CN1251038A - Il8－受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(Ⅰ)化合物及其药用组合物,及治疗由趋化因子白介素－8(IL－8)介导的疾病状态的方法。

Description

IL-8受体拮抗剂
本发明领域
本发明涉及新的苯并-2-三唑取代的化合物、药用组合物、制备它们的方法及其在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2介导的疾病中的用途。
本发明背景
白介素-8(IL-8)有许多不同的名称，例如中性白细胞引诱剂/活化的蛋白-1(NAP-1)、单核细胞衍生的中性白细胞趋化因子(MDNCF)、中性白细胞活化因子(NAF)和T-细胞淋巴细胞趋化因子。白介素-8为中性白细胞、嗜碱性粒细胞和T-细胞亚群的化学引诱剂。它是由大多数有核细胞包括巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞暴露于TNF、IL-1a、IL-1b或LPS而产生的，以及由中性白细胞本身暴露于LPS或趋化因子如FMLP时而产生[M.Baggiolini等，J.Clin.Invest.84，1045(1989)；J.Schroder等，J.Immunol.139，3474(1987)和J.Immunol.144，2223(1990)；Strieter等，Science 243，1467(1989)和J.Biol.Chem.264，10621(1989)；Cassatella等，J.Immunol.148，3216(1992)]。
GROα、GROβ、GROγ和NAP-2也属于趋化因子a家族。类似于IL-8，这些趋化因子也涉及不同的名称。例如，GROα、β、γ分别称作MGSAa、b和g(Melanoma Growth Stimulating Activity)，参见Richmond等，J.Cell.Physiology 129，375(1986)和Chang等J.Immunol.148，451(1992)。具有直接在CXC基序前的ELR基序的a-家族的所有趋化因子可结合在IL-8B受体上。
IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78在体外激发许多功能。它们均显示对中性白细胞的化学引诱剂特性，同时IL-8和GROα还显示T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞趋化活性。此外，IL-8能诱导来自正常的和特应性个体的嗜碱性粒细胞释放组胺，另外，GRO-α和IL-8能引起溶酶体(lysozomal)酶的释放和来自中性白细胞的突发性呼吸。也表明IL-8可增加Mac-1(CD11b/CD18)在中性白细胞上的表面表达而无蛋白的从头合成。这可能有助于增加中性白细胞对血管内皮细胞的粘附。许多已知疾病以大量的中性白细胞浸润为特征。因为IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2促使中性白细胞的聚集和激活，这些趋化因子与广泛的急性和慢性炎症性疾病包括牛皮癣和类风湿性关节炎有关[Baggiolini等，FEBS Lett 307，97(1992)；Miller等，Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu.Rev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等，J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等，Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等，Lancet 341，643(1993)]。此外，ELR趋化因子(正在CXC基序前含有氨基酸ELR基序的趋化因子)还与angiostasis有关[Strieter等，Science 258，1798(1992)]。
在体外，IL-8、GROα、GROβ、GROγ和NAP-2通过与七跨膜受体结合和激活七跨膜受体，G-蛋白偶联家族，特别是与IL-8受体(尤其B-受体)结合可诱导中性白细胞形状的改变、趋化性、颗粒释放和突发性呼吸[Thomas等，J.Biol.Chem.266，14839(1991)；及Holmes等，Science 253，1278(1991)]。对于该受体家族成员的非肽小分子拮抗剂的开发已有先例。可参看R.Freidinger在“药物研究进展”，40卷，33-98页(Birkhauser Verlag，Basel 1993)中的综述。因此，IL-8受体代表新的抗炎药物开发的最有前景的目标。
两种高亲和力的人IL-8受体(77％同源性)已被鉴定：IL-8Ra，仅与IL-8高亲和地结合和IL-8Rb，对IL-8以及对GROα、GROβ、GROγ和NAP-2具有高亲和力[见Holmes等，同上；Murphy等，Science 253，1280(1991)；Lee等，J.Biol.Chem.267，16283(1992)；LaRosa等，J.Biol.Chem.267，25402(1992)及Gayle等，J.Biol.Chem.268，7283(1993)]。
在该领域仍有使用能与IL-8a或b受体结合的化合物进行治疗的需求。因此，使用为IL-8受体结合抑制剂的化合物有利于治疗与IL-8产生增加(这种增加引起中性白细胞和T-细胞亚群的趋化性而进入炎症部位)有关的病症。
本发明概述
本发明提供治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子是一种与IL-8a或b受体结合的因子，该方法包括给予有效量的式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐。尤其所述趋化因子为IL-8。
本发明也涉及在需要此治疗的哺乳动物中抑制IL-8与其受体结合的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)或(II)化合物。
本发明也提供新的式(I)和(II)化合物以及含有式(I)和(II)化合物及药用载体或稀释剂的药用组合物。
用于本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐由下面的结构式表示：
Figure A9880356500141
其中R为-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z为W、HET、
Figure A9880356500142
、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C2-10链炔基；X为C(X1)2、C(O)、C(S)、S(O)2、PO(OR4)或C＝N-R19；X1独立为氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C1-10烷基-NR4R5、C(O)NR4R5、任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、羟基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基；X2为＝O或＝S；R1独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2- 10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个R1部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元饱和或不饱和环，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可任选被取代；n是1-3的整数；m是1-3的整数；q是0或1-10的整数；s是1-3的整数；t是0或1或2的整数；v是0或1-4的整数；p是1-3的整数；HET为任选取代的杂芳基；R4和R5独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自O/N/S的另外的杂原子；Y独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个Y部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元饱和或不饱和环，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可以任选被取代；R6和R7独立为氢或C1-4烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子；R8独立为氢或C1-4烷基；R10为C1-10烷基C(O)2R8；R11为氢、C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环C1-4烷基；R12为氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；R13和R14独立为氢或任选取代的C1-4烷基或R13和R14中的一个为任选取代的芳基；R15和R16独立为氢或任选取代的C1-4烷基；R17为C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可任选被取代；R18为氢、任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、羟基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可任选被取代；R19为氰基、硝基、S(O)2NR4R5、S(O)2R17、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述烷基、芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可任选被取代；Ra为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可任选被取代；或 W为含有E的环任选选自：
Figure A9880356500173
星号*表示该环的连接点。
用于本发明的式(II)化合物或其药学上可接受的盐由下面的结构式表示：其中R为-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z为W、HET、 任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C2-10链炔基；X为N或C(X1)；X1为氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C1-10烷基-NR4R5、C(O)NR4R5、C1-10烷基C(O)NR4R5、任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1- 10烷氧基、羟基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基；X2为＝O或＝S；R1独立选自：氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17、(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个R1部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元饱和或不饱和环，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可任选被取代；n是1-3的整数；m是1-3的整数；q是0或1-10的整数；t是0或1或2的整数；s是1-3的整数；v是0或1-4的整数；p是1-3的整数；HET为任选取代的杂芳基；R4和R5独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自O/N/S的另外的杂原子；Y独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10健烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra、(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个Y部分一起可形成O-(CH2)sO-或5至6元饱和或不饱和环，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分全部可以任选被取代；R6和R7独立为氢或C1-4烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子；R8独立为氢或C1-4烷基；R10为C1-10烷基C(O)2R8；R11为氢、C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环C1-4烷基；R12为氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；R13和R14独立为氢或任选取代的C1-4烷基或R13和R14中的一个为可任选取代的芳基；R15和R16独立为氢或任选取代的C1-4烷基；R17为C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可任选被取代；Ra为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可任选被取代；或
