KR20020010674A - Ｉｌ-8 수용체 길항제 - Google Patents

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마이클 알. 팔로비치
캐서린 엘. 위도우슨
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

본 발명은 케모킨, 인터류킨-8(IL-8)에 의해 매개되는 질환 상태의 치료에서의 페닐 우레아의 신규한 용도에 관한 것이다.

Description

ＩＬ-8 수용체 길항제 {IL-8 Receptor Antagonists}
인터류킨-8(IL-8)에는 많은 상이한 이름, 예를 들어 호중구 유인물질/활성화 단백질-1(NAP-1), 단구 유도성 호중구 화학주성 인자(MDNCF), 호중구 활성화 인자(NAF) 및 T-세포 림프구 화학주성 인자가 사용되어 왔다. 인터류킨-8은 호중구, 호염기구 및 T-세포의 아집단의 화학유인물질이다. 이것은 TNF, IL-1α, IL-1β 또는 LPS에 노출된 대식세포, 섬유아세포, 내피 및 상피 세포를 포함한 다수의 유핵세포, 및 LPS 또는 화학주성 인자(예: FMLP)에 노출될 때 호중구 자체에 의해 생성된다. 바지올리니(M. Baggiolini) 등의 문헌[J. Clin. Invest.84, 1045(1989)]; 슈로더(J. Schroder) 등의 문헌[J. Immunol.139, 3474(1987)] 및 문헌[J. Immunol.144, 2223(1990)]; 스트리터(Strieter) 등의 문헌[Science243, 1467(1989)] 및 문헌[J. Biol. Chem.264, 10621(1989)]; 카사텔라(Cassatella) 등의 문헌[J. Immunol.148, 3216(1992)]을 참고한다.
GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2도 또한 케모킨 α계에 속한다. IL-8과 같이이들 케모킨도 또한 상이한 이름으로 불려져 왔다. 예를 들어, GROα, β, γ는 각각 MGSAα, β 및 γ(흑색종 성장 촉진 활성)로 불려져 왔다( 리치몬드(Richmond) 등의 문헌[J. Cell Physiology129, 375(1986)] 및 창(Chang) 등의 문헌[J. Immunol.148, 451(1992)]). CXC 모티프 바로 이전에 ELR 모티프를 갖는 상기 α계의 모든 케모킨은 IL-8 B 수용체에 결합한다.
IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 및 ENA-78은 시험관내에서 다수의 작용을 촉진한다. 이들은 모두 호중구에 대해 화학유인물질 특성을 갖는 것으로 나타났으며, IL-8 및 GROα는 T-림프구, 및 호염기구 화학주성 활성을 나타내었다. 또한, IL-8은 정상인 및 아토피성 사람 둘다의 호염기구로부터 히스타민 방출을 유도할 수 있다. GRO-α 및 IL-8은 또한 호중구로부터 리소좀 효소 방출 및 호흡폭발을 유도할 수 있다. IL-8은 또한 새로이 단백질 합성없이 호중구에서 Mac-1(CD11b/CD18)의 표면 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 이는 혈관 내피 세포에 대한 호중구의 부착이 증가된 것에 기인할 수 있다. 많은 다수의 질환은 대량의 호중구 침윤을 특징으로 한다. IL-8, GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2는 호중구의 축적 및 활성화를 촉진하지만, 이들 케모킨은 건선 및 류마티스성 관절염을 포함한 광범위한 급성 및 만성 염증성 장애에 관련되었다(바지올리니 등의 문헌[FEBS Lett.307, 97(1992)]; 밀러(Miller) 등의 문헌[Crit. Rev. Immunol.12, 17(1992)]; 오펜하임(Oppenheim) 등의 문헌[Annu. Rev. Immunol.9, 617(1991)]; 사이츠(Seitz) 등의 문헌[J. Clin. Invest.87, 463(1991)]; 밀러(Miller) 등의 문헌[Am. Rev. Respir. Dis.146, 427(1992)]; 도넬리(Donnely) 등의 문헌[Lancet341, 643(1993)]). 또한, ELR 케모킨(CXC 모티프 바로 앞에 아미노산 ELR 모티프를 함유하는 것)은 또한 지혈과 관련되었다(스트리터 등의 문헌[Science258, 1798(1992)]).
시험관내에서, IL-8, GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2는 7가지의 경막 G-단백질-결합 부류의 수용체에 결합하여 활성화시킴으로써, 특히 IL-8 수용체, 가장 현저하게는 B-수용체에 결합함으로써 호중구 모양 변화, 화학주성, 과립 방출 및 호흡폭발을 유도한다(토마스(Thomas) 등의 문헌[J. Biol. Chem.266, 14839(1991)] 및 홀메스(Holmes) 등의 문헌[Science253, 1278(1991)]). 이러한 수용체 부류의 일원에 대한 비펩티드 소분자 길항제의 개발은 선례가 있다. 프라이딩거(R. Freidinger) 등의 문헌[Progress in Drug Research, Vol. 40, pp.33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993]을 참고한다. 따라서, IL-8 수용체는 신규한 항염증제의 개발을 위한 유망한 표적을 나타낸다.
다음 2가지의 고친화성 인간 IL-8 수용체(77% 상동성)가 특징화되었다: 높은 친화성으로 IL-8에만 결합하는 IL-8Rα, 및 IL-8 뿐만 아니라 GROα, GROβ, GROγ 및 NAP-2에 높은 친화성을 갖는 IL-8RB. 홀메스 등의 상기 문헌; 머피(Murphy) 등의 문헌[Science253, 1280(1991)]; 리(Lee) 등의 문헌[J. Biol. Chem.267, 16283(1992)]; 라로사(LaRosa) 등의 문헌[J. Bio. Chem.267, 25402(1992)]; 및 게일(Gayle) 등의 문헌[J. Biol. Chem.268, 7283(1993)]을 참고한다.
이 분야에서 치료용으로 IL-8α 또는 β수용체에 결합할 수 있는 화합물이 여전히 필요하다. 따라서, IL-8 생성의 증가와 관련된 질환(염증 부위로의 호중구및 T-세포류의 화학주성의 원인임)에는 IL-8 수용체 결합의 저해제인 화합물이 유리할 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 IL-8 α또는 β 수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다. 특히, 케모킨은 IL-8이다.
본 발명은 또한 이러한 치료가 필요한 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 IL-8의 그 수용체에 대한 결합을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 유용한 하기 화학식 I의 화합물은 하기 구조로 표현된다.
상기 식에서,
R은 OH, SH, NHSO2Rd이고;
Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 이때아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있고;
R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 기이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 질소 또는 황 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 임의로 치환될 수 있는 5 내지 7원의 고리를 형성하고;
R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬, C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로치환된 C1-10알콕시, 아자이드, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시 C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 헤테로아릴 C1-4알킬옥시, 아릴 C2-10알케닐, 헤테로아릴 C2-10알케닐, 헤테로시클릭 C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, C2-10알케닐 C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐 C(O)R11, C2-10알케닐 C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R17, (CR8R8)qS(O)2NR4R5중에서 선택되거나, 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO-, 또는 5 또는 6원의 불포화 고리를 형성할 수 있고;
R2는 독립적으로 C2-5알킬 및 C2-5알케닐 중에서 선택되며, 이들 잔기는 모두 독립적으로 할로겐, 니트로; 할로치환된 C1-4알킬; C1-4알킬; 아미노, 모노 또는디-C1-4알킬 치환된 아민; 히드록시; C1-4알콕시; NR9C(O)Ra; S(O)mRa; C(O)NR6R7; C(O)OH; C(O)ORa; S(O)2NR6R7; NHS(O)2Ra에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있고; 임의로는 탄소외에 독립적으로 1 내지 3개의 NR9, O, C(O), S, SO 또는 SO2잔기를 함유하고;
R3은 독립적으로 C1-10알킬; 할로치환된 C1-10알킬; C2-10알케닐; C1-10알콕시; 할로치환된 C1-10알콕시; 아자이드; S(O)tR4; (CR8R8)qS(O)tR4; 히드록시; 히드록시 치환된 C1-4알킬; 아릴; 아릴 C1-4알킬; 아릴 C2-10알케닐; 아릴옥시; 아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로아릴; 헤테로아릴알킬; 헤테로아릴 C2-10알케닐; 헤테로아릴 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬; 헤테로시클릭 C1-4알킬옥시; 헤테로시클릭 C2-10알케닐; (CR8R8)qNR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R5; C2-10알케닐 C(O)NR4R5; (CR8R8)qC(O)NR4R10; S(O)3R8; (CR8R8)qC(O)R11; C2-10알케닐 C(O)R11; C2-10알케닐 C(O)OR11; (CR8R8)qC(O)OR11; (CR8R8)qOC(O)R11; (CR8R8)qNR4C(O)R11; (CR8R8)qC(NR4)NR4R5; (CR8R8)qNR4C(NR5)R11; (CR8R8)qNHS(O)2R13; (CR8R8)qS(O)2NR4R5중에서 선택되거나; 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO, 또는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 잔기는 임의로 치환될 수 있고;
q는 0 또는 정수 1 내지 10이고;
t는 0 또는 정수 1 또는 2이고;
s는 정수 1 내지 3이고;
R4및 R5는 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 질소 또는 황 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원의 고리를 형성하고;
Y는 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬, C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로치환된 C1-10알콕시, 아자이드, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시 C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 아릴 C2-10알케닐, 헤테로아릴 C2-10알케닐, 헤테로시클릭 C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, C2-10알케닐 C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐 C(O)R11, C2-10알케닐 C(O)OR11, C(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR12, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11,(CR8R8)qNHS(O)2Rd, (CR8R8)qS(O)2NR4R5중에서 선택되거나; 또는 2개의 Y잔기가 함께 O-(CH2)sO, 또는 5 또는 6원의 불포화 고리를 형성할 수 있고;
n은 정수 1 내지 3이고;
m은 정수 1 내지 3이고;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이고;
R11은 수소, C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이고;
R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있고;
Ra는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 잔기이고, 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있다.
