CZ20014247A3 - Antagonista receptoru IL-8 - Google Patents

Antagonista receptoru IL-8 Download PDF

Info

Publication number
CZ20014247A3
CZ20014247A3 CZ20014247A CZ20014247A CZ20014247A3 CZ 20014247 A3 CZ20014247 A3 CZ 20014247A3 CZ 20014247 A CZ20014247 A CZ 20014247A CZ 20014247 A CZ20014247 A CZ 20014247A CZ 20014247 A3 CZ20014247 A3 CZ 20014247A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
groups
carbon atoms
moiety
alkenyl
Prior art date
Application number
CZ20014247A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R. Palovich
Katherine L. Widdowson
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ20014247A3 publication Critical patent/CZ20014247A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká nové skupiny guanidinových sloučenin, způsobů jejich výroby, jejich použití při léčení nemocí zprostředkovaných IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 a ENA-78 a farmaceutických prostředků pro použití při takové léčbě.
Dosavadní stav techniky i
Interleukin-8 (IL-8) byl označován mnoha různými názvy, jako je neutrofily atrahující/aktivující protein-1 (NAP-1), chemotaktický faktor neutrofilů odvozený z monocytů (MDNCF), neutrofily aktivující faktor (NAF) a lymfocytární chemotaktický faktor T-buněk. Interleukin-8 je chemoatraktantem pro neutrofily, basofily a podsoubor Tbuněk. Je tvořen většinou buněk majících jádro včetně makrofágů, fibroblastu, endotheliálních a epitheliálriích buněk vystavených působení TNF, IL-la, IL-Ιβ nebo LPS, a neutrofily samotnýmipqkpd_j s_ou_ vystaveny pů_sobení_ L.PS nebo chemotaktickým faktorům, jako je FMLP. M. Baggiolini a kol., J. Clin. Invest., 84, 1045 (1989), J. Schroder a kol., J. Immunol. 139, 3474 (1987) a J. Immunol., 144, 2223 (1990), Strieter a kol., Science, 243, 1467 (1989), J.
. Biol. Chem., 264, 10621 (1989) a Cassatella a kol., J. Imnnunol., 148, 3216 (1992).
I | GROa, GROp, GROy a NAP-2 také patří do a-rodiny chemokinů. Podobně jako IL-8 se o těchto chemokinech hovoří pod různými názvy. Například GROa, β, γ byly označovány jako MGSAa, β respektive γ (Melanoma Growth Stimulati ng
Activity), viz Richmond a kol., J. Cell Physiology, JL29,
2' • 4 · · · * ·
375 (1986) a Chang a kol., J. Immunol., r48,**451 *(199*2) . ’* Všechny z chemokinů z α-rodiny, které mají motiv ELR přímo předcházející motivu CXC, se váží na receptor IL-8 B.
IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 a ENA-78 stimulují in vitro četné funkce. Bylo ukázáno, že mají chemoatraktační vlastnosti pro neutrofily, zatímco IL-8 a GROa vykázaly chemoatraktační aktivitu pro T-lymfocyty a basofily. Navíc IL-8 může indukovat uvolňování hístaminu z basofilů jak u normálních, tak u atopických jedinců. GROa a IL-8 mohou navíc indukovat uvolňování lysozomálního enzymu a respirační vzplanutí z neutrofilů. U IL-8 bylo také ukázáno,'že zvyšuje povrchovou expresi Mac-1 (CDllb/CD18) , na neutrofilech bez syntézy proteinu de novo. To může přispívat ke zvýšené adhezi neutrofilů k vaskulárním endotheliálním buňkám. Mnoho známých nemocí je charakterizováno masivní infiltrací neutrofily. Jelikož IL-8, GROa, GROP, GROy a NAP-2 usnadňují akumulaci a aktivaci neutrofilů, účastní se tyto chemokiny široké škály akutních a chronických zánětlivých poruch včetně, psoriasy a revmatoidní arthritidy, Baggiolini a kol., FEBS Lett., 307,
- — --------97—(1992) , M i 11 e r · a ko 1. , -. C r i t —Rev- Immunol., 12,177______________ (1992), Oppenheim a kol., Annu. Rev. Immunol., 9, 617 (1991), Seitz a kol., J. Clin. Invest., 87, 463 (1991), Miller a kol., Am. Rev. Respir. Dis., 146, 427 (1992) a Donnely a kol., Lancet, 341, 643 (1993). Navíc se ELR chemokiny (chemokiny, které obsahují aminokyselinový motiv ELR těsně před motivem CXC) účastní angiostase. Strieter a kol., Science, 258, 1798 (1992).
In vitro indukují IL-8, GROa, GROP, GROy a NAP-2 změnu tvaru neutrofilů, chemotaxi, vyprázdnění granulí a respirační vzplanutí navázáním a aktivací receptorů z rodiny navázané na G-protein, které procházejí membr-ánou 7krát, obzvláště navázáním na receptory IL-8, nejvýznamněji B-receptor. Thomas a kol., J. Biol. Chem., 266, 14839 (1991) a Holmes a kol., Science, 253, 1278 (1991). Vývoj nepept.idových antagonistů s malou molekulou pro členy této rodiny receptorů již probíhal. Přehled je v R. Freidinger v: Progress in Drug Research, sv. 40, str. 33 až 98, Birkhauser Verlag, Basilej 1993. Receptor IL-8 tedy představuje slibný cíl pro vývoj nových protizánětlivých látek.
Byly charakterizovány dva vysoce afinitní lidské receptory IL-8 (77% homologie): IL-8Ra, který váže s vysokou afinitou pouze IL-8 a IL-8RP, který má vysokou afinitu pro IL-8 stejně jako pro GROa, GROP, GROy a NAP-2. Viz Holmes a kol., uvedeno výše, Murphy a kol., Science, 253, 1280 (1991), Lee a kol., J. Biol. Chem., 267, 16283 (1992), LaRosa a kol., J. Biol. Chem., 267, 25402. (1992) a Gayleá kol., J. Biol. Chem., 268, 7283 (1993).
Na tomto poli zůstává potřeba léčení, potřeba sloučenin, které jsou schopny vazby na receptor IL-8oc nebo receptor IL-8p. Stavy spojené se zvýšenou tvorbou IL-8 (který je zodpovědný za chemotaxi neutrofilů a podsouborů T-buněk do místa zánětu) by tedy mohly být zlepšeny sloučeninami, které jsou inhibitory vazby na receptor IL-8.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje způsob léčení nemoci zprostředkované chemokinem, kde chemokinem je chemokřn, který se váže na receptor IL-8a nebo IL-8P a kterýžto způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Obzvláště je chemokinem IL-8.
·· · *·· t '· * » · · β e ο β β > Tento vynález se také týká způsobu inhibice vazby
IL-8 na jeho receptor u savce, který to potřebuje, což zahrnuje podávání účinného množství sloučniny obecného vzorce (I) uvedenému savci.
Sloučeniny obecného vzorce (I) užitečné v předloženém vynálezu jsou představovány obecným vzorcem (I):
(D ve kterém
R je skupina OH, skupina SH nebo skupina NHSC>2Rdz
Rd je skupina NR6R7, alkylová skupina, aralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 4 atomy” uhlíku v alkylové části, heteroarylalkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, heterocyklus, heterocyklus-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylový, heteroarylový a heterocyklický kruh mohou být případně substituovány,
• · » · • 9 *« • 9 9 9 9 99 9: 9 9 9 9 9> 9
• · • 9 9 9
» · • · 9 9 9 9 • 9 999 9
Rg a R7 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou navázány, tvoří 5až 7- členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom, který je zvolen z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, a kterýžto kruh může být případně substituován,
Of
Rx je nezávisle zvolen z atomu vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenem substituované alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituované alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, azidu, skupiny (CR8R8) qS (O) tRo hydro- xyskupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxy části, heteroarylu, hete—_ ------roarylalkylu, heterocyklů,. heterocykloalkýlové. ...
skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxyčásti, arylalkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkenylové skupiny se 2-až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, heterocykloalkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části , skupiny (CR8R8) qNR4R5, skupiny alkenyl-C (0) NR4R5 se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny (CR8R8)qC(O)NR4R5, skupiny (CR8R8) qC (O) NR4Rior skupiny S(O)3H, skupiny S{O)3R8, skupiny (CR8R8) qC (O) Rn, skupiny alkenyl-C(0)Rn se 2 až 10
.· 1 , » »» ·· ·» ·' .ί ♦· ♦ · · « · * * . ϊ · « · ♦ · ? 2 · · · ··· αββ βββ ·· ···· «» ·· atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny alkenylC (0) ORn (CRgRg) qC (0) 0R12 se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny (CR8R8) q0C (0) Ru, skupiny (CR8R8) qNR4C (0) Ru, skupiny (CR8R8) qNHS (0) 2Ri7, skupiny (CR8R8) qS (0) 2NR4R5, nebo dvě části Ri mohou dohromady tvořit skupinu 0(CH2)SO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh,
R2 je nezávisle zvolen z alkylové skupiny se 2 až 5 &-· atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, kteréžto všechny části mohou případně být substituovány 1- az 3-krat nezávisle atomem halogenu; nitroskupinou; halogenem substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; aminem substituovaným aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxyskupinou; alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; skupinou NR9C(O)Ra; skupinou S(O)mRa; skupinou C(O)NR6R7,· skupinou C(O)OH; skupinou
-------------------------------------------C (0) 0Ra; skupí nou S (0) 2NRgR7;—skupinou NHS (O ) 2R<-.; a ~ případně obsahující, vedle atomu uhlíku, nezávisle, 1 až 3 části NRg, 0, C(O),.S, SO nebo S02;
R3 je nezávisle zvolen z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituované alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituova.né alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, azidu., skupiny S(0)tR4r skupiny (CR8R8) qS (O) tRo hydxoxyskupiny, hydroxyskupinou substituované alkylové
,,, ··· ·. ···· ·· skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxy části, heteroarylů, heteroarylalkylu, heteroarylalkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxyčásti, heterocyklu, heterocykloalkýlové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocykloalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, heterocykloalkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny (CR8R8) qNR4R5, skupiny (CR8R8) qC (O) NR4R5, skupiny alkenyl-C(O)NR4R5 se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny (CR8R8) qC (O) NR4R10, skupiny skupiny S(O)3R8, skupiny (CR8R8) qC (O) Rn, skupiny alkenyl-C(0)Rn se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny alkenyl-C(O)ORi 1 se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny
---------------------------------------------- (CR8R8) qC (O) ORn, skupiny (CR8R8) qOC (O) Rn, skupiny ..