Figure A9880356500202
W为含有E的环任选选自：
Figure A9880356500203
；星号*表示该环的连接点。
本发明详述
除人类外，式(I)和式(II)化合物也可用于兽医中，以治疗IL-8或其它能与IL-8a和b受体结合的趋化因子需要抑制的哺乳动物。在动物中治疗(治疗或预防)趋化因子介导的疾病，包括如本文的治疗方法部分所提到的那些疾病状态。
容易看出，式(I)和(II)化合物之间的差别在于含A环的不饱和度，因而也在于X部分上的取代。其余的如下定义的术语，除非另外指明，对于式(I)和(II)两种化合物具有相同的意义。
在式(I)化合物中，R1适合独立选自：氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基(如CF3)、C1-10烷基(如甲基、乙基、异丙基或正-丙基)、C2-10链烯基、C1-10烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤代C1-10烷氧基(如三氟甲氧基)、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4(其中t是0、1或2)、羟基、羟基C1-4烷基(如甲醇或乙醇)、芳基(如苯基或萘基)、芳基C1-4烷基(如苄基)、芳氧基(如苯氧基)、芳基C1-4烷氧基(如苄氧基)、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17、(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个R1部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元饱和或不饱和环。所有所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可如下定义被任选取代。
在此所用的术语“所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分”指环和烷基(或者如果包括)环烯基(alkenyl ring)，例如芳基、芳烷基和芳基环烯基。术语“部分”和“环基”可以通篇交换使用。
s适合为1-3的整数。
应该认识到，如果可能，R1部分可以在苯环上或含X的环上被取代。
当R1形成二氧桥时，s优选为1。当R1形成另外一个不饱和环时，优选其为6元的萘环系。这些环系可以由如上定义的其它R1部分独立取代1-3次。
R4和R5适合独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选O/N/S的另外的杂原子。
R6和R7适合独立为氢或C1-4烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子。
R8适合独立为氢或C1-4烷基。
q适合为0或1-10的整数。
R10适合为C1-10烷基C(O)2R8，如CH2C(O)2H或CH2C(O)2CH3。
R11适合为氢、C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基。
R12适合为氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基。
R13和R14适合独立为氢或可以为如本文定义的直链或支链的任选取代的C1-4烷基，或R13和R14中之一为任选取代的芳基。
v适合为0或1-4的整数。
当R13或R14为任选取代的烷基时，所述烷基部分可以由下列取代基独立取代1-3次：卤素、卤代C1-4烷基(如三氟甲基)、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤代C1-10烷氧基、S(O)tR4、芳基、NR4R5、NHC(O)R4、C(O)NR4R5或C(O)OR8。
R17适合为C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所有所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可被任选取代。
适宜地，Y独立选自：氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个Y部分一起可形成O-(CH2)s-O或5至6元饱和或不饱和环。所述芳基、杂芳基和含有杂环的上述部分均可如本文定义被任选取代。
当Y形成二氧桥时，s优选为1。当Y形成另外的一个不饱和环时，优选形成6元的萘环系。这些环系可由如上定义的其它Y部分取代1-3次。
Ra适合为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环C1-4烷基，其中所有所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可被任选取代。
Y优选为卤素、C1-4烷氧基，任选取代的芳基、任选取代的芳氧基或芳基烷氧基、亚甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、卤代烷氧基、任选取代的C1-4烷基或羟基烷基。更优选Y为一取代的卤素、二取代的卤素、一取代的烷氧基、二取代的烷氧基、亚甲二氧基、芳基或烷基，更优选这些基团是在2’-位或2’，3’-位上一取代或二取代。
尽管Y可在环上的任何位置被取代，n优选为一。当R1和Y都可以为氢时，优选至少在一个环上被取代，优选该两个环均被取代。
R适合为-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z。
Z适合为W、HET、 、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C2-10链炔基。
p适合为1-3的整数。
X2适合为＝O或＝S。
在式(I)化合物中，X适合为C(X1)2、C(O)、C(S)、S(O)2、PO(OR4)或C＝N-R19。
R19适合为氰基、硝基、S(O)2NR4R5、S(O)2R17、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环C1-4烷基，其中所述烷基、芳基、杂芳基和含有杂环的环均可任选被取代。优选R19为氰基。
当X为C(X1)2时，X1适合独立为氢、卤素、NR4R5、C1-10烷基NR4R5、C(O)NR4R5、C1-10烷基-C(O)NR4R5、任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基。所述C1-10烷基可以由羟基、NR4R5或卤素任选取代一次或多次。优选至少一个X1为氢。
对于式(I)化合物，X优选为C(S)或C(O)部分，更优选为C(O)。
R18适合为氢、任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、羟基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所有所述芳基、杂芳基和杂环均可任选被取代。优选R18为氢或烷基，更优选为氢。
在式(II)化合物中，X适合为N或C(X1)。
当X为C(X1)时，优选X1为氢或卤代烷基。
应该认识到，在式(II)化合物中，所述环系可以以互变异构的形式存在。
适合地，当Z为杂芳环(HET)时，其适合为杂芳环或环系。如果所述HET部分为多环系，则含有杂原子的环不需要通过(R13R14)v键连接于所述脲部分上；这些环系中的环可以如本文所定义被任选取代。优选HET部分为吡啶基，其可为2-、3-或4-吡啶基。如果该环为多环系，其优选为苯并咪唑、二苯并噻吩或吲哚环。其它重要的环包括(但不限于)噻吩、呋喃、嘧啶、吡咯、吡唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
所述HET环可以独立地由如上定义的Y任选取代1-5次，优选取代1-3次。所述取代可以在所述HET体系的任何环上，例如在苯并咪唑环上。
R15和R16适合独立为氢或如上对R13和R14定义的任选取代的C1- 4烷基；
Figure A9880356500251
或
Figure A9880356500252
W适合为
含有E的环适当地任选选自：
Figure A9880356500253
；星号*表示该环的连接点。
通过星号(*)连接点表示的E环可以任选存在。如果它不存在，则该环为可由所示的R1基团取代的苯环部分。E环可以被任何环(饱和或不饱和)上的(Y)n部分取代，并且如本发明所示，只能在不饱和环上被取代。
尽管在W基团中的Y可在苯基部分(当E不存在时)的五个环位置上任意被取代，优选Y在2’-位或3-’位为一取代，优选4’-位未被取代。如果该苯环被二取代，则取代基优选在单环的2’或3’位。当R1和Y都可以为氢时，优选至少在一个环上被取代，优选该两个环均被取代。
如本文所使用的“任选被取代”(除非特别指明)应指这类基团，例如卤素(如氟、氯、溴或碘)、羟基、羟基取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基如甲氧基或乙氧基、S(O)m’C1-10烷基(其中m’是0、1或2)(如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基)、氨基、一和二取代的氨基如NR4R5基团、NHC(O)R4、C(O)NR4R5、C(O)OH、S(O)2NR4R5、NHS(O)2R20、C1-10烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔-丁基)、卤代C1-10烷基如CF3、任选取代的芳基如苯基或任选取代的芳基烷基如苄基或苯乙基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基，其中这些芳基、杂芳基或杂环部分可由下列基团取代1-2次：卤素、羟基、羟基取代的烷基、C1-10烷氧基、S(O)m’C1-10烷基、氨基、一和二取代的氨基如NR4R5基团、C1-10烷基或卤代C1-10烷基如CF3。
R20适合为C1-4烷基，芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环C1-4烷基。
适合的药学上可接受的盐为本领域技术人员所熟知，其包括无机酸和有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸的碱性盐。此外，式(I)化合物的药学上可接受的盐也可以用药学上可接受的阳离子(例如，如果取代基含有羧基部分)来形成。适合的药学上可接受的阳离子为本领域技术人员所熟知，其包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子。
本文使用的下列术语指：
“卤代”指所有的卤素，即氯代、氟代、溴代和碘代。
