CN1353606A - Il－8受体拮抗剂 - Google Patents

Il－8受体拮抗剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1353606A
CN1353606A CN00808203A CN00808203A CN1353606A CN 1353606 A CN1353606 A CN 1353606A CN 00808203 A CN00808203 A CN 00808203A CN 00808203 A CN00808203 A CN 00808203A CN 1353606 A CN1353606 A CN 1353606A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
alkenyl
heterocyclic radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN00808203A
Other languages
English (en)
Inventor
M·R·帕洛维奇
K·L·威多森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of CN1353606A publication Critical patent/CN1353606A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及苯基脲在趋化因子白细胞介素－8(IL－8)介导的疾病状态的治疗中的新用途。

Description

IL-8受体拮抗剂
                    发明领域
本发明涉及一组新颖的胍化合物、其制备过程、它在治疗IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78介导的疾病中的用途以及用于此疗法中的药物组合物。
                    发明背景
白细胞介素-8(IL-8)有许多不同的名称，诸如中性粒细胞引诱/活化蛋白-1(NAP-1)，源于单核细胞的中性粒细胞趋化因子(MDNCF)，中性粒细胞活化因子(NAF)，和T细胞淋巴细胞趋化因子。白细胞介素-8是对中性粒细胞、嗜碱性细胞和T细胞亚型的化学引诱剂，它是由包括暴露于TNF、IL-1α、IL-1β或LPS的巨嗜细胞、纤维母细胞、内皮细胞和上皮细胞在内的多数有核细胞产生，并且由暴露于LPS或诸如FMLP的趋化因子的中性粒细胞本身所产生。M.Baggiolini等， J.Clin.Invest.84，1045(1989)；J.Schroder等， J.Immunol.139，3474(1987)和 J.Immunol.144，2223(1990)：Strieter等， Science 243，1467(1989)和 J.Biol.Chem.264，10621(1989)；Cassatella等， J.Immunol.148，3216(1992)。
Groα、GROβ、GROγ和NAP-2还属于趋化因子α家族，象IL-8一样，这些趋化因子还被冠以不同的名称，例如GROα、β、γ分别被称为MGSAα、β和γ(黑素瘤生长刺激活性(Melanoma GrowthStimulating Activity))，见Richmond等， J.Cell Physiology129，375(1986)和Chang等， J.Immunol 148，451(1992)。所有拥有直接位于CXC基序之前的ELR基序的α家族的趋化因子均和IL-8B受体结合。
在体外，IL-8、Groα、GROβ、GROγ、NAP-2和ENA-78促进了许多功能，它们均显示出对中性粒细胞的化学引诱特性，同时IL-8和GROα显示出T-淋巴细胞和嗜碱性细胞趋化活性。另外，IL-8可以诱导正常和特异反应性的个体的嗜碱性细胞释放组胺。另外，IL-8和GRO-α可以诱导中性粒细胞的溶菌酶释放和呼吸爆发。IL-8还显示出增加了Mac-1(CD11b/CD18)在没有de novo蛋白合成时在中性粒细胞的表面表达。这可有助于增加中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附作用。许多已知的疾病是以大量的中性粒细胞浸润为特征的。正如IL-8、Groα、GROβ、GROγ和NAP-2促进中性粒细胞的积聚和活化，这些趋化因子与包括牛皮癣和风湿性关节炎在内的很大范围的急性和慢性炎症疾病有关，Baggiolini等， FEBS Lett.307，97(1992)；Miller等， Crit.Rev.Immunol.12，17(1992)；Oppenheim等，Annu Rev.Immunol.9，617(1991)；Seitz等， J.Clin.Invest.87，463(1991)；Miller等， Am.Rev.Respir.Dis.146，427(1992)；Donnely等， Lancet 341，643(1993)。另外，ELR趋化因子(那些正好在CXC基序前的含有氨基酸ELR基序)也与拮抗剂有关，Strieter等， Science 258，1798(1992)。
在体外，通过结合并活化七次跨膜的G蛋白偶联家族的受体，特别是通过结合IL-8受体，最显著的是B受体，IL-8、Groα、GROβ、GROγ和NAP-2诱导中性粒细胞形状改变、趋化性、颗粒释放和呼吸爆发，Thomas等， J.Biol.Chem.266，14839(1991)，和Holmes等， Science 253，1278(1991)。此受体家族成员的非肽小分子拮抗剂的发展已经有了先例，其综述见R.Freidinger在 Progress in Drug Research，Vol.40，pp.33-98，Birkhauser Verlag，Basel1993。因此，IL-8受体代表了新颖的抗炎药物发展的充满希望的靶标。
两种高亲和力的人类IL-8受体(77％同源性)的特征如下：只与IL-8高亲和力结合的IL-8Rα，以及对IL-8及GROα、GROβ、GROγ和NAP-2均有高亲和力的IL-8RB。见Holmes等，见上文；Murphy等，Science 253，1280(1991)；Lee等，J.Biol.Chem.267，16283(1992)；LaRosa等， J.Biol.Chem.267，25402(1992)；和Gayle等， J.Biol.Chem.268，7283(1993)。
在这一领域，对治疗还需要能够与IL-8α或β受体结合的化合物。因此，IL-8受体结合的抑制剂的化合物将对与IL-8生成增加(其负责将中性粒细胞和T细胞亚型趋化到炎症区域)相关的疾病有益。
                    发明概述
本发明提供了一种治疗趋化因子介导疾病的方法，其中，趋化因子和IL-8α或β受体结合，而且此方法包括施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。特别是此趋化因子是IL-8。
本发明还涉及到需要抑制IL-8和其在哺乳动物中受体结合的方法，它包括给上述哺乳动物施用有效量的式(I)的化合物。
用于本发明的式(I)化合物具有如下结构：
Figure A0080820300081
其中：
R是OH、SH、NHSO2Rd；
Rd是NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、杂芳基，杂芳基-C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基，其中芳基、杂芳基和杂环都可被任选取代，
R6和R7独立地是氢，或C1-4烷基基团，或R6和R7和与之相连的氮一起形成5到7元环，该环可任选包含另一个选自氧、氮或硫的杂原子，并且此环可被任选取代；
R1独立选自氢；卤素；硝基；氰基；卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10烯基C(O)R11、C2-10烯基C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17、(CR8R8)qS(O)2NR4R5、或两个R1部分共同形成O-(CH2)sO-或不饱和的5到6元环；
R2独立地选自：C2-5烷基和C2-5链烯基，其所有基团都可以任选独立地被下列基团一到三取代：卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、单-或二-C1-4烷基取代的胺、羟基、C1-4烷氧基、NR9C(O)Ra、S(O)mRa、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7、NHS(O)2Ra、和除碳之外任选独立含有1到3个NR9、O、C(O)、S、SO、或SO2部分；
R3为独立选自：C1-10烷基、卤取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C1- 10烷氧基、卤取代的C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基取代的C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、芳基氧基、芳基C1-4烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C2-10链烯基、杂芳基C1-4烷基氧基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C1-4烷基氧基、杂环基C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R13、(CR8R8)qS(O)2NR4R5、或者两个R1部分共同形成O-(CH2)sO或5到6元饱和或不饱和环，并且其中的烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基部分可任选被取代；