(CR8R8) qNR4-C (O) Ru, skupiny (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, skupiny (CR8R8) qNR4C (NR5) Rn, skupiny (CR8R8) qNHS (O) 2Ri3< skupiny (CR8R8) qS (0) 2NR4R5< nebo dvě části Ri mohou dohromady tvořit skupinu. 0(CH2)sO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh, a kde alkylová, arylová, aralkylová, heteroarylová é
a heterocyklické část mohou být případně « susbtituovány, q je 0 nebo celé číslo mající hodnotu od 1 do 10, t je 0 nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2,
99 99 * · • 9
*' 0 9 9 9 9 9 9 • • 9 9
• 9 9 9 9 9 • 9
• 9 9 • 9 « 9
·· · 9 9'9 9 9 • · · · • · 999 9
je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
R4 a R5 jsou nezávisle atom vodíku, případně substituovaná alkylová skupina sl až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroarylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku 'v alkylové části, heterocyklus, heťerocyklus-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R4 a R5 dohromady s atomem dusíku·, na nějž jsou připojeny, tvoří 5až 7-členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom zvolený z atomu kyslíku, dusíku nebo síry;
Y je nezávisle zvolen z atomu vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenem substituované alkylové skupiny s l.až 10 atomy —------------ ·uhlí ku, alkýlové skupiny s.1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíkur alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituované, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, azidu, skupiny (CRgRs) qS (0) tR4, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxyčásti, heteroarylu, heteroarylalkylu, heteroarylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxyčásti, heterocyklu,
• · · · ·'* heterocykloalkylové skupiny s 1 až 4 atomy· uhlíku, arylaíkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, heterocykloalkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny (CR8R8) qNR4R5, skupiny alkenyl-C (O) NR4R5 se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny (CRsRe) qC (0) NR4R5, skupiny (CRsRs) qC (O) NR4R5, skupiny (CR8R8) qC (O) NR4R10, skupiny S(O)3H, skupiny S (O) 3R8, . skupiny (CRgRg) qC (O) Rn, skupiny alkenylC(0)Rn se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové. části, skupiny alkenyl-C(O)ORn se 2 až 10. atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny C(O)R11, skupiny (CR8R8) qC (O) ORi2, skupiny (CR8R8) qOC (O) Rn, skupiny (CRgRs) qNR4C (O) Rn, skupiny (GR8R8) qNHS (O) 2Rd, skupiny (CR8R8) qS (O) 2NR4R5, nebo dvě části· Y mohou dohromady-tvořit skupinu O(CH2)s0- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh, je celé číslo mající hodnotu ód 1 do '3 je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3 ,R8
R10 jě atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 . k ‘ atomy uhlíku;
je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; ...
skupina alkyl-C(O) 2R8 s 1 až 10 atomy uhlíku v alkylové části;
♦ » ·· ·· ·· «· ···. * Λ * Λ * * * Τ • · · · ® * · 1 *'
• · · · · · · · χ , ··« 9 9· ^·· ···· «· ····
Rn je atom vodíku, alkylova skupina s 1 az 4 atomy uhlíku, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aralkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaná heteroarylové skupina, případně substituovaná heteroarylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný heterocyklus nebo případně - substituovaná heterocyklus-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
φ . Rl2 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy . uhlíku, případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná.'aralkylová skupina;
Rl7 jě alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, arylalkylové skupina, heteroarylové skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové,části, heterocyklus nebo heterocyklus-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylový, . - -- hete-roa-rvl-o-vý— a. heterocyklický kruh mohou být všechny případně substituovány; a
Ra je alkylová část, arylová část, aralkylová část s
1 . 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylové část, heteroarylalkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové částí, heterocyklus nebo heterocyklus-alkylová část s 1 až 4 atomy. uhlíku v alkylové části’, přičemž všechny z těchto částí mohou být případně substituovány.
Detailní popis vynálezu
A · ♦ · · ·· · · ·
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou také být použity ve spojení s veterinární léčbou savců jiných než je člověk, kteří potřebují inhibici IL-8 nebo jiných chemokinů, které se váží na receptory IL-8RA a receptory IL-8RB. Chemokiny zprostředkované choroby k léčbě, terapeutické nebo profylaktické, u zvířat zahrnují takové chorobné stavy, které jsou zde uvedeny v části „Způsoby léčby.
Výhodné sloučeniny užitečné podle předloženého vynálezu zahrnují:
4-[[3-(2-bromfenyl)-4-oxo-l-(fenylmethyl)-2-imidazolidinyliden]imino]-3-hydroxybenzonitril;
4-[[(7aS )-2 -(2-bromfenyl)hexahydro-l-oxo-3H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-yliden]amino]-3-hydroxybenzonitril;
4-[[5-(2-bromfenyl)-3,3a,4,5-tetrahydro-l,l-dioxido-4-oxoimidazo[1,5-b]isothiazol-6(2H)-yliden]amino]-3-hydroxybenzonítríl;
4-[[(6R,7aS)-2-(2-bromfenyl)-hexahydro-6-hydroxy-l-o5<o-3H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-ylidenJamino]-3-hydroxybenzonitril;
4-[[(7aR)-2-(2-bromfenyl)hexahydro-l-oxo-3H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-yliden] amino] -3-hydroxybenzo.nitril;
4-[(S)-2-(2,3-dichlorfenyl)-1-oxohexahydropyrrolo[I, 2-c] imidazol-3-ylidenamino]-3-hydroxybenzonitril;
4-[(R)-2-(2,3-dichlorfenyl)-1-oxohexahydropyrrolo[1, 2-c] imidazol-3-ylidenamino]-3-hydroxybenzonitril;
44 44 ·· • · 4 4 4 4 4 4'
4 '4 4 4 ·
4-[2-(2,3-dichlorfenyl)-1-oxohexahydropyrrolo[1, 2-c]imidazol-3-ylidenamino] -3-hyd.roxybenzonitril;
4-[(S)-2-(2-bromfenyl)-1-oxohexahydropyrrolo[1,2-c]imidazol-3-ylidenamino]-3-hydroxybenzonitril;
4-[(R)-2-(2-bromfenyl)-1-oxohexahydropyrrolo[1,2-c]imidazol -3-yl i denamino] -3-hydroxybenzonitril;
4-[2-(2-bromfenyl)-1-oxohexahydropyrrolo[1,2-c]imidazol-3-ylidenamino]-3-hydroxybenzonitril a
4-[[2-(2-bromfenyl)-1,5,6,7,8,8a-hexahydro-l-oxoimidazo[1,5-a]pyridin-3(2H)-yliden]amino]-3-hydroxybenzonitril nebo jejich vhodné přijatelné soli.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli jsou odborníkovi v oboru dobře známy a zahrnují bázické soli anorganických a organických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková,, ky s e1i na b romovodí ková, kyselina s irová, kyselina fosforečná, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina octová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina oxalová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina benzoová, kyselina salicylóvá, kyselina fenyloctová a kyselina mandelová. Navíc farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce (I) mohou být také vytvořeny s farmaceuticky přijatelným kationtem, například, pokud skupina substituentu zahrnuje karboxyskupinu. Vhodné farmaceuticky přijatelné kationty jsou odborníkovi v oboru dobře známy a zahrnují kationty alkalických kovů, kovů alkalických zemin, kationty amonné a kvarterní amoniové.
%-· · · · · · /♦ ··..«· • · · '· 1 · · · ·· • · φ · · φφφ φφ'φφφφ φφ ···'··' φφ φφφφ
Jak jsou zdě používány,, odkazují následující .
pojmy na:
halogen” - všechny halogeny, tj. chlor, fluor, brom a jod, '
C2_5alkyl nebo alkylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku jak s přímým, tak s rozvětveným řetězcem,, pokud není délka řetězce omezena jinak, a, zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, terč.-butyl, n-pentyl apod., tím však výčet není omezen, alkenyl” zde při každém výskytu znamená přímé nebo rozvětvené řetězové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, pokud tam není délka řetězce omezena, a zahrnuje ethenyl,
1- propenyl, . 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl,
2- butenyl apod., tím však výčet není omezen, aryl znamená fenyl a naftyl, heteroaryl (samotný nebo v jakékoli kombinaci, jako je heteroaryloxy nebo heťéřoáryláTkýl)znamená 5-----------až 10-člehný aromatický kruhový systém, ve kterém 1 nebo více kruhů obsahuje 1 nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny sestávající z N, O nebo S, jako je pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin,chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, triazol, imidazol nebo ben z imidazol, tím však výčet není omezen, heterocyklus (samotný nebo v jakékoli kombinaci, jako je heterocyklus-alkyl) znamená nasycený nebo částečně nenasycený 4- až 10-členný kruhový systém, ve kterém 1 nebo více kruhů obsahuje 1 nebo více heteroatomů zvolených ze skupiny sestávající z N, O nebo S, jako je ·· '·« • · · 4
9 <
pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfoíiny’těVrahydřopyra’n nebo imidazolidin, tím však výčet není omezen, aralkyl nebo heteroarylalkyl nebo heterocyklalkyl je zde používán ve významu (^„^alkyl, jak je definován výše, napojený na arylovou, heteroarylovou nebo heterocyklickou část, jak je zde také definováno, pokud označeno jinak,
Způsoby přípravy
Sloučeniny obecného vzorce (I) se mohou získat použitím syntetických postupů, z nichž některé jsou ilustrovány ve schématech uvedených dále. V těchto schématech poskytnutá syntéza je použitelná pro produkci sloučenin obecného vzorce (I), které mají-řadu různých skupin R, Rx a- arylových skupin, které reagují, za využití případných substituentů, které jsou vhodně chráněny, k dosažení slučitelnosti s reakcemi zde naznačenými. Následné odstranění chránících skupin v těchto případech potom poskytne sloučeniny povahy obecně popsané.’Jakmile se vytvoří guanidinové jádro, další sloučeniny těchto vzorců mohou být připraveny použitíjn^standárdnicřr^rrstupů—p-ro-----=— interkonverzi funkčních skupin, které jsou v oboru dobře známy. Jakkoli jsou schémata ukázána pouze se sloučeninami obecného vzorce. (I), je tomu tak pro ilustrační účely.
Schéma 1
a) Br2, NaOAc, HOAc b) CuCN, DMF, zpětný tok c) (B0C)20, DMAP, TEA d) K2CO3,- MeOH e) TFA ·
Požadovaný anilin.6 ze schématu 1 se může připravit z komerčně dostupného benzoxazolinonu 1 ze schématu 1. Bromid 2 ze schématu 1 se může připravit z. benzoxazolinonu 1 ze schématu 1 za použití standardních podmínek bromace, jako je brom a octan sodný v kyselině octové'. Bromid 2 ze schématu 1 se může převést na kyanid 3 ze schématu 1 za použití standardní postupů, jako je kyanid měďný v DMF při teplotě zpětného toku. Amid 3 ze schématu 1 se může převést na sloučeninu 4’ chráněnou BOC ze schématu 1 za použití standardních podmínek, jako je anhydrid BOC a triethylamin s katalytickým množstvím dlraethvlaminooyridinu v methylenchloridu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle.’ Oxazolinon 4 ze schématu .1 se může převést na požadovaný anilin 6 že schématu 1 napřed hydrolýzou na fenol 5 ze schématu 1 za použití standardních podmínek,, jako je uhličitan draselný v methanolu následovaný odstraněním chránící skupiny BOC za použití standardních podmínek, jako je kyselina trifluoroctová v methylenchloridu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle k získání anilinu 6 ze schématu 1.
Schéma 2
a) RNCS b) TBSCl c) RNH2
Požadovaná thiomočovina 3 ze schématu 2 se může připravit podle schématu 2. Anilin 1 ze schématu 2 se může kondenzovat s komerčně dostupným isothiokyanatem nebo s isothiokyanatem připraveným kondenzací komerčně dostupného aminu s thiofosgenem nebo ekvivalentem thiofosgenu k získání thiomočoviny 2 ze schématu 2. Feriol 2 ze schématu 2 je možné chránit jako TBSether 3 ze schématu
-2--za^použd;ťí—standardní ch podmínek,—jako je TBSCl a--—imidazol v tetrahydrofuranu.nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle. Alternativně se amin 1 ze schématu 2 může převést na isothiokyanat 5 ze schématu 2 napřed zavedením vhodné chránící skupiny, jako je TBSether 4 ze schématu 2, na fenol 1 ze schématu 2 za použití standardních podmínek, jako je TBSCl a aminová báze, jako je imidazol v tetrahydrofuranu nebo jiném vhodném organickém rozpouštědle. Thiomočovina 2 ze schématu 2 se může připravit kondenzací- aminu 4 ze schématu 2 s thiofosgenem za přítomnosti báze,jako je uhličitan draselný. Požadovaná thiomočovina 3. ze schématu 2 se může připravit z isothiokyanatu 5 ze schématu 2 kondenzací s požadovaným aminem
• · • • · ·« • · • · 4» > · • 4 4 44 4 4 44 • · 4
• • • * • 4 4 4
«se • 44 « · • 4 4 4 • · • 444
ve vhodném organickém rozpouštědle,- jako. je ethanol nebo DMF.
