学观察装置(SIT摄象机和图象存储装置)和细胞培养系统。
下面逐屏来描述理想测量软件的功能概况。
在一个参数设置屏上，通过用键盘或鼠标在屏幕上画出刺激波形来设置复杂的刺激条件。如果记录条件的设置为64输入信道和10kHz的抽样率，计算机能处理连续的记录达几小时。而且，可通过用鼠标或钢笔指出显示在屏幕上的显微镜图象来指定提供刺激信号的电极和拾取细胞的检测信号的电极。通过键盘可理想地设置细胞培养系统40的温度、pH、和其它条件。
在记录屏上，可实时显示从细胞检测到的自发活动电位或感应电位。另外，通过在细胞的显微镜图象上覆盖可显示被记录的自发活动、电位或感应电位。当测量感应电位时，显示整个被记录的波形。当用限幅鉴频器或波形识别器通过尖峰信号检测功能来测量自发活动电位时，被记录的波形仅在检测到自发活动的产生时被显示。与被记录波形的显示一起，也可实时显示测量参数(如，激励条件、记录条件、温度、pH等)。同时设有报警功能，用于当温度或pH等超出允许范围时报警。
关于数据分析或处理，傅立叶函数变换(FFT)分析、一致性分析、和相干性分析是所希望的。可用的功能可包括使用波形识别的单个尖峰信号分离功能、暂时外形显示功能、形态显示功能、和电流源通量分析功能。可通过在图象存储装置中存储的显微镜图象上覆盖来显示这些分析结果。
当从计算机30发出刺激信号时，通过D/A转换器32和隔离器33将该刺激信号送到细胞放置装置上。细胞放置装置1包括一个细胞电位测量电极，如后面所述，其由以矩阵式排列在玻璃基底上的64个微电极形成，并具有一个用于保持样本(如，细胞或细胞组织的切片)与微电极及其培养液接触的包围壁。被送到细胞放置装置1上的刺激信号被提供到64个微电极之外的任意电极上并接着被提供到样本上。
出现在每个微电极和参考电位(其是培养液的电位)之间的感应的、引发的或自然电位通过64信道高灵敏放大器34和A/D转换器到计算机30中。放大器34的放大系数可以是，如，约80至100dB，例如，在频带约为0.1至10kHz，或至20Hz。然而，当用低通滤波器测量由刺激信号感应的电位时，频带约为100Hz至10kHz。自然电位通常被用于100Hz至20kHz的范围中。
细胞培养系统40通常包括一个温度控制器41、一个培养液循环装置42、以及一个用于提供如空气和二氧化碳的混合气体的进给装置43。细胞培养系统40可被代替为由商用微型培养箱、温度控制器、和二氧化碳汽缸组成。微型培养箱可被用于通过珀尔帖元件控制在0至50℃温度范围内，可应用于3.0ml/min或更小的液体进给速率和1.0升/分钟或更小的气体流速。或者，可使用装有温度控制器的微型培养箱。
参考图2中的分解图，详细说明细胞放置装置1的结构(图1中所示)。优选的细胞放置装置1可由一个细胞电位测量电极(也称为集成多电极或微电极组件)、夹持器3和4、以及用于固定夹持器的印刷线路板5组成，其中细胞电位测量电极2具有一个设在透明玻璃基底上的圆柱形壁6并在其内侧区域具有多个微电极，夹持器3、4被分为两部分用于通过从上面和下面夹持来固定细胞电位测量电极2。
图3示出了该玻璃基底的详细情况。构成细胞电位测量电极(集成多电极)2的玻璃基底的大小为厚1.1mm，并约为50微米见方。在该玻璃基底的中部，64个微电极11被形成在8x8的矩阵式中。微电极被相互绝缘并与参考电极绝缘。用于布线的导电图形12被连接到每个微电极11上。微电极11可以约为50微米见方，以及相邻电极中心之间的距离约为150微米。描述的64个微电极11从而被表示在8×8的矩阵式中，形成的矩形区的一个侧边约为1.1mm。
尽管本发明的描述包括特殊大小和区域的许多具体参数，但本发明并不局限于此；其仅用于引导目的并不界定本发明，已描述的除外。
而且，如图4中所示，参考电极10形成在从玻璃基底中部矩形区域的对角延伸线上的四个位置，微电极设在所述基底上。参考电极彼此绝缘并与微电极绝缘。这些参考电极10也通过用于与微电极11同样布线的导电图形12被连接到位于玻璃基底四个侧边上的电触点7上。参考电极10以与微电极11同样的过程形成，如下所述，但是大小极大地大于例如一边约为200微米的矩形微电极11的大小。因此，与约50微米见方的微电极11之一相比，矩形区域较大，优选约为大于16倍，以及通过该部分，参考电极10的阻抗比微电极11的阻抗小。