q是0、或1-1O的整数；
t是0、或1或2的整数；
s是1-3的整数；
R4和R5独立是氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、或R4和R5和与之相连的氮一起形成5到7元环，该环可任选包含另一个选自氧、氮或硫的杂原子；
Y独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环基C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Rd、(CR8R8)qS(O)2NR4R5、或两个Y部分可以共同形成O-(CH2)sO-或一个不饱和的5到6元环；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R8是氢或C1-4烷基；
R9是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢、C1-4烷基，任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-4烷基；
R12是氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；
R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、或杂环基C1-4烷基，其中芳基、杂芳基和杂环都可任选被取代；并且
Ra是烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、或杂环基C1-4烷基部分，所有这些部分均可以被任选取代。
                    发明详述
式(I)的化合物还可用于与哺乳动物，人类除外，的兽医学治疗有关的、需要抑制IL-8或与IL-8RA和RB受体结合的其它趋化因子中。在动物中治疗或预防包括趋化因子介导的疾病如在本文治疗方法部分提到的那些疾病。
用于本发明优选的化合物包括：
4-[[3-(2-溴苯基)-4-氧代-1-(苯基甲基)-2-咪唑烷亚基]亚氨基]-3-羟基苄腈；
4-[[(7aS)-2-(2-溴苯基)-六氢-1-氧代-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基]氨基]-3-羟基苄腈；
4-[[5-(2-溴苯基)-3，3a，4，5-四氢-1，1-二环氧-4-氧代咪唑并[1，5-b]异噻唑-6(2H)-亚基]氨基]-3-羟基苄腈；
4-[[(6R，7aS)-2-(2-溴苯基)-六氢-6-羟基-1-氧代-3H-吡咯并[1，2c]咪唑-3-亚基]氨基]-3-羟基苄腈；
4-[[(7aR)-2-(2-溴苯基)-六氢-1-氧代-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基]氨基]-3-羟基苄腈；
4-[(S)-2-(2，3-二氯-苯基)-1-氧代-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基氨基]-3-羟基-苄腈；
4-[(R)-2-(2，3-二氯-苯基)-1-氧代-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基氨基]-3-羟基-苄腈；
4-[2-(2，3-二氯-苯基)-1-氧代-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基氨基]-3-羟基-苄腈；
4-[(S)-2-(2-溴-苯基)-1-氧代-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基氨基]-3-羟基-苄腈；
4-[(R)-2-(2-溴-苯基)-1-氧代-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基氨基]-3-羟基-苄腈；
4-[2-(2-溴-苯基)-1-氧代-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基氨基]-3-羟基-苄腈和
4-[[2-(2-溴苯基)-1，5，6，7，8，8a-六氢-1-氧代咪唑并[1，5-a]吡啶-3(2H)-亚基]氨基]-3-羟基苄腈；
或其可药用盐。
合适的可药用盐为本领域技术人员熟知的那些，并包括无机或有机酸的碱性盐(basic salts)，酸如：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、醋酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸。另外，式(I)化合物的可药用盐还可以与可药用的阳离子形成，例如，如果一个取代基中含有一个羧基。合适的可药用阳离子为本领域技术人员所熟知，并包括：碱的、碱土的、铵和四元铵阳离子。
本文所用的下列术语是指：
·“卤素”-所有卤素，即氯、氟、溴和碘。
·“C2-5烷基”或“烷基”-都指2-5个碳原子的直链或支链部分，除非对链长另有限定，其包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。
·本文所用的术语“链烯基”在所有情况下均指2-10个碳原子的直链或支链部分，除非对链长另有限定，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
·“芳基”-苯基和萘基；
·“杂芳基”(其本身或任何联合中，诸如“杂芳基氧基”、或“杂芳基烷基”)-5-10元芳环体系，其中一个或多个环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，例如，但不限于吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、吡啶、嘧啶、噁唑、噻唑、噻二唑、三唑、咪唑或苯并咪唑。
·“杂环基”(其本身或任何联合中，诸如“杂环烷基”)-饱和或部分不饱和的4-10元环体系，其中一个或多个环含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，例如，但不限于吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和咪唑啉。
·本文所用术语“芳基烷基”或“杂芳基烷基”或“杂环烷基”若无其它说明指如上定义的C1-10烷基连接到本文所定义的芳基、杂芳基或杂环基部分上。
                       制备方法
可应用合成方法以获得式(I)的化合物，其中一些方法在下文的路线中说明。在这些路线中提供的合成方法可用于生产式(I)的化合物，其具有发生反应的各种不同的R、R1，，以及芳基并且用被适当保护的任选取代基以达到与本文中所列的反应一致。在这些情况下，随后脱保护得到原本公开的化合物。一旦构成胍核，这些式的另一些化合物就可以按本领域已知的官能团转化的标准技术制备。而这些路线显示的只有式(I)的化合物，这仅是为了说明。
                             路线1
a)Br2，NaOAc，HOAc；b)CuCN，DMF，回流；c)(BOC)2O，DMAP，TEA；
d)K2CO3，MeOH；e)TFA
目的苯胺 6-路线-1可以用商购苯并噁唑啉酮 1-路线-1制备。溴化物 2-路线-1可用苯并噁唑啉酮 1-路线-1在标准溴化条件，如在乙酸中用溴和乙酸钠溴化制备。溴化物 2-路线-1可用标准方法如氰化亚铜(I)在DMF中回流转化成氰化物 3-路线-1。酰胺 3-路线-1可以用标准条件，诸如BOC酐和三乙胺与催化量的二甲氨基吡啶在二氯甲烷或另外的合适有机溶剂中，转化成BOC保护的化合物 4-路线-1。噁唑啉 4-路线-1可以通过用标准条件，如碳酸钾在甲醇中，首先水解成酚 5-路线-1，然后用标准条件，如在二氯甲烷或另外的合适有机溶剂中用三氟乙酸将BOC保护基脱掉得到目的苯胺 6-路线-1。
                            路线2
Figure A0080820300141
a)RNCS；b)TBSCl；c)硫代光气；d)RNH2
目的硫脲3-路线-2可以按照路线2所列的方法制备。苯胺 1-路 线-2可以与商购的异硫氰酸酯或从商购的胺与硫光气或硫光气等价物缩合得到的异硫氰酸酯连接得到硫脲 2-路线-2。酚 2-路线-2可以在THF或其它适当的有机溶剂中被诸如TBSCl和咪唑的标准条件下被保护成TBS醚 3-路线-2。另外，胺 1-路线-2可首先用合适的保护基如TBS醚 4-路线-2，用标准条件例如在THF或其它适当的有机溶剂中的诸如TBSCl和胺碱，如咪唑保护酚 1-路线-2，可被转化成异硫氰酸酯 5-路线-2。，通过胺 4-路线-2和硫光气在碱如碳酸钾存在下缩合可以制备硫脲 5-路线-2。目的硫脲 3-路线-2可以通过异硫氰酸酯 5-路线-2在适当的有机溶剂中诸如乙醇或DMF中与目的的胺缩合制备。
                          路线3
Figure A0080820300151
目的内酰胺 3-路线-3可以按照 路线3所列的方法制备。碳化二亚胺 2-路线-3可以在标准条件，如在室温下，在有机溶剂，优选二氯甲烷中，用硫脲 1-路线-3与过量的甲烷磺酰氯和合适的胺碱，如三乙胺制备。内酰胺 3-路线-3可以用碳化二亚胺 2-路线-3首先通过碳化二亚胺 2-路线-3与目的的α-氨基酯在合适的有机溶剂，如THF缩合，然后用标准条件，如TBAF在0℃的THF中脱掉TBS基团制得。