본 발명은 신규한 구아니딘 화합물의 군, 이들의 제조 방법, IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 및 ENA-78 매개 질환을 치료하는 이들의 용도 및 이러한 치료에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 또한 IL-8RA 및 RB 수용체에 결합하는 IL-8 또는 다른 케모킨의 저해가 필요한, 인간이 아닌 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수 있다. 동물에서 치료적 또는 예방적으로 치료하기 위한 케모킨 매개 질환은 본원의 치료 방법 부분에서 나타낸 것과 같은 질환 상태를 포함한다.
본 발명에서 유용한 바람직한 화합물로는 다음과 같은 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이 있다.
4-[[3-(2-브로모페닐)-4-옥소-1-(페닐메틸)-2-이미다졸리디닐리덴]이미노]-3-히드록시벤조니트릴;
4-[[(7aS)-2-(2-브로모페닐)-헥사히드로-1-옥소-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴;
4-[[5-(2-브로모페닐)-3,3a,4,5-테트라히드로-1,1-디옥사이도-4-옥소이미다조[1,5-b]이소티아졸-6(2H)-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴;
4-[[(6R,7aS)-2-(2-브로모페닐)-헥사히드로-6-히드록시-1-옥소-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴;
4-[[(7aR)-2-(2-브로모페닐)-헥사히드로-1-옥소-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴;
4-[(S)-2-(2,3-디클로로-페닐)-1-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴아미노]-3-히드록시-벤조니트릴;
4-[(R)-2-(2,3-디클로로-페닐)-1-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴아미노]-3-히드록시-벤조니트릴;
4-[2-(2,3-디클로로-페닐)-1-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴아미노]-3-히드록시-벤조니트릴;
4-[(S)-2-(2-브로모-페닐)-1-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴아미노]-3-히드록시-벤조니트릴;
4-[(R)-2-(2-브로모-페닐)-1-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴아미노]-3-히드록시-벤조니트릴;
4-[2-(2-브로모-페닐)-1-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴아미노]-3-히드록시-벤조니트릴; 및
4-[[2-(2-브로모페닐)-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-1-옥소이미다조[1,5-a]피리딘-3(2H)-일리덴아미노]-3-히드록시벤조니트릴.
적합한 제약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 무기 및 유기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산의 염기성 염을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 치환기가 카르복시 잔기를 포함한다면, 제약학적으로 허용가능한 양이온으로 형성될 수 있다.적합한 제약학적으로 허용가능한 양이온은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 알칼리, 알칼리토, 암모늄 및 4급 암모늄 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 하기의 용어는 다음을 가리킨다.
"할로"-모든 할로겐, 즉 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도.
"C2-5알킬" 또는 "알킬"-쇄 길이가 달리 한정되지 않는 한, 탄소수 2 내지 5의 직쇄 및 분지쇄로서, 그의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 등이다.
"알케닐"이란 용어는 본원에서 모든 경우에 길이가 달리 한정되지 않는 한, 탄소수 2 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 잔기를 뜻하는 것으로 사용되며, 그의 비제한적인 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이다.
"아릴"-페닐 및 나프틸.
"헤테로아릴"(그 자체 또는 임의의 조합, 예를 들어 "헤테로아릴옥시" 또는 "헤테로아릴알킬"에서)-하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10원의 방향족 고리 시스템으로서, 그의 비제한적인 예는 피롤, 피라졸, 푸란, 티오펜, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸리닐, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸이다.
"헤테로시클릭"(그 자체 또는 임의의 조합, 예를 들어 "헤테로시클릭 알킬"에서)-하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화된 4 내지 10원의 고리 시스템으로서, 그의 비제한적인 예는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란 또는 이미다졸리딘이다.
"아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭 알킬"이란 용어는 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 정의된 바와 같이, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기에 결합된, 상기 정의된 C1-10알킬을 의미하는 것으로 사용된다.
<제조 방법>
화학식 I의 화합물은 합성 과정을 적용함으로써 얻을 수 있으며, 그의 일부가 하기 반응식에 설명되어 있다. 이들 반응식에서 제공된 합성은 적합하게 보호된 임의의 치환체를 사용하여 반응시켜 본원에 기술된 반응에의 적합성을 달성하는 다양한 상이한 R, R1및 아릴 기를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성하는데 적용가능하다. 이들 경우에, 후속 탈보호는 일반적으로 개시된 성질의 화합물을 제공한다. 일단 구아니딘 핵이 만들어지면, 당업계에 널리 공지된 관능기 상호변환을 위한 표준 기법을 적용함으로써 이들 화학식의 추가의 화합물이 제조될 수 있다. 반응식이 오직 화학식 I의 화합물로 제시되지만, 이는 단지 설명을 위함이다.
원하는 아닐린(6-반응식 1)은 상업적으로 입수가능한 벤족사졸리논(1-반응식 1)으로부터 제조될 수 있다. 브로마이드(2-반응식 1)는 아세트산내에서 브롬 및 나트륨 아세테이트와 같은 표준의 브롬화 조건을 사용하여 벤족사졸리논(1-반응식 1)으로부터 제조될 수 있다. 브로마이드(2-반응식 1)는 환류되는 DMF내에서 시안화구리(I)와 같은 표준의 과정을 사용하여 시아나이드(3-반응식 1)로 변환시킬 수 있다. 아미드(3-반응식 1)는 메틸렌 클로라이드 또는 다른 적합한 유기 용매내에서 촉매량의 디메틸아미노피리딘과 함께 BOC 무수물 및 트리에틸아민과 같은 표준의 조건을 사용하여 BOC 보호된 화합물(4-반응식 1)로 변환시킬 수 있다. 옥사졸리논(4-반응식 1)은 먼저 메탄올내에서 탄산 칼륨과 같은 표준의 조건을 사용하여 페놀(5-반응식 1)로 가수분해한 후 메틸렌 클로라이드 또는 다른 적합한 유기 용매내에서 트리플루오로아세트산과 같은 표준의 조건을 사용하여 BOC 보호기를 제거하여 아닐린(6-반응식 1)을 제공함으로써 원하는 아닐린(6-반응식 1)으로 변환시킬 수 있다.