参考电极10的位置优选在从璃基底中部的矩形区域的对角延伸线上，微电极设在所述基底上。在这种改型中的参考电极10位于距矩形区域中心约6mm的位置。换句话说，其被放置在一边约8.5mm的正方形的四个角上。
此外，如图4中所示，在玻璃基底的四个边的每个上有17个电触点7。这些电触点7通过导电图形12被连接(一个接一个)到64个微电极11的每个和四个参考电极10上。17个电触点的间距被理想地间隔成通用连接器的间距1.27mm。以下通过参考图5中的断面图来说明这种集成多电极2的制造过程。图5中的描述，为了易于说明，并非按比例的。
在玻璃基底13的表面上，提供了一个厚为150nm的ITO(铟锡氧化物)膜，并通过光刻胶和蚀刻形成导电图形12。厚约为1.4微米的负感光性聚酰亚胺膜被设在其上，并形成一个绝缘膜14。在微电极11(或可选择的参考电极100)和电触点7部分上，ITO膜被暴露，接着进行厚为500nm的镀镍15和厚为50nm的镀金16。
通过使用硅树脂粘合剂(参见图2和图4)，相应于内径约为22mm、外径约为25mm、以及高为8mm的壁的聚苯乙烯或玻璃圆柱件6可以被放置在玻璃基底的中部上。最优选的粘合剂为RTV(室温硫化)硅树脂、特别是使用酸固化系统的那些物质。由于固化步骤中产生的醋酸，这些物质产生低毒性。两个有用的种类包括KE42T(Shin-EtsuSilicone)和Silastic Medical Adhesive Silicone Type A(Dow Coning)。圆柱形壁件6被示出，但壁可以是椭圆的，从而能便于样本取放。壁件6附贴在玻璃基底的中部，即，成为与其中设有64个微电极的矩形区域的中部成一线的状态。在由该圆柱件6包围的区域中，培养细胞和细胞组织。该圆柱件6填充有，如，1wt.％的氯铂酸、0.01wt.％的醋酸铅、和0.0.25wt.％的盐酸水溶液，以及通过通入20mA/cm2的电流1分钟，铂黑11a(或可替换地，参考电极铂黑10a)被沉淀在微电极11和参考电极10的表面上。
圆柱件6内的区域有时被称为“测量区域”其包括包含微电极11和参考电极10的区域。参考电极被放置在圆柱件6的内表面上也在本
发明的范围内。
在集成多电极2的一个角，设有索引或表示方向的箭头标记17，用与微电极11和参考电极10相同的制作过程来形成该箭头标记17。然而，表面仅涂敷有镀金层，并没有形成铂黑。箭头标记17的长度和宽度都约为5毫米。而且，在设置微电极11的矩形区域的一个角附近，设有一个小的索引标记，例如，与箭头标记相似的微标记18。用肉眼看不到该微标记18，但通过测量装置的光学观察装置可从放大的示图中分辨出与箭头标记17一样的图形，从而可识别方向、位置、轴等。象箭头标记17一样，用与微电极11和参考电极10相同的制作过程也可形成该箭头标记18。
在图2中，集成多电极2被夹在夹持器3和4之间，以同样的方式进行电连接。夹持器3、4通常是聚合物的。台阶部分用于夹持集成多电极2的边缘，中部形成有矩形开口。上夹持器3设有一对扣件8和17×4对触头金属区域9。图6(A)示出了用于夹住并固定集成多电极2的夹持器3，4的俯视图，图6(B)为其侧视图(断面B-B)，以及图7为其立体后视图。如这些图所示出的，扣件8由上夹持器3的两个对面侧上的轴销8a支持并可绕其旋转。如图7中所示，槽4a形成在下夹持器4后侧的两个对面侧中。扣件8的突起8b装在槽4a中，上、下夹持器3、4在夹住集成多电极2的状态中被紧紧固定。
通过加工弹性和导电的金属板如镀镍和金的铍-铜弹簧用合金，形成设在上夹持器3上并与集成多电极2的电触点7对应的全部68个触点金属配件9。金属配件9具有如图8中所示的截面形状。即，金属配件9包括一个销9a、其基底部分9b、和通过一个曲部9c从基底部分9b延伸出的动触点部分9d。在这种结构中，动触点部分9d可从基底部分9b弹性地移位。在上夹持器3中，在68个(17×4)位置中形成用于插入触点金属配件9的销9a的孔和用于安装基底部分9b的槽。
如图2和图6(B)中所示，由于触点金属配件9被插入和固定在孔和槽中，销9a从上夹持器3上突起。触点金属配件9具有基底部分9b的长度不同的两种形式。交替地布置两种大小的配件9，沿两种Z形排来布置从上夹持器突出的16个销9a。如下文所述的那样，这些销9a被连接到装在印刷线路板5上的连接器上以与外部连接。