                     合成实施例
本发明将通过下列实施例进行描述，这些实施例只是说明性的，而不能被解释为对本发明领域的限制。除非另外说明，所有温度均以摄氏度给出，所有溶剂均是可获得的最高纯度，并且所有反应均是在氩气氛、无水条件下进行的。
在这些实施例中，所有温度是摄氏度(℃)。除非另外说明，质谱是用快原子轰击，在VG Zab质谱仪上进行测定。1H-NMR(下文为“NMR”)谱是用Bruker AM 250或Am 400分光计上在250 MHz下记录。所表示的多重峰是：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰和br表示宽的信号。Sat.指饱和溶液，eq指试剂相对于主要反应物的摩尔当量比例。
                       实施例1 4-[[3-(2-溴苯基)-4-氧代-1-(苯基甲基)-2-咪唑啉亚基]亚氨基]- 3-羟基苄腈的制备。a)4-溴-1，2-苯并噁唑啉酮的制备。
在0℃向苯并噁唑啉酮(10g，74mmol)的醋酸(50ml)溶液中加入醋酸钠(7.4g，74mmol)和溴(3.8ml，74mmol)并将反应混合物温至室温。21小时后，通过过滤收集沉淀物并用水洗涤。滤液在减压下进行浓缩，过滤收集得到更多的固体物质，然后用水洗涤。合并该物质得到14g(88％)的4-溴-1，2-苯并噁唑啉酮黄色固体，该产物不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.6(s，1H)，7.3(d，1H)，7.0(d，1H)；MS(EI)m/e 212(M+)。b)4-氰基-1，2-苯并噁唑啉酮的制备。
向4-溴-1，2-苯并噁唑啉酮(5.0g，23mmol)的DMF(11mL)溶液中加入氰化亚铜(I)(3.6g，39mmol)，并在165℃加热。6.5小时后，将此反应混合物冷却到室温，并加入水(20ml)和氰化钠(3.6g)，并将反应加热到100℃。12小时后，用乙酸乙酯萃取反应混合物，合并的有机层经填有硅胶的洗涤柱过滤，用乙酸乙酯洗脱。滤液减压浓缩得到1.9g(51％)4-氰基-1，2-苯并噁唑啉酮的棕色固体，该产物不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.8(s，1H)，7.6(d，1H)，7.2(d，1H)。c)N-叔丁基乙酰氧基-4-氰基-1，2-苯并噁唑啉酮的制备。
在0℃下，向4-氰基-1，2-苯并噁唑啉酮(1.9g，15mmol)的THF(50mL)溶液中加入三乙胺(2.5mL，18mmol)、DMAP(0.37g，3.0mmol)和BOC酐(4.3g，20mmol)并将该反应混合物温至室温。1.5小时后，用水(100mL)停止反应并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩得到4.3g(100％)N-叔丁基乙酰氧基-4-氰基-1，2-苯并噁唑啉酮黄色固体，该产物不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.8(d，1H)，7.55(d，1H)，7.45(s，1H)，1.65(s，9H)。d)N-叔丁基乙酰氧基-4-氰基-2-羟基苯胺的制备。
向N-叔丁基乙酰氧基-4-氰基-1，2-苯并噁唑啉酮(4.3g，16mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入碳酸钾(2.3g，16mmol)。1.5小时后，用水(100mL)终止反应，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩得到3.1g(81％)棕色泡沫状的N-叔丁基乙酰氧基-4-氰基-2-羟基苯胺，该产物不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.7(d，1H)，7.15(s，1H)，7.1(d，1H)，1.5(s，9H)。e)4-氰基-2-羟基苯胺的制备。
在0℃向N-叔丁基乙酰氧基-4-氰基-2-羟基苯胺(3.1g，13mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三氟乙酸并将反应混合物温至室温。2.5小时后，用水(100mL)终止反应，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。粗产物用闪式柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷)得到1.7g(96％)4-氰基-2-羟基苯胺褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.0(d，1H)，6.85(s，1H)，6.65(d，1H)，MS(EI)m/e 134(M+)。f)N-(4-氰基-2-羟基苯基)-N’-(2-溴苯基)硫脲的制备。
向4-氰基-2-羟基苯胺(1.0g，7.5mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入异硫氰酸(2-溴苯基)酯(1.0mL，7.5mmol)。24小时后，减压浓缩反应混合物得到2.0g(77％)N-(4-氰基-2-羟基苯基)-N’-(2-溴苯基)硫脲黄色固体，该产物不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.8(s，1H)，10.1(s，1H)，9.6(s，1H)，8.7(d，1H)，7.7(d，1H)，7.6(d，1H)，7.4(t，1H)，7.25(d，1H)，7.2(s，1H and d，2H)；MS(EI)m/e 229(100)，348(75(M+))，462(30)，695(10)。g)N-(4-氰基-2-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-N’-(2-溴苯基)硫脲的制备。
在0℃向N-(4-氰基-2-羟基苯基)-N’-(2-溴苯基)硫脲(3.5g，10mmol)的THF(50mL)溶液中加入咪唑(1.0g，15mmol)和TBSCl(1.5g，10mmol)。1小时后，用水(100mL)终止此反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，粗产物从乙酸乙酯中结晶得到3.9g(84％)N-(4-氰基-2-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-N’-(2-溴苯基)硫脲黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO)δ9.9(s，1H)，9.2(s，1H)，8.1(d，1H)，7.7(d，1H)，7.6(d，1H)，7.45(d，1H)，7.4(t，1H)，7.35(s，1H)，7.2(t，1H)；MS(EI)m/e 347(100(M+))，175(40)，461(40)。h)N-(4-氰基-2-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-N’-(2-溴苯基)碳化二亚胺的制备。
在0℃向N-(4-氰基-2-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-N’-(2-溴苯基)硫脲(3.4g，7.4mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入三乙胺(3.1mL 22mmol)、DMAP(20mg)和甲磺酰氯(1.1mL，15mmol)。25分钟后，用水(100mL)终止反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物，合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到3.3g(100％)N-(4-氰基-2-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-N’-(2-溴苯基)碳化二亚胺黄色固体，该产物不需要进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.7(d.1H)，7.45(d，1H)，7.4(m，4H)，7.15(t，1H)。i)环四烷基胍合成的标准方法。
4-[[3-(2-溴苯基)-4-氧代-1-(苯基甲基)-2-咪唑啉亚基]亚氨基]-3-羟基苄腈的制备
向N-(4-氰基-2-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-N’-(2-溴苯基)碳化二亚胺(86mg，0.20mmol)的THF(2mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(25μL，0.57mmol)和N-苄基甘氨酸乙酯(41mg，0.22mmol)。15min后，在0℃下，向混合物中加入甲醇(0.1mL)，然后加入TBAF(0.24mL，0.24mmol)。30min后，用水(2mL)终止反应并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。粗产物通过重结晶(二氯甲烷/己烷)纯化得到74.5mg(80％)4-[[3-(2-溴苯基)-4-氧代-1-(苯基甲基)-2-咪唑啉亚基]-3-羟基苄腈的褐色粉末。1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.45(2H，d)，7.35(2H，t)，7.3(1H，d)，7.25(1H，d)，7.15(1H，d)，6.9(3H，m)，6.8(1H，d)，6.6(1H，t)，4.6(2H，m)，4.0(2H，s)；MS(EI)m/e 463(100(M+))。j)4-[[(7aS)-2-(2-溴苯基)-六氢-1-氧代-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基]氨基]-3-羟基苄腈的制备