N
H
NR
a) MsCI.TEA; b) aminoester,THF
c) TBAF. THF
Požadovaný laktám 3 ze-schématu 3 se může připravit podle schématu 3. Karbodiimid 2 ze schématu 3 . se může připravit z thiomočoviny 1 ze schématu 3 za použití standardních podmínek, jako je přebytek methansulfonylchloridu a vhodné aminové báze, jako je triethylamin, v organickém rozpouštědle, výhodně methylenchloridu, při ^Te^ldtrě^mí^tnrostip—taktám—3-zeschématu 3 se může připravit z karbodiimidu 2 ze schématu 3 napřed, kondenzací, karbodiimidu 2 ze schématu 3 s požadovaným α-aminoesterem ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, •následovanou odstraněním skupiny TBS za použití standardních podmínek, jako je TBAF v tetrahydrofuranu při teplotě
Příklady provedení vynálezu
Příklady syntézy
Vynález bude nyní popsán prostřednictvím odkazu * . ® 4* <4 4 4 l·
4 ·· · 44 » * «.« · * 44 4 4 4,4 e , 4 * 4 4 4.44
44* 4·· <4 4444 44 4444 na následující příklady, ktere jsou pouze ilustrativní a nemají být vykládány jako omezení rozsahu předloženého vynálezu. Veškeré teploty jsou uvedeny ve stupních celsia, veškerá rozpouštědla jsou o nejvýšší dosažitelné čistotě a veškeré reakce probíhají za bezvodých podmínek v atmosféře argonu, pokud není uvedeno jinak.
V příkladech jsou veškeré teploty uvedeny ve stupních celsia (°C). Hmotnostní spektra se získala na hmotnostním spektrometru VG Zab za použití bombardování rychlými atomy, pokud není uvedeno jinak. ^-H-NMR (dále jen NMR) spektra se získala při 250 MHz za použití spektrometru Bruker AM 250·nebo Am 400. Označené multiplicity jsou: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet a m = multiplet, Nas. označuje nasycený roztok, ekv. označuje poměr molárního ekvivalentu činidla ve vztahu k základnímu reaktantu. ·' ' ' .
Příklad 1
Příprava 4-[[3-(2-bromfenyl)-4-oxo-l-(fenylmethyl)-2— imidazolidinyliden] imino] -3-hydroxybenzonitrilu____________, •a). Příprava 4-brom-l,2-benzoxazolinonu
K roztoku benzoxazolinonu (10 g, 74 mmol) v .
.kyselině octové (50 ml) při teplotě 0 °C se přidá octan sodný (7)4 g, 7 .4 ‘mmol) a brom (3,8 ml, 74 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 21 hodinách se sraženina .začhytí filtrací a promyje vodou. · Filtrát se odpaří za sníženého tlaku k získání dalšího tuhého materiálu, který se zachytí filtrací následuje promytí vodou. Materiál se spojí k získání 14 g (88 %) 4-brom-l, 2-benzoxazolinonu jako žluté tuhé látky, která nevyžaduje další čištění.
• • • · ·· • φ ··
• • • · · • ·
• • · · • • · · • · · • β e · · · • · · •« ííí
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7, 6 (s, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,0 (d, 1H); ' MS (El) m/e 212 (M+) .
b) Příprava 4-kyan-l,2-benzoxazolinonu
K roztoku 4-brom-l,2-benzoxazolinonu (5,0 g, 23 mmol) v DMF (11 ml) se přidá kyanid měďný (3,6 g,-39 mmol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 165 °C. Po 6,5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přidá se voda (20 ml) a kyanid sodný (3,6 g) a reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C. Po 12 hodinách se reakční směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se zfiltrují přes malou podložku ze silikagelu, přičemž se eluuje ethylacetátem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku ,k získání 1,9 g (51 %) 4-kyan-l, 2-benžoxazolinonu jako· hnědé tuhé látky, která nevyžaduje žádné další čištění.
XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,8 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,2 (d, 1H) .
c) Příprava N-terc.-butylacetoxy-4-kyan-l, 2-benzoxazolinonu
K roztoku 4-kyan-l, 2-benzoxazolinonu (1,9 <g, 15 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě 0 °C se přidá triethylamin (2,5 ml, 18 mmol), DMAP (0,37 g, 3,0 mmol) a anhydria BOC (4,3 g, 20 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1,5 hodině se směs zalije vodou (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku k získání 4,3 g (100%) N-terc.-butylacetoxy-4-kyan-1,2-benzoxazolinonu jako žluté tuhé látky, která nevyžaduje žádné další čištění.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,8 (d, 1H) , 7,55 (d, 1H)., 7,45 (s, 1H) , 1, 65 (s, 9H) .
d) Příprava Ň-terc.-butylacetoxy-4-kyan-2-hydroxylanilinu
K roztoku N-terc.-butylacetoxy-4-kyan-l, 2-benzoxazolinonu (4,3 g, 16 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá uhličitan draselný (2,3 g, 16 mmol). Po 1,5 hodině se reakční směs zalije vodou (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku k získání 3,1 g (81 %) N-terc.-butylacetoxy-4-kyan-2-hydroxylanilinu jako hnědé pěny, která nevyžaduje žádné další čištění.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,7 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,1 (d, 1H), 1,5 (s, 9H).
e) Příprava 4-kyan-2-hydroxylanilinu
K roztoku N-terc.-butylacetoxy-4-kyan-2-hydroxylanilinu (3,1 g, 13'mmol) v methylenchloridu (100 ml) při teplotě 0 °C se přidá kyselina trifluoroctová .a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 2,5 hodinách se reakční směs zalije vodou (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový materiál se vyčisti bleskovou sloupcovou chromatografii (50% ethylacetat/hexany) k získání 1,7 g (96 %) 4-kyan-2-hydroxyl anilinu jako hnědé tuhé látky.
·· ·· · · · · · · · · · 0 · 000 0 ' · · · 0 0 00 0 · • 0 00« 000 ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,0 (d, 1H) , 6,85 (s, ’*1H)‘,” 6, 65.....* (d, 1H);
MS(EI) m/e 134 (M+) .
f) Příprava N-(4-kyan-2-hydroxyfenyl)-N(2-bromfenyl)thiomočoviny
K roztoku ’4-kyan-2-hydroxylanilinu (1,0 g, 7,5 mmol) v ethanolu (20 ml) se přidá 2-bromfenylisothiokyanat (1,0 ml, 7,5 mmol). Po 24 hodinách se reakční směs odpaří za sníženého tlaku k získání 2,0 g (77 %) N-(4-kyan-2-hydroxyfenyl)-Ν'-(2-bromfenyl).thiomočoviny jako žluté tuhé látky, která nevyžaduje žádné další čištění.
lH NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,8 (s, 1H)., 10,1 (s, 1H) , 9,6 (S,- 1H), 8,7· (d, 1H), 7,7 (d, 1H) , 7,6 (d, 1H) , 7,4 (t,
1H) , 7,25 (d, 1H), 7,2 (s/ 1H a d, 2H) ;.
MS(EI) m/e 229 (100), 348 (75 (M+) ) , 462 (30), 695 (10).
g) Příprava N-(4-kyan-2-terc.-butyldimethylsilanoxyfenyl) -N'-(2-bromfenyl)thiomočoviny
K roztoku N- (4-kyan-2-hydroxyfenyl) -N ' - (2-loromfenyl)thiomočoviny (3,5 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) při teplotě 0 °C se přidá imidazol (1,0 g, 15 mmol) a' TBSC1 (1,5 g, 10 mmol). Po 1 hodině se reakční směs zalije vodou (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový materiál se krystaluje z ethylacetátu k získání 3,9 g (84 %) N-(4-kyan-2-terc.-butyldimethylsilanoxyfenyl)-Ν'-(2-bromfenyl)thiomočoviny jako žlu-té tuhé látky.
• « · · * • · · ·
• • · ' '· • ·
• • · · « 9 ·
• 9 · • · · • · · · · · 9 9 9 · ·
XH NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,9 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,45 (d, 1H) , 7,4 (t, 1H) ,
7,35 (s, 1H), 7,2 (t, 1H) ;
MS (El) m/e 20 347 ( 100 (M+) ) , 175 (40), 461 (40) .
h) Příprava N-(4-kyan-2-terc.-butyldimethylsilanoxyfenyl·)-N(2-bromfenyl)karbodiimidu
K roztoku N-(4-kyan-2-terc.-butyldimethylsilanoxyfenyl) -Ν' - (2-bromfenyl) thiomočoviny (3,4 g, 7,4 mmol) v methylenchloridu (40 ml) při teplotě 0 °C se přidá triethylamin (3,1 ml, 22 mmol), DMAP (20 mg) a methansulfonylchlorid (1,1 ml, 15 mmol). Po 25 minutách se reakční směs zalije vodou (100 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za.sníženého tlaku k získání 3,3 g (100 %) N- (4-kyan-2-terc.-butyldimethylsilanoxyfenyl)-Ν' -(2-bromfenyl)karbodiimidu jako žluté tuhé látky,·která nevyžaduje žádné další čištění.
I NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,7 (d, 1H) , 7,45 (d, 1H) , 7,4 (m, 4H), 7,15 (t, 1H). .
i) Standardní postupy syntézy cyklických tetralkylguanidinů
Příprava 4-([3-(2-bromfenyl)-4-oxo-l-(fenylmethyl)-2-imidazolidinyiiden]imino]-3-hydroxybenzonitrilu
K roztoku N-(4-kyan-2-terc.-butyldimethylsilanoxyfenyl) -N '- (2-bromfenyl) karbodiimid (86 mg, 0,20 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) se přidá diisopropyl ethylamin (25 μΐ, 0,57 mmol) a ethylesteru N-benzylglycinu (41 i 1 • · · ··· · · ···· mg, 0,22 mmol). Po 15 minutách se ke směsi přidá methanol (0,1 ml) a poté TBAF (0,24 ml, 0,24 mmol) při teplotě 0 °C. Po 30 minutách se reakční směs zalije vodou (2 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový materiál se vyčistí rekrystalizací (methylenchlorid/hexany) k získání
74,5 mg (80 %) 4-[[3-(2-bromfenyl)-4-oxo-l-(fenylmethyl)-2-imidazolidinyliden]imino]-3-hydroxybenzonitrilu jako hnědého prášku.