원하는 티오우레아(3-반응식 2)는 상기 반응식 2에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다. 아닐린(1-반응식 2)은 상업적으로 입수가능한 이소티오시아네이트, 또는 상업적으로 입수가능한 아민을 티오포스겐 또는 등가의 티오포스겐과 축합함으로써 얻은 이소티오시아네이트와 커플링시켜 티오우레아(2-반응식 2)를 얻을 수 있다. 페놀(2-반응식 2)은 THF 또는 다른 적합한 유기 용매내에서 TBSCl 및 이미다졸과 같은 표준의 조건을 사용하여 TBS 에테르(3-반응식 2)로서 보호될 수 있다. 또 다르게는, 아민(1-반응식 2)은 먼저 페놀(1-반응식 2)을 THF 또는 다른 적합한 유기 용매내에서 이미다졸과 같은 아민 염기 및 TBSCl과 같은 표준의 조건을 사용하여 TBS 에테르(4-반응식 2)와 같은 적합한 보호기로 보호시킴으로써 이소티오시아네이트(5-반응식 2)로 전환시킬 수 있다. 티오우레아(5-반응식 2)는 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 아민(4-반응식 2)을 티오포스겐과 축합시킴으로써 제조될 수 있다. 원하는 티오우레아(3-반응식 2)는 이소티오시아네이트(5-반응식 2)로부터 에탄올 또는 DMF와 같은 적합한 유기 용매내에서 원하는 아민과 그를 축합시킴으로써제조될 수 있다.
원하는 락탐(3-반응식 3)은 상기 반응식 3에 개략된 바와 같이 제조될 수 있다. 카르보디이미드(2-반응식 3)는 실온의 유기 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드내에서 과량의 메탄 술포닐 클로라이드 및 적합한 아민 염기(예: 트리에틸아민)와 같은 표준의 조건을 사용하여 티오우레아(1-반응식 3)로부터 제조될 수 있다. 락탐(3-반응식 3)은 먼저 적합한 유기 용매(예: THF)내에서 카르보디이미드(2-반응식 3)를 원하는 α-아미노에스테르와 축합시킨 후 0℃의 THF내에서 TBAF 와 같은 표준의 조건을 사용하여 TBS 기를 제거함으로써 카르보디이미드(2-반응식 3)로부터 제조될 수 있다.
합성 실시예
이제 본 발명을 하기 실시예를 참고하여 기술할 것이며, 이들은 단지 설명을위한 것이고 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 도로 제공되고, 모든 용매는 최고의 이용가능한 순도이며, 모든 반응은 아르곤 분위기에서 무수 조건하에 수행된다.
실시예에서, 모든 온도는 섭씨 도(℃)이다. 달리 나타내지 않는 한, 질량 스펙트럼은 고속 원자 충격을 사용한 VG Zab 질량 분광계에서 수행되었다.1H-NMR(이후 "NMR") 스펙트럼은 브루커(Bruker) AM 250 또는 Am 400 분광계를 사용하여 250MHz에서 기록되었다. 다중성은 다음과 같이 표현하였다: s=1중선, d=2중선, t=3중선, q=4중선, m=다중선 및 br은 넓은 신호를 나타낸다. Sat.는 포화 용액을 나타내고, eq는 주요 반응물에 대한 시약의 몰 당량의 비율을 나타낸다.
실시예 1
4-[[3-(2-브로모페닐)-4-옥소-1-(페닐메틸)-2-이미다졸리디닐리덴]이미노]-3-히드록시벤조니트릴
a) 4-브로모-1,2-벤족사졸리논의 제조
0℃의 아세트산(50㎖)내 벤족사졸리논(10g, 74mmol)의 용액에 나트륨 아세테이트(7.4g, 74mmol) 및 브롬(3.8㎖, 74mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 21시간 후, 침전물을 여과에 의해 모으고 물로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하여 더 딱딱한 물질을 얻고, 이를 여과에 의해 모은 후 물로 세척하였다. 물질을 합하여 더 이상 정제가 필요없는 황색 고체로서 4-브로모-1,2-벤족사졸리논 14g(88%)을 얻었다.1H NMR(400MHz, DMSO) δ7.6(s, 1H), 7.3(d, 1H),7.0(d, 1H); MS(EI) m/e 212(M+).
b) 4-시아노-1,2-벤족사졸리논의 제조
DMF(11㎖)내 4-브로모-1,2-벤족사졸리논(5.0g, 23mmol)의 용액에 시안화구리(I)(3.6g, 39mmol)를 첨가하고, 반응물을 165℃에서 가열하였다. 6.5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20㎖) 및 시안화나트륨(3.6g)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 가열하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 겔의 스크럽 패드(scrub pad)를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 더 이상 정제가 필요없는 갈색 고체로서 4-시아노-1,2-벤족사졸리논 1.9g(51%)을 얻었다.1H NMR(400MHz, DMSO) δ7.8(s, 1H), 7.6(d, 1H), 7.2(d, 1H).
c) N-t-부틸아세톡시-4-시아노-1,2-벤족사졸리논의 제조
0℃의 THF(50㎖)내 4-시아노-1,2-벤족사졸리논(1.9g, 15mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.5㎖, 18mmol), DMAP(0.37g, 3.0mmol) 및 BOC 무수물(4.3g, 20mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1.5시간 후, 혼합물을 물(100㎖)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하여 농축하여, 더 이상 정제가 필요없는 황색 고체로서 N-t-부틸아세톡시-4-시아노-1,2-벤족사졸리논 4.3g(100%)을 얻었다.1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.8(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.45(s, 1H), 1.65(s,9H).
d) N-t-부틸아세톡시-4-시아노-2-히드록실 아닐린의 제조
메탄올(50㎖)내 N-t-부틸아세톡시-4-시아노-1,2-벤족사졸리논(4.3g, 16mmol)의 용액에 탄산 칼륨(2.3g, 16mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응물을 물(100㎖)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여, 더 이상 정제가 필요없는 갈색 발포체로서 N-t-부틸아세톡시-4-시아노-2-히드록실 아닐린 3.1g(81%)을 얻었다.1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.7(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.1(d, 1H), 1.5(s, 9H).
e) 4-시아노-2-히드록실 아닐린의 제조
0℃의 메틸렌 클로라이드(100㎖)내 N-t-부틸아세톡시-4-시아노-2-히드록실 아닐린(3.1g, 13mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2.5시간 후, 반응물을 물(100㎖)로 켕싱하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조질의 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 황갈색 고체로서 4-시아노-2-히드록실 아닐린 1.7g(96%)을 얻었다.1H NMR(400MHz, DMSO) δ7.0(d, 1H), 6.85(s, 1H), 6.65(d, 1H); MS(EI) m/e 134(M+).
f) N-(4-시아노-2-히드록시페닐)-N'-(2-브로모페닐) 티오우레아의 제조
에탄올(20㎖)내 4-시아노-2-히드록실 아닐린(1.0g, 7.5mmol)의 용액에 2-브로모페닐이소티오시아네이트(1.0㎖, 7.5mmol)를 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 더 이상 정제가 필요없는 황색 고체로서 N-(4-시아노-2-히드록시페닐)-N'-(2-브로모페닐) 티오우레아 2.0g(77%)을 얻었다.1H NMR(400MHz, DMSO) δ10.8(s, 1H), 10.1(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.7(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.4(t, 1H), 7.25(d, 1H), 7.2(s, 1H 및 d, 2H); MS(EI) m/e 229(100), 348(75(M+)), 462(30), 695(10).
g) N-(4-시아노-2-t-부틸디메틸실라녹시페닐)-N'-(2-브로모페닐) 티오우레아의 제조
0℃의 THF(50㎖)내 N-(4-시아노-2-히드록시페닐)-N'-(2-히드록시페닐) 티오우레아(3.5g, 10mmol)의 용액에 이미다졸(1.0g, 15mmol) 및 TBSCl(1.5g, 10mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물(100㎖)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조질의 물질을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 황색 고체로서 N-(4-시아노-2-t-부틸디메틸실라녹시페닐)-N'-(2-브로모페닐) 티오우레아 3.9g(84%)을 얻었다.1H NMR(400MHz, DMSO) δ9.9(s, 1H), 9.2(s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.7(d, 1H), 7.6(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.4(t, 1H), 7.35(s, 1H),7.2(t, 1H); MS(EI) m/e 347(100(M+)), 175(40), 461(40).
h) N-(4-시아노-2-t-부틸디메틸실라녹시페닐)-N'-(2-브로모페닐) 카르보디이미드의 제조
0℃의 메틸렌 클로라이드(40㎖)내 N-(4-시아노-2-t-부틸디메틸실라녹시페닐)-N'-(2-브로모페닐) 티오우레아(3.4g, 7.4mmol)의 용액에 트리에틸아민(3.1㎖, 22mmol), DMAP(20㎎) 및 메탄 술포닐 클로라이드(1.1㎖, 15mmol)를 첨가하였다. 25분 후, 반응 혼합물을 물(100㎖)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여, 더 이상 정제가 필요없는 황색 고체로서 N-(4-시아노-2-t-부틸디메틸실라녹시페닐)-N'-(2-브로모페닐) 카르보디이미드 3.3g(100%)을 얻었다.1H NMR(400MHz, DMSO) δ7.7(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.4(m, 4H), 7.15(t, 1H).
