CN1262103A - 治疗脑血管病的中药提取物复方 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗脑血管病的药物组合物,该药物组合物含有盐酸川芎嗪15—30%、三七总皂甙40—60%、银杏提取物15—40%。本发明药物组合物经药理、毒理实验证明是一种作用温和持久的药物,能增强抗应激及耐力,可有效防止血栓的形成,促进脑膜微循环,增加血流量,防治局部脑缺血,改善运动行为。

Description

治疗脑血管病的中药提取物复方

本发明涉及一种治疗脑血管病的药物组合物，尤其是涉及中药三七、川芎、银杏叶提取物的治疗脑血管病的药物组合物。

脑血管病，特别是脑栓塞是中老年人的一种常见疾病，目前已经发现，一些中草药治疗脑栓塞有效，如：三七、川芎、银杏叶等。已有人从这些植物中提取出有效组分进行药用[见《中华人民共和国药典》1977，P452；王永法，《云南中医中药杂志》，1997，18(4)；钱天香等，《国外医学·植物药分册》，1997，12(4)]，但是，每种药物的提取物都有其局限性，单独使用的效果不明显。

本发明的目的是克服单独使用一种植物成分的局限性，研制出一种毒性小、作用明显持久的新型的中药有效组分组合而成的药物组合物。

本发明药物组合物中各组分的比例如下：盐酸川芎嗪15-30％、三七总皂甙40-60％、银杏提取物15-40％。

本发明药物组合物还含有辅料，辅料含量为1-20％，辅料可以是淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇。

制成注射剂时，辅料可以是乳糖、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、聚乙二醇，含量为5-20％，制成口服剂时，辅料可以是淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶，含量为1-10％。

可将本发明药物组合物制成注射剂(如注射液、粉针剂)和口服制剂(如胶囊)等。

本发明药物组合物的制备方法如下：

1.原料药的制备

三七总皂甙的制备方法见钱天香等使用的方法[《国外医学·植物药分册》1997，12(4)]。

银杏总黄酮的制备方法见杨崇仁等使用的方法[《云南植物研究》，1982，6]。

盐酸川芎嗪的制备见[《中华人民共和国药典》，1977]。

2.注射液的制备

分别用少量生理盐水溶解本发明药物组合物的三种原料药，加入吐温80适量，研磨均匀，再加生理盐水后脱色，抽滤至溶液澄明，装于盐水瓶中，密封，沸水加热灭菌；再将三种澄明液混合，调pH至5，补加生理盐水至适量，抽滤至澄明，即得注射液。

3.粉针剂的制备

将本发明药物组合物的三种原料药与辅料混合，辅料的用量为5-20％，用注射用水溶解，调节pH至6-7，脱色，抽滤，至溶液澄明，再用微孔滤膜精滤，冷冻干燥，即得粉针剂。

辅料可以为：乳糖、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、聚乙二醇。

4.口服制剂的制备

将本发明药物组合物的三种原料药与辅料混合，辅料的用量为1-10％，过筛后，可按口服制剂的常规工艺制成口服制剂；如：胶囊、片剂等。

辅料可以为：淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶。

本发明药物组合物有如下效果：

1.促进脑膜微循环，增加血流量。

2.防治局部脑缺血，尤其在改善运动行为方面较为明显。

3.具有较好的抗凝血作用，并能作用于凝血过程的多个环节，小剂量的药物作用温和。

4.不但能有效的防止血栓的形成，而且可以溶栓，并在一定程度上促进溶酶的活性。

5.对正常大鼠全血粘度无明显影响，但在病理状态下有较明显的降低全血粘度的作用。

6.能够增强抗应激及耐力。

7.作用温和持久。

下面用实施例详细说明本发明药物组合物。

将盐酸川芎嗪20g、三七总皂甙45g、银杏提取物30g、乳糖5g分别用少量生理盐水溶解后，加入3g吐温80，研磨均匀，然后加入生理盐水至体积为1000ml，脱色，抽滤至滤液澄明，装于盐水瓶中密封，沸水加热灭菌；再将三种澄明溶液混合，调pH至5，补加生理盐水至体积为5000ml，抽滤至溶液澄明，即制成规格为100mg/5ml的注射液。药效学实验：

1.对脑膜血流量的作用

我们以JI-200激光多普勒微循环仪测量正常小鼠脑膜血流量，该药用量为16.65、33.3、66.7mg/kg时，其血流量分别增加8.3±5.2、18.8±5.2、21.3±4.9％。生理盐水组为4.1±5.4、4.0±6.1、3.1±4.1％。二组相比具有显著差异(P＜0.05)。表明该药能增加小鼠脑膜血流量，且有一定的量效关系。

2.对血小板聚集能力的作用

体外对抗ADP诱导血小板聚集实验表明，该药具有较明显的抑制血小板聚集的作用，其半数有效剂量为1.2449±0.0012mg/kg。

3.对清醒小鼠不完全性全脑缺血的作用

在进行完颈总动脉结扎手术的准备工作，并待小鼠清醒后，尾静脉给予不同剂量的药物，15分钟后，结扎双侧颈总动脉，观察小鼠反应，以及翻正反射消失的时间，以判断药物对脑缺血小鼠的保护作用。结果表明，该药能够防治小鼠脑缺血，其半数有效剂量为40.9±1.07mg/kg，LD₅₀为1094.2±1.057mg/kg，治疗指数为26.75(1094.2/40.926)。