当触点金属配件9被插入并附贴于上夹持器3的孔和槽中时，触头金属配件9的动触点部分9d从上夹持器的下侧突出。由于夹持器3、4被固定到集成多电极2的两侧上，每个触点金属配件9的动触点部分9d与集成多电极2的电触点7接触，并且通过曲部9c的弹性变形，给定的接触压力被施加到触点区域。这样，用于通过导电图形12连接到集成多电极2的微电极11和参考电极10上的电触点7以与触点金属配件9相比较在低接触电阻(30毫欧或更小)处被电连接。
如上所述，在与集成多电极2电接触的状态下紧紧固定集成多电极2的夹持器3、4被电连接并被固定到印刷线路板5上，如图2中所示。从集成多电极2的微电极11和参考电极10到导电图形12、电触点7和触点金属配件9的电连接通过印刷线路板5被进一步连接到上述细胞电位测量设备上。通过使用印刷线路板5简化了测量设备上集成多电极的处理过程。
如图2中所示，印刷线路板5可以由如玻璃环氧树脂双面基底制成。连接器5a设在形成于印刷电路板5中部的圆形开口的周围四个位置的后侧。由于从上夹持器3的表面上的四个位置以两种Z形排突出的16个销9a被插入到各相应连接器5a中，集成多电极2和夹持器3、4的组件被固定到印刷线路板5上并被电连接。
在印刷线路板5的两个边缘5b，可看到两个边缘连接器的2.54mm间距的电触点。这些电触点和中心连接器5a被连接到导电图形5c中。两个连接器5a的内排通过表面图形被布线，而外排通过后侧图形布线，以及34每个在两个边缘5b的表面和后侧上，也就是说，形成总共68个电触点。为了使得机械固定可靠，通过用螺钉紧固，上夹持器3可被固定到印刷线路板5上。
通过图4来描述集成多电极2的参考电极10。参考电极10通常浸入培养液中作为测量每个微电极中产生的电位的参考电位。因此，每个微电极11被连接到放大器34(图1)的一个输入端上，参考电极10被连接到每个放大器的参考电压端上。64信道放大器被分成每组16信道的4组，四个参考电极的每个通常被共同连接到用于16信道的一组参考电压端上。
首先，如图4中所示出的，优选地，把4个参考电极10定位在包含微电极11的中部矩形区域的对角延伸线上。通常，这是为了便于图形布线。而且，为了易于放置细胞或细胞组织的切片以覆盖所有的64个微电极而不覆盖四个参考电极，设在微电极11的中部矩形区域和参考电极10之间的距离应当合理地尽可能大。此外，通过与矩形区域的中部等距离放置四个参考电极10，出现在每个微电极中的噪声电平大致均匀。尽管上文已精确指定了参考电极的位置，但数值并不是绝对的，其仅用于指导。
参考电极10的大小可以是上述微电极区域的4-64倍，优选约为16倍。结果，阻抗平衡于放大器的测量电位输入侧和参考电位输入侧之间，并使得噪声最小。例如，通过以提到的相同处理过程形成微电极和参考电极并通过设置参考电极的面积是微电极面积的16倍，16个微电极的阻抗和一个参考电极的阻抗近似相等。
例子
该例子示出了包括如上所述的集成多电极的系统和50微米见方以及200微米见方的参考电极之间的噪声电平的区别。图9和10示出了那些可比的噪声电平。
我们制作分别具有50微米见方的参考电极和200微米见方的参考电极的集成多电极(如图4中所示)。每个集成多电极具有圆柱件6。如通常用于细胞组织培养的相同培养媒质被放置在圆柱件6内。为了限制所产生的信噪比，没有细胞或细胞组织放置到微电极上。如图11中所示，在64个微电极中，中间的7个位置(信道I至5、7、8)被测量。
图9表示50微米见方的参考电极的噪声波形图，图10是200微米见方的参考电极的噪声波形图。在每个图中，纵轴上的电压为0.02mV/div，横轴上的时间为5.0ms／div。比较图9和图10可见，与50微米见方的参考电极(图9)相比，当参考电极为200微米见方(图10)时，噪声电平明显较小。另外，如现有技术中描述的那样，通过使用64个微电极之一作为负责16个微电极的参考电极，噪声电平与图9中一样大。
如这里所说的，根据本发明的细胞电位测量电极和设备，噪声影响小，并且如果设置需要测量的细胞或细胞组织的切片时定位不很精确时，所有的微电极被有效地利用，并可同时测量多点的电位。

Claims (24)

1．一种细胞电位测量电极组件，其适于测量神经系统样本中的电位，包括：