i) 환상 테트라알킬구아니딘의 합성을 위한 표준 과정. 4-[[3-(2-브로모페닐)-4-옥소-1-(페닐메틸)-2-이미다졸리디닐리덴]이미노]-3-히드록시벤조니트릴의 제조
THF(2㎖)내 N-(4-시아노-2-t-부틸디메틸실라녹시페닐)-N'-(2-브로모페닐) 카르보디이미드(86㎎, 0.20mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(25㎕, 0.57mmol) 및 N-벤질 글리신 에틸 에스테르(41㎎, 0.22mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 혼합물에 0℃에서 메탄올(0.1㎖)에 이어 TBAF(0.24㎖, 0.24mmol)를 첨가하였다. 30분 후,반응 혼합물을 물(2㎖)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조질의 물질을 재결정화(메틸렌 클로라이드/헥산)에 의해 정제하여, 황갈색분말로서 4-[[3-(2-브로모페닐)-4-옥소-1-(페닐메틸)-2-이미다졸리디닐리덴)이미노]-3-히드록시벤조니트릴 74.5㎎(80%)을 얻었다.1H NMR(400MHz, MeOH) δ7.45(2H, d), 7.35(2H, t), 7.3(1H, d), 7.25(1H, d), 7.15(1H, d), 6.9(3H, m), 6.8(1H, d), 6.6(1H, t), 4.6(2H, m), 4.0(2H, s); MS(EI) m/e 463(100(M+)).
j) 4-[[(7aS)-2-(2-브로모페닐)-헥사히드로-1-옥소-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴의 제조
THF(2㎖) 및 메탄올(0.1㎖)내 N-(4-시아노-2-t-부틸디메틸실라녹시페닐)-N'-(2-브로모페닐) 카르보디이미드(54㎎, 0.13mmol), 디이소프로필에틸아민(32㎕, 0.29mmol), L-프롤린 벤질에스테르 히드로클로라이드(34㎎, 0.14mmol) 및 TBAF(0.16㎖, 0.16mmol)를 사용하여 표준의 과정을 따라 하여, 황갈색 분말로서 4-[[(7aS)-2-(2-브로모페닐)-헥사히드로-1-옥소-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴 36㎎(67%)을 얻었다.1H NMR(400MHz, MeOD) δ7.6(2H, m), 7.35(3H, m), 7.15(1H, m), 7.0(1H, m), 4.5(1H, t), 3.0(1H, m), 2.4(1H, m), 2.2(1H, m), 2.05(2H, m); MS(EI) m/e 412(M+).
k) 4-[[5-(2-브로모페닐)-3,3a,4,5-테트라히드로-1,1-디옥사이도-4-옥소이미다조[1,5-b]이소티아졸-6(2H)-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴의 제조
THF(1.5㎖) 및 메탄올(0.1㎖)내 N-(4-시아노-2-t-부틸디메틸실라녹시페닐)-N'-(2-브로모페닐) 카르보디이미드(60㎎, 0.14mmol), 디이소프로필에틸아민(17㎕, 0.15mmol), 아미노에스테르(27㎎, 0.15mmol) 및 TBAF(0.17㎖, 0.15mmol)를 사용하여 표준의 과정을 따라 하여, 황갈색 분말로서 4-[[5-(2-브로모페닐)-3,3a,4,5-테트라히드로-1,1-디옥사이도-4-옥소이미다조[1,5-b]이소티아졸-6(2H)-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴 46㎎(71%)을 얻었다.1H NMR(400MHz, MeOD) δ8.1(1H, d), 7.8(1H, s), 7.75(1H, d), 7.7(1H, d), 7.6(2H, m), 7.25(1H, t), 4.35(1H, t), 3.9(2H, s), 3.25(1H, t), 2.9(1H, m), 2.7(1H, m); MS(EI) m/e 330(100), 662(20).
l) 4-[[(6R,7aS)-2-(2-브로모페닐)-헥사히드로-6-히드록시-1-옥소-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴의 제조
THF(2.5㎖) 및 메탄올(0.1㎖)내 N-(4-시아노-2-t-부틸디메틸실라녹시페닐)-N'-(2-브로모페닐) 카르보디이미드(102㎎, 0.24mmol), 디이소프로필에틸아민(60㎕, 0.26mmol), 히드록시 L-프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(44㎎, 0.26mmol) 및 TBAF(0.29㎖, 0.29mmol)를 사용하여 표준의 과정을 따라 하여, 황갈색 분말로서 4-[[(6R,7aS)-2-(2-브로모페닐)-헥사히드로-6-히드록시-1-옥소-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴 80㎎(78%)을 얻었다. MS(EI) m/e 427(100(M+)).
m) 4-[[(7aR)-2-(2-브로모페닐)-헥사히드로-1-옥소-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴의 제조
THF(2.5㎖) 및 메탄올(0.1㎖)내 N-(4-시아노-2-t-부틸디메틸실라녹시페닐)-N'-(2-브로모페닐) 카르보디이미드(107㎎, 0.25mmol), 디이소프로필에틸아민(71㎕, 0.55mmol), D-프롤린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(46㎎, 0.28mmol) 및 TBAF(0.30㎖, 0.30mmol)를 사용하여 표준의 과정을 따라 하여, 황갈색 분말로서 4-[[(7aR)-2-(2-브로모페닐)-헥사히드로-1-옥소-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴 80㎎(78%)을 얻었다. MS(EI) m/e 411(100(M+)).
n) 4-[[2-(2-브로모페닐)-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-1-옥소이미다조[1,5-a]피리딘-3(2H)-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴의 제조
THF(2.5㎖) 및 메탄올(0.1㎖)내 N-(4-시아노-2-t-부틸디메틸실라녹시페닐)-N'-(2-브로모페닐) 카르보디이미드(106㎎, 0.25mmol), 디이소프로필에틸아민(71㎕, 0.28mmol), 메틸 피페콜리네이트 히드로클로라이드(50㎎, 0.28mmol) 및 TBAF(0.30㎖, 0.30mmol)를 사용하여 표준의 과정을 따라 하여, 황갈색 분말로서 4-[[2-(2-브로모페닐)-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-1-옥소이미다조[1,5-a]피리딘-3(2H)-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴 80㎎(75%)을 얻었다. MS(EI) m/e 425(100(M+)).
<치료 방법>
단구 및(또는) 대식세포와 같은(이에 한정되지 않음) 포유동물의 세포, 또는 I형 또는 II형 수용체로도 불리는 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 다른 케모킨에 의한 IL-8 사이토킨의 과다 또는 비조절 생성에 의해 악화되거나 초래된, 인간 또는 다른 포유동물의 임의의 질환 상태의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 의약의 제조에 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환의 치료 방법을 제공하는데, 이 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함한다. 특히, 케모킨은 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이다.
본원에 있어서, 화학식 I 및 II의 화합물은 모두 동일한 투여량을 가지며, 화학식 I의 화합물로서 배합물은 상호 교환 가능하게 사용된다.
화학식 I의 화합물은 사이토킨 기능, 특히 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78을 저해하기에 충분한 양으로 투여되어, 이들이 생리적 기능의 정상적인 수준으로, 또는 몇몇 경우에는 정상 미만의 수준으로 생물학적으로 하향 조절되어 질환 상태를 개선시킨다. 본 발명과 관련하여, 예를 들어 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78의 비정상적인 수준은 다음을 구성한다: (i) 1피코그램/㎖ 이상인 유리 IL-8의 수준; (ii) 정상 생리적 수준 이상의 임의의, 세포와 회합된 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78; 또는 (iii) 각각 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78에서 세포 또는 조직의 기저 수준 이상으로 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78의 존재가 생성된다.
과도한 또는 비조절된 IL-8 생성이 질환의 악화 및(또는) 초래와 관련되는많은 질환 상태가 있다. 케모킨 매개 질환으로는 건선, 아토피성 피부염, 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 발작, 패혈증성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 심장 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 이식편-숙주 반응, 알츠하이머병, 동종이식편 거부반응, 말라리아, 재발협착증, 혈관형성, 죽상경화증, 골다공증, 치은염 및 바람직하지 않은 조혈 간세포 방출이 있다.