按标准方法，用N-(4-氰基-2-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-N’-(2-溴苯基)(2-溴苯基)碳化二亚胺(54mg，0.13mmol)、二异丙基乙基胺(32μL，0.29mmol)、L-脯氨酸苄酯盐酸盐(34mg，0.14mmol)和TBAF(0.16mL，0.16mmol)在THF(2mL)和甲醇(0.1mL)中得到36mg(67％)4-[[(7aS)-2-(2-溴苯基)-六氢-1-氧代-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基]氨基]-3-羟基苄腈的褐色粉末。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.6(2H，m)，7.35(3H，m)，7.15(1H，m)，7.0(1H，m)，4.5(1H，t)，3.0(1H，m)，2.4(1H，m)，2.2(1H，m)，2.05(2H，m)；MS(EI)m/e 412(M+)。k)4-[[5-(2-溴苯基)-3，3a，4，5-四氢-1，1-二环氧-4-氧代咪唑并[1，5-b]异噻唑-6(2H)-亚基]氨基]-3-羟基苄腈的制备
按标准方法，用N-(4-氰基-2-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-N’-(2-溴苯基)碳化二亚胺(60mg，0.14mmol)、二异丙基乙基胺(17μL，0.15mmol)、氨基酯(27mg，0.15mmol)和TBAF(0.17mL，0.15mmol)在THF(1.5mL)和甲醇(0.1mL)中得到46mg(71％)4-[[5-(2-溴苯基)-3，3a，4，5-四氢-1，1-二环氧-4-氧代咪唑并[1，5-b]异噻唑-6(2H)-亚基]氨基]-3-羟基苄腈的褐色粉末。1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.1(1H，d)，7.8(1H，s)，7.75(1H，d)，7.7(1H，d)，7.6(2H，m)，7.25(1H，t)，4.35(1H，t)，3.9(2H，s)，3.25(1H，t)，2.9(1H，m)，2.7(1H，m)；MS(EI)m/e 330(100)，662(20)。l)4-[[(6R，7aS)-2-(2-溴苯基)-六氢-6-羟基-1-氧代-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基]氨基]-3-羟基苄腈的制备
按标准方法，用N-(4-氰基-2-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-N’-(2-溴苯基)碳化二亚胺(102mg，0.24mmol)、二异丙基乙基胺(60μL，0.26mmol)、羟基L-脯氨酸甲酯盐酸盐(44mg，0.26mmol)和TBAF(0.29mL，0.29mmol)在THF(2.5mL)和甲醇(0.1mL)中得到80mg(78％)4-[[(6R，7aS)-2-(2-溴苯基)-六氢-6-羟基-1-氧代-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基]氨基]-3-羟基苄腈的褐色粉末。MS(EI)m/e427(100(M+))。m)4-[[(7aR)-2-(2-溴苯基)-六氢-1-氧代-3H-吡咯并[1，2c]咪唑-3-亚基]氨基]-3-羟基苄腈的制备
按标准方法，用N-(4-氰基-2-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-N’-(2-溴苯基)碳化二亚胺(107mg，0.25mmol)、二异丙基乙基胺(71μL，0.55mmol)、D-脯氨酸甲酯盐酸盐(46mg，0.28mmol)和TBAF(0.30mL，0.30mmol)在THF(2.5mL)和甲醇(0.1mL)中得到80mg(78％)4-[[(7aR)-2-(2-溴苯基)-六氢-1-氧代-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基]氨基]-3-羟基苄腈的褐色粉末。MS(EI)m/e 411(100(M+))。n)4-[[2-(2-溴苯基)-1，5，6，7，8，8a-六氢-1-氧代咪唑并[1，5a]吡啶-3(2H)-亚基]氨基]-3-羟基苄腈的制备
按标准方法，用N-(4-氰基-2-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-N’-(2-溴苯基)碳化二亚胺(106mg，0.25mmol)、二异丙基乙基胺(71μL，0.28mmol)、2-哌啶酸甲酯盐酸盐(50mg，0.28mmol)和TBAF(0.30mL，0.30mmol)在THF(2.5mL)和甲醇(0.1mL)中得到80mg(75％)4-[[2-(2-溴苯基)-1，5，6，7，8，8a六氢-1-氧代咪唑并[1，5-a]吡啶-3(2H)-亚基]氨基]-3-羟基苄腈的褐色粉末。MS(EI)m/e 425(100(M+))。
                    治疗方法
式(I)的化合物或其可药用盐可用于制备用于预防或治疗人类或其它哺乳动物中任何疾病状态的药物，这些疾病状态是由于哺乳动物细胞产生的IL-8细胞因子过多或不规律所引起或加重的，诸如但不限于：单核细胞和/或巨噬细胞，或其它与IL-8α或β受体，也称作I型或II型受体相结合的趋化因子。
因此，本发明提供了一种趋化因子介导疾病的治疗方法，其中，趋化因子与IL-8α或β受体结合，并且此方法包含服用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。特别地，趋化因子是IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。
对于本文的用途，式(I)和(II)的化合物均有同样的剂量，并且象式(I)化合物的配方是可互换的。
施用足够量的式(I)化合物以抑制细胞因子功能，特别是IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的功能，使之生物学调低到生理功能的正常水平，或在某种意义上调整到低于正常水平，以改善疾病状态。例如在本发明的上下文中，IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的异常水平的产生由下列组成：(i)游离IL-8水平超过或等于1皮克/mL；(ii)任何细胞有关的IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78超过正常生理水平；或(iii)IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的存在分别高于在细胞或组织中IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78的基本水平。
有许多疾病状态，其中产生IL-8过剩或不规律加重和/或引起疾病。趋化因子介导的疾病包括牛皮癣、特应性皮炎、关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、中风、感染性休克、内毒素休克、葛兰氏阴性脓毒血症、中毒性休克综合征、心脏和肾脏再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反应、阿尔茨海默氏病、同种异体移植物排斥、疟疾、restinosis、血管生成、动脉粥样硬化、骨质疏松症、龈炎和不良的造血干细胞释放。
这些疾病主要以大量中性粒细胞浸润、T细胞浸润或新血管生长为特征，并且和IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2产生增加有关，其负责使中性粒细胞向炎症区域趋化或内皮细胞的方向性生长。和其它炎症性细胞因子(IL-1，TNF，和IL-6)相比，IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2具有独特的促使中性粒细胞趋化、酶的释放特性，其包括但不限于释放弹性蛋白酶以及超氧化物产生和活化。通过IL-8的I或II型受体起作用的α趋化因子并且特别是GROα、GROβ、GROγ或NAP-2，可以通过促使内皮细胞的方向性生长从而促使肿瘤的新血管形成。因此，对IL-8诱导的趋化或活化作用的抑制将导致中性粒细胞浸润的直接减少。
最近的证据还表明了在HIV感染治疗中趋化因子的作用，Littleman等， Nature 381，pp 661(1996)和Koup等， Nature 381，pp 667(1996)。
本发明还提供了一种治疗方法，用式(I)的趋化因子受体拮抗剂化合物治疗急性状态(setting)，以及用于对那些被认为是易感个体预防CNS损伤。
在此定义的CNS损伤包括头颅开放或穿透性创伤，诸如手术，或闭合性头颅创伤，如头颅区域的损伤。在此定义之内还包括缺血性发作，特别是脑部区域。
缺血性发作可以定义为由特定脑部区域的血液供应不足导致的病灶性神经紊乱，通常结果为血管栓塞、血栓或局部动脉粥样硬化闭塞。在此区域显示出炎症性细胞因子的作用，本发明提供了一种可能的治疗这些损伤的方法。对诸如这些急性损伤，几乎没有相关的治疗是可行的。