“C1-10烷基”或“烷基”指1-10个碳原子的直链和支链基(除非链长另有限制)，包括(但不限于)甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基等。
本文所用的术语“环烷基”指环基，优选3-8个碳原子，包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基等。
本文所用的术语“链烯基”在所有情况下指2-10个碳原子的直链或支链基(除非链长另有限制)，包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
“芳基”指苯基和萘基。
“杂芳基”(指其本身或任何组合，如“杂芳氧基”或“杂芳基烷基”)指5-10元芳环体系，其中一个或多个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，例如(但不限于)吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉基、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
“杂环基”(指其本身或任何组合，如“杂环烷基”)指饱和或部分不饱和的4-10元环系，其中一个或多个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，例如(但不限于)吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃或咪唑烷。
本文所用的术语“芳烷基”或“杂芳烷基”或“杂环烷基”指如上定义的C1-10烷基连接在也如本文定义的芳基、杂芳基或杂环部分上，除非另有所指。
“亚磺酰基”指相应硫化物的氧化物S(O)，术语“硫代”指硫化物，而术语“磺酰基”指完全氧化的S(O)2部分。
本文所用的术语“其中两个R1部分(或两个Y部分)可以一起形成5或6元饱和或不饱和环”指形成芳环体系如萘或连接一个6元部分饱和或不饱和环例如C6环烯基即环己烯，或C5环烯基部分如环戊烯的苯基部分。
式(I)的示例性化合物包括：
N-4-(苯并咪唑啉-2-酮-N’-(2’-溴代苯基)脲；
N-4-(1H，3H-2，1，3-苯并噻唑2，2-二氧化物)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-4-(7-氰基-1-N-甲基-苯并咪唑啉-2-硫酮)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；
N-4-(7-氰基-苯并咪唑啉-2-硫酮)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-4-(7-氰基-1-甲基-苯并咪唑啉-2-硫酮)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-4-(7-氰基-1-甲基苯并咪唑啉-2-酮)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；
N-4-(7-氰基-苯并咪唑啉-2-酮)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-4-(7-氰基-苯并咪唑啉-2-硫酮)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；
N-4-(7-氰基-苯并咪唑啉-2-亚胺)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-(4-氰基-2-氧代-3-甲基苯并咪唑-7-基)-N’-(2-溴代苯基)脲。
式(II)的示例性化合物包括：
N-7-(苯并三唑)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-7-(4-溴代苯并三唑)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；
N-7-(4-溴代-2-三氟甲基-苯并咪唑基)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-4-(2-三氟甲基-苯并咪唑基)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-7-(4-氰基-苯并三唑)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；
N-(2-溴代苯基)-N’-7-(4-氰基-苯并三唑)脲；
N-7-(4-氰基-2-三氟甲基-苯并咪唑基)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-7-(4-氰基-苯并咪唑基)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；
N-7-(4-氰基-苯并咪唑基)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-7-(4-氰基-苯并三唑)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲。
为此目的，上述的命名是以如下的环系编码为基础的。
Figure A9880356500291
(对于式(I))；和
制备方法
式(I)化合物可运用合成方法获得，其中一些方法在下文的流程中有说明。这些流程所提供的合成方法可用于制备具有不同Z和R1基团的式(I)化合物，利用适当被保护的任选的取代基可使所述基团进行的反应与本文概括的反应相符。在那些情况下，接着去保护，以获得性质已普遍公开的化合物。一旦建立脲核，采用本领域已知的官能基团互变的标准技术可制备这些结构式的其它化合物。尽管该流程用各种式(I)化合物来表示，这仅仅是为了说明的目的，并不对可以采用这些方法的合成范围进行限制。
                      流程1
Figure A9880356500293
如果2-硝基取代的杂环化合物(2-流程1)不能从商业上获得，则通过在质子溶剂如HOAc中，用亚硝酸钠处理商业上获得的3-硝基苯二胺(1-流程1)可以制备该化合物。
                    流程2
                 a)三光气，Et3N，DMF
如果2-硝基取代的杂环化合物(2-流程2)不能从商业获得，则通过在DMF中，用三光气和三乙胺或用三光气处理商业获得的3-硝基苯二胺(1-流程2)形成硫脲可以制备该化合物。
                    流程3
Figure A9880356500302
              a)三氟乙酸酐b)甲苯，回流
如果2-硝基取代的杂环化合物(2-流程3)不能从商业获得，则通过用相应的酸酐处理商业获得的3-硝基苯二胺(1-流程3)，然后在甲苯中回流可以制备该化合物。
                    流程4
Figure A9880356500303
       a)Et3N，THF，-70℃b)SOCl2c)m-CPBA
       d)氢气，Pd/ce)硝酸钠，3M硫酸
如果2-硝基取代的杂环化合物(3-流程4)不能从商业获得，则通过在标准硝化条件下(用硝酸或硝酸钠)，于23℃处理化合物(2-流程4)可以制备该化合物。如果杂环化合物(2-流程4)不能从商业获得，则通过于-70℃用三乙胺，然后用亚硫酰氯处理商业获得的1，2-二苄基二胺(1-流程4)，接着用m-CPBA氧化并在甲醇中用氢气/Pd还原苄基可以制备该化合物。
                     流程5
              a)PhOP(O)Cl2 b)硝酸钠
如果2-硝基取代的杂环化合物(2-流程5)不能从商业获得，则通过用PhOP(O)Cl2处理，接着在标准硝化条件下(用硝酸或硝酸钠)，于23℃处理商业获得的1，2-二胺(1-流程5)可以制备该化合物。
                     流程6
Figure A9880356500312
                    a)甲醛，回流
如果杂环化合物(2-流程6)不能从商业获得，则通过用甲醛在回流下处理商业获得的1，2-二胺(1-流程6)可以制备该化合物。
                    流程7
      a)氢气，Pd/C，甲醇b)PhNCO，DMF，80℃
如果所需苯胺(2-流程7)不能从商业获得，则在标准条件下(氢气，Pd/C或氯化锡)还原相应的硝基化合物(1-流程4)。通过标准的条件包括在非质子传递溶剂(如DMF或甲苯)中，使市售获得的取代的芳基异氰酸酯(Aldrich Chem ical Co.，Milwaukee，Wi.)与相应的苯胺(2-流程7)缩合可以制备3-流程7的邻-取代的苯基脲。
                     流程8
Figure A9880356500321
    a)CuCN，吡啶，DMF b)TMHI，DMSO，叔戊醇钠
    b)亚硝酸钠，HOAc d)Pd/C氢气甲醇
如果7-氨基取代的杂环化合物(4-流程8)不能从商业获得，则通过在非质子传递溶剂如DMF中用氰化铜(I)和吡啶处理商业获得的2-溴代-5-硝基苯胺(1-流程8)形成2-氰基-5-硝基苯胺(2-流程8)可以制备该化合物。通过在非质子传递溶剂如DMSO中，用四甲基肼碘化物和强受阻碱如叔-戊醇钠处理2-氰基-5-硝基苯胺(2-流程8)可以形成所述二胺(3-流程8)。通过在质子溶剂如HOAc中，使二胺(3-流程8)与亚硝酸钠反应，接着用合适的还原剂，如在甲醇中的Pd/C还原硝基可以制备7-氨基-4-氰基苯并三唑(4-流程8)。
通过与商业获得的异氰酸酯缩合可以将氨基取代的杂环化合物(4-流程8)转化为相应的脲。
合成实施例
通过参考下列实施例将描述本发明，这些实施例仅仅为了说明，并不构成对本发明范围的限制。所有的温度均采用摄氏度，全部溶剂均具有可获得的最高纯度且所有的反应均在氩气下、在无水条件下进行，除非另有说明。
在所述实施例中，所有的温度均采用摄氏度(℃)。除非另有说明，质谱使用快速原子轰击在VG Zab质谱仪上进行。1H-NMR(此后称为“NMR”)谱用Bruker AM 250或Am 400分光仪于250MHz处记录。峰裂数表示为：s＝单峰、d＝双峰、t＝三峰、q＝四峰、m＝多峰以及br表示宽的信号。Sat表示饱和溶液，eq表示试剂的摩尔量相对于主要反应物的比例。
通用方法B：N，N’-苯基脲的合成
将相应的苯胺(1.0 equiv.)加入异氰酸苯酯(1.0 equiv.)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中。于80℃搅拌反应混合物直至完全(3-16小时)，然后真空除去溶剂。每种单独的化合物的纯化、收率和光谱特征列出如下。
实施例1
N-(5-溴代-2-苯并三唑)-N’-[2，3-二氯代苯基]脲的制备
a)4-硝基苯并三唑的制备
将3-硝基-苯二胺(15.3g，100毫摩尔(此后指“mmol”))的乙酸(50毫升(此后指“ml”))溶液于亚硝酸钠(6.9g，100mmol)一起搅拌。然后加热该混合物至60℃1小时(此后为“hr”)。再冷却该反应物至室温，加入水，所需产物从溶液中沉淀出来，过滤该混合物得到所需产物(10.7克(此后为g)，65％)。1H NMR(CD3SOCD3)：δ8.58(d，1H)，8.44(d，1H)，7.61(t，1H)。
b)4-氨基苯并三唑的制备
将10％Pd/C(1.0g)加入4-硝基苯并三唑(4g，24.4mmol)的甲醇(250ml)溶液中。用氩气吹洗该混合物，然后将氢气鼓入该溶液10分钟(此后为“min”)，然后用气囊维持氢气压4小时(hors)。用氩气吹洗反应混合物，再加入10％Pd/C(1.0g)，然后维持氢气压为气囊压过夜。通过硅藻土过滤该混合物并用甲醇洗涤硅藻土。蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到所需产物(2.0g，82％)。1H NMR(CD3SO2CD3)：δ8.71(s，1H)，7.61(t，1H)，6.75(d，1H)，6.36(d，1H)，5.90(s，1H)。
c)4-氨基-7-溴代苯并三唑的制备