이들 질환은 주로 대량의 호중구 침윤, T-세포 침윤 또는 혈관신생 성장을 특징으로 하고, 염증 부위로의 호중구의 화학주성 또는 내피 세포의 지향성 성장의 원인인 IL-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2의 생성 증가와 관련된다. 다른 염증성 사이토킨(IL-1, TNF 및 IL-6)과는 반대로, IL-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2는 호중구 화학주성, 효소 방출(비제한적인 예: 엘라스타제 방출)은 물론 초과산화물 생성 및 활성화를 촉진하는 독특한 특성을 갖는다. IL-8 I형 또는 II형 수용체를 통해 작용하는 α-케모킨, 특히 GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2는 내피 세포의 지향성 성장을 촉진함으로써 종양의 혈관생성을 촉진할 수 있다. 그러므로, IL-8 유도성 화학주성의 저해는 호중구 침윤의 직접적인 감소를 일으킬 것이다.
HIV 감염의 치료에서 케모킨의 역할에 관련된 증거가 최근에 있다(리틀맨(Littleman) 등의 문헌[Nature381, pp.661(1996)] 및 쿠프(Koup) 등의 문헌[Nature381, pp.667(1996)]).
본 발명은 또한 화학식 I의 케모킨 수용체 길항제 화합물에 의해, 급성 상황에서 CNS 손상을 치료하는 것 뿐만 아니라, CNS 손상에 민감한 것으로 보이는 사람에서 CNS 손상을 예방하기 위한 수단을 제공한다.
본원에 정의된 CNS 손상은, 개방 또는 침투 두부 외상(예: 수술에 의한) 또는 폐쇄 두부 외상 손상(예: 두부 영역 손상에 의한)을 모두 포함한다. 특히 뇌 영역에 대한 허혈성 발작도 또한 이 정의내에 포함된다.
허혈성 발작은, 일반적으로 색전, 혈전 또는 혈관의 국소 아테롬성 폐쇄의 결과로서, 특정 뇌 영역에 대한 혈액 공급이 불충분함으로써 일어나는 병소 신경계 장애로서 정의될 수 있다. 이 영역에서 염증성 사이토킨의 역할이 드러났으며, 본 발명은 이들 손상의 가능한 치료를 위한 수단을 제공한다. 이들과 같은 급성 손상의 경우, 비교적 거의 치료가 이루어지지 않았었다.
TNF-α는 내피 백혈구 부착 분자 발현을 포함한 전염증성 작용을 갖는 사이토킨이다. 백혈구는 허혈성 뇌 병소로 침윤해 들어가므로, TNF의 수준을 저해하거나 감소시키는 화합물이 허혈성 뇌 손상의 치료에 유용할 것이다. 본원에 참고로 인용되는 류(Liu) 등의 문헌[Stroke, Vol.25, No.7, pp.1481-88(1994)]을 참고한다.
폐쇄 두부 손상의 모델 및 혼합 5-LO/CO 제제에 의한 치료는 본원에 참고로 인용되는 쇼하미(Shohami) 등의 문헌[J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, Vol.3, No.2, pp.99-107(1992)]에 개시되어 있다. 부종 형성을 감소시킨 치료는 치료된 동물에서 기능적인 결과를 개선시킨 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물은 호중구 화학주성 및 활성화의 감소에 의해 알 수 있는바와 같이 IL-8 알파 또는 베타 수용체에 대한 결합을 저해하기에 충분한 양으로 투여된다. 화학식 I의 화합물이 IL-8 결합의 저해제라는 발견은 본원에 기술된 시험관내 수용체 결합 분석에서 화학식 I의 화합물의 효과를 근거로 한다. 몇몇 경우에, 화학식 I의 화합물은 재조합 I형 및 II형 IL-8 수용체 둘다의 이중 저해제인 것으로 나타났다. 바람직하게는, 화합물은 단 하나의 수용체, 더 바람직하게는 II형의 저해제이다.
본원에 사용된 "IL-8 매개 질환 또는 질환 상태"라는 용어는 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78이 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78 자체의 생성에 의해, 또는 다른 모노킨(비제한적인 예: IL-1, IL-6 또는 TNF)의 방출을 초래하는 IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78에 의해 기능하는 임의의 또한 모든 질환 상태를 가리킨다. 그러므로, 예를 들어 IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 IL-8에 반응하여 악화되거나 분비되는 질환 상태는 IL-8에 의해 매개되는 질환으로 간주된다.
본원에 사용된 "케모킨 매개 질환 또는 질환 상태"라는 용어는 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모킨(비제한적인 예: IL-8, GROα, GROβ, GROγ, NAP-2 또는 ENA-78)이 역할을 하는 임의의 또한 모든 질환 상태를 가리킨다. 이는 IL-8이 IL-8 자체에 의해, 또는 다른 모노킨(비제한적인 예: IL-1, IL-6 또는 TNF)을 방출시키는 IL-8에 의해 역할을 하는 질환 상태를 포함할 것이다. 그러므로, 예를 들어 IL-1이 주성분이고 그의 생성 또는 작용이 IL-8에 반응하여 악화되거나 분비되는 질환 상태는 IL-8에 의해 매개되는 질환으로 간주될 것이다.
본원에 사용된 "사이토킨"이란 용어는 세포의 기능에 영향을 주고 면역, 염증성 또는 조혈 반응에서 세포간의 상호작용을 조절하는 분자인 임의의 분비된 폴리펩티드를 가리킨다. 사이토킨은 어떤 세포가 이들을 생성하는지에 상관없이, 모노킨 및 림포킨을 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 모노킨은 일반적으로 대식세포 및(또는) 단구와 같은 단핵 세포에 의해 생성되고 분비된 것을 의미한다. 그러나, 많은 다른 세포들은 천연 살세포, 섬유아세포, 호염기구, 호중구, 내피 세포, 뇌 성상세포, 골수 기질세포, 표피 각화세포 및 B-림프구와 같은 모노킨을 생성한다. 림포킨은 일반적으로 림프구 세포를 생성하는 것을 의미한다. 사이토킨의 비제한적인 예로는 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-8(IL-8), 종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 및 종양 괴사 인자-베타(TNF-β)가 있다.
본원에 사용된 상기 "사이토킨"이란 용어와 유사하게, "케모킨"이란 용어는 세포의 기능에 영향을 주고, 면역, 염증성 또는 조혈 반응에서 세포간의 상호작용을 조절하는 분자인 임의의 분비된 폴리펩티드를 가리킨다. 케모킨은 주로 세포 경막을 통해 분비되어 특정 백혈구 및 백혈구, 호중구, 단구, 대식세포, T-세포, B-세포, 내피 세포 및 평활근 세포의 화학주성 및 활성화를 초래한다. 케모킨의 비제한적인 예로는 IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-1α, MIP-β, PF4 및 MCP 1, 2 및 3이 있다.
치료에 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 사용하기 위하여, 이는 표준의 제약학적 관행에 따라 제약 조성물로 제형화될 것이다. 그러므로, 본 발명은 또한 유효한 비독성 양의 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 이를 도입하는 제약 조성물은 편리하게 약물 투여에 통상적으로 사용되는 임의의 경로에 의해, 예를 들어 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상의 과정에 따라 화학식 I의 화합물을 표준의 제약 담체와 혼합함으로써 제조된 통상의 투여 형태로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 공지의 다른 치료 활성 화합물과 함께 통상의 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 과정은 바람직한 제조에 적당한 성분들을 혼합, 과립화 및 압착 또는 용해함을 포함할 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 형태 및 특징은 혼합될 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 널리 공지된 변수에 의해 지시됨을 이해할 것이다. 담체(들)는 다른 제형 성분과 상용성이고 그의 처방에 해가 되지 않는다는 점에서 "허용가능"해야 한다.
사용되는 제약 담체는, 예를 들어 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토즈, 백도토, 슈크로즈, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 스테아르산 마스네슘, 스테아르산 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 널리 공지된 지연 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 또는 그와 왁스의 혼합물을 포함할 수 있다.
광범위한 약학 형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고체 담체가 사용되면, 제제는 정제화되거나, 분말 또는 펠렛 형태, 또는 트로키 또는 로젠지 형태로 경질젤라틴 캡슐에 넣어질 수 있다. 고체 담체의 양은 광범위하게 변하지만, 바람직하게는 약 25㎎ 내지 약 1g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 유제, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사액(예: 앰플) 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
화학식 I의 화합물은 국소적으로, 즉 비전신성 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 화학식 I의 화합물을 표피 또는 협강에 외부에서 적용하고, 이 화합물을 귀, 눈 및 코에 주입시켜, 화합물이 혈류에 거의 들어가지 않도록 함을 포함한다. 반대로, 전신 투여는 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 가리킨다.