TNF-α是一种具有前炎症性作用的细胞因子，其包括内皮性白细胞粘连分子的表达。白细胞浸润到缺血性脑损伤区域，并且因此抑制或减少TNF水平的化合物将对缺血性脑损伤的治疗有用。见Liu等，Stroke，Vol.25.，No.7，pp 1481-88(1994)，其公开的内容在此引入作为参考。
闭合性头颅损伤的模型和以混合的5-LO/CO剂的治疗在Shohami等，J.of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology，Vol.3，No.2，pp.99-107(1992)中进行了讨论，其公开的内容在此引入作为参考。在那些被治疗的动物中发现减轻水肿形成的治疗可改善功能结果。
服用足够量的式(I)化合物以抑制与诸如降低中性粒细胞趋化和活化作用的IL-8α或β受体的结合。式(I)化合物是IL-8结合的抑制剂的发现，是基于本文描述的式(I)化合物的在体外受体结合试验中的效应。在一些例子中，显示出式(I)的化合物是重组I型和II型的IL-8受体的双重抑制剂。优选地，此化合物仅为一种受体的抑制剂，更优选的是II型IL-8受体的抑制剂。
本文应用的术语“IL-8介导的疾病或疾病状态”指任何和所有的疾病状态，其中IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78起着作用，或者通过产生IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78本身，或者通过IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78引起另外的单核因子释放，诸如但不限于IL-1、IL-6或TNF。一种疾病状态，其中例如IL-1是主要成分，并且它的产生或作用对应于IL-8的增加或减少，则因此被认为是IL-8介导的疾病状态。
本文应用的术语“趋化因子介导的疾病或疾病状态”指任何和所有的疾病状态，其中与IL-8α或β受体结合的趋化因子起作用，例如但不限于IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2或ENA-78。这包括一种疾病状态，其中IL-8起作用，或通过产生IL-8本身，或通过IL-8引起另外的单核因子释放，诸如但不限于IL-1、IL-6或TNF。一种疾病状态，其中，例如IL-1是主要成分，并且它的产生或作用对应于IL-8的增加或减少，则因此被认为是IL-8介导的疾病状态。
本文应用的术语“细胞因子”指可以影响细胞功能的任何分泌的多肽，并且是在免疫、炎症或造血反应中调整细胞间相互作用的分子。细胞因子包括但不限于：单核因子和淋巴因子，不论它们由哪些细胞产生。例如：单核因子通常指由诸如巨噬细胞和/或单核细胞的单核细胞产生和分泌的。但是许多其它细胞也产生单核因子，诸如自然杀伤细胞、成纤维细胞、嗜碱细胞、中性粒细胞、内皮细胞、脑星型细胞、骨髓基质细胞、表皮角化细胞和B淋巴细胞。淋巴因子通常指由淋巴细胞产生。细胞因子的例子包括，但不限于白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子β(TNF-β)。
本文应用的术语“趋化因子”指可以影响细胞功能的任何分泌的多肽，并且是在免疫、炎症或造血反应中调整细胞间相互作用的分子，和上文的术语“细胞因子”相似。趋化因子主要通过跨膜细胞(celltrausmembranes)分泌，并引起特定白血细胞和白细胞、中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、T-细胞、B-细胞、内皮细胞和平滑肌细胞的趋化作用和活化。趋化因子的例子包括但不限于：IL-8、GROα、GROβ、GROγ、NAP-2、ENA-78、IP-10、MIP-1α、MIP-β、PF4和MCP1、2和3。
在治疗中为了应用式(I)的化合物或其可药用盐，通常按照标准的药学实践将其配制成药物组合物。因此本发明还涉及包含有效的、无毒量的式(I)化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
式(I)的化合物，其可药用盐及如上混合的药物组合物可以通过任何方便的给药途径施用，例如：口服、局部用药、非肠道给药或吸入。式(I)的化合物可以通过常规方法将式(I)的化合物和标准的药学载体结合制成方便的剂型施用。式(I)的化合物还可以和一种已知的第二种治疗活性化合物以方便的剂型联合服用。这些方法可涉及将适当的成分混合、制粒和压制或溶解到目的制剂中。应意识到药学可接受特性或稀释剂的形式和特性受联合使用的活性成分的量、给药途径和其他众所周知的变量支配。在与制剂的其它成分相容的意义上说，载体必须是“可接受的”并且不会对其受者有毒害。
例如，药用载体可以是固体或液体，典型的固体载体是乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、凝胶、琼脂、胶质、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。典型的液体载体是糖浆、花生油、橄榄油、水等。同样，载体或稀释剂可以包括本领域内众所周知的时间延迟物质，诸如：单独或含石蜡的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可以使用的药物形式很广泛，因此，如果使用的是一种固体载体，制剂可以制备成片剂、以粉末或成小球形式或以锭剂或糖锭形式放入硬胶囊中。固体载体的量可有很大变化，但是优选的是从大约25mg到大约1g。当应用液体载体时，制剂可以是糖浆剂、乳剂、软胶囊、无菌可注射液，如安瓿或非水混悬液。
式(I)的化合物可以局部施用，即通过非全身用药。这包括式(I)的化合物外用到表皮或颊腔和将此混合物滴入耳、眼和鼻，这样此化合物将不会明显的进入血液。与此相反，全身用药指口腔、静脉内、腹膜内和肌肉内给药。
适用于局部用药的制剂包括适于穿透皮肤达到炎症部位的液体或半液体制剂，诸如擦剂、洗剂、霜剂、软膏或糊剂和适用于眼、耳或鼻部用药的滴剂。对于局部用药，在制剂重量中活性成分可包含0.001％到10％w/w，例如从1％到2％。但是它可含有高达制剂的10％w/w，但优选少于5％w/w，更优选的是0.1％到1％w/w。
本发明的洗剂包括适于皮肤或眼部应用的那些。眼用洗剂可以包含任选含有杀菌剂的无菌水溶液并且可以用类似于滴剂的制备方法制备。用于皮肤的洗剂或擦剂还可以包括一种加速干燥和使皮肤冷却的试剂，诸如乙醇或丙酮，和/或一种保温剂，如甘油或一种油，如蓖麻油或花生油。
本发明的霜剂、软膏或糊剂是外用活性成分的半固体制剂。这些制剂可以通过细分散或粉末形式的活性成分，单独或在水或非水液体的溶液或混悬液中，用适当的机械相助与油脂或非油脂基质混合而制得。基质可以包含烃诸如硬、软或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；粘质；天然来源的油诸如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸诸如硬脂酸或油酸和醇诸如丙二醇或大粒凝胶。制剂可以包含任何适当的表面活性剂诸如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂如脱水山梨醇酯或其聚氧乙烯衍生物。制剂可以包括悬浮剂诸如天然树胶、纤维素衍生物或无机物诸如silicaceous硅，和其他成分诸如羊毛脂。
本发明的滴剂包含无菌水或油溶液或混悬液，并可以通过将活性成分溶解到适当的杀菌剂和/或杀真菌剂和/或其它任何适当的防腐剂的水溶液中制备，并且优选包括表面活性剂。然后将所得到的溶液通过过滤使之澄清，转移到适当的容器然后密封，通过高压灭菌或维持在98-100℃半小时灭菌。另外，此溶液还可以通过过滤灭菌并用无菌技术转移到容器中。适于包含在滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的例子是硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、氯化苯甲烃铵(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。合适的用于制备油性溶液的溶剂包括甘油、稀的酒精和丙二醇。
式(I)的化合物可以胃肠外用药，即通过静脉内、肌内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内用药。通常优选的胃肠外用药是皮下和肌内形式。适用于此用药方式的适宜剂型可以通过常规技术制备。式(I)的化合物还可以通过吸入用药，即通过鼻内和口腔吸入。适用于此用药方式的适宜剂型诸如气雾剂或计量吸入器可以通过常规技术制备。
对于本文公开的式(I)化合物的所有应用方法，每日口服剂量方案优选从大约0.01到大约80mg/kg体重。每日胃肠外剂量方案优选从大约0.001到大约80mg/kg体重。每日局部用药剂量方案优选从0.1mg到150mg，每日用药1到4次，优选2或3次。每日吸入用药剂量优选从大约0.01mg/kg到大约1mg/kg。本领域的技术人员也意识到式(I)化合物或可药用盐的个体剂量的最佳量和间隔将取决于待治疗疾病的性质和程度、剂型、用药途径和部位和待治疗的特定患者，并且此最佳治疗方案可由方便的技术决定。本领域的技术人员还意识到最佳的治疗过程，即对于一个确定天数的治疗，每天服用式(I)化合物或其可药用盐的剂量，可以由本领域内的技术人员应用常规的治疗测定试验过程确定。
现在本发明将通过下列生物学实施例进行描述。这些实施例只是用于说明而不是作为本发明范围的限制。
                   生物学实施例
本发明化合物的IL-8和GRO-α趋化因子抑制效应是用下列体外分析方法测定的：受体结合分析：