将溴化钾(520毫克(此后为“mg”)，4.4mmol)、钼酸胺(67mg，0.55mmol)和过氧化氢(0.5ml，30％)加入4-氨基苯并三唑(550mg，4.1mmol)的乙酸(10ml)溶液中。于25℃搅拌该混合物3小时。蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷(1 equiv./1 equiv.))纯化得到所需产物(400mg，45％)。1H NMR(CD3SO2CD3)：δ7.29(d，1H)，6.49(d，1H)，6.05(bs，3H)。
d)N-7-[4-溴代-[2，4]-苯并三唑]-N’-(2，3-二氯代苯基)脲的制备
根据通用方法B的步骤，从4-氨基-7-溴代苯并三唑(330mg，1.50mmol)制备N-[5-溴代-2-苯并三唑]-N’-[2，3-二氯代苯基]脲。通过对生成的固体进行硅胶层析(乙酸乙酯/己烷(2 equiv./3 equiv.))以纯化产物，(410mg，68％)。1H NMR(CD3SOCD3)：δ10.42(s，1H)，9.25(s，1H)，8.20(dd，1H)，7.96(d，1H)，7.64(d，1H)，7.33(m，2H)。
实施例2
N-7-[苯并咪唑啉-3-酮]-N’-(2-溴代苯基)脲的制备
a)4-硝基-苯并咪唑啉-2-酮的制备
将三光气(0.775g，2.60mmol)和三乙胺(1ml，7.80mmol)加入3-硝基-苯二胺(1.0g，6.53mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。然后加热该混合物至80℃约1小时。再蒸发溶剂，用二氯甲烷/己烷(1 equiv./20equiv.)使产物从溶液中沉淀出来，(700mg，64％)。1H NMR(CD3SO2CD3)：δ11.61(s，1H)，11.35(s，1H)，7.85(d，1H)，7.34(d，1H)，7.15(t，1H)。
b)4-氨基-苯并咪唑啉-2-酮的制备
将10％Pd/C(200mg)加入4-硝基苯并咪唑啉-2-酮(700mg，3.9mmol)的甲醇(50ml)和乙酸(10ml)溶液中。用氩气吹洗该混合物，然后将氢气鼓入该溶液中达10分钟，维持氢气压为气囊压过夜。通过硅藻土过滤该混合物并用甲醇洗涤硅藻土。蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到所需产物(500mg，86％)。1HNMR(CD3SO2CD3)：δ10.34(s，1H)，10.01(s，1H)，6.66(t，1H)，6.24(d，1H)，6.22(d，1H)，5.15(bs，2H)。
c)N-[苯并咪唑啉-3-酮]-N’-(2-溴代苯基)脲的制备
根据通用方法B的步骤，从4-氨基-苯并咪唑啉-2-酮(80mg，0.54mmol)制备N-[苯并咪唑啉-3-酮]-N’-[2-溴代苯基]脲。通过对生成的固体硅胶层析(乙酸乙酯/己烷(1 equiv./1 equiv.))以纯化产物，(120mg，64％)。1H NMR(CD3SOCD3)：δ10.68(s，1H)，10.03(s，1H)，9.08(s，1H)，8.15(d，1H)，8.08(s，1H)，7.62(d，1H)，7.34(t，1H)，6.99(t，1H)，6.92(d，2H)，6.73(d，1H)。
实施例3
N-[4-溴代-2-三氟甲基-7-苯并咪唑基]-N’-(2-溴代苯基)脲的制备
a)4-硝基-2-三氟甲基苯并咪唑的制备
将三氟乙酸酐(1.37g，6.53mmol)加入3-硝基-苯二胺(1.0g，6.53mmol)的溶液中。然后搅拌该混合物1小时。再蒸发溶剂，使该产物在甲苯中回流2小时。然后蒸发溶剂，获得所需产物(1.43g，95％)。1H NMR(CD3SO2CD3)：δ9.40(s，1H)，8.31(d，1H)，8.39(d，1H)，7.58(t，1H)。
b)4-氨基-2-三氟甲基苯并咪唑的制备
将10％Pd/C(200mg)加入4-硝基-2-三氟甲基苯并咪唑(700mg，3.0mmol)的甲醇(50ml)溶液中。用氩气吹洗该混合物，然后将氢气鼓入该溶液10分钟，维持氢气压为气囊压过夜。通过硅藻土过滤该混合物并用甲醇洗涤硅藻土。蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到所需产物(560mg，93％)。1H NMR(CD3SO2CD3)：δ10.49(s，1H)，7.09(t，1H)，6.72(d，1H)，6.30(d，1H)，5.52(bs，2H)。
c)4-氨基-7-溴代-2-三氟甲基苯并咪唑的制备
将溴化钾(117mg，0.99mmol)、钼酸胺(12mg，0.099mmol)和过氧化氢(0.2ml，30％)加入4-氨基-2-三氟甲基苯并咪唑(180mg，0.9mmol)的乙酸(10ml)溶液中。于25℃搅拌该混合物3小时。蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷(1 equiv./1 equiv.))得到所需产物(103mg，39％)。1H NMR(CD3OD)：δ7.11(d，1H)，6.35(d，1H)。
d)N-[4-溴代-2-三氟甲基-7-苯并咪唑基]-N’-(2-溴代苯基)脲的制备
根据通用方法B的步骤，从4-氨基-7-溴代-2-三氟甲基苯并咪唑(33mg，0.54mmol)制备N-[4-溴代-2-三氟甲基-7-苯并咪唑基]-N’-(2-溴代苯基)脲。通过对生成的固体硅胶层析(乙酸乙酯/己烷(1 equiv./1equiv.))以纯化产物，(35mg，63％)。1H NMR(CD3SOCD3)：δ9.95(s，1H)，9.54(s，1H)，9.07(s，1H)，8.06(d，1H)，7.99(d，1H)，7.62(d，1H)，7.33(t，1H)，7.01(t，1H)。
实施例4
N-[4-三唑并苯基]-N’-[2-溴代苯基)脲的制备
a)2，6-二硝基(1-苯磺酰基)苯胺的制备
将氰化钠(437mg，10.92mmol)加入2，6-二硝基苯胺(2g，10.92mmol)的THF(20ml)溶液中。10分钟后，加入苯磺酰氯(1.4ml，10.92mmol)。于室温下搅拌反应混合物16小时。然后使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并减压浓缩，生成的液体经硅胶层析(己烷/乙酸乙酯(5 equiv./1 equiv.))得到产物(2.6g，74％)。EI-MS m/z 324(M+)。
b)2，6-二氨基(1-苯磺酰基)苯胺的制备
将氯化锡(II)(1.57g，6.95mmol)加入2，6-二硝基(1-苯磺酰基)苯胺(450mg，1.39mmol)的乙醇(10ml)溶液中。于回流下搅拌反应混合物4小时。然后冷却至室温。加入碳酸氢钠(水溶液)，调至pH7。然后用乙酸乙酯(3x)萃取。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩，得到产物(338mg，92％)。EI-MS m/z 264(M+)。
c)N-(2-苯磺酰基氨基-3-氨基苯基]-N’-(2-溴代苯基)脲的制备
将2，6-二氨基(1-苯磺酰基)苯胺(338mg，1.28mmol)加入2-溴代苯基异氰酸酯(0.16mg，1.28mmol)的DMF(1.5ml)溶液中。于80℃搅拌该反应混合物16小时，然后冷却至室温。生成的液体经硅胶层析(己烷/乙酸乙酯(5 equiv./1 equiv.至1 equiv./1 equiv.))得到产物(430mg，73％)。EI-MS m/z 461(M+)。
d)N-[4-三唑并苯基]-N’-(2-溴代苯基)脲的制备
将N-(2-苯磺酰基氨基-3-氨基苯基]-N’-(2-溴代苯基)脲(235mg，0.51mmol)加入HCl/水(0.51ml/1.02ml)中，冷却至0℃。将硝酸钠(35.4mg，0.51mmol)加入反应混合物中。于0℃搅拌反应混合物半小时。将氰化钠(25mg，0.51mmol)加入反应混合物中并温热至室温。于室温搅拌反应混合物18小时，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，生成的固体经硅胶层析得到产物(100mg，59％)。EI-MS m/z 333(M+)。
实施例5
N-7-(2-三氟甲基-苯并咪唑基)-N’-(2-溴代苯基)脲的制备
a)4-硝基-2-三氟甲基苯并咪唑的制备
将三氟乙酸酐(1.37g，6.53mmol)加入3-硝基-苯二胺(1.0g，6.53mmol)的溶液中。然后搅拌该混合物1小时。再蒸发溶剂，使该产物在甲苯中回流2小时。然后蒸发溶剂，获得所需产物(1.43g，95％)。1H NMR(CD3SO2CD3)：δ9.40(s，1H)，8.3 1(d，1H)，8.39(d，1H)，7.58(t，1H)。
b)4-氨基-2-三氟甲基苯并咪唑的制备
将10％Pd/C(200mg)加入4-硝基-2-三氟甲基苯并咪唑(700mg，3.0mmol)的甲醇(50ml)溶液中。用氩气吹洗该混合物，然后将氢气鼓入该溶液中10分钟，维持氢气压为气囊压过夜。通过硅藻土过滤该混合物并用甲醇洗涤硅藻土。蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到所需产物(560mg，93％)。1H NMR(CD3SO2CD3)：δ10.49(s，1H)，7.09(t，1H)，6.72(d，1H)，6.30(d，1H)，5.52(bs，2H)。
c)N-7-(2-三氟甲基-苯并咪唑基)-N’-(2-溴代苯基)脲的制备
根据通用方法B的步骤，从4-氨基-2-三氟甲基苯并咪唑(360mg，1.79mmol)制备N-7-(2-三氟甲基苯并咪唑基)-N’-(2-溴代苯基)脲。通过对生成的固体硅胶层析(乙酸乙酯/己烷(1 equiv./1 equiv.))以纯化产物，(35mg，63％)。1H NMR(CD3SO2CD3)：δ9.94(s，1H)，9.89(s，1H)，9.02(s，1H)，8.09(d，1H)，8.00(d，1H)，7.61(d，1H)，7.32(m，2H)，7.20(d，1H)，7.00(t，1H)。
实施例6
N-(4-氰基-1H-苯并三唑-7-基)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲的制备
a)2-氰基-5-硝基苯胺的制备
将2-溴代-5-硝基苯胺(5.0g，23mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液和吡啶(20ml)与氰化铜(I)(2.05g，64mmol)一起搅拌。然后将该混合物加热至160℃48小时。然后冷却该反应物至室温，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到所需产物(2.64g，70％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ7.75(s，1H)，7.70(d，1H)，7.44(dd，1H)，6.25(bs，2H)。
b)2-氰基-5-硝基-苯二胺的制备
将四甲基肼碘化物(534mg，2.67mmol)和叔-戊醇钠(880mg，8.0 1mmol)加入2-氰基-5-硝基苯胺(435mg，2.67mmol)的二甲亚砜(25ml)溶液中。于室温下搅拌该混合物12小时。用10％HCl猝灭该反应。过滤沉淀的固体，用乙酸乙酯萃取剩余的溶液，蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到所需产物(254mg，53％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ7.49(d，1H)，7.03(bs，2H)，6.80(d，1H)，5.78(bs，2H)。
c)4-氰基-7-硝基苯并三唑的制备
将2-氰基-5-硝基-苯二胺(120mg，0.67mmol)的乙酸(20ml)溶液与亚硝酸钠(50mg，0.72mmol)一起搅拌。然后将该混合物加热至60℃1小时。然后冷却该反应物至室温，蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)得到所需产物(120mg，95％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.70(d，1H)，8.25(d，1H)。
d)4-氰基-7-氨基苯并三唑的制备