ΤΗ NMR (400 MHz, MeOD) δ 7,45 (2H, d) , 7,35 (2H, t) , 7,3 (1H, d), 7,25 (1H, dd),. 7,15 (1H, d), 6,9 (3H, m),.6,8 (1H,
d) , 6,6 (1H, t), 4,6 (2H, m) , 4,0 (2H, s) ;
MS (El) m/e 463 (-100 (M+) ) .
j) Příprava 4-[[(7aS )-2 -(2-bromfenyl)hexahydro-l-oxo-3H-pyrrolo-[1,2-c]imidazol-3-yliden]amino]-3-hydroxybenzonitrilu
Postupuje.se podle standardního postupu za použití N-(4-kyan-2-térc.-butyldimethyísilanoxýfenyl)-N'-(2-bromfenyl)karbodiimidu (54 mg, 0,13 mmol), diiso— propylethylaminu (32 μΐ, 0,29 mmol), hydrpchloridu benzylesteru L-prolinu' (34 mg, 0,14 mmol) a TBAF (0,16 ml, 0,16 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) a methanolu (0,1 ml) k získání 36 mg (67 %) 4-[[(7aS )-2 -(2-bromfenyl)hexahydro-l-oxo-3H-pyrrolo-[1,2-c]imidázol-3-yliden]amino]-3-hydroxybenzonitrilu jako hnědého prášku.
XH NMR (400 MHz,. MeOD) δ 7,6 (2H, m) , 7,35 (3H, m) , 7,15 (1H, m), 7,0 (1H, m), 4,5 (1H, t), 3,0 (1H, m, 2,4 (1H,
m), 2,2 (1H, m), 2,05 (2H, m);
MS (El) m/e 412 (M+) .
• · · · ·· · • · · · · β · · ······ «··········
k) Příprava 4-[[5-(2-bromfenyl)-3,3a,4,5-tetrahydro-l,1-dioxido-4-oxo-imidazo[1,5-b]isothiazol-6(2H)-yliden]amino]-3-hydroxybenzonitrilu
Postupuje se podle standardního postupu za použití N-(4-kyan-2-terc.-butyldimethylsilanoxyfenyl)-N'-(2-bromfenyl)karbodiimidu (60 mg, 0,14 mmol), diisopropylethylaminu (17 μΐ, 0,15 mmol), aminoesteru (27 mg, . 0,15 mmol) a TBAF (0,17 ml, 0,15 mmol) v tetrahydrofuranu (1,5 ml) a methanolu (0,1 ml) k získání 46 mg (71 %)
4-[[5-(2-bromfenyl)-3,3a,4,5-tetrahydro-l,l-dioxido-4-oxo-imidazo[1,5-b]isothiazol-6(2H)-yliden]amino]-3-hydroxybenzonitrilu jako hnědého prášku.
lH NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,1 (1H, d), 7,8 (1H, s) , 7,75 (1H, d) , .7,7 (1H, d);, 7,6 (2H, m) , 7,25 (1H, t) , 4,35 . (1H, t), 3,9 (2H, s), 3,25 (1H, t), 2,9 (1H, m) 2,7 (1H, m) ;
MS(El) m/e 330 (100), 662 (20).
1) Příprava 4-[[(6R,7aS)-2-(2-bromfenyl)-hexahydro-6— -hydroxy-l-oxo-3H-pyrrolo [1,2-c] imidazol-3-yliden] amino’] -3-hydroxybenzonitrilu
Postupuje se podle standardního postupu za použití N-(4-kyan-2-terc.-butyldimethylsilanoxyfenyl) -N'-(2-bromfenyl)karbodiimidu (102 mg, 0,24 mmol), diisopropylethylaminu (60 μΐ, 0,26 mmol·)., hydrochloridu methylesteru L-prolinu (44 mg, 0,26 mmol) a TBAF (0,29 ml, 0,29 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml) a methanolu (0,1 ml) k získání 80 mg (78 %) N-(4-kyan-2-hydroxyfenyl)-N'-<2-bromfenyl)-N-(2,2dimethoxyethyl)guanidinu jako hnědého prášku..
MS (El) m/e 427 (100 (M+) ) .
m) Příprava 4-[[(7aR)-2-(2-bromfenyl)hexahydro-l-oxo-3H-pyrrolo[1,2-c]-imidazol-3-yliden]amino]-3-hydroxybenzonitrilu
Postupuje se podle standardního postupu, za použití N-(4-kyan-2-terc.-butyldimethylsilanoxyfenyl) -N' -(2-bromfenyl)karbodiimidu (107 mg, 0,25 mmol), diisopropylethylaminu (71 μΐ, 0,55 mmol), hydrochloridu methylesteru D-prolinu (46 mg, 0,28 mmol) a TBAF (0,30 ml, 0,30 mmol) v tetrahydrofuranu (2,5 ml) a methanolu (0,1 ml) k získání 80 mg (78 %) 4-[[(7aR)-2-(2-bromfenyl)hexahydro-l-Oxo-3H-pyrrolo[1,2-c]-imidazol-3-yliden]amino]-3-hydroxybenzonitrilu jako hnědého prášku.
MS (El) m/e 411 (1Q0 (M+) ) .’ ,
n) Příprava. 4-[ [2-(2-bromfenyl)-1,5,6, 7,8,8a-hexahydro-l-oxoimidazo-[1,5-a]pyridin-3(2H)-yliden]amino]-3-hydrox ybeη z onTtriTu
Postupuje se podle standardního postupu za použití N-(4-kyan-2-terc.-butyldimethylsilanoxyfenyl)-N'-(2-bromfenyl)karbodiimidu (106 mg, 0,25 mmol), diisopropylethylaminu (71 μΐ, 0,28 mmol),. hydrochloridu methylpipekolinatu (50 mg, 0,28 mmol) a TBAF (0,30 ml, 0,30 mmol) v .tetrahydrofuranu (2,5 ml) a methanolu (0,1 ml), k získání 80 mg (75 %) 4-[[2-(2-bromfenyl)-1,5,6,7,8,8a-hexahydro-l-oxoimidazo-[1,5-a]pyridin-3(2H)-yliden] amino] -3-hydro-xybenzonitrilu jako hnědého prášku.
MS (El) m/e 425 (100 (M+) ) .
• · · · · β · · ··· ··· ·· ···· ·· ····
Způsob léčení
Sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity pro výrobu léčiva k profylaktickému nebo terapeutickému ovlivňování jakéhokoli chorobného stavu u člověka nebo jiného savcé, která se exacerbuje nebo je zapříčiněna nadměrnou nebo neregulovanou tvorbou cytokinu IL-8.buňkami takového savce/ jako jsou monocyty a/nebo makrofágy, čímž výčet není omezen, nebo jiné chemokiny, které se váží na .receptor IL-8a nebo ΙΕ-8β, -jež jsou také označovány jako receptor typu I nebo typu II.
Předložený vynález tudíž poskytuje způsob léčení choroby zprostředkované chemokinem, kde chemokinem je některý z těch, který se váže receptor IL-8a nebo IL-δβ, a > kterýžto způsob zahrnuje podávání účinného množství- ' . .
sloučeniny obecného vzorce (I)' nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Obzvláště chemokiny jsou IL-8, GROa, GROP,
GROy, NAP-2 nebo ENA-78.
Pro zdejší účely sloučeniny obecného vzorce (I) a (II) mají stejné dávky, přičemž prostředky se sloučeninou obecného vzorce (I) jsou použity . zaměnitelně.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v množství dostatečném k inhibici funkce cytokinu, obzvláště IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, tak, aby byly biologicky downregulovány na normální· úrovně fyziologických funkcí nebo v některých případech na podnormální úrovně, tak, aby se. zlepšil chorobný stav. Abnormální úrovně IL-8,
GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, například v kontextu předloženého vynálezu, představují: (i) hladiny volného fc- · · · · fc ·· ·· • •••• •••••fcfc • e ···'·'·· ··· ··· ·· ··«· ·· ····
IL-8 vyšší nebo rovny'1 pikogramu na ml, (ii) s jakoukoli buňkou spojený IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 nad normálními fyziologickými hladinami nebo (iii) přítomnost IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 v buňkách nebo tkáních, ve kterých se IL-8, GROa, GROP, GROy,
NAP-2 nebo ENA-78 vytvářejí, nad základními hladinami.
Existuje mnoho chorobných stavů, jejichž exacerbace a/nebo zapříčinění se účastní nadměrná nebo neregulovaná tvorba IL-8. Chemokinem zprostředkované nemoci zahrnují psoriasu, atopickou dermatitidu, artritidu, , asthma, chronickou obstrukční pulmonární chorobu, syndrom dechové tísně dospělých,.chorobu zánětlivého střeva,
Crohnovu chorobu, -ulcerativní kolitidu, mrtvici, septický šok, endotoxickýšok, gramnegativní sepsi, syndrom , ’ toxického šoku, poškození po reperfuzi. srdce a ledvin, ' glomerulonefritidu, thrombosu, reakci hostitele proti štěpu, Alzheimerovu chorobu, odmítnutí' štěpu, malarii, *·' restenosu, angiogenesi, atherosklerosu, osteoporosu, gingivitidu nebo nežádoucí uvolňování krvetvorných kmenových buněk. · \ »
Tyto choroby jsou. primárně charakterizovány masivní infiltrací neutrofily, infiltrací T-buňkami nebo. neovaskulárním růstem a- jsou spojeny s tvorbou IL-8, GROa, GROP, GROy nebo NAP-2, která je odpovědna za chemotaxi neutrofilů na místo zánětu nebo za směrový růst endotheliálních buněk; Na rozdíl od jiných cytokinů zánětu (IL-1, TNF a IL-6) IL-8, GROa, GROp, GROy nebo NAP-2 mají jedinečnou vlastnost v tom, že usnadňují chemotaxi neutrofilů, uvolňování enzymů včetně uvolňování elastasy, čímž však výčet není omezen, stejně jako tvorbu a aktivaci peroxidu. α-Chemokiny, ale obzvláště GROa, GROP, GROy' nebo NAP-2, které fungují prostřednictvím receptoru IL-8 typ I
• . ·· ·· ·· ··
- • · · · • · · ·
• · · · · • · · · ·
• · · · • · · ·
nebo IL, mohou usnadňovat neovaskulizaci nádorů usnadněním směrového růstu endotheliálních buněk. Inhibice chemotaxe nebo aktivace indukované IL-8 by tedy mohla vést k přímé redukci infiltrace neutrofily.
Ze současných důkazů také vyplývá role chemokinů při léčení infekcí HIV, Littleman a kol.> Nátuře, 381, 661 (1996) a Koup a kol., Nátuře, 381, 667 (1996).
Předložený vynález také poskytuje způsoby léčení, v akutních situacích, stejně jako prevenci, těch jedinců, u nichž se má za to, že jsou citliví na poranění CNS pomocí sloučenin obecného vzorce (I), které jsou antagonisty chemokinového receptoru. /
Poranění'CNS jak jsou zdě definována zahrnují jak otevřené nebo penetrační poranění hlavy, jako je operace, tak uzavřené poranění hlavy, jaké·nastane .poraněním oblasti hlavy. Do této definice také spadá ischemická mrtvice, obzvláště v oblasti mozku. . .
Ischemická mrtvice může být definována jako fokální neurologická porucha, která vyplývá z nedostatečného krevního zásobení určité části mozku, obyčejně jako důsledek embolu, 'trombu nebo lokálního ateromatózního . uzávěru cévy. Role cytokinů zánětu v tomto ději vystupuje do popředí a předložený vynález poskytuje prostředek pro' potenciální léčení těchto poškození. Pro akutní poškození jako jsou tato je dostupno relativně málo způsobů léčby.