从Amersham Corp.，Arlington Heights，IL获得[125I]IL-8(人类重组体)，比活性为2000 Ci/mmol。从NEN-New EnglandNuclear获得GRO-α。所有其它化学试剂为分析级。高水平的重组人类IL-8α型和β型受体是在中国仓鼠卵巢细胞上分别表达，如前所述(Holmes等，Science，1991，253，1278)。按照前述方法(Haour等，J Biol Chem.，249 pp 2195-2205(1974))将中国仓鼠卵巢膜均质化。此外，均质化缓冲液改为10mM Tris-HCL、1mM MgSO4、0.5mM EDTA(乙二胺四乙酸)、1mM PMSF(α-甲苯磺酰氟)、0.5mg/L亮肽素，pH 7.5。用Pierce Co.微分析试剂盒(Pierce Co.micro-assay kit)用牛血清白蛋白作为标准，测定膜蛋白的浓度。所有的分析均在96孔微孔平板中进行。每个反应混合物在20mM Bis-Trispropane和0.4mM Tris HCl缓冲液(pH8.0)中含有125I IL-8(0.25nM)或125IGro-α和0.5μg/mL的IL-8Rα或1.0μg/mL的IL-8Rβ膜，缓冲液中含有1.2mM MgSO4、0.1mM EDTA、25mM NaCl和0.03％CHAPS。另外，加入预先溶解在DMSO中的待测药物或化合物以达到的最终浓度在0.01nM和100uM之间。通过加入125I-IL-8开始测试，在室温下1小时后，在用含有1％聚乙烯亚胺/0.5％BSA阻挡的玻璃纤维filtermat上用Tomtec96孔收集器对此平板进行收集，并用25mM NaCl、10mMTrisHCl、1mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.03％CHAPS，pH7.4洗涤三次。然后将过滤器干燥并在Betaplate液体闪烁计数器上计数。重组体IL-8Rα，或I型受体在本文还指非许可受体，并且重组体IL-8Rβ，或II型受体指许可受体。
在本文合成化学部分实施例1到15显示的所有的式(I)的举例化合物证明在IL-8受体抑制许可模型中IC50为大约45到大约＜1μg/mL。在受试化合物中，还发现实施例1到12是大约相同水平的GRO-α结合抑制剂。趋化分析：
这些化合物的体外抑制特性用中性粒细胞趋化作用分析方法测定，如在Current Protocols in Immunology，Vol I，Suppl 1，Unit6.12.3所述，其公开内容在此全部引入作为参考。如在CurrentProtocols in Immunology，Vol I，Suppl 1，Unit 7.23.1所述，从人血中分离中性粒细胞，其公开内容在此全部引入作为参考。将化学引诱剂IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ和NAP-2置入48多孔室(NeuroProbe，Cabin John，MD)的底室，浓度为0.1～100nM。两室之间以5um的聚碳酸酯过滤器分隔。当测试本发明的化合物时，就在上室加入细胞前和细胞混合(0.001-1000nM)。在潮湿的含有5％CO2的孵化器中在大约37℃持续孵化约45-90分钟。在孵化期最后，将聚碳酸酯膜移开并且洗涤顶侧，然后用Diff Quick染色方法(Baxter Products，McGaw Park，IL，USA)将膜染色。趋化到趋化因子的细胞用显微镜目测计数。通常，每个样品计数4个区域，这些数值平均作为迁移细胞的平均数量。每个样品检验三次而每个化合物重复测试至少4次。对于特定细胞(阳性对照细胞)没有加入化合物，这些细胞具有细胞的最大趋化反应。在需阴性对照(未受刺激)的情况下，底室没有加入趋化因子。阳性对照和阴性对照之间的差别代表了细胞的趋化活性。弹性蛋白酶释放分析：
测试本发明化合物对阻止弹性蛋白酶从人中性粒细胞释放的能力。按照Current Protocols in Immunology Vol I，Suppl 1 Unit7.23.1中所述从人血液中分离出中性粒细胞。将悬浮在Ringer’sSolution(NaCl 118，KCl 4.56，NaHCO3 25，KH2PO4 1.03，葡萄糖11.1，HEPES 5 mM，pH 7.4)中的PMNs 0.88×106细胞放入96孔平板中，每孔体积50ul。向此平板加入50ul待测化合物(0.001-1000nM)、细胞松弛素B 50ul(20ug/ml)和Ringers缓冲液50ul。在加入终浓度为0.01-1000nM IL-8、GROα、GROβ、GROγ或NAP-2之前，将这些细胞温育(37℃，5％CO2，95％RH)5分钟。反应持续45分钟，然后将96孔平板离心(800×g 5分钟)并将100ul上清液移走。将该上清加入到另一个96孔平板中，随后加入终浓度为6ug/ml的人造弹性蛋白酶底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC，Nova Biochem，La Jolla，CA)的磷酸盐缓冲液。立即将平板置入96孔平板荧光读数器(Cytofluor 2350，Millipore，Bedford，MA)中，按Nakajima等J.Biol Chem  254 4027(1979)的方法以3分钟间隔记录数据。从PMNs释放的弹性蛋白酶的量可以通过测量MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC的降解速度计算出来。在创伤性脑损伤中的TNF-α分析：
这一分析方法提供了肿瘤坏死因子mRNA在大鼠特定脑区域表达的检验，该脑区域被实验性引起的侧面液性打击创伤性脑损伤(TBI)。成年Sprague-Dawley大鼠(n＝42)以戊巴比妥钠麻醉(60mg/kg，腹腔注射)并遭受到中度侧面液体打击脑损伤(2.4atm.)，其中心位于左侧颞顶部皮质(n＝18)，或“模拟”处理(无损伤麻醉并手术，n＝18)。在损伤1、6和24小时后将动物断头处死，取出脑，制备左侧(伤侧)顶部皮质(LC)、对面右侧皮质相应的区域(RC)、损伤的顶部皮质附近的皮质(LA)、右侧皮质的相应临近区域(RA)、左侧海马(LH)和右侧海马(RH)的组织样本。分离总RNA并实施Northern印记杂交且相对于TNF-α阳性对照RNA(巨噬细胞＝100％)进行定量。在受伤后1小时时的受伤侧半球观察到在LH中(阳性对照的104±17％，和模拟组相比p＜0.05)，在LC中(105±21％，p＜0.05)和在LA中(69±8％，p＜0.01)TNFα mRNA表达的显著增加。在伤后6小时也观察到在LH中(46±8％，p＜0.05)、在LC中(30±3％，p＜0.01)和在LA中(32±3％，p＜0.01)TNF-α mRNA表达的增加，在伤后24小时就消退了。在对侧半球，在伤后1小时，在RH中(46±2％，p＜0.01)、RC中(4±3％)和RA中(22±8％)，在伤后6小时RH中(28±11％)、RC中(7±5％)和RA中(26±6％，p＜0.05)TNF-α mRNA的表达增加，但是在伤后24小时则没有。在模拟组(无损伤手术)或空白动物，在任何时间，不论哪侧半球，6个脑区域均没有观察到TNF-α mRNA表达的一致改变。这些结果显示在旁矢状面液体打击脑损伤后，在特定脑区有暂时的TNF-α mRNA表达改变，包括非创伤半球的变化。因为TNF-α能诱导神经生长因子(NGF)并刺激其他细胞因子从活化的脑星型细胞的释放，创伤后TNF-α基因表达的改变在对CNS创伤的急性和再生性回应中均起着重要的作用。IL-β mRNA的CNS损伤模型
此分析方法以在大鼠实验性侧面液体打击脑损伤(TBI)后特定脑区的白细胞介素-1β(IL-1β)mRNA的区域性表述为特征。成年Sprague-Dawley大鼠(n＝42)用戊巴比妥钠麻醉(60mg/kg，腹腔注射)并遭受中度侧面液体打击脑损伤(2.4atm.)，其中心位于左侧颞顶部皮质(n＝18)，或“模拟”处理(无损伤麻醉并手术)。在损伤1、6和24小时后将动物断头处死，取出脑，制备左侧(伤侧)顶部皮质(LC)、对面右侧皮质相应的区域(RC)、损伤的顶部皮质附近的皮质(LA)、右侧皮质的向应临近区域(RA)、左侧海马(LH)和右侧海马(RH)的组织样本。分离总RNA并实施Northern印记杂交，得到脑组织IL-1β mRNA的量用负荷在同样的凝胶上的IL-1β阳性巨噬细胞RNA相对放射活性的百分比表示。在脑损伤1小时后，在受伤侧半球，观察到LC中(阳性对照的20.0±0.7％，n＝6，和模拟动物相比p＜0.05)、LH中(24.5±0.9％，p＜0.05)和LA中(21.5±3.1％，p＜0.05)IL-1β mRNA的表达有明显的和显著的增加，伤后到6小时，在LC中(4.0±0.4％，n＝6，p＜0.05)和LH中(5.0±1.3％，p＜0.05)上述观察现象仍然存在。在模拟或空白动物中，没有在任何相关脑区域观察到IL-1β mRNA的表达。这些结果显示在TBI后，在特定脑区IL-1β mRNA的暂时表达局部受到刺激。这些区域的细胞因子，诸如IL-1β的变化在创伤后起作用。
在本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请在此引入作为参考，就象每一单独的出版物被详细地并单独地指出被全文引入作为参考一样。
上述描述完全公开了本发明，包括其优选实施方案。在此特别公开的实施方案的改善和改进属于下列权利要求书的范围内。如果不进一步详细阐述，据信本领域的技术人员可以应用前面描述，最大程度地利用本发明。因此，此处实施例将仅作为说明解释，在任何意义上都不限制本发明的范围。本发明要求保护的专有权或特许权的具体内容如下文所限定。

Claims (5)

1.式(I)化合物
Figure A0080820300021
其中：
R是OH、SH、NHSO2Rd；