将10％Pd/C(1.0g)加入4-氰基-7-硝基苯并三唑(120mg，0.63mmol)的甲醇(250ml)溶液中。用氩气吹洗该混合物，然后将氢气鼓入该溶液10分钟，维持氢气压为气囊压4小时。用氩气吹洗反应混合物，再加入10％Pd/C(1.0g)，然后维持氢气压为气囊压1小时。通过硅藻土过滤该混合物并用甲醇洗涤硅藻土。蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(5％甲醇/二氯甲烷)得到所需产物(95mg，94％)。1HNMR(CD3OD)：δ7.58(d，1H)，6.53(d，1H)。
e)N-[5-氰基-2-苯并三唑]-N’-(2，3-二氯代苯基)脲的制备
根据通用方法B的步骤，从7-氨基-4-氰基苯并三唑(95mg，0.60mmol)制备N-[5-氰基-2-苯并三唑]-N’-(2，3-二氯代苯基)脲。通过对生成的固体硅胶层析(乙酸乙酯/己烷(2 equiv./3 equiv.))以纯化产物，(410mg，68％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ10.85(s，1H)，9.40(s，1H)，8.34(d，1H)，8.20(d，1H)，7.94(d，1H)，7.36 (d，1H)，7.31(t，1H)。
实施例7
N-(2-溴代苯基)-N’-(4-氰基-1H-苯并三唑-7-基)脲的制备
将2-溴代-5-硝基苯胺(5.0g，23mmol)和吡啶(20ml)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液与氰化铜(I)(2.05g，64mmol)一起搅拌。然后将该混合物加热至160℃48小时。然后冷却该反应物至室温。通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤硅藻土。蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到所需产物(2.64g，70％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ7.75(s，1H)，7.70(d，1H)，7.44(dd，1H)，6.25(bs，2H)。
b)2-氰基-5-硝基-苯二胺的制备
将四甲基肼碘化物(534mg，2.67mmol)和叔-戊醇钠(880mg，8.01mmol)加入2-氰基-5-硝基苯胺(435mg，2.67mmol)的二甲亚砜(25ml)溶液中。于室温下搅拌该混合物12小时，用10％HCl猝灭该反应。过滤沉淀的固体，用乙酸乙酯萃取剩余的溶液，蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到所需产物(254mg，53％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ7.49(d，1H)，7.03(bs，2H)，6.80(d，1H)，5.78(bs，2H)。
c)4-氰基-7-硝基苯并三唑的制备
将2-氰基-5-硝基-苯二胺(120mg，0.67mmol)的乙酸(20ml)溶液与亚硝酸钠(50mg，0.72mmol)一起搅拌。然后将该混合物加热至60℃1小时。然后冷却该反应物至室温，蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)得到所需产物(120mg，95％)。1H NMR(CD3COCD3)：δ8.70(d，1H)，8.25(d，1H)。
d)4-氰基-7-氨基苯并三唑的制备
将10％Pd/C(1.0g)加入4-氰基-7-硝基苯并三唑(120mg，0.63mmol)的甲醇(250ml)溶液中。用氩气吹洗该混合物，然后将氢气鼓入该溶液10分钟，维持氢气压为气囊压4小时。用氩气吹洗反应混合物，再加入10％Pd/C(1.0g)，然后维持氢气压为气囊压1小时。通过硅藻土过滤该混合物并用甲醇洗涤硅藻土。蒸发溶剂，生成的固体经硅胶层析(5％甲醇/二氯甲烷)得到所需产物(95mg，94％)。1HNMR(CD3OD)：δ7.58(d，1H)，6.53(d，1H)。
e)N-[4-氰基-[1，4]-苯并三唑-7-基]-N’-(2-溴代苯基)脲的制备
根据通用方法B的步骤，从7-氨基-4-氰基苯并三唑(95mg，0.60mmol)制备N-[5-氰基-2-苯并三唑]-N’-(2-溴代苯基)脲。通过对生成的固体硅胶层析(乙酸乙酯/己烷(2 equiv./3 equiv.))以纯化产物，(410mg，68％)。1H NMR(CD3SO2CD3)：δ10.83(s，1H)，9.18(s，1H)，8.20(d，1H)，8.05(d，1H)，7.99(d，1H)，7.66(d，1H)，7.40(t，1H)，7.06(t，1H)。
使用与上述或图解类似的方法，可以合成以下化合物：
实施例8：N-(2H，4H-3，2，4-苯并噻唑3，3-二氧化物)-N’-(2-溴代苯基)脲
1H NMR(DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，10.32(s，1H)，9.05(s，1H)，8.49(s，1H)，8.08(d，1H，J＝11.50Hz)，7.63(d，1H，J＝11.50Hz)，7.35(t，1H)，7.18(d，1H，J＝11.50)，7.01(t，1H)，6.91(t，1H)，6.60(d，1H，J＝11.50)
实施例9：N-(5-氰基-4-N-甲基-苯并咪唑啉-3-硫酮)-N’-(2，3-二氯代-苯基)脲
1H NMR(DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，9.52(s，1H)，8.62(s，1H)，8.15(m，2H)，7.61(d，1H，J＝13.25Hz)，7.45(d，1H，J＝13.25Hz)，7.37(m，2H)，3.94(d，3H)
实施例10：N-(5-氰基-苯并咪唑啉-3-硫酮)-N’-(2-溴代苯基)脲
1H NMR(DMSO-d6)δ11.57(s，1H)，10.43(s，1H)，9.51(s，1H)，8.31(s，1H)，8.09(d，1H，J＝13.25Hz)，7.68(d，1H，J＝13.25Hz)，7.54(d，1H，J＝13.25)，7.44-7.36(m，2H)，7.07(t，1H)
实施例11：N-(5-氰基-4-N-甲基-苯并咪唑啉-3-硫酮)-N’-(2-溴代苯基)脲
1H NMR(DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，9.51(s，1H)，8.31(s，1H)，8.09(d，1H，J＝13.25)，7.67(d，1H，J＝13.25Hz)，7.61(d，1H，J＝13.25Hz)，7.50(d，1H，J＝13.25Hz)，7.39(t，1H)，7.06(t，1H)，3.94(s，3H)
实施例12：N-(4-氰基-2-氧代-3-甲基苯并咪唑-7-基)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲
1H NMR(DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，9.46(s，1H)，8.65(s，1H)，8.18(m，1H)，7.40-7.31(m，3H)，7.26(d，1H，J＝13.25Hz)，3.55(s，3H)
实施例13：N-(4-氰基-2-氧代-2，3-二氢苯并咪唑-7-基)-N’-(2-溴代-苯基)脲
1H NMR(DMSO-d6)δ11.86(s，1H)，10.82(s，1H)，9.94(s，1H)，8.70(s，1H)，8.65(d，1H，J＝13.25Hz)，8.11(d，1H，J＝13.25Hz)，7.85(t，1H)，7.76(m，2H)，7.50(t，1H)
实施例14：N-(4-氰基-2-三氟代甲基-7-苯并咪唑基)-N’-(2-溴代苯基)脲
1H NMR(DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，9.25(s，1H)，8.24(s，1H)，7.96(m，2H)，7.85(d，1H，J＝13.25Hz)，7.66(d，1H，J＝13.25Hz)，7.49(t，1H)，7.07(t，1H)
实施例15：N-(4-氰基-7-苯并咪唑基)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲
1H NMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，10.34(s，1H)，9.48(s，1H)，8.44(s，1H)，8.15(m，2H)，7.68(d，1H，J＝13.25Hz)，7.85(t，1H)，7.37(m，2H)
实施例16：N-(4-氰基-7-苯并咪唑基)-N’-(2-溴代苯基)脲
1H NMR(丙酮-d6)δ 11.81(βs，1H)，9.45(s，1H)，8.84(s，1H)，8.34(s，1H)，8.26(m，2H)，7.65(d，2H)，7.41(t，1H)，7.06(t，1H)
实施例17：N-(5-氰基-苯并咪唑啉-3-硫酮)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲
1H NMR(DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，10.42(s，1H)，9.52(s，1H)，8.62(s，1H)，8.15(m，1H)，7.54(d，1H，J＝13.25Hz)，7.40-7.30(t，m，3H)
实施例18：N-(5-氰基-N-氰基-2-胍)-N’-(2-溴代苯基)脲
1H NMR(DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，11.02(s，1H)，9.66(s，1H)，8.42(s，1H)，8.04(d，1H，J＝13.25Hz)，7.66(d，1H，J＝13.25Hz)，7.50(m，1H)，7.40(t，1H)，7.06(t，1H)。
实施例19：N-(4-氰基-2-氧代-3-甲基苯并咪唑-7-基)-N’-(2-溴代苯基)脲，或称为：N-4-(7-氰基-1-甲基苯并咪唑啉-2-酮)-N’-(2-溴代-苯基)脲
1H NMR(DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，9.39(s，1H)，8.30(s，1H)，8.10(d，1H，J＝13.25)，7.76(d，1H，J＝1 3.25Hz)，7.45-7.32(m，2H)，7.26(d，1H，J＝13.25)，7.03(t，1H)，3.57(s，3H)。
治疗方法
式(I)和/或式(II)化合物或其药学上可接受的盐可用于生产预防或治疗人类或其它哺乳动物因IL-8细胞因子生长过度或失调引起或加重的任何疾病状态的药物，IL-8细胞因子的生长是由这些可与IL-8a或b受体(也称作I型或II型受体)结合的哺乳动物细胞例如(但不限于)单核细胞和/或巨噬细胞，或其它趋化因子引起的。
为此目的，除非另有所指，术语“式(I)化合物”或“式(I)”也指“式(II)化合物”或“式(II)”。
因此，本发明提供治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子是一种与IL-8a或b受体结合的因子，该方法包括给予有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。所述趋化因子尤其为IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
给予足以抑制细胞因子功能(尤其IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78功能)的量的式(I)化合物，以使这些因子在生物学方面下行调节至正常的生理功能水平，或在某些情况下调至正常水平以下，以改善疾病状况。例如在本发明中所涉及的异常水平的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78包括：(i)游离IL-8的水平不低于每毫升1皮克；(ii)正常生理水平以上的与IL-8、GROa、GROb、GROg、NAP-2或ENA-78有关的任何细胞；或(iii)在与IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78有关的细胞或组织中分别产生基础水平以上的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