국소 투여에 적합한 배합물로는 피부로 통해 염증 부위에 침투하기에 적합한 액체 또는 반액체 제제, 예를 들어 도포제, 로숀, 크림, 연고 또는 페이스트, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제가 있다. 활성 성분은, 국소 투여의 경우, 배합물의 0.001중량% 내지 10중량%, 예를 들어 1중량% 내지 2중량%를 포함할 수 있다. 그러나, 배합물의 10중량% 정도를 차지하고, 바람직하게는 5중량% 미만, 더 바람직하게는 0.1중량% 내지 1중량%를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 로숀은 피부 또는 눈에 적용하기에 적합한 것을 포함한다. 안구용 로숀은 임의로 살세균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고, 점적제의 제조 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 피부에 적용하기 위한 로숀 또는 도포제는 또한 건조를 빠르게 하고 피부를 냉각시키는 제제(예: 알콜 또는 아세톤) 및(또는) 보습제(예: 글리세롤) 또는 오일(예: 피마자유 또는 낙화생유)을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 적용을 위한 활성 성분의 반고체 배합물이다. 이들은 활성 성분을 미분 또는 분말상 형태로 단독으로 또는 수성 또는 비수성 유체내 용액 또는 현탁액으로, 적합한 기계에 의해 유성 또는 비유성 기제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 기제는 탄화수소(예: 경질, 연질 또는 액체 파라핀, 글리세롤, 밀납, 금속 비누); 점질물; 천연 기원의 오일(예: 아몬드, 옥수수, 낙화생, 피마자 또는 올리브 오일); 양모지 또는 그의 유도체 또는 지방산(예: 스테아르산 또는 올레산) 및 알콜(예: 프로필렌 글리콜 또는 매크로겔)을 포함할 수 있다. 배합물은 적합한 계면활성제, 예를 들어 음이온계, 양이온계 또는 비이온계 계면활성제(예: 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체)를 도입할 수 있다. 천연 검, 셀룰로즈 유도체 또는 무기 물질(예: 규산 실리카)과 같은 현탁제, 및 라놀린과 같은 다른 성분들도 또한 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 적제는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 활성 성분을 살세균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 임의의 적합한 방부제의 적합한 수용액에 용해시키고, 바람직하게는 계면활성제를 포함시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 생성된 용액을 여과에 의해 청징화하고, 적합한 용기에 옮겨 밀폐하고, 98 내지 100℃에서 30분동안 고압살균하거나 유지시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 또 다르게는, 용액을 여과에 의해 멸균하고 무균 기법에 의해 용기에 옮길 수 있다. 점적제에 포함시키기에 적합한 살세균제 및 살진균제의 예는 페닐수은 니트레이트 또는 아세테이트(0.002%), 벤즈알코늄 클로라이드(0.01%) 및 클로르헥시딘 아세테이트(0.01%)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매로는 글리세롤,묽은 알콜 및 프로필렌 글리콜이 있다.
화학식 I의 화합물은 비경구적으로, 즉 정맥내, 근육내, 피하, 비강내, 직장내, 질내 또는 복강내 투여에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여의 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여에 적당한 투여 형태는 통상의 기법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 흡입에 의해, 즉 비강내 및 경구 흡입 투여에 의해 투여될 수 있다. 이러한 투여에 적당한 투여 형태, 예를 들어 에어로졸 배합물 또는 계량 투여 흡입기는 통상의 기법에 의해 제조될 것이다.
화학식 I의 화합물에 대하여 본원에 개시된 모든 사용 방법에 있어서, 1일 경구 투여량 처방은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 80㎎/㎏전체 체중일 것이다. 1일 비경구 투여량 처방은 약 0.001 내지 약 80㎎/㎏전체 체중일 것이다. 1일 국소 투여량 처방은 0.1㎎ 내지 150㎎일 것이며, 바람직하게는 1일 1 내지 4회, 바람직하게는 2 내지 3회 투여된다. 1일 흡입 투여량 처방은 바람직하게는 1일 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 1㎎/㎏일 것이다. 당업자라면 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 개별 투여의 최적량 및 간격은 치료될 상태의 성질 및 정도, 투여의 형태, 경로 및 부위, 및 치료될 특정 환자에 의해 결정될 것이고, 이러한 최적 조건은 통상의 기법에 의해 결정될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 당업자라면 치료의 최적 경로, 즉 정해진 일수동안 1일당 주어진 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 투여 수는 처리 결정 시험의 통상의 경로를 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있음을 이해할 것이다.
이제 본 발명을 하기 생물학적 실시예를 참고하여 기술하는데, 이들은 본 발명을 단지 설명하며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 생각해서는 안된다.
<생물학적 실시예>
본 발명의 화합물의 IL-8, 및 Gro-α 케모킨 저해 효과를 하기의 시험관내 분석에 의해 결정하였다.
수용체 결합 분석:
비활성이 2000Ci/mmol인 [125I]IL-8(인간 재조합체)을 미국 일리노이주 알링톤 하이츠 소재의 아머샴 코포레이션(Amersham Corp.)으로부터 구하였다. GRO-α는 NEN(New England Nuclear)으로부터 구하였다. 다른 모든 화학물질은 분석등급의 것이었다. 이전에 기술된 바와 같이(홀메스 등의 문헌[Sicence, 1991, 253, 1278]), 높은 수준의 재조합 인간 IL-8 α형 및 β형 수용체를 챠이니즈 햄스터 난소 세포에서 발현시켰다. 이전에 기술된 프로토콜에 따라(하우어 등의 문헌[J. Biol. Chem., 249, pp. 2195-2205(1974)] 챠이니즈 햄스터 난소 막을 균질화하였다. 단, 균질화 완충제를 10mM Tris-HCl, 1mM MgSO4, 0.5mM EDTA(에틸렌-디아민테트라아세트산), 1mM PMSF(α-톨루엔술포닐 플루오라이드), 0.5㎎/ℓ 류펩틴, pH 7.5로 바꾸었다. 막 단백질 농도는 기준물질로서 소 혈청 알부민을 사용하여 피어스 캄파니(Pierce Co.) 미량분석 키트를 사용하여 결정하였다. 모든 분석은 96-웰 마이크로플레이트 형식으로 수행하였다. 각각의 반응 혼합물은 1.2mM MgSO4, 0.1mM EDTA, 25mM NaCl 및 0.03% CHAPS를 함유하는 20mM 비스트리프로판 및 0.4mM 트리스HCl 완충제(pH 8.0)에125I IL-8(0.25nM) 또는125I GRO-α 및 IL-8Rα 막 0.5㎍/㎖ 또는 IL-8Rβ막 1.0㎍/㎖ 를 함유하였다. 또한, 최종 농도가 0.01nM 내지 100μM이 되도록 DMSO에 미리 용해시킨 목적 약물 또는 화합물을 첨가하였다.125I-IL-8을 첨가하여 분석을 개시하였다. 실온에서 1시간이 지난 후, 1% 폴리에틸렌이민/0.5% BSA로 차단된 유리 섬유 필터매트(filtermat)상에 톰텍(Tomtec) 96-웰 수확기를 사용하여 플레이트를 수확하고, 25mM NaCl, 10mM 트리스 HCl, 1mM MgSO4, 0.5mM EDTA, 0.03% CHAPS(pH 7.4)로 3회 세척하였다. 그 다음, 여과기를 건조시키고, 베타플레이트 액체 섬광 계수기에서 계수하였다. 재조합 IL-8Rα 또는 I형 수용체는 본원에서 비허용 수용체로도 불리며, 재조합 IL-8Rβ 또는 II형 수용체는 허용 수용체로도 불린다.
합성 화확 부분(실시예 1 내지 15)에서 나타낸 화학식 I의 모든 예시적 화합물은 IL-8 수용체 저해의 허용 모델에서 약 45 내지 약 1㎍/㎖ 미만의 IC50을 나타내었다. 시험된 화합물(실시예 1 내지 12)은 또한 거의 같은 수준의 GRO-α 결합 저해제인 것으로 밝혀졌다.