Rd是NR6R7、烷基、芳基C1-4烷基、芳基C2-4烯基、杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基、杂环基、杂环基C1-4烷基，其中芳基、杂芳基和杂环都可被任选取代；
R6和R7独立地是氢或C1-4烷基基团，或R6和R7和与之相连的氮一起形成5到7元环，该环可任选包含另一个选自氧、氮或硫的杂原子，并且此环可被任选取代；
R1独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂芳基C1-4烷氧基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R17、(CR8R8)qS(O)2NR4R5、或两个R1部分共同形成O-(CH2)sO-或不饱和的5到6元环；
R2独立地选自：C2-5烷基和C2-5链烯基，其所有基团都可以任选独立地被下列基团一到三取代：卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、氨基、单-或二-C1-4烷基取代的胺、羟基、C1-4烷氧基、NR9C(O)Ra、S(O)mRa、C(O)NR6R7、C(O)OH、C(O)ORa、S(O)2NR6R7、NHS(O)2Ra、和除碳之外任选独立含有1到3个NR9、O、C(O)、S、SO、或SO2部分；
R3为独立选自：C1-10烷基、卤取代的C1-10烷基、C2-10链烯基、C1- 10烷氧基、卤取代的C1-10烷氧基、叠氮化物、S(O)tR4、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基取代的C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、芳基氧基、芳基C1-4烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C2-10链烯基、杂芳基C1-4烷基氧基、杂环基、杂环基C1-4烷基、杂环基C1-4烷基氧基、杂环基C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、(CR8R8)qC(O)OR11、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qC(NR4)NR4R5、(CR8R8)qNR4C(NR5)R11、(CR8R8)qNHS(O)2R13、(CR8R8)qS(O)2NR4R5、或者两个R1部分共同形成O-(CH2)sO或5到6元饱和或不饱和环，并且其中的烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环基部分可任选被取代；
q是0、或1-10的整数；
t是0、或1或2的整数；
s是1-3的整数；
R4和R5独立是氢、任选取代的C1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、杂环基、杂环基C1-4烷基、或R4和R5和与之相连的氮一起形成5到7元环，该环可任选包含另一个选自氧、氮或硫的杂原子；
Y独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷氧基、叠氮化物、(CR8R8)qS(O)tR4、羟基、羟基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、芳基C1-4烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C1-4烷氧基、杂环基、杂环基C1-4烷基、芳基C2-10链烯基、杂芳基C2-10链烯基、杂环基C2-10链烯基、(CR8R8)qNR4R5、C2-10链烯基C(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R5、(CR8R8)qC(O)NR4R10、S(O)3H、S(O)3R8、(CR8R8)qC(O)R11、C2-10链烯基C(O)R11、C2-10链烯基C(O)OR11、C(O)R11、(CR8R8)qC(O)OR12、(CR8R8)qOC(O)R11、(CR8R8)qNR4C(O)R11、(CR8R8)qNHS(O)2Rd、(CR8R8)qS(O)2NR4R5、或两个Y部分可以共同形成O-(CH2)sO-或一个不饱和的5到6元环；
n是1-3的整数；
m是1-3的整数；
R8是氢或C1-4烷基；
R9是氢或C1-4烷基；
R10是C1-10烷基C(O)2R8；
R11是氢、C1-4烷基，任选取代的芳基、任选取代的芳基C1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-4烷基；
R12是氢、C1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；
R17是C1-4烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、或杂环基C1-4烷基，其中芳基、杂芳基和杂环都可任选被取代；并且
Ra是烷基、芳基、芳基C1-4烷基、杂芳基、杂芳基C1-4烷基、杂环基、或杂环基C1-4烷基部分，所有这些部分均可以被任选取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
4-[[3-(2-溴苯基)-4-氧代-1-(苯基甲基)-2-咪唑烷亚基]亚氨基]-3-羟基苄腈；
4-[[(7aS)-2-(2-溴苯基)-六氢-1-氧代-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基]氨基]-3-羟基苄腈；
4-[[5-(2-溴苯基)-3，3a，4，5-四氢-1，1-二环氧-4-氧代咪唑并[1，5-b]异噻唑-6(2H)-亚基]氨基]-3-羟基苄腈；
4-[[(6R，7aS)-2-(2-溴苯基)-六氢-6-羟基-1-氧代-3H-吡咯并[1，2c]咪唑-3-亚基]氨基]-3-羟基苄腈；
4-[[(7aR)-2-(2-溴苯基)-六氢-1-氧代-3H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基]氨基]-3-羟基苄腈；
4-[(S)-2-(2，3-二氯-苯基)-1-氧代-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基氨基]-3-羟基-苄腈；
4-[(R)-2-(2，3-二氯-苯基)-1-氧代-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基氨基]-3-羟基-苄腈；
4-[2-(2，3-二氯-苯基)-1-氧代-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基氨基]-3-羟基-苄腈；
4-[(S)-2-(2-溴-苯基)-1-氧代-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基氨基]-3-羟基-苄腈；
4-[(R)-2-(2-溴-苯基)-1-氧代-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基氨基]-3-羟基-苄腈；
4-[2-(2-溴-苯基)-1-氧代-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-亚基氨基]-3-羟基-苄腈和
4-[[2-(2-溴苯基)-1，5，6，7，8，8a-六氢-1-氧代咪唑并[1，5-a]吡啶-3(2H)-亚基]氨基]-3-羟基苄腈；
或其可药用盐。
3.一种药物组合物，它含有治疗有效量的权利要求1的化合物，和可药用载体或稀释剂。
4.一个治疗趋化因子介导的疾病状态的方法，其中趋化因子结合到哺乳动物中的IL-8α或β受体上，该方法包含给上述哺乳动物施用有效剂量的权利要求1的通式化合物。
5.权利要求4的方法，其中哺乳动物患有趋化因子介导的疾病，这些疾病选自：牛皮癣、特应性皮炎、关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、中风、感染性休克、内毒素休克、葛兰氏阴性脓毒血症、中毒性休克综合征、心脏和肾脏再灌注损伤、肾小球性肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反应、阿尔茨海默氏病、同种异体移植物排斥、疟疾、restinosis、血管生成、动脉粥样硬化、骨质疏松症、龈炎和不良的造血干细胞释放。
CN00808203A 1999-05-28 2000-05-26 Il－8受体拮抗剂 Pending CN1353606A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13671799P 1999-05-28 1999-05-28
US60/136,717 1999-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1353606A true CN1353606A (zh) 2002-06-12

Family

ID=22474057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00808203A Pending CN1353606A (zh) 1999-05-28 2000-05-26 Il－8受体拮抗剂

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6566387B1 (zh)
EP (1) EP1180028B1 (zh)