TNF-α je cytokin s prozánětlivými účinky, včetně exprese molekul endotheliální adheze leukocytů. Leukocyty infiltrují ischemické mozkové léze a sloučeniny, které inhibují nebo snižují hladiny·TNF by tedy mohly být užitéčné pro léčení ischemického poškození mozku. Viz.Liu a • · ·· ·· 9· • 9 99 9 99 9 9 99 · ········
9999 999 9 9 . 9 · 999 999
999 999 99 9999 99 9999 kol., Stroke, .25, (7), 1481-1488 (1994), kteréžto zveřejnění je zde .zahrnuto formou odkazu.
Modely uzavřených poranění hlavy a léčení pomocí směsi látek 5-LO/CO je diskutováno v Shohami a kol., J. of Vaisc & Clinical Physíology a Pharmacology, _3, (2) , 99-107 (1992), kteréžto zveřejnění je zde zahrnuto formou odkazu.
Bylo zjištěno, že léčení, které vede ke snížení tvorby edému zlepšuje funkční výkon u léčených zvířat.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se podávají v množství dostatečném k inhibici vazby IL-8 na receptory IL8a nebo IL-δβ, jak je doloženo redukcí chemotaxe a aktivace neutrofilů. Zjištění, že sloučeniny obecného vzorce (I) jsou inhibitory vazby IL-8 je založeno na účincích sloučenin obecného vzorce (I) v in vitro vazebných receptorových studiích, které jsou zde popsány. Sloučeniny obecného vzorce (I) byly ukázány jako inhbitory IL-8 receptorů typu II. Výhodně jsou sloučeniny inhibitory pouze jednoho typu receptoru, výhodně receptoru typu II.
Jak je zde používáno, pojem choroba nebo chorobný stav zprostředkovaný IL-8 odkazuje na jakýkoli a každý chorobný stav, ve kterém hraje roli IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, buď tvorbou IL-8, GROa, GROp,
GROy, NAP-2 nebo ENA-78 samotných nebo tím, že IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 nebo ENA-78 způsobují uvolňování jiného monokinu, jako je IL-1, IL-6 nebo TNF, tím však výčet není omezen. Chorobný stav, ve kterém například je IL-1 hlavní složkou a jehož tvorba nebo působení je exacerbováno nebo uvolňováno jako odpověď na IL-8, by tedy měl být považován za chorobný stav zprostředkovaný IL-8.
Jak jezde používáno, pojem choroba nebo chorobný stav zprostředkovaný chemokinem odkazuje na • 4 ·· ·· • 4 ·· · 4 · · • · · .4 · • · · · 4' · • · · 4 ·
4*4 · Β 4 44 4 44 4 jakýkoli a každý chorobný stav, ve kterém hraje roli chemokin, který se váže na receptor IL-8a nebo IL-δβ, jako je IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 nebo ENA-78, tím však výčet není omezen. To by zahrnovalo chorobný stav, při kterém hraje roli IL-8, buď tvorbou IL-8 samotného nebo. tím, že IL-8 způsobuje uvolňování jiného monokinu, jako je IL-1, IL-6 nebo TNF, tím však výčet není omezen. Chorobný stav, ve kterém například je IL-1 hlavní složkou a jehož tvorba nebo působení je exacerbováno nebo uvolňováno jako odpověď na IL-8, by tedy měl být považován za chorobný stav zprostředkovaný IL-8, • 4 44 «4 • 4
4 4
4 4
444
Jak je zde používáno, pojem cytokin odkazuje na jakýkoli secernovaný polypeptid,· který ovlivňuje funkce buněk a je molekulou, která moduluje interakce mezi buňkami při imunitní, zánětlivé nebo krvetvorné odpovědi. Cytokin zahrnuje monokiny a lymfokiny, ' bez ohledu na buňky, které je tvoří, tím však výčet není omezen. Například, monokin je obecně označován jako tvořený a secernovaný mononukleární buňkou, jako je makrofág a/nebo monocyt. Mnoho jiných buněk však také tvoří monokiny, jako jsou přirození zabijáci, . fibroblasty,.bazofilv, neutrofily, endotheliáj.ni_b)uňky^ mozkové astrócyty,· stromatické buňky kostní dřeně, epidermální keratinocyty ,a B-lymfocyty. U lymfokinů se obecně odkazuje na to, že jsou vytvářeny lymfocytárnlmi buňkami. Příklady cytokinů zahrnují interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), faktor nekrózy tumoru a (TNF-a) a faktor nekrózy tumoru β (TNF-β) .
Jak je zde používáno, pojem chemokin odkazuje na jakýkoli secernovaný polypeptid, který ovlivňuje- funkce buněk a je molekulou, která moduluje interakce mezi buňkami při imunitní, zánětlivé nebo krvetvorné odpovědi, podobně jako u pojmu cytokin uvedeného výše. Chemokin je prrimárně secernován skrz buněčné transmembrány a způsobuje chemotaxi
Φ « 9 9 · Φ · Φ » • Φ · · · • Φ · Φ Φ
Φ·· ·<· ΦΦ ΦΦ·· a aktivaci specifických bílých krvinek a leukocytů, neutrofil.ů, monocytů, makrofágů, T-buněk, B-buněk, endotheliálních buněk a buněk hladkého svalstva. Příklady chemokinů zahrnují IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10, ΜΙΡ-Ια, ΜΙΡ-β, PF4 a MCP 1, 2 a 3, čímž však výčet není omezen.
·* *· φ · · · * φ · • · · ·· »»r·
Aby bylo možno použít sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, bude obyčejně formulována do farmaceutického prostředku v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Tento vynález se tedy také týká farmaceutických prostředků zahrnujících účinné, netoxické množství sloučeniny obecného vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Sloučeniny obecného vzorce (I), jejich farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutické prostředky je obsahující mohou být příhodně podávány jakoukoli cestou konvenčně používanou pro podávání léčiv, například orálně,. topicky, parenterálně nebo inhalačně. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány v konvenčních dávkových, formách.připravených smícháním sloučeniny obecného vzorce (I) se standardními farmaceutickými nosiči v souladů s obvyklými postupy. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou také být podávány v konvenčních dávkách v kombinaci se známou, druhou terapeuticky aktivní sloučeninou. Tyto postupy mohou zahrnovat míchání, granulaci a lisování nebo rozpouštění složek jak je příhodné pro požadovaný přípravek. Přijde se na to, že forma a charakter farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je diktován množstvím aktivní složky, s níž má být smíchán, cestou podání a jinými dobře známými proměnnými. Nosič (nosiče)· musí být přijatelný (přijatelné) v tom smyslu, že musí být kompatibilní ,s jinými složkami přípravku a nesmí být pro jeho (jejich) příjemce škodlivé.
' 4 ».·»· ···<·· · • · · '· · · V φ ······ ······ ······
Použitý farmaceutický nosič*může být například buď tuhý nebo kapalný. Příklady tuhých nosičů jsou laktóza, bílá hlinka, sacharóza, mastek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearat hořečnatý, kyselina stearová apod.
Příklady kapalných nosičů jsou sirup, olej z podzemnice olejně, olivový olej, voda apod. Podobně může nosič nebo ředidlo zahrnovat zpožďovadlo uvolňování dobře v oboru známé, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryldistearat samotné nebo s voskem.
Může být použita široká škála farmaceutických forem. Pokud je tedy použit tuhý nosič, může být přípravek tabletován, umístěn do tuhé želatinové kapsle v práškové nebo peletované formě’ nebo ve formě pastilky nebo . .
pokroutky. Množství tuhého nosiče bude široce kolísat, ale výhodně bude od‘asi 25 mg do asi 1 g. Pokud se použije kapalného nosiče, bude přípravek ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injikovatelné kapaliny, jako je ampule nebo nevodná kapalná suspenze.
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány topicky, to jest nesystémovým podáním. To zahrnuje aplikaci sloučeniny obecného vzorce (I) externě na epidermis nebo do bukální prohlubně'a instilaci takové sloučeniny do ucha, oka a nosu, tak, aby sloučenina - nevstoupila významně do krevního” oběhu. Naproti tomu systémové podání odkazuj e na orální, intravenózní, intraperitoneální a intramuskulární podání.
Formulace vhodné pro topické podání zahrnuj í kapalné nebo polokapalné prostředky vhodné pro penetraci kůží do místa zánětu, jako jsou linimenta, locia, krémy, mazání nebo pasty a kapky vhodné pro podání do oka,“ ucha nebo nosu. Aktivní složka může pro topické podání zahrnovat od 0,001 do 10 % hmotnostních, například od 1 do 2 % hmotnostních prostředku. Může však'zahrnovat až 10 % hmotnostních, ale výhodně bude zahrnovat méně než 5 %
1hmotnostních, výhodněji od 0,1 do 1 % hmotnostního prostředku.
Locia podle předloženého vynálezu zahrnují locia, která jsou vhodná pro aplikaci na kůži nebo do oka. Oční , locio může zahrnovat sterilní vodný roztok případně obsahující baktericidní látku'a může být připraven postupy podobnými postupům pro přípravu očních kapek. Locia a línimenta pro aplikaci na kůži mohou také obsahovat, činidlo, které bude urychlovat vysoušení a ochlazovat kůži, jako jsou alkohol nebo aceton, a/nebo zvlhčovadlo, jako je glycer.ol, nebo olej, jako je ricinový olej nebo arašídový olej .. · .. . ]
Krémy,' mazání nebo pasty podle předloženého vynálezu jsou polotuhé formulace aktivní složky' pro externí aplikaci. Mohou být vytvořeny mícháním aktivní složky v jemně rozmělněné nebo práškové formě samotné nebo v roztoku nebo suspenzi ve vodné nebo nevodné kapalině, s pomocí vhodného vybavení, s mastným nebo nemastným základem.
Základ může zahrnovat uhlovodíky, jako je. tuhý, měkký nebo kapalný parafin, glycerol, včelí vosk, kovové mýdlo, sliz, olej přírodního původu, jako je mandlový, kukuřičný, arašídový, ricinový nebo olivový olej, vosk z ovčí vlny nebo jeho deriváty nebo mastné kyseliny, jako je kyselina stearová nebo olejová, spolu s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogol. Formulace může zahrnovat jakoukoli vhodnou povrchově aktivní látku, jako je anionický, kationický nebo neionický surfaktant, jako je ester sorbitanu nebo jeho polyoxýeťhylenový derivát. Mohou být také zahrnuta suspenzační činidla, jako jsou přírodní ' gumy, deriváty celulózy nebo anorganické materiály, jako
Z a · ' * · · 'Š ϊ · ii · , j» « «.*,· · · • · · ' · · ' ♦ ' · · ··· ··· «· ···· ·· ··· jsou křemičité křemičitany, a jiný složky, jako je lanoíin.
Kapky podle předloženého vynálezu mohou zahrnovat sterilní vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze a mohou být připraveny rozpouštěním aktivní složky ve vhodném vodném roztoku baktericidní a/nebo fungicidní látky a/nebo jakéhokoli jiného, vhodného konzervancia, a výhodně obsahují povrchově aktivní látku. Výsledný roztok potom může být vyčeřen filtrací, přenesen do vhodné, nádoby, která se potom uzavře a sterilizuje autoklávováním nebo tím, že se udržuje půl hodiny při teplotě 98 až 100 °C. Alternativně může roztok být sterilizován filtrací a přenesen do nádoby antiseptickým postupem. Příklady baktericidních a fungicidních látek vhodných pro zahrnutí do kapek jsou dusičná fenylrtuťnatý nebo octan fenylrtuťnatý (0,002 %), benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlorhexidinacetat (0,01 %). Vhodná rozpouštědla pro přípravu olejových roztoků zahrnují glycerol, ředěný alkohol a propylenglykol. . .
Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou být podávány parenterálně, to jest podáním intravenózním, intramuskulárním, subkutánním, intranasálním, intrarektálním, intravaginálním nebo intraperitoneálním. Subkutánní a intramuskulární formy parenterálního podání jsou obecně výhodné. Příhodné dávkové formy pro.takové podání mokou být připraveny obvyklými postupy. Sloučeniny obecného vzorce (I) mohou také být podávány inhalcí, to jest podáním intranasálním a orální inhalací. Příhodné dávkové formy pro takové podání, jako je aerosolový přípravek nebo inhalátor s odměřenými dávkami, mohou být připraveny obvyklými postupy.
Pro všechny způsoby použití zde zveřejněné pro sloučeniny obecného vzorce (I) bude denní orální dávkovači režim výhodně od asi 0,01 do asi 80 mg/kg celkové těl-esné • · < · · • · ’ · « <·· ··* ·· ·« ’ ♦ · j » > · » · · • · .· · > · hmotnosti. Denní parenterální dávkovači režim asi 0,001 do asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní topicky .dávkovači režim.bude výhodně od asi 0,1 mg do asi 150 mg 1- až 4-krát denně, výhodně 2- nebo 3-krát denně. Denní inhalační dávkovači režim bude výhodně od asi 0,01 mg/kg do asi 1· mg/kg za den. Odborník v oboru také zjistí, že optimální množství a rozpětí individuálních dávek-sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli se stanoví na základě povahy a míry stavu, který je léčen, formy, cesty a místa podání a jednotlivého pacienta,, který je léčen a že taková optima mohou být, stanovena obvyklými, postupy. Odborník v oboru také zjistí, že optimální průběh léčby, tj. , počet dávek sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podávaný za den po definovaný počet dní může.být odborníkem v oboru stanoven za použití obvyklého testu pro stanovení průběhu léčby.·
Vynález bude nyní popsán pomocí odkazů na ' následující biologické‘příklady, které,jsou pouze ; ilustrativní a nemají být. vykládány, jako omezení' rozsahu ) · předloženého vynálezu.
Biologické příklady ' - ' ·,
Inhibiční účinky sloučenin podle předloženého vynálezu na chemokiný IL-8 a GROa jsou.stanoveny v následujících stanoveních in vitro:.
Receptorové vazebné studie . [125I]IL-8 (lidský rekombinantní) se získá od společnosti Amersham Corp., Arlington Heights, IL, se specifickou aktivitou 7,4xl013 Bq/mmol. GROa se získá, od
NEN-New England Nuklear. Všechny ostání chemikálie jsou jakosti pro analýzu. Vysoké úrovně rekombinantních .» · . · á · · · · · · ·· -.· · 9 9 9 · ♦ 9 9 9
9. · ·
9 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 ··· ·'· ···· ·* 9999 receptorů IL-8 typu α a β se individuálně exprimují ve vaječníkových buňkách čínského křečka jak byl popsáno dříve (Holmes a kol., Science, 253, 1278 (1991)). Membrány ovárií čínského křečka se homogenizují podle dříve popsaného protokolu (Haour a kol., J. Biol. Chem., 249, 2195-2205 (1974)), s tím rozdílem, že homogenizační pufr se nahradí lOmM Tris-HCI, ImM MgSO4, 0,5mM EDTA (kyselina ethylendiamintetraoctová), ImM PMSF (α-toluensulfonylfluorid) a 0,5 mg/litr leupeptinu, pH 7,5. Koncentrace membránových proteinů se stanoví za použití kitu pro mikrostanovení od firmy Pierce Co., přičemž jako standard se použije albumin z hovězího séra. Veškerá stanovení s provádějí na mikrodesce s 96 jamkami. Každá reakční směs obsahuje [125I]IL-8 (0,25 nM) nebo [125I]Groa a 0,5 pg/ml IL-8Ra nebo 1,0 pg/ml of Ιί-8Ρβ membrán v 20 mM bistrispropanovém a 0,4 mM Tris HCI pufru, pH 8,0, které obsahují 1,2 mM MgSO4, 0,1 mM EDTA, 25 mM NaCl a 0,03 %
CHAPS. Navíc léčivo nebo sloučenina, o niž je zájem, se přidá předem rozpuštěná v DMSO tak, aby dosáhla konečnou koncentraci mezi 0,01 nM a 100 μΜ. Stanovení započne přidáním 125I-IL-8. Po 1 hodině při teplotě místnosti se ^éškár^VypřaTaní^žaTpbužTtí pří stroje Tomtec s 96 jamkami na---- filtrační podložku ze skleněných vláken blokovanou 1% polyethyleniminem/0,5% BSA a 3-krát promytou 25mM NaCl, lOmM TrisHCl, ImM MgSO4, 0,5mM EDTA, ·0,03% CHAPS, pH 7,4.
Filtr se potom vysuší a čítá na kapalinovém čítači scintilace Betaplate. Rekombinantní receptor IL-8Ra, neboli typ I, je zde také označován jako nepermisivní receptor a rekombinantní receptor IL-8RP, neboli typ II, je zde označován jako permisivní receptor.
U všech příkladem uvedených sloučenin obecného vzorce (I) zde zmíněných v části chemická syntéza, příklad až 15, byla vykázána hodnota IC50 od asi 45 do asi <1
♦ ·· • ‘9 · 98 ♦ • *· 9 ·
• • • · · • • «
•
« 9-9 9 • ·-
88 8 98 8 » « • 8 4s
pg/ml v permisivních modelech pro inhibici receptoru IL-8*.
Z testovaných sloučenin bylo U sloučenin z příkladů 1 až 12 také nalezeno, že jsou inhibitory vazby GRO-α na přibližně stejné úrovni.
Stanovení chemotaxe
Inhibiční vlastnosti těchto sloučenin in vitro se stanoví pomocí stanovení neutrofilní chemotaxe,. jak je popsáno v Current Protocols in Immunology, díl. I, Suppl.
1, Unit 6.12,3, jehož obsah je zde zahrnut formou odkazu ve své celistvosti. Neutrofily se izolují z lidské krve jak je popsáno'v Current Prótocols.in Immunology, díl I, Suppl. 1, Unit 7.23.1, jehož obsah je zde zahrnut formou odkazu ve své celistvosti. Chemoatraktanty IL-8, GROa, GROp, GROy a NAP-2 se umístí do spodní komory komory se 48 multijamkami (Neuro Probe, Cabin John, MD) v koncentraci mezi 0,1 a 100 nM. Obě komory se oddělí 5pm polykarbonátovým filtrem. Jsou-li sloučeniny podle tohoto vynálezu testovány, smíchají se s buňkami (0,001 až 1000 nM) těsně před přidáním buněk do horní komory. Inkubace se nechá probíhat mezi asi 45 a 90 minutami při asi 37 °C ve zvlhčovaném inkubátoru s.5% CO2. Na konci inkubační doby se polykařbonátová membrána odstraní a vrchní strana se promyje, membrána se potom obarví za použití protokolu barvicí soupravy Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park,
IL, USA). Buňky, které se chemotaxi dostaly k chemokinů se vizuálně spočítají pomoci mikroskopu. Obecně platí, že pro každý vzorek jsou spočítána 4 pole, tato čísla jsou · zprůměrována, aby‘se získal průměrný počet buněk, které migrovaly. Každý vzorek se testuje třikrát a každá sloučenina se opakuje přinejmenším 4-krát. K jistým buňkám se nepřidá žádná -sloučenina (buňky pozitivní kontroly) , tyto buňky představují maximální chemotaktickou odpowěď buněk. Pokud je žádoucí negativní kontrola . (nestimulovaná) ,sr • · ·. · · · · ·
99 9 99 9 9 999 9 «« ,φβΟ'β nepřidává se do spodní komory žádný chemokin. Rozdíl mezi pozitivní kontrolou a negativní. kontrolou představuje chemotaktickou aktivitu buněk. .
Stanovení uvolňování elastasy .Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují na jejich schopnost zabránit uvolnění elastazy z lidských neutrofilů. Neutrofily se izolují z lidské krve podle popisu v Current Protocols in Immunology, díl I. Suppl. 1 Unit 7.23.1. Buňky PMNs 0,88 x 106 suspendované v Ringerově roztoku (NaCl 118, KC1 4,56, NaHCO3 25, KH2PO4 1,03, glukóza 11,1, HEPES 5-mM, pH 7,4) se umístí do každé jamky na desce s 96 jamkami v objemu 50 μΐ. K této desce se 'přidá' testovaná sloučenina (0,001 až 1000 nM) v objemu 50 μΐ, Cytochalasin B v objemu 50 μΐ (20 pg/ml) a Ringerův pufr v objemu 50 μΐ. Tyto buňky.se nechají na 5 minut ohřát (37 ‘· °C, 5 % CO2, 95% relativní vlhkost) dříve než,se přidá IL8, GROa, GROp,- GROy nebo NAP-2 v konečné koncentraci 0,01 až 1000 nM. Reakce se nechá pokračovat 45 minut, pak se deska s 96 jamkami odstředí (800 x g, 5 min) a'odejme se ' , 100 μΐ.supernatantu___Tento supernatnant. se. přenese na——-------druhou desku s 96 jamkami', po čemž se přidá umělý substrát pro elastasu (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) na konečnou koncentraci 6 pg/ml rozpuštěny ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem. Ihned nato se deska umístí do fluorescenčního čítače desek s 96 jamkami (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) a data se shromáždí, ve 3-minutových intervalech podle postupu, který uvádí Nakajima a kol., J. Biol. Chem., 254, 4027 (1979).
Množství elastasy uvolněné z PMNs se vypočítá měřením míry degradace MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC.
TNF-ά ve stanovení traumatického poškození mozku
·
Toto stanovení poskytuje prostředek k vyšetření exprese mRNA faktoru nekrózy tumoru ve specifických oblastech mozku, která následuje po experimentálně navozeném laterálríim kapalinově-perkusním traumatickém poškození mozku (TBI) u krys. Krysy kmene Sprague-Dawley (n = 42) se anestetizují pentobarbitalem sodným (60 mg/kg, i.p.) a podrobí se lateršlnímu kapalinově perkusnímu poškození mozku mírné závažnosti (243,12 kPa) zaměřenému na levý temporaparietální kortex (n = 18) nebo se operují na slepo (anestezie a zákrok bez poškození, n - 18). Zvířata se usmrtí dekapitací 1, 6 a 24 hodin po poškození,, mozky se vyjmou a připraví se vzorky tkáně levého (poškozeného) kortexu (LC), odpovídající oblasti v kontralaterálnim pravém kortexu (RC), kortexu sousedícího s poškozeným parietálním kortexem (LA), odpovídající sousední oblasti v ‘pravém kortexu (RA), levého hippokampu (LH) a pravého .hippokampu (RH). Isoluje se celková RNA a provede se hybridizace Northern blot a kvantifikuje se ve vztahu k TNF-oc pozitivní kontrole (makrofág = 100 %).. Výrazné rf zvýšení exprese mRNA TNF-α se pozoruje u'LH (104 + 17 % pozitivní kontroly, p <0,05 ve. srovnání_s_e_21slepoů__ operací·)., LC (105 + .21 %, p <0,05) a LA (69 + 8 %, p <0,01) v traumatizované hemisféře 1 hodinu po poškození.
, , - L
Zvýšená exprese mRNA TNF-α se také pozoruje u LH (46 + 8 %, p*<0,05), LC (30 + 3 %.,· p <0,01) a LA (32 + 3 %, p <0,01). 6 hodin po poškození, které vymizí 24 hodin po poškození.