有许多疾病状态，其发病和/或加重与IL-8产生过度或失调有关。趋化因子介导的疾病包括牛皮癣、特应性皮炎、关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、中风、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、心和肾再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、移植物对宿主反应、Alzheimer氏病、同种异体移植排斥反应、疟疾、restinosis、血管生成或不需要的造血干细胞的释放。
这些疾病主要以大量的中性白细胞浸润，T-细胞浸润或新血管生长为特征，并与IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2产生增加有关，这种增加引起中性白细胞的趋化性进入炎症部位或内皮细胞的定向生长。与其它炎症细胞因子(IL-1、TNF和IL-6)相比，IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2具有促进中性白细胞的趋化性、酶的释放，包括(但不限于)弹性蛋白酶的释放以及超氧化物的产生和活化的特性。能通过IL-8I型或II型受体起作用的a-趋化因子(尤其GROα、GROβ、GROγ或NAP-2)可通过促进内皮细胞的定向生长而促进肿瘤的新血管生成。因此，抑制IL-8诱导的趋化性或活化作用将导致中性白细胞浸润的直接减少。
最近的证据也提示趋化因子在治疗HIV感染中的作用，Littleman等，Nature 381，661页(1996)和Koup等，Nature 381，667页(1996)。
本发明也提供用趋化因子受体拮抗剂式(I)化合物治疗CNS损伤(急性发作时(acute setting))以及预防(似乎容易受损的个体)CNS损伤的方法。
本文定义的CNS损伤包括开放性或穿透性头部损伤如手术，或闭合性头部损伤如对头部区域造成的损害。缺血性中风，尤其是脑部，也包括在本定义范围内。
缺血性中风可定义为由特定脑区域供血不足所致病灶性神经紊乱，通常为栓子、血栓或血管局部动脉粥样化闭塞的后果。在该区域显示出炎性细胞因子的作用，本发明提供有效治疗这些损伤的方法。对于目前已有的这些急性损伤，几乎没有有效的治疗方法。
TNF-α为具有促炎作用，包括内皮白细胞粘附分子表达的细胞因子。白细胞浸润到缺血性脑损伤部位，因而，可抑制或降低TNF水平的化合物将用于治疗缺血性脑损伤。见Liu等，Stoke，25卷，7期，1481-88页(1994)，该公开的内容结合在此作为参考。
闭合性头部损伤的模型和使用混合的5-LO/CO药物进行的治疗在Shohami等的J of Vaisc&Clinical Physiology and Pharmacology，3卷，2期99-107页(1992)中进行讨论，该公开的内容结合在此作为参考。已发现减轻水肿形成的治疗可改善接受治疗动物的功能结果。
给予足量的式(I)化合物以抑制IL-8(可与IL-8α或β受体结合)与IL-8α或β受体结合，这点可通过降低中性白细胞的趋化性和激活程度予以证实。式(I)化合物为IL-8结合的抑制剂这一发现是以本文所述的体外受体结合分析中式(I)化合物的作用为基础的。已表明式(I)化合物为II型IL-8受体的抑制剂。
本文所用的术语“IL-8介导的疾病或疾病状态”指其中IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78起作用的任何和所有疾病状态，这种作用或者起于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78本身的产生，或者通过IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78引起其它单核因子如(但不限于)IL-1、IL-6或TNF的释放所致。在一种疾病状态中，例如，IL-1是一种主要成分，其产生或作用作为对IL-8的反应而加重或分泌，则该疾病状态将认为是IL-8介导的疾病状态。
本文所用的术语“趋化因子介导的疾病或疾病状态”指其中可与IL-8a或b受体结合的趋化因子起作用的任何和所有疾病状态，所述趋化因子包括(但不限于)IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。这包括其中IL-8起作用的疾病状态，这种作用或者起于IL-8本身的产生，或者通过IL-8引起其它单核因子如(但不限于)IL-1、IL-6或TNF的释放所致。在一种疾病状态中，例如，IL-1是一种主要成分，其产生或作用作为对IL-8的反应而加重或分泌，则该疾病状态将被认为是IL-8介导的疾病状态。
本文所用的术语“细胞因子”指影响细胞功能的任何分泌的多肽，其为调节细胞之间在免疫、炎症或造血应答方面的相互作用的分子。细胞因子包括(但不限于)单核因子和淋巴因子，而不管它们是由哪种细胞产生的。例如，单核因子一般是指由单核的细胞如巨噬细胞和/或单核细胞产生和分泌的。然而许多其它细胞也产生单核因子，如天然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱性粒细胞、中性白细胞、内皮细胞、脑星形胶质细胞、骨髓基质细胞、上皮角质细胞和β-淋巴细胞。淋巴因子通常由淋巴细胞产生的。细胞因子的实例包括(但不限于)白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。
本文所用的术语“趋化因子”指影响细胞功能的任何分泌的多肽，其为调节细胞之间在免疫、炎症或造血应答方面的相互作用的分子，类似于上述术语“细胞因子”。趋化因子主要是通过细胞跨膜分泌的，并引起特异的白细胞、中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、T-细胞、B-细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的趋化性和激活。趋化因子的实例包括(但不限于)IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78、IP-10、MIP-1a、MIP-b、PF4和MCP1、2和3。
为了在治疗中使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐，通常根据常规制药实践配制成药用组合物。因此，本发明也涉及含有有效、非毒性量的式(I)化合物和其药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
式(I)化合物、其药学上可接受的盐和包含它们的药用组合物可以以任何常规使用的给药途径例如口服、局部、胃肠外或吸入方便地给予。式(I)化合物可以以常规剂型给予，这些剂型可根据常规方法将式(I)化合物与标准药用载体混合来制备。式(I)化合物也可以以常规剂型与另一种已知的治疗性的活性化合物联合给药。这些方法可包括混合、制粒和压片，或适当地使活性成分溶于所需制剂中。应该理解，药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特性应根据与之混合的活性成分的量、给药途径和其它公知的变量而决定。载体必须是“可接收的”，其意指与制剂中的其它成分相容并对其接受者无害。
使用的药用载体可以是，例如固体或液体。固体载体的示范性实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的示范性实例为糖浆、花生油、橄榄油、水等。类似地，所述载体或稀释剂可以包括本领域已知的时间延迟物质，如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，它们可单独或与蜡一起使用。
可以采用各种药用剂型。因此，如果使用固体载体，制剂可以制成片剂，以粉末或丸粒形式装于硬明胶胶囊中或以锭剂或糖锭形式。固体载体的量可以在较宽的范围内变化，但优选为约25mg-约1g。当使用液体载体时，所述制剂应为糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液如安瓿或不含水的液体悬浮液。
式(I)化合物可以局部给予，即通过非全身性给予。这包括将式(I)化合物施用于表皮或口腔，以及将该化合物滴注于耳、眼和鼻内，以使该化合物不大量进入血流。作为对照，全身给药指口服、静脉内、腹膜内和肌内给药。
适于局部给药的制剂包括适于透过皮肤进入炎症部位的液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、霜剂、软膏剂或糊剂，以及适用于眼、耳或鼻内给药的滴剂。对于局部给药而言，活性成分可以为制剂重量的0.001％-10％(w/w)，例如1％-2％(w/w)。然而，活性成分也可以为制剂重量的高达10％(w/w)，但优选低于5％(w/w)，更优选0.1％-1％(w/w)。
根据本发明的洗剂包括适合用于皮肤或眼睛的洗剂。眼用洗剂可以包括任选含有杀细菌剂的无菌水溶液，并可通过与制备滴剂相似的方法制备。适用于皮肤的洗剂或搽剂也可以包括促进干燥和冷却皮肤的物质，例如乙醇或丙酮，和/或增湿剂如甘油或油像蓖麻油或花生油。
根据本发明的霜剂、软膏剂或糊剂为供外用的活性成分的半固体制剂。它们可以通过将粉碎的即粉末形式的活性成分单独或在溶液或在含水或非含水液体的悬浮液中，借助于适用的机器，与润滑脂或非润滑脂的基质混合来制备。所述基质可包括烃如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂、粘质，天然来源的油如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油，羊毛脂或其衍生物或脂肪酸如steric acid或油酸以及醇如丙二醇或大粒凝胶。所述制剂还可掺入任何适合的表面活性剂如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂如脱水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以包括悬浮剂如天然树胶、纤维素衍生物或无机物质如二氧化硅(silicaceous silicas)和其它成分如羊毛脂。
根据本发明的滴剂可以包括无菌含水的或含油的溶液或悬浮液并可通过将活性成分溶于杀细菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它适当的防腐剂的适当的水溶液中来制备，并优选包括表面活性剂。然后使生成的溶液经过滤澄清后，转移到适当的容器中，然后密封并经高压釜处理或维持于98-100℃半小时灭菌。另外，所述溶液也可通过过滤灭菌并通过无菌技术转移至容器中。适合用于滴剂中的杀细菌剂和杀真菌剂的实例为硝酸苯基汞或乙酸苯基汞(0.002％)、洁尔灭(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。制备油性溶液的适合的溶剂包括甘油、稀释的乙醇和丙二醇。
可以胃肠外给予式(I)化合物，即通过静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。胃肠外给药通常优选皮下和肌内形式。用于此种给药的适宜的剂型可以通过常规技术制备。式(I)化合物也可以通过吸入给药，即通过鼻内和口腔吸入给药。此种给药的适宜的剂型如气溶胶制剂或计量剂量吸入剂可用常规技术制备。
对于本文公开的式(I)化合物的所有使用方法而言，优选口服日剂量给药方案为约0.01-约80mg/kg体重。胃肠外的日剂量给药方案为约0.001-约80mg/kg体重。局部的日剂量给药方案优选为0.1mg-150mg，每日给药1-4次，优选2-3次。吸入的日剂量给药方案优选为每日约0.01mg/kg-约1mg/kg。本领域技术人员也应认识到，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的各单次剂量的最佳量和给药间隔应根据接受治疗的疾病性质和严重程度、给药的剂型、途径和部位、接受治疗的具体病人而确定，最佳方案可通过常规技术来确定。本领域技术人员也应认识到最佳疗程，即在确定的天数内每日给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量次数可由本领域技术人员采用常规的疗程决定试验予以确定。