화학주성 분석:
이들 화합물의 시험관내 저해 특성은 본원에 전체가 참고로 인용되는 문헌[Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl. 1, Unit 6.12.3]에 기술된 바와 같이 호중구 화학주성 분석에서 결정한다. 호중구는 본원에 전체가 참고로인용되는 문헌[Current Protocols in Immunology, Vol. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1]에 기술된 바와 같이 인간 혈액으로부터 단리한다. 화학유인물질 IL-8, GRO-α, GRO-β, GRO-γ 및 NAP-2는 0.1 내지 100nM의 농도로 48 다중웰 챔버(미국 메릴랜드주 캐빈 죤 소재의 뉴로 프로브(Neuro Probe))의 저부 챔버에 위치시킨다. 2개의 챔버를 5㎛ 폴리카르보네이트 여과기에 의해 분리한다. 본 발명의 화합물을 시험할 때, 상부 챔버에 세포를 첨가하기 직전에 이들을 세포(0.001-1000nM)와 혼합한다. 배양은 5% CO2가 함유된 가습된 배양기(약 37℃)에서 약 45 내지 90분동안 진행시킨다. 배양이 끝나면, 폴리카르보네이트 막을 꺼내어 윗면을 세척한 다음, 디프 퀵(Diff Quick) 염색 프로토콜(미국 일리노이주 맥고우 파크 소재의 백스터 프로덕츠(Baxter Products))을 사용하여 염색하였다. 현미경을 사용하여 케모킨에 화학주성을 나타낸 세포를 육안으로 계수한다. 일반적으로, 각각의 샘플에 대하여 4개의 영역을 계수하고, 그 수를 평균내어 이동한 세포의 평균 수를 얻는다. 각각의 샘플을 3조씩 시험하고, 각각의 화합물은 적어도 4회 반복한다. 임의의 세포(양성 콘트롤 세포)에는 화합물을 첨가하지 않고, 이들 세포는 세포의 최대 화학주성 반응을 나타낸다. 음성 콘트롤(자극되지 않은)이 바람직한 경우에는, 저부 챔버에 케모킨을 첨가하지 않는다. 양성 콘트롤과 음성 콘트롤의 차이는 세포의 화학주성 활성을 나타낸다.
엘라스타제 방출 분석:
본 발명의 화합물을 인간 호중구로부터의 엘라스타제 방출을 방지하는 능력에 대하여 시험한다. 호중구는 문헌[Current Protocols in Immunology Vol. I, Suppl. 1, Unit 7.23.1]에 기술된 바와 같이 인간 혈액으로부터 단리한다. 링거 용액(NaCl 118, KCl 4.56, NaHCO325, KH2PO41.03, 글루코즈 11.1, HEPES 5mM, pH 7.4)에 현탁된 PMN 0.88×106세포를 96 웰 플레이트의 각 웰에 50㎕의 체적으로 넣는다. 이 플레이트에 50㎕ 체적의 시험 화합물(0.001-1000nM), 50㎕ 체적(20㎍/㎖)의 사이토칼라신 B 및 50㎕ 체적의 링거 완충제를 첨가한다. 이들 세포를 5분동안 가온(37℃, 5% CO2, 95% RH)한 후, IL-8, GROα, GROβ, GROγ 또는 NAP-2를 최종 농도 0.01 내지 1000nM로 첨가한다. 반응을 45분동안 진행시킨 후, 96웰 플레이트를 원심분리하고(800×g, 5분), 상층액 100㎕를 수거한다. 이 상층액을 제2의 96웰 플레이트에 첨가한 후, 인산염 완충된 식염수에 최종 농도 6㎍/㎖로 용해된 인공 엘라스타제 기질(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 노바 바이오켐(Nova Biochem))을 첨가한다. 즉시, 판을 형광 96웰 플레이트 판독기(사이토플루오르(Cytofluor) 2350, 미국 매사츄세츠주 베드포드의 소재의 밀리포어(Millipore))에 위치시키고, 나카지마(Nakajima) 등의 문헌[J. Biol. Chem.254, 4027(1979)]의 방법에 따라 3분 간격으로 데이터를 수집하였다. PMN으로부터 방출된 엘라스타제의 양은 MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC 분해 속도를 측정함으로써 계산한다.
외상 뇌 손상 분석에서의 TNF-α
본 분석은 실험적으로 유도된 래트의 측면 유체-타진 외상 뇌 손상(TBI)에따른 특정 뇌 영역에서의 종양 괴사 인자 mRNA의 발현의 조사를 제공한다. 다 자란 스프라그-돌리 래트(n=42)를 나트륨 펜토바르비탈(60㎎/㎏, i.p.)로 마취시키고, 좌측 측두두정 피질(n=18)에 집중하여 중간 정도(2.4atm)의 측면 유체-타진 뇌 손상, 또는 "샴(sham)" 처리(마취 및 무손상 수술, n=18)를 가하였다. 동물을 손상을 가한 지 1, 6 및 24시간 후 단두에 의해 죽이고, 뇌를 꺼내고, 좌측(손상된) 두정 피질(LC), 대측성 우측 피질의 상응하는 영역(RC). 손상된 두정 피질에 인접한 피질(LA), 우측 피질의 상응하는 인접 영역(RA), 좌측 해마(LH) 및 우측 해마(RH)의 조직 샘플을 준비한다. 전체 RNA를 단리하고, 노던 블롯(Northern blot) 잡종형성을 수행하고, TNF-α 양성 콘트롤 RNA(대식세포=100%)에 대하여 정량한다. TNF-α mRNA 발현의 현저한 증가는 손상된 지 1시간 후 외상이 가해진 반구의 LH(양성 콘트롤의 104±17%, 샴과 비교할 때 p<0.05), LC(105±21%, p<0.05) 및 LA(69±8%, p<0.01)에서 관측된다. TNF-α mRNA 발현의 증가는 또한 손상된 지 6시간 후 LH(46±8%, p<0.05), LC(30±3%, p<0.01) 및 LA(32±3%, p<0.01)에서 관측되고, 24시간까지 변한다. 대측성 반구에서, TNF-α mRNA의 발현은 손상된 지 1시간 후 RH(46±2%, p<0.01), RC(4±3%) 및 RA(22±8%)에서 증가하고, 손상된 지 24시간이 아니라 6시간 후에 RH(28±11%), RC(7±5%) 및 RA(26±6%, p<0.05)에서 증가한다. 샴(무손상 수술) 또는 실험을 받은 적이 없는 동물에서는, 어느 때든지 한쪽 반구의 6개 뇌 영역중 어느 영역에서도 TNF-α mRNA의 발현에 일정한 변화가 관찰되지 않는다. 이들 결과는 방시상 유체-타진 뇌 손상 후, TNF-α mRNA의 일시 발현이 외상이 없는 반구의 뇌 영역을 포함한 특정 뇌 영역에서 변함을 나타낸다.TNF-α는 신경 성장 인자(NGF)를 유도하고 활성화된 성상세포로부터 다른 사이토킨의 방출을 촉진하기 때문에, TNF-α의 유전자 발현에서의 이러한 외상후 변화는 CNS 외상에 대한 급성 및 재생성 반응 둘다에서 중요한 역할을 한다.
IL-β mRNA의 CNS 손상 모델
본 분석은 래트의 실험적 측면 유체-타진 외상 뇌 손상(TBI)에 따른 특정 뇌 영역에서의 인터류킨-1β(IL-1β) mRNA의 영역 발현을 특징화한다. 다 자란 스프라그-돌리 래트(n=42)를 나트륨 펜토바르비탈(60㎎/㎏, i.p.)로 마취시키고, 좌측 측두두정 피질(n=18)에 집중하여 중간 정도(2.4atm)의 측면 유체-타진 뇌 손상, 또는 "샴" 처리(마취 및 무손상 수술)를 가한다. 동물을 손상을 가한 지 1, 6 및 24시간 후 죽이고, 뇌를 꺼내고, 좌측(손상된) 두정 피질(LC), 대측성 우측 피질의 상응하는 영역(RC), 손상된 두정 피질에 인접한 피질(LA), 우측 피질의 상응하는 인접 영역(RA), 좌측 해마(LH) 및 우측 해마(RH)의 조직 샘플을 준비한다. 전체 RNA를 단리하고, 노던 블롯 잡종형성을 수행하고, 뇌 조직 IL-1β mRNA의 양은 동일한 겔에 가해진 IL-1β 양성 대식세포 RNA의 상대 방사능(%)으로서 제시된다. 뇌 손상된 지 1시간 후, IL-1β mRNA 발현의 현저하고 유의적인 증가는 손상된 반구의 LC(양성 콘트롤의 20.0±0.7%, n=6, 샴 동물과 비교할 때 p<0.05), LH(24.5±0.9%, p<0.05) 및 LA(21.5±3.1%, p<0.05)에서 관측되었고, 이는 LC(4.0±0.4%, n=6, p<0.05) 및 LH(5.0±1.3%, p<0.05)에서 손상된 지 6시간까지 증가된 채로 있었다. 샴 또는 실험을 받은 적이 없는 동물에서는, 어느 개개의 뇌 영역에서도 IL-1β mRNA의 발현이 관찰되지 않는다. 이들 결과는 TBI 후, IL-1β mRNA의일시 발현이 특정 뇌 영역에서 영역적으로 촉진됨을 나타낸다. 사이토킨, 예를 들어 IL-1β에서의 이러한 영역 변화는 외상후에서 역할을 한다.