V kontralaterální hemisféře je- exprese mRNA TNF-α zvýšená u
RH (46 + 2 %, p <0,01), RC (4 + 3 %) a RA . (22 + 8- %) 1 hodinu po poškození a u RH (28 + 11 %), RC ,(7 + 5 %) a RA (26 + 6 %, p <0,05) 6 hodin po poškození, ale nikoli 24 hodin po poškození. U na slepo operovaných zvířat nebo zvířat dosud bez zákroku se nepozorují žádné konsistentní změny exprese mRNA TNF-α v žádné ze 6 oblastí mozku w žádné z hemisfér v žádném čase. Výsledky ukazují, že po * · ·· ·· ·· * · · * ·' ♦’ * ♦. t · · · · • ♦ · * » ι · ·:
• < ♦ · 9, * 9 β ·β> β • · · · · · · · ··· ··· ·'(* ···· * · ···'>
parasagitálním kapalinově-perkusním poškození mozku je dočasná exprese mRNA TNF-α ve specifických oblastech mozku změněna, včetně oblastí netraumatizované hemisféry. Jelikož TNF-α je schopen indukovat nervový růstový faktor (NGF) a stimulovat uvolňování jiných cytokinů z aktivovaných astrocytů, hraje tato posttraumatická změna genové exprese TNF-α důležitou roli jak při akutní, tak regenerativní odpovědi na'trauma CNS.
Model poranění CNS pro IL-β mRNA
Toto stanovení charakterizuje místní expresi mRNA interleukinu-ΐβ (IL-Ιβ) ve specifických oblastech mozku, která následuje po experimentálním laterálním kapalinověperkusním traumatickém poškození mozku (TBI) u krys.
Dospělé krysy kmene Sprague-Dawley (n = 42) se anestetizují pento-barbitalem sodným (60 mg/kg, i.p.) a podrobí se laterálnímu kapalinově perkusnímu poškození mozku mírné závažnosti (243,12 kPa) zaměřenému na levý temporaparietální kortex (n = 18) nebo se operují na slepo (anestezie a zákrok bez poškození). Zvířata se
-usmrtí—lg—6~a~24'_hot±n ^po~pOsltbzěrií~mozky se”vyjinou á~ připraví se vzorky tkáně levého (poškozeného) kortexu (LC) , odpovídající oblasti v kontralaterálním pravém kortexu (RC), kortexu sousedícího s poškozeným parietálním kortexem (LA), .odpovídájící sousední oblasti v pravém kortexu (RA) , levého hippokampu (LH) a pravého hippokampu (RH). Isoluje se celková RNA a provede se hybridizace Northern blot a množství mRNA IL-Ιβ v mozkové tkáni se vyjádří jako procento relativní radioaktivity makrofágové RNA pozi-tivní na IL-Ιβ, která se naloží na stejný gel. 1 hodinu po poškození mozku se pozoruje výrazné a významné zvýšení exprese mRNA TNF-α u LC (20,0 + 0,7 % pozitivní kontroly, n = 6, p <0,05 ve srovnání se slepou operací), LH (24,5 + <· ·· ♦ ;·> · » % ι· • 0 *0 0 β ’ * · · 0 0 0 000 « 0 0
000 000 00 0·00 ·«, 00.00
0,9 %, ρ <0,05) a LA (21,5 + 3,1 %, ρ <0,05) v poškozené hemisféře, které zůstane zvýšená až 6 hodin po poškození u LC (4,0 + 0,4 %, n = 6, p <0,05) a LH (5,0 + 1,3 %, p <0,05). U naslepo operovaných zvířat nebo zvířat bez zákroku se nepozoruje žádná exprese mRNA IL-Ιβ v žádné z příslušných oblastí mozku. Tyto výsledky ukazují,, že po TBI je dočasná exprese mRNA IL-Ιβ ve specifických oblastech mozku regionálně stimulována.’ Tyto oblastní změny cytokinů, jako je -IL-Ιβ, hrají roli při posttraumatických poškozeních.
Veškeré publikace včetně patentů a patentových přihlášek, tím však výčet není omezen, citované v tomto . popisu, jsou zde zahrnuty formou odkazu jako kdyby každá jednotlivá publikace zde byla specificky a jednotlivě označena k,zahrnutí formou odkazu jako kdyby zde byla uvedena ve své celistvosti. .
Výše uvedený popis vynález plně zveřejňuje včetně jeho výhodných ztělesnění. Modifikace a zlepšení ztělesnění zde specificky zveřejněné spadají do rozsahu následujících.patentových nároků. Bez dalšího zpracování se má za to, že odborník v oboru je schopen za použití předchozího popisu využít předložený vynález v jeho nejúplnějším rozsahu. Zde uvedené příklady‘maji tedy být vykládány jako pouze ilustrativní a v žádném případě nikoli jako omezení rozsahu předloženého vynálezu. Ztělesnění vynálezu, na nějž je nárokováno výlučné vlastnictví nebo výsadní právo, jsou definována následovně.

Claims (5)

  1. P AT E N-T OVÉ
    • · • • · 9' ·« ·♦ ·· • • 9 * • · 9 9 9 9 · 9 9 > • • » é é « e 9 e 9 • · · • « 9 ·· 999 • 9 9 999 •
    Tl7 tety
    R je skupina OH, skupina SH nebo skupina NHSO2Rd,
    Rd je skupina NRgR7, alkylová skupina, -aralkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové -části, arylalkenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkenylové skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části, heterocyklus, heterocyklus-alkylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylový,. heteroarylový a heterocyklický kruh mohou být případně substituovány,
    R6 a R7 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová -skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo R6 a R7 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou navázány, tvoří 5až 7- členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom, který je zvolen z atomu kyslíku, dusíku nebo síry, a kterýžto kruh může. být případně substituován,
    Ri je nezávisle zvolen z atomu vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenem substituované alkylové skupiny s 1 až 10 atomy
    • • · M ♦ · • · 9 99 99 9 9 9 · e C 9 9 9 9 9 • · • · · 99 999 9 99 9999
    uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituované alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, azidu, skupiny (CR8R8) qS (0) tR4, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxy části, heteroarylu, heteroarylalkylu, heterocyklů, heterocykloalkyiové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxyčásti, arylalkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, heterocykloalkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny (CR8R8) qNR4R5, skupiny alkenyl-C (0) NR4R5 se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny (CR8R8)qC(O)NR4R5, skupiny (CR8R8) qC (O) NR4Ri0,
    -- —---—s-kupřny—S'(Oj-3HT_skupiny“S_(O')'3R8', skupiny “ (CR8R8) qC (O) Ru, skupiny alkenyl-C (0)Ru se 2 až 10 . atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny alkenylC (0) ORu (CR8R8) qC (O) OR12 se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny (CR8R8) q0C (O) Ru , skupiny (CR8R8) qNR4C (0) Ru, skupiny (CR8R8) qNHS (O) 2R17, skupiny (CR8R8) qS (0) 2NR4R5r nebo dvě části Ri mohou dohromady tvořit skupinu 0(CH2)sO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh,
    R2 je nezávisle zvolen z alkylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 5 atomy uhlíku, kteréžto všechny části mohou případně být • φ ···· #··« •··· · · ' Φ :Φ' 9 9 β · · '· • ·' · 9.9 9 9 9
    9 φ Φ Φ « β « · ··· φφφ φ'φ φφφφ φφ φφφφ fsubstituovány 1- až 3-krát nezávisle atomem halogenu; nitroskupinou; halogenem substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; aminem' substituovaným aminoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo dvěma alkylovými skupinami vždy s 1 až 4 atomy uhlíku;
    hydroxyskupinou; alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; skupinou, NRgC (0) Ra; skupinou S (O)mŘa; skupinou C(O)NR6R7; skupinou C(O)OH; skupinou C(O)ORa; skupinou S(O)2NR6R7; skupinou NHS(O)2Ra; a případně obsahující, vedle atomu uhlíku, nezávisle, 1 až 3 části NRg, 0, C(0), S, SO nebo S02; ·.
    R3. je nezávisle zvolen z alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituované alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s t 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituované alkoxyskupiny s '1 až 10 atomy uhlíku, azidu, —--skupiny. S (O) tR4,—skupiny (CRSRQ) qS (Oj tR4, hydro----- —'
    - xyskupiny, hydroxyskupinou substituované alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxy části, .heteroarylu, hete— roarylalkylu, heteroarylalkenylová skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uliliku v’alkyloxyčásti,. heterocyklu, heterocykloaZLkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části,
    • 0 0 »·. 00 ♦ ♦ ♦ 0 0 0 0 0 • . 0 0 · 0 0 0 • 0 0 0 0 0 00 0000 0 0 0 0 0' 0 0 0 0
    heterocykloalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxy části, hetěrocykloalkenylové skupiny se • 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny (CReRs) qNR4R5, skupiny . (CR8R8) qC (O) NR4R5, skupiny alkenyl-C (O) NR4Rs se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny (CR8R8) qC (O) NR4Ri0, skupiny S(O)3R8, skupiny (CR8R8) qC (O) Rn, skupiny alkenyl-C(O)Rn se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny alkenyl-C(O)ORn se 2 až .10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny (CR8R8) qC (O) ORn, skupiny (CR8R8) qOC (O) RX1, skupiny (CR8Rs) qNR4C (O) Rn, skupiny (CR8R8) qC (NR4) NR4R5, skupiny (CR8R8) qNR4C (ŇR5) Rn, skupiny (CRgRe) qNHS (O) 2Ri3, skupiny (CR8R8) qS (O) 2NR4R5,· nebo dvě části Ri mohou dohromady tvořit skupinu. O- .
    ' (CH2)sO- nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh, á. kde alkylová, arylová, aralkylová, heteroarylová a heterocyklická část mohou být případně susbtitúovány, J q ' je 0 nebo celé.číslo mající hodnotu od 1 do 10, ť je Ό nebo celé číslo mající hodnotu 1 nebo 2, s je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3,
    R4. a 'Rs jsou nezávisle atom vodíku, případně 1 substituovaná alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aralkylová skupina s 1 až 4, atomy uhlíku v alkylové části, případně .substituovaná .heteroarylová skupina, případně substituovaná heteroarylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklus,
    • • · • • · • ·< ·· • ♦ · · • · · ·»: ·· · · · ·· · • e «9 ses • · · β © S»ss i · · es e ββe
    heterocyklus-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo R4 a R5 dohromady s atomem dusíku, na nějž jsou připojeny, tvoří 5až 7-členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom.zvolený z atomu kyslíku, dusíku . nebo síry; ' '
    Y . je.nezávisle zvolen z atomu vodíku, halogenu, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenem substituované alkylové skupiny s í až 10 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, halogenem substituované alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, azidu, skupiny (CR8R8) qS (O) tR4, hydroxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, arylové skupiny, aralkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyskupiny, arylalkyloxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxyčásti, heteroarylu, heteroarylalkylu, heteroarylalkyloxyskupiny s 1 ·
    --------„--._.__a.ž_4_atomy_juhliku v alkyloxyčásti, heterocyklu, .