通过参考以下生物学实施例来描述本发明，这些实施例仅为说明性的，并不构成对本发明范围的一种限制。
生物学实施例
通过下列体外测定确定本发明化合物的IL-8和Gro-a趋化因子的抑制作用：受体结合测定：
由Amersham Corp.，Arlington Heights，IL，获得具有2000 Ci/mmol特异活性的[125I]IL-8(人重组体)。由NEN-New England Nuclear获得Gro-a。所有的其它化学品均为分析级的。高水平的重组人IL-8 a和b型受体按前述方法(Holmes等，Science，1991，253，1278)单独表达在中国仓鼠卵巢细胞中。根据前述的方案(Haour等，J.Biol.Chem.，249，2195-2205页(1974))将中国仓鼠卵巢膜匀化。除了匀化外，匀化缓冲液换成10mM Tris-HCl、1mM硫酸镁、0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸)、1mM PMSF(a-甲苯磺酰氟)、0.5mg/L亮抑蛋白酶肽，pH7.5。膜蛋白浓度使用微量测定试剂盒(Pierce Co.)测定，牛血清清蛋白用作标准品。所有测定均在96孔微量滴定格式板(micro plate format)上进行。每种反应混合物含有在20mM Bis-Trispropane和0.4mMTrisHCl缓冲液(pH8.0，含有1.2mM硫酸镁、0.1mM EDTA、25mM氯化钠和0.03％CHAPS)中的125I IL-8(0.25nM)或125I Groa和0.5μg/ml的IL-8Ra或1.0μg/ml的IL-8Rb膜。此外，加入预先溶于DMSO中的所研究药物或化合物以达到0.01nM-100μM的终浓度。加入125I-IL-8开始测定。于室温下1小时后，用Tomtec 96-孔收获器将所述板收集到用1％聚乙烯亚胺/0.5％BSA阻断并用25mM氯化钠、10mMTrisHCl、1mM硫酸镁、0.5mM EDTA、0.03％CHAPS，pH7.4洗涤3次的玻璃纤维滤膜(filtermat)中。然后干燥滤膜并在Betaplate液体闪烁计数器上计数。重组IL-8Ra(I型)受体在此也称作非许可受体(non-permissive receptor)，而重组IL-8Rb(II型)受体在此也称作许可受体(permissive receptor)。
本文实施例1-11，及13-19的示范性式(I)和式(II)化合物在该试验中显示＜30μmg的阳性抑制活性。而对于实施例12的化合物在该试验中未显示＜30μmg的阳性抑制活性，其原因可能为溶解度的问题。
趋化性测定：
这些化合物的体外抑制特性按照Current Protocols inImmunology，I卷，增补1，单元6.12.3.中所述在中性白细胞趋化性测定中确定，其公开的内容全部结合在此作为参考。如CurrentProtocols in Immunology，I卷，增补1，单元7.23.1.中所述从人血中分离中性白细胞，其公开的内容全部结合在此作为参考。将化学引诱剂IL-8、GRO-a、GRO-b、GRO-g和NAP-2以0.1-100nM的浓度置于48多孔室(multiwell chamber)(Neuro Probe，Cabin John，MD)的下室中。两室用一5um聚碳酸酯滤膜隔开。测试本发明化合物时，先将它们与所述细胞(0.001-1000nM)混合，再将所述细胞加入到上室中。允许在润湿的孵化箱(5％二氧化碳)中于约37℃孵化约45-90分钟。孵化期结束后，除去聚碳酸酯膜并洗涤顶部，然后采用Diff Quick染色规定的方法(Baxter Products，McGaw Park IL，USA)对膜染色。对趋化因子趋化的细胞用显微镜目测计数。一般对每个样品计数4个视野，将这些数平均以得出迁移的细胞平均数。每个样品按一式三份进行测试，每种化合物至少重复4次。某些细胞(阳性对照细胞)没有加入化合物，这些细胞代表该细胞最大的趋化应答。在需要阴性对照(未刺激)的情况下，不向下室加入趋化因子。阳性对照和阴性对照的差别代表所述细胞的趋化活性。
弹性蛋白酶释放测定：
对本发明化合物测定其阻止弹性蛋白酶从人中性白细胞内释放的能力。如Current Protocols in Immunology，I卷，增补1，，单元7.23.1.中所述从人血中分离中性白细胞。使PMNs 0.88×106细胞悬浮于Ringer氏溶液(氯化钠118，氯化钾4.56，碳酸氢钠25，磷酸二氢钾1.03，葡萄糖11.1，HEPES 5mM，pH7.4)中并以50μl体积置于96孔板的每一孔中。向该板加入50μl体积的试验化合物(0.001-1000nM)，50μl体积的细胞松弛素B(20μg/ml)和50μl体积Ringers缓冲液。使这些细胞温热(37℃，5％二氧化碳，95％RH)5分钟，再按终浓度0.01-1000nM加入IL-8、GROa、GROb、GROg或NAP-2。允许反应进行45分钟，然后离心(800xg 5分钟)96孔板并移出100μl上清液。将该上清液加入第二块96孔板中，接着将终浓度为6μg/ml的人工弹性蛋白酶底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Nova Biochem，La Jolla，CA)溶于磷酸缓冲盐水中。立即将该板置于荧光96孔板读出器(Cytofluor2350，Millipore，Bedford，MA)中，根据Nakajima等，J.Biol Chem 2544027(1979)的方法每隔3分钟收集数据。通过测定MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC降解的速率计算弹性蛋白酶由PMNs释放的量。
外伤性脑损伤的THF-a测定
本测定提供在大鼠中经试验诱导的侧液体叩击(fluid-percussion)外伤性脑损伤(TBI)后检查特定脑部位肿瘤坏死因子mRNA的表达。用戊巴比妥钠(60mg/kg，i.p.)麻醉Sprague-Dawley成鼠(n＝42)，并集中在左颞顶皮质(n＝18)使之经受中等程度(2.4大气压)的侧液体叩击脑损伤，或进行“假(sham)”治疗(麻醉和无损伤的手术，n＝18)。在损伤1、6和24小时后用断头术处死动物，取出脑，制备左壁(受损)皮质(LC)、对侧右壁皮质(RC)对应的区域、受损壁皮质邻近的皮质(LA)、右侧皮质对应的邻近区域(RA)、左海马(LH)和右海马(RH)的组织样品。分离总RNA，进行Northern印迹杂交并相对于TNF-a阳性对照RNA(巨噬细胞＝100％)进行定量。在受损1小时后，在受伤半球的LH(阳性对照的104±17％，与假手术组比较p＜0.05)、LC(105±21％，p＜0.05)和LA(69±8％，p＜0.01)均观察到TNF-a mRNA表达的明显增加。在受损6小时后，在受伤半球的LH(46±8％，p＜0.05)、LC(30±3％，p＜0.01)和LA(32±3％，p＜0.01)也观察到TNF-a mRNA表达的增加，但在受损24小时，这种增加出现消退。在对侧半球，在受损1小时后，在RH(46±2％，p＜0.01)、RC(4±3％)和RA(22±8％)以及在受损6小时后，在RH(28±11％)、RC(7±5％)和RA(26±6％，p＜0.05)有TNF-a mRNA表达的增加，但在受损24小时后未观察到这种增加。在假手术(无损伤的手术)或幼稚动物中，在任何时候，在两半球的6个脑部区域中的任何一个均未观测到TNF-a mRNA表达的一致的改变。这些结果表明下列parasagittal液体叩击脑损伤中，TNF-amRNA的短暂表达在特定的脑区域有改变，包括非外伤的半球的那些变化。因为TNF-a能诱导神经生长因子(NGF)并刺激其它的细胞因子从激活的星形胶质细胞中释放。这种外伤后TNF-a的基因表达的改变在对CNS创伤的急性和再生应答中起重要作用。
对于IL-b mRNA的CNS损伤模型
本测定对大鼠经试验性侧壁液体叩击外伤性脑损伤(TBI)后的特定脑部区域的白介素-1β(IL-1β)mRNA的局部表达进行了鉴定。用戊巴比妥钠(60mg/kg，i.p.)麻醉Sprague-Dawley成鼠(n＝42)，并集中在左颞顶皮质(n＝18)使之经受中等程度(2.4大气压)的侧液体叩击脑损伤，或进行“假”治疗(麻醉和无损伤的手术)。在损伤1、6和24小时后处死动物，取出脑，制备左壁(受损)皮质(LC)、对侧右壁皮质(RC)对应的区域、受损壁皮质邻近的皮质(LA)、右侧皮质对应的邻近区域(RA)、左海马(LH)和右海马(RH)的组织样品。分离总RNA，进行Northern印迹杂交，脑组织IL-1βmRNA的量用IL-1β阳性巨噬细胞RNA(装载于相同的凝胶上)的相对放射活性(％)来表示。在脑受损1小时后，在受伤半球的LC(阳性对照的20.0±0.7％，n＝6，与假手术动物比较，p＜0.05)、LH(24.5±0.9％，p＜0.05)和LA(21.5±3.1％，p＜0.05)均观察到IL-1βmRNA表达的明显增加。在受损6小时后，在LC(4.0±0.4％，n＝6，p＜0.05)，和LH(5.0±1.3％，p＜0.05)也维持IL-1βmRNA表达的升高。在假手术或幼稚动物中，在任何脑部单独区域均未观测到IL-1βmRNA的表达。这些结果表明下列TBI中，即在特定的脑部区域内，IL-1βmRNA的短暂表达被局部激发。细胞因子如IL-1β的这些局部改变在创伤后起作用。
本申请引用的所有出版物，包括(但不限于)专利和专利申请均通过引用结合于本文中，如同每一篇单独的文献的全部内容通过引用结合于本文中。
以上描述全面公开了本发明，包括其优选的实施方案。对在此特别公开的实施方案的修改和改进都在下面的权利要求书的范围内。无需过多考虑，相信本领域技术人员使用上面的描述可充分利用本发明。因此，本文的实施例仅仅作为一种说明，并不以任何方式构成对本发明范围的一种限制。本发明的实施方案定义如下，其中如下所述对独占性或特权已提出权利要求。

Claims (20)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐：其中R为-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z为W、HET、
Figure A9880356500022
任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C2-10链炔基；X为C(X1)2、C(O)、C(S)、S(O)2、PO(OR4)或C＝N-R19；X1独立为氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C1-10烷基-NR4R5、C(O)NR4R5、任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、羟基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基；X2为＝O或＝S；R1独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17、(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个R1部分一起可形成O-(CH2)sO或5至6元饱和或不饱和环，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可任选被取代；n是1-3的整数；m是1-3的整数；q是0或1-10的整数；s是1-3的整数；t是0或1或2的整数；v是0或1-4的整数；p是1-3的整数；HET为任选取代的杂芳基；R4和R5独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自O/N/S的另外的杂原子；Y独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra、(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个Y部分一起可形成O-(CH2)sO或5至6元饱和或不饱和环，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可以任选被取代；R6和R7独立为氢或C1-4烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子；R8独立为氢或C1-4烷基；R10为C1-10烷基C(O)2R8；R11为氢、C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环C1-4烷基；R12为氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；R13和R14独立为氢、任选取代的C1-4烷基或R13和R14中的一个为任选取代的芳基；R15和R16独立为氢或任选取代的C1-4烷基；R17为C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和杂环部分均可任选被取代；R18为氢、任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代1-10烷氧基、羟基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所有所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可任选被取代；R19为氰基、硝基、S(O)2NR4R5、S(O)2R17、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述烷基、芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可任选被取代；Ra为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可任选被取代；