4.对大鼠局部脑缺血的作用

对Wistar大鼠行大脑中动脉结扎手术，造成局部脑缺血，观察该药对脑缺血的保护作用。术前静脉给药，术后12小时给药1次。分别从行为积分、脑水肿、脑坏死重量等进行考察。结果表明，该药有明显的保护作用。药物    剂量     行为积分    水肿百分比     脑坏死比

    (mg/kg)  (24小时)    (湿重/干脑)生理盐水         9.1±1.1     4.79±0.48    0.26±0.02STR      53      2.6±1.58^** 4.41±0.41^*  0.12±0.05^*STR      26.7    4.3±2.45^** 4.64±0.77    0.14±0.07^*STR      13.3    4.9±2.68^** 4.56±0.41    0.17±0.06尼莫地平 100     1.3±0.67^** 4.34±0.26^*  0.13±0.01^*

STR是本发明药物组合物的代号

^*，^**与生理盐水组相比，P＜0.05，P＜0.01。

5.对小鼠全脑缺血及缺氧的保护作用

取小鼠10只，给药7天，然后断头，记录其张口持续时间，并测脑乳酸、ATP。结果表明，该药能明显延长小鼠断头后张口持续时间，增加脑组织中ATP的含量，但对乳酸作用不明显。断头前所做的常压耐缺氧实验表明，该药能明显增加小鼠的耐缺氧能力，延长存活时间。

6.对血栓形成的作用

以Wistar大鼠为实验对象，分别从三个方面对该药在血栓形成方面的作用进行考察。结果表明，该药对血栓形成有明显的防治作用。药物     剂量      动静脉通路    体外血栓形成    纤维蛋白溶解

    (mg/kg)    血栓重(mg)    血栓重(mg)      面积(mm²)(18h)生理盐水           20.05±3.82    35.2±3.83           0STR      53.0      9.1±2.85^**   4.4±3.72       71.06±34.67

                               (5mg/ml)         (40mg/点)STR      26.7      12.95±3.02^** 17.15±10.47    99.79±26.67

                               (2.5mg/ml)    (尿激酶1mg/点)STR      13.3      15±4.37^*     25.5±8.98          (未测)

                              (1.25mg/ml)川芎嗪   20        11.3±3.06^**  25.7±7.34       3.01±1.84

                               (2.5mg/ml)       (20mg/点)

注：(1)STR是本发明药物组合物的代号

    (2)括号内的值是体外给药终浓度。

7.对凝血系统的作用

取小鼠，给药3天(皮下注射)，最后一次尾静脉给药后10分钟，毛细管法测定凝血时间。结果表明，该药能够延长小鼠凝血时间。对体外大鼠血浆凝血酶原时间、部分凝血酶原时间、凝血酶时间测试，结果表明，该药可以在多个环节阻断凝血过程，具有较好的抗凝血作用。

对全血粘度测试表明，该药对正常大鼠全血粘度无明显影响，但对模型大鼠(10％高分子右旋糖苷)的全血粘度升高有明显的抑制作用。

8.对小鼠抗应激反应及耐力作用

对小鼠连续给药7天，分别进行扒干实验和8℃冰水耐力实验，并取胸腺脾脏称重，计算脏器系数。结果表明，该药能够明显增强小鼠肌肉的耐持久力，并能增加在冰水中的耐受时间，对脾脏无明显影响，但能明显增加胸腺的重量。

9.一般药理学实验及过敏实验

结果表明，该药对小鼠的神经系统无明显影响，对猫的心血管系统和呼吸系统也无明显影响，并且在豚鼠体内不出现过敏反应。

下面是小鼠的毒理学研究结果

小鼠急性毒性实验结果表明，不同给药途径的LD₅₀分别为：10910±16.30mg/kg(po)；1270±40mg/kg(ip)；1579±8.29mg/kg(iv)。大鼠急性毒性的LD₅₀分别为：1270±14mg/kg(ip)；824±15mg/kg(ip)。

长期毒性实验结果表明，给大鼠三剂量的药物：10、50、250mg/kg，ip 4周，大剂量组给药2周后，体重明显下降，停药2周，恢复接近对照组，对各脏器及其功能无明显影响。

在狗的长期毒性实验中，给两剂量的药物17mg/kg(相当于人日用量的2.8333倍)以及85mg/kg(相当于人日用量的14.1667倍)，iv 4周，则小剂量组除出现轻度的局部刺激外，无其它异常现象；大剂量组除出现明显的局部刺激外，肝脏出现轻度毒性反应，停药2周后，有所恢复。

Claims (8)

1.一种用于治疗脑血管病的药物组合物，其特征是含有：盐酸川芎嗪15-30％、三七总皂甙40-60％、银杏提取物15-40％。

2.权利要求1所述的药物组合物，其特征是含有：盐酸川芎嗪18-25％、三七总皂甙45-55％、银杏提取物20-35％。

3.权利要求1所述的药物组合物，其特征是含有：盐酸川芎嗪20％、三七总皂甙50％、银杏提取物25％。

4.权利要求1所述的药物组合物，其特征是还含有辅料，辅料含量为1-20％。

5.权利要求4所述的药物组合物，其特征为：辅料可以是淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇。

6.权利要求1所述的药物组合物，其特征为可制成注射剂和口服制剂。

7.权利要求1和权利要求4所述的药物组合物，其特征是制成注射剂时，辅料含量为5-20％，制成口服剂时，辅料含量为1-10％。

8.权利要求1所述的药物组合物可被制成用于治疗脑血管病的药物。