a.多个测量微电极，其互相绝缘并位于测量区域中的绝缘基底上。
b.多个参考电极，在所述测量区域互相绝缘，当以lkHz，50mA在覆盖所述测量区域的电解液中测量时，每个所述多个参考电极具有小于每个所述测量电极的阻抗。
2．权利要求1的细胞电位测量电极组件，其中多个参考电极中每个的面积大于多个测量电极中每个的面积。
3．权利要求2的细胞电位测量电极组件，其中多个参考电极中每个的面积是多个测量电极中每个的面积的4至25倍。
4．权利要求2的细胞电位测量电极组件，其中所述多个测量电极中每个的面积是4×102至4×104平方微米，多个参考电极中的每个的面积的64×102至64×104平方微米。
5．权利要求1的细胞电位测量电极组件，其中多个测量微电极中的每个位于所述测量区域的阵列中。
6．权利要求1的细胞电位测量电极组件，其中64个微电极以100至450微米的中心间距被布置为8排8列。
7．权利要求1的细胞电位测量电极组件，其中多个测量微电极中的每个和多个参考电极中的每个被连接到测量区域外的位置。
8．权利要求l的细胞电位测量电极组件，其中测量区域由一个壁包围。
9．权利要求8的细胞电位测量电极组件，其中所述壁是圆形的。
10．权利要求8的细胞电位测量电极组件，其中所述壁是椭圆形的。
11．一种细胞电位测量电极，其包括设置在绝缘基底上的多个微电极、用于所述微电极布线的导电图形、连接到所述导电图形的端部的电触点、覆盖所述导电图形表面的绝缘膜、和包围包含所述绝缘膜上的微电极的区域的壁，该细胞电位测量电极在由所述壁包围的区域内培养细胞或细胞组织时用于测量电生理学活性，
其中阻抗比所述微电极小的参考电极被分别布置在由所述壁包围的区域中的多个位置上，并与所述微电板的分布区域存在一定的距离，电触点还被连接在用于每个参考电极布线的导电图形和所述导电图形的端部之间，并且用于所述参考电极布线的导电图形表面用所述绝缘膜覆盖。
12．权利要求11的细胞电位测量电极，其中所述多个参考电极以离所述多个微电极分布区域近似相等的距离并以近似相等的角度被布置。
13．权利要求12的细胞电位测量电极，其中所述多个微电极被布置在矩形区域中的矩阵中，所述参考电极的四个被布置在所述矩形区域的对角延伸线上。
14．权利要求13的细胞电位测量电极，其中所述微电极位于一个侧边为0.8至3.3mm的矩形的矩阵阵列中，所述4个参考电极位于一侧为5至15mm的矩形的四个角上。
15．权利要求14的细胞电位测量电极，其中64个微电极以100至450微米的中心间距被布置为8排8列。
16．权利要求11的细胞电位测量电极，其中所述参考电极的面积是所述微电极面积的4至25倍。
17．权利要求16的细胞电位测量电极，其中所述参考电极的面积是所述微电极面积的16倍。
18．权利要求11的细胞电位测量电极，其中所述微电极的面积是4×102至4×104平方微米，所述参考电极的面积的64×102至64×104平方微米。
19．权利要求11的细胞电位测量电极，其中所述微电极和所述参考电极由相同的材料形成。
20．权利要求19的细胞电位测量电极，其中所述微电极和所述参考电极是在铟-锡氧化膜上设置镍镀层、金镀层、和铂黑形成。
21．权利要求11的细胞电位测量电极，其中所述绝缘基底近似为正方形，连接到所述导电图形的端部的多个电触点被分配并设置在所述绝缘基底的四个侧边上。
22．权利要求11的细胞电位测量电极，其中当被放大时用于肉眼识别方向的索引微标记被设在所述微电极布置的区域附近。
23．一种细胞电位测量设备，其包括：
细胞放置装置，其具有权利要求11至12中的任意一个中的细胞电位测量电极，和用于与其电触点接触的触点金属，以及包括用于通过从上面和下面夹持来固定所述绝缘基底的电极夹持器，
信号处理器，其被电连接到所述细胞放置装置上以通过在由壁包围的一个区域中培养的细胞或细胞组织的活动来处理在所述细胞电位测量电极的每个微电极和参考电极之间产生的电压信号，以及
光学装置，其用于光学地放大和观察在由壁包围的一个区域中培养的细胞或细胞组织。
24．权利要求23的细胞电位测量设备，还包括一个用于存储由所述光学装置获得的放大图象的图象存储装置。
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