Figure A9880356500051
或
Figure A9880356500052
W为含有E的环任选选自：
Figure A9880356500053
星号*表示该环的连接点。
2.权利要求1的化合物，其中R1为卤素、氰基、硝基、CF3、C(O)NR4R5、链烯基C(O)NR4R5、C(O)R4R10、链烯基C(O)OR12、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基或S(O)NR4R5。
3.权利要求1的化合物，其中X为C(O)或C(S)。
4.权利要求1-3的化合物，其中Z为W。
5.权利要求4的化合物，其中Y为卤素、C1-4烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷氧基、亚甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、卤代烷氧基、任选取代的C1-4烷基或羟基烷基。
6.权利要求1的化合物为：
N-4-(苯并咪唑啉-2-酮-N’-(2’-溴代苯基)脲；
N-4-(1H，3H-2，1，3-苯并噻唑2，2-二氧化物)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-4-(7-氰基-1-N-甲基-苯并咪唑啉-2-硫酮)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；
N-4-(7-氰基-苯并咪唑啉-2-硫酮)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-4-(7-氰基-1-甲基-苯并咪唑啉-2-硫酮)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-(4-氰基-2-氧代-3-甲基苯并咪唑-7-基)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-4-(7-氰基-苯并咪唑啉-2-酮)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-4-(7-氰基-苯并咪唑啉-2-硫酮)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；
N-4-(7-氰基-苯并咪唑啉-2-亚胺)-N’-(2-溴代苯基)脲；或其药学上可接受的盐。
7.含有有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
8.在需要此治疗的哺乳动物中，治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子与IL-8a或b受体结合，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1的化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述哺乳动物患有选自下列的趋化因子介导的疾病：牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、关节炎、炎性肠道疾病、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、中风、心和肾再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、alzheimer氏病、移植物对宿主反应或同种移植排斥反应。
10.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A9880356500061
其中R为-NH-C(X2)-NH-(CR13R14)v-Z；Z为W、HET、
Figure A9880356500062
任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10链烯基或任选取代的C2-10链炔基；X为N或C(X1)；X1为氢、卤素、C1-10烷基、NR4R5、C1-10烷基-NR4R5、C(O)NR4R5、任选取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、羟基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环C1-4烷基或杂芳基C1-4烷氧基；X2为＝O或＝S；R1独立选自：氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个R1部分一起可形成O-(CH2)sO或5至6元饱和或不饱和环，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可任选被取代；n是1-3的整数；m是1-3的整数；p是1-3的整数；q是0或1-10的整数；s是1-3的整数；t是0或1或2的整数；v是0或1-4的整数；HET为任选取代的杂芳基；R4和R5独立为氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，或R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自O/N/S的另外的杂原子；Y独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Ra或(CR8R8)qS(O)2NR4R5，或两个Y部分一起可形成O-(CH2)sO或5至6元饱和或不饱和环，其中所述芳基、杂芳基和含有杂环的部分均可任选被取代；R6和R7独立为氢或C1-4烷基，或R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选含有选自氧、氮或硫的另外的杂原子；R8独立为氢或C1-4烷基；R10为C1-10烷基C(O)2R8；R11为氢、C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环C1-4烷基；R12为氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；R13和R14独立为氢、任选取代的C1-4烷基或R13和R14中的一个为可任选取代的芳基；R15和R16独立为氢或任选取代的C1-4烷基；R17为C1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和杂环部分均可任选被取代；Ra为NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基、杂环基或杂环C1-4烷基，其中所述芳基、杂芳基和杂环部分均可任选被取代；
Figure A9880356500091
或 W为含有E的环任选选自：
Figure A9880356500093
星号*表示该环的连接点。
11.权利要求10的化合物，其中R1为卤素、氰基、硝基、CF3、C(O)NR4R5、链烯基C(O)NR4R5、C(O)R4R10、链烯基C(O)OR12、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基或S(O)NR4R5。
12.权利要求10的化合物，其中X为N。
13.权利要求10-12的化合物，其中Z为W。
14.权利要求13的化合物，其中Y为卤素、C1-4烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的芳基烷氧基、亚甲二氧基、NR4R5、硫代C1-4烷基、硫代芳基、卤代烷氧基、任选取代的C1-4烷基或羟基烷基。
15.权利要求10的化合物为：
N-7-(苯并三唑)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-7-(4-溴代苯并三唑)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；
N-7-(4-溴代-2-三氟甲基-苯并咪唑基)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-4-(2-三氟甲基-苯并咪唑基)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-7-(4-氰基-苯并三唑)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；
N-(2-溴代苯基)-N’-7-(4-氰基-苯并三唑)脲；
N-7-(4-氰基-2-三氟甲基-苯并咪唑基)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-7-(4-氰基-苯并咪唑基)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；
N-7-(4-氰基-苯并咪唑基)-N’-(2-溴代苯基)脲；
N-7-(4-氰基-苯并三唑)-N’-(2，3-二氯代苯基)脲；
或其药学上可接受的盐。
16.含有有效量的权利要求10的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。
17.在需要此治疗的哺乳动物中，治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中所述趋化因子与IL-8a或b受体结合，该方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求10的化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述哺乳动物患有选自下列的趋化因子介导的疾病：牛皮癣、特应性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、关节炎、炎性肠道疾病、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性败血症、中毒性休克综合征、中风、心和肾再灌注损伤、肾小球肾炎、血栓形成、Alzheimer氏病、移植物对宿主反应或同种移植排斥反应。
19.制备下式化合物的方法：
Figure A9880356500101
在质子溶剂中，使下式化合物：
Figure A9880356500111
与亚硝酸钠反应，接着通过还原硝基生成式(III)化合物。
20.制备式(IV)化合物的方法：该方法包括使2-氰基-5-硝基苯胺与四甲基肼碘化物，一种强受阻碱和在非质子溶剂中反应形成式(IV)化合物。
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