본 명세서에서 인용되는 특허 및 특허출원을 포함한(이에 한정되지 않음) 모든 문헌은 각각의 개별 문헌이 충분히 기술되지 않더라도 본원에 참고로 인용된다고 특별히 개별적으로 나타낸 것처럼 본원에 참고로 인용된다.
상기 설명은 본 발명의 바람직한 실시양태를 포함하여 본 발명을 충분히 개시한다. 본원에 특별히 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위에 포함된다. 추가의 설명이 없이도, 숙련자라면 상기 설명을 사용하여 본 발명을 최대한 이용할 수 있다고 생각된다. 그러므로, 본원의 실시예는 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 생각되어서는 안된다. 전매권 또는 전유권이 청구된 본 발명의 실시양태는 청구의 범위와 같이 한정된다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 OH, SH, NHSO2Rd이고;
    Rd는 NR6R7, 알킬, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-4알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴 C2-4알케닐, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 이때 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있고;
    R6및 R7은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 기이거나, 또는 R6및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 질소 또는 황 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있고 임의로 치환될 수 있는 5 내지 7원의 고리를 형성하고;
    R1은 독립적으로 수소; 할로겐; 니트로; 시아노; 할로치환된 C1-10알킬, C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로치환된 C1-10알콕시, 아자이드,(CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시 C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 헤테로아릴 C1-4알킬옥시, 아릴 C2-10알케닐, 헤테로아릴 C2-10알케닐, 헤테로시클릭 C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, C2-10알케닐 C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐 C(O)R11, C2-10알케닐 C(O)OR11(CR8R8)qC(O)OR12, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R17, (CR8R8)qS(O)2NR4R5중에서 선택되거나, 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO-, 또는 5 또는 6원의 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    R2는 독립적으로 C2-5알킬 및 C2-5알케닐 중에서 선택되며, 이들 잔기는 모두 독립적으로 할로겐, 니트로, 할로치환된 C1-4알킬, C1-4알킬, 아미노, 모노 또는 디-C1-4알킬 치환된 아민, 히드록시, C1-4알콕시, NR9C(O)Ra, S(O)mRa, C(O)NR6R7, C(O)OH, C(O)ORa, S(O)2NR6R7, NHS(O)2Ra에 의해 1 내지 3회 임의로 치환될 수 있고, 임의로는 탄소외에 독립적으로 1 내지 3개의 NR9, O, C(O), S, SO 또는 SO2잔기를 함유하고;
    R3은 독립적으로 C1-10알킬, 할로치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로치환된 C1-10알콕시, 아자이드, S(O)tR4, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시 치환된 C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴 C2-10알케닐, 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 C2-10알케닐, 헤테로아릴 C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 헤테로시클릭 C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭 C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, C2-10알케닐 C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐 C(O)R11, C2-10알케닐 C(O)OR11, (CR8R8)qC(O)OR11, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qC(NR4)NR4R5, (CR8R8)qNR4C(NR5)R11, (CR8R8)qNHS(O)2R13, (CR8R8)qS(O)2NR4R5중에서 선택되거나; 또는 2개의 R1잔기가 함께 O-(CH2)sO, 또는 5 또는 6원의 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고, 여기서 상기 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 잔기는 임의로 치환될 수 있고;
    q는 0 또는 정수 1 내지 10이고;
    t는 0 또는 정수 1 또는 2이고;
    s는 정수 1 내지 3이고;
    R4및 R5는 독립적으로, 수소, 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합된 질소와 함께, 산소, 질소 또는 황 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 5 내지 7원의 고리를 형성하고;
    Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 할로치환된 C1-10알킬, C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알콕시, 할로치환된 C1-10알콕시, 아자이드, (CR8R8)qS(O)tR4, 히드록시, 히드록시 C1-4알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 아릴옥시, 아릴 C1-4알킬옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴 C1-4알킬옥시, 헤테로시클릭, 헤테로시클릭 C1-4알킬, 아릴 C2-10알케닐, 헤테로아릴 C2-10알케닐, 헤테로시클릭 C2-10알케닐, (CR8R8)qNR4R5, C2-10알케닐 C(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S(O)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)R11, C2-10알케닐 C(O)R11, C2-10알케닐 C(O)OR11, C(O)R11, (CR8R8)qC(O)OR12, (CR8R8)qOC(O)R11, (CR8R8)qNR4C(O)R11, (CR8R8)qNHS(O)2Rd, (CR8R8)qS(O)2NR4R5중에서 선택되거나; 또는 2개의 Y잔기가 함께 O-(CH2)sO, 또는 5 또는 6원의 불포화 고리를 형성할 수 있고;
    n은 정수 1 내지 3이고;
    m은 정수 1 내지 3이고;
    R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R9는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R10은 C1-10알킬 C(O)2R8이고;
    R11은 수소, C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 C1-4알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭 C1-4알킬이고;
    R12는 수소, C1-10알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고;
    R17은 C1-4알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬이고, 여기서 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 고리는 모두 임의로 치환될 수 있고;
    Ra는 알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 C1-4알킬, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭 C1-4알킬 잔기이고, 이들 잔기는 모두 임의로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
    4-[[3-(2-브로모페닐)-4-옥소-1-(페닐메틸)-2-이미다졸리디닐리덴]이미노]-3-히드록시벤조니트릴;
    4-[[(7aS)-2-(2-브로모페닐)-헥사히드로-1-옥소-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴;
    4-[[5-(2-브로모페닐)-3,3a,4,5-테트라히드로-1,1-디옥사이도-4-옥소이미다조[1,5-b]이소티아졸-6(2H)-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴;
    4-[[(6R,7aS)-2-(2-브로모페닐)-헥사히드로-6-히드록시-1-옥소-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴;
    4-[[(7aR)-2-(2-브로모페닐)-헥사히드로-1-옥소-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴]아미노]-3-히드록시벤조니트릴;
    4-[(S)-2-(2,3-디클로로-페닐)-1-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴아미노]-3-히드록시-벤조니트릴;
    4-[(R)-2-(2,3-디클로로-페닐)-1-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴아미노]-3-히드록시-벤조니트릴;
    4-[2-(2,3-디클로로-페닐)-1-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴아미노]-3-히드록시-벤조니트릴;
    4-[(S)-2-(2-브로모-페닐)-1-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴아미노]-3-히드록시-벤조니트릴;
    4-[(R)-2-(2-브로모-페닐)-1-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴아미노]-3-히드록시-벤조니트릴;
    4-[2-(2-브로모-페닐)-1-옥소-헥사히드로-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-일리덴아미노]-3-히드록시-벤조니트릴; 및
    4-[[2-(2-브로모페닐)-1,5,6,7,8,8a-헥사히드로-1-옥소이미다조[1,5-a]피리딘-3(2H)-일리덴아미노]-3-히드록시벤조니트릴.
  3. 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  4. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포유동물에 투여함을 포함하는, 포유동물의 IL-8α 또는 β 수용체에 결합하는 케모킨 매개 질환 상태를 치료하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 포유동물이 건선, 아토피성 피부염, 관절염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 발작, 패혈증성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 심장 및 신장 재관류 손상, 사구체신염, 혈전증, 이식편 대 숙주 반응, 알츠하이머병, 동종이식편 거부반응, 말라리아, 재발협착증, 혈관형성, 죽상경화증, 골다공증, 치은염 및 바람직하지 않은 조혈 간세포 방출 중에서 선택된 케모킨 매개 질환을 앓고 있는 방법.
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