    heterocykloalkylové skupiny s 1 až 4 atomy . uhlíku, arylalkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, ' heteroarylalkenylové . skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, heterocykloálkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny (CRgRs) qNR4R5, skupiny alkenyl-C (Ό) NR4R5 se 2 až 10 f, atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny (CR8R8)qC(O)NR4R5,· skupiny (CR8R8) qC (O) NR4R5, skupiny (CRsRs) qC (O) NR4R10, skupiny S(O)3H, skupiny S(O)3R8, skupiny (CR8R8) qC (O) Rn, skupiny alPcenylC(0)Ru se 2 až 10 atomy uhlíku v alkenylové fc 'fc · · fc · · · fcfcfc fcfcfc t9 s i c « e t c β části, skupiny alkenyl-C(O)-ORu se 2 až 10. atomy uhlíku v alkenylové části, skupiny C(O)R11, skupiny (CR8R8) qC (O) ORi2, skupiny (CR8R8) qOC (O) RX1, skupiny (CR8R8) qNR4C (O) Rn, skupiny (CR8R8) qNHS (O) 2Rd, skupiny (CR8R8) qS (O) 2NR4R5, nebo dvě části Y mohou dohromady tvořit skupinu 0(CH2) SO-nebo 5- až 6-členný nenasycený kruh, n je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3, m je celé číslo mající hodnotu od 1 do 3, r8 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku; ...
    r9 je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4· atomy uhlíku;,
    R10 skupina alkyl-C(0)2R8 s 1 až 10 atomy uhlíku, v alkylové části;
    Rrl---------je atom .vodíku, alkylová skupina s 1 až .4 atomy uhlíku, případně substituovaná arylová skupina, případně substituovaná aralkylová skupina s 1 až . 4 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaná heteroarylová skupina, případně' substituovaná heteroarylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný heterocyklus nebo případně substituovaná heterocyklus-alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
    r12 je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 10 atomy
    uhlíku, 'případně substituovaná arylová skupina nebo případně substituovaná aralkylová skupina;
    • • · • • · ·· ·· fc ·· · ·· ·· • ·· « • ··· • ' · · fcfc fc « « e fc e fc»·» • · ·««
    R17 je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, v alkylové části, heterocyklus nebo heterocyklus-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, kde arylový, heteroarylový a heterocyklický kruh mohou být případně substituovány; a
    Ra je alkylová část, arylová část, aralkylová část s
    1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylová část, heteroarylalkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklus nebo heterocyklus-alkylová část s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové čsáti, kteréžto všechny části mohou být případně substituovány.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je zvolena ze __________skupiny zahrnuj.ící:__________________________ __
    4- [ [3- (2-bromfenyl)'-4-oxo-l- (fenylmethyl) -2-imidazolřdinyliden]imino]-3-hydroxybenžonitril;
    4-[[(7aS )-2 -(2-bromfenyl)hexahydro-l-oxo-3H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-yliden]amino]-3-hydroxybenzonitril;
    í.
    4-[[5-(2-bromfenyl)-3,3a,4,5-tetrahydro-l,l-dioxido-4-oxoimidazo[1,5-b]isothiazol-6(2H)-yliden]amino]-3-hydro>sybenzonitril;
    4-[[(6R, 7aS)-2-(2-bromfenyl)-hexahydro-6-hydroxy-l-oxo-3H49 • 4 44 «4 «· «· • · · · ····'··· • · ·· ··· 4 • 4444 · 4 4 4 4 • 4 44 4. 444 βββ «6β «.» »444 »· »444
    -pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-yliden]amino]-3-hydroxybenzonitril;
    4-[[(7aR)-2-(2-bromfenyl)hexahydro-l-oxo-3H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-3-yliden]amino]-3-hydroxybenzonitril;.
    4-[(S)-2-(2,3-dichlorfenylj-1-oxohexahydropyrrolo[1,2-c]imidazol-3-ylidenamino]-3-hydroxybenzonitril;
    4-[(R)-2-(2,3-dichlorfenyl)-1-oxohexahydropyrrolo[1,2-c]imidázol-3-ylidenamino]-3-hydroxybenzonitril;
    4-[2-(2,3-dichlorfenyl)-1-oxohexahydropyrrolo[1, 2-c]i'midazol-3-ylidenamino]-3-hydroxybenzonitril;
    ,4-[(S)-2-(2-bromfenyl)-1-oxohexahydropyrrolo[1,2-c]!mid,a zol-3-ylidenamino]-3-hydroxybenzonitril;
    4-[(R)-2-(2-bromfenyl)-1-oxohexahydropyrrolo(1,2-c] imidazol-3-ylidenamino]-3-hydroxybenzonitril;
    ^-^-^-^-(-S^brOmfen-y-l-h-d.-^OXo-hexahydr Opyrrodrrfůyž^cj^imídazcrl^S- ~ ’
    -ylidenamino].-3-hydroxybenzonitril a
    4-[[2-(2-bromfenyl)-1,5,6,7,8,8a-hexahydro-l-oxoimidazo[1,5-a]pyridin-3(2H)-yliden]amino]-3-hydroxybenzonitxil nebo její vhodná přijatelná sůl.
  3. 3. Farmaceutický prostředek vyznačující se t i m, že zahrnuje účinné množství sloučeniny podle nároku ^l-^a^farmaceuticky^přijatelný^nosio^.nebo-ředidlo. ... ...
  4. 4. Způsob léčení chemokinem zprostředkovaného chorobného ř·
    • • · • • ·· ·· ·· • · · · • ,· · ·· ·· • · · · • · · • ··· • • ·· • · · • · · · · · • · · ·· ····
    stavu, kde se chemokin váže na receptor IL-8 a nebo β.u---savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání.účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému savci.
  5. 5. Způsob podle nároku 4,vyznačující s . e tím, že savec je postižen chemokinem zprostředkovanou nemocí, která je zvolena z psoriasy, atopické dermátitidy, artritidy, asthmatu, chronické obstrukční pulmonární choroby, syndromu.dechové tísně dospělých, choroby zánětlivého střeva, Crohnovy choroby, ulcerativní kolitidy,
    Γ ' ' ' ' ' ' ' ' ' mrtvice, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativm• sepse, syndromu toxického šoku, poškození po reperfuzi srdce a ledvin, glomerulonefritidy, thrombosy, Alzheimerovy choroby, odmítnutí štěpu, malárie, reste.nosy, angiogenese, atherosklerózy, osteoporosy, gingivitidy’nebo nežádoucího uvolňování krvetvorných kmenových buněk. ’
CZ20014247A 1999-05-28 2000-05-26 Antagonista receptoru IL-8 CZ20014247A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13671799P 1999-05-28 1999-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20014247A3 true CZ20014247A3 (cs) 2002-05-15

Family

ID=22474057

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014247A CZ20014247A3 (cs) 1999-05-28 2000-05-26 Antagonista receptoru IL-8

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6566387B1 (cs)
EP (1) EP1180028B1 (cs)
JP (1) JP2003500447A (cs)
KR (1) KR20020010674A (cs)
CN (1) CN1353606A (cs)
AR (1) AR029637A1 (cs)
AT (1) ATE352299T1 (cs)
AU (1) AU766082B2 (cs)
BR (1) BR0010843A (cs)
CA (1) CA2375683A1 (cs)
CO (1) CO5170514A1 (cs)
CZ (1) CZ20014247A3 (cs)
DE (1) DE60033145T2 (cs)
DK (1) DK1180028T3 (cs)
ES (1) ES2280217T3 (cs)
HK (1) HK1045257A1 (cs)
HU (1) HUP0201300A3 (cs)
IL (1) IL146046A0 (cs)
MX (1) MXPA01012268A (cs)
NO (1) NO20015775D0 (cs)
NZ (1) NZ514729A (cs)
PL (1) PL351946A1 (cs)
PT (1) PT1180028E (cs)
SI (1) SI1180028T1 (cs)
TR (1) TR200103448T2 (cs)
WO (1) WO2000072845A1 (cs)
ZA (1) ZA200109628B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495569B1 (en) * 2001-04-19 2002-12-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidine compounds
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
TW200418812A (en) * 2002-10-29 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonists
US7820702B2 (en) 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US7625923B2 (en) 2004-03-04 2009-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7696241B2 (en) 2004-03-04 2010-04-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
WO2006043950A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EP2009992B1 (en) * 2006-04-21 2012-06-27 GlaxoSmithKline LLC Il-8 receptor antagonists
EP2010180A4 (en) * 2006-04-21 2010-10-13 Glaxosmithkline Llc IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
CL2007001829A1 (es) * 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6335352B1 (en) * 1996-08-15 2002-01-01 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
WO1998006262A1 (en) * 1996-08-15 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
JP2001501172A (ja) * 1996-08-15 2001-01-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
AR008290A1 (es) * 1996-08-15 1999-12-29 Smithkline Beecham Corp Nuevos compuestos que contienen guanidina utiles como antagonistas de los receptores de il-8, composiciones farmaceuticas que los contienenprocedimiento para la preparacion de dichos compuestos y procedimiento para la preparacion de intermediarios.
EP0939634A4 (en) 1996-08-15 2001-02-21 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
TR199901710T2 (xx) 1997-01-23 1999-09-21 Smithkline Beecham Corporation IL-8 resept�r antagonistleri.
UY25842A1 (es) * 1998-12-16 2001-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8

Also Published As

Publication number Publication date
EP1180028A4 (en) 2002-10-23
HK1045257A1 (zh) 2002-11-22
NO20015775L (no) 2001-11-27
US6566387B1 (en) 2003-05-20
DE60033145T2 (de) 2007-10-31
MXPA01012268A (es) 2002-07-30
EP1180028B1 (en) 2007-01-24
HUP0201300A2 (hu) 2002-12-28
NO20015775D0 (no) 2001-11-27
EP1180028A1 (en) 2002-02-20
CA2375683A1 (en) 2000-12-07
BR0010843A (pt) 2002-02-19
PT1180028E (pt) 2007-04-30
TR200103448T2 (tr) 2002-06-21
SI1180028T1 (sl) 2007-06-30
CO5170514A1 (es) 2002-06-27
ZA200109628B (en) 2002-11-22
AU5169100A (en) 2000-12-18
HUP0201300A3 (en) 2003-02-28
CN1353606A (zh) 2002-06-12
KR20020010674A (ko) 2002-02-04
WO2000072845A1 (en) 2000-12-07
JP2003500447A (ja) 2003-01-07
DE60033145D1 (de) 2007-03-15
DK1180028T3 (da) 2007-05-21
AU766082B2 (en) 2003-10-09
ES2280217T3 (es) 2007-09-16
ATE352299T1 (de) 2007-02-15
NZ514729A (en) 2003-11-28
IL146046A0 (en) 2002-07-25
AR029637A1 (es) 2003-07-10
PL351946A1 (en) 2003-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6300325B1 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2000513360A (ja) Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
CZ20023915A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
JP2000513359A (ja) Ｉｌ―８受容体拮抗薬
MXPA02008589A (es) Antagonistas de receptor de interleucina-8.
US6166055A (en) Benzoisothiazole compounds useful as IL-8 receptor antagonists
CZ20014247A3 (cs) Antagonista receptoru IL-8
CZ20014472A3 (cs) Antagoniské IL-8 receptoru
US6248785B1 (en) IL-8 receptor antagonists
CZ20014246A3 (cs) Antagonista receptoru IL-8
US6177448B1 (en) IL-8 receptor antagonists
WO2000072800A2 (en) Il-8 receptor antagonists
JP2006506404A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
JP2000515495A (ja) Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
US20030032802A1 (en) IL8-receptor antagonists
JP2003501450A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
WO2000073282A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CZ20014490A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
CZ257999A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
CZ257899A3 (cs) Antagonista receptorů interleukinu IL-8