JP (1) JP2003500447A (zh)
KR (1) KR20020010674A (zh)
CN (1) CN1353606A (zh)
AR (1) AR029637A1 (zh)
AT (1) ATE352299T1 (zh)
AU (1) AU766082B2 (zh)
BR (1) BR0010843A (zh)
CA (1) CA2375683A1 (zh)
CO (1) CO5170514A1 (zh)
CZ (1) CZ20014247A3 (zh)
DE (1) DE60033145T2 (zh)
DK (1) DK1180028T3 (zh)
ES (1) ES2280217T3 (zh)
HK (1) HK1045257A1 (zh)
HU (1) HUP0201300A3 (zh)
IL (1) IL146046A0 (zh)
MX (1) MXPA01012268A (zh)
NO (1) NO20015775D0 (zh)
NZ (1) NZ514729A (zh)
PL (1) PL351946A1 (zh)
PT (1) PT1180028E (zh)
SI (1) SI1180028T1 (zh)
TR (1) TR200103448T2 (zh)
WO (1) WO2000072845A1 (zh)
ZA (1) ZA200109628B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495569B1 (en) * 2001-04-19 2002-12-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidine compounds
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
TW200418812A (en) * 2002-10-29 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
WO2006043950A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EP2009992B1 (en) * 2006-04-21 2012-06-27 GlaxoSmithKline LLC Il-8 receptor antagonists
EP2010180A4 (en) * 2006-04-21 2010-10-13 Glaxosmithkline Llc IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
CL2007001829A1 (es) * 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6335352B1 (en) * 1996-08-15 2002-01-01 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
WO1998006262A1 (en) * 1996-08-15 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
JP2001501172A (ja) * 1996-08-15 2001-01-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
AR008290A1 (es) * 1996-08-15 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Nuevos compuestos que contienen guanidina utiles como antagonistas de los receptores de il-8, composiciones farmaceuticas que los contienenprocedimiento para la preparacion de dichos compuestos y procedimiento para la preparacion de intermediarios.
EP0939634A4 (en) 1996-08-15 2001-02-21 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
TR199901710T2 (xx) 1997-01-23 1999-09-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 resept�r antagonistleri.
UY25842A1 (es) * 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8

Also Published As

Publication number Publication date
EP1180028A4 (en) 2002-10-23
HK1045257A1 (zh) 2002-11-22
NO20015775L (no) 2001-11-27
US6566387B1 (en) 2003-05-20
DE60033145T2 (de) 2007-10-31
MXPA01012268A (es) 2002-07-30
EP1180028B1 (en) 2007-01-24
HUP0201300A2 (hu) 2002-12-28
NO20015775D0 (no) 2001-11-27
EP1180028A1 (en) 2002-02-20
CA2375683A1 (en) 2000-12-07
BR0010843A (pt) 2002-02-19
PT1180028E (pt) 2007-04-30
TR200103448T2 (tr) 2002-06-21
SI1180028T1 (sl) 2007-06-30
CO5170514A1 (es) 2002-06-27
ZA200109628B (en) 2002-11-22
AU5169100A (en) 2000-12-18
HUP0201300A3 (en) 2003-02-28
KR20020010674A (ko) 2002-02-04
WO2000072845A1 (en) 2000-12-07
JP2003500447A (ja) 2003-01-07
DE60033145D1 (de) 2007-03-15
DK1180028T3 (da) 2007-05-21
CZ20014247A3 (cs) 2002-05-15
AU766082B2 (en) 2003-10-09
ES2280217T3 (es) 2007-09-16
ATE352299T1 (de) 2007-02-15
NZ514729A (en) 2003-11-28
IL146046A0 (en) 2002-07-25
AR029637A1 (es) 2003-07-10
PL351946A1 (en) 2003-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1278726A (zh) Il－8受体拮抗剂
CN1251038A (zh) Il8－受体拮抗剂
CN1454204A (zh) Il－8受体拮抗剂
KR20000022273A (ko) Il-8 수용체 길항제
JP2000513360A (ja) Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
CN1353606A (zh) Il－8受体拮抗剂
US5955492A (en) Carboxylic acid indole inhibitors of chemokines
CZ46799A3 (cs) IL-8 receptor antagonistů
CN1416339A (zh) Il－8受体拮抗剂
CN1253501A (zh) Il－8受体拮抗剂
CN1352554A (zh) Il－8受体拮抗剂
CZ20014472A3 (cs) Antagoniské IL-8 receptoru
CN1278721A (zh) Il－8受体拮抗剂
US6248785B1 (en) IL-8 receptor antagonists
CN1424910A (zh) Il－8受体拮抗剂
JP2000515495A (ja) Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
JP2003501450A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
WO2000073282A1 (en) Il-8 receptor antagonists
JP2003501472A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
CN1418096A (zh) Il－8受体拮抗剂
CZ20014490A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
JP2002521368A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
CZ257999A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
CZ257899A3 (cs) Antagonista receptorů interleukinu IL-8

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication