CZ46799A3 - IL-8 receptor antagonistů - Google Patents

IL-8 receptor antagonistů Download PDF

Info

Publication number
CZ46799A3
CZ46799A3 CZ99467A CZ46799A CZ46799A3 CZ 46799 A3 CZ46799 A3 CZ 46799A3 CZ 99467 A CZ99467 A CZ 99467A CZ 46799 A CZ46799 A CZ 46799A CZ 46799 A3 CZ46799 A3 CZ 46799A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
aryl
heteroaryl
alkenyl
substituted
Prior art date
Application number
CZ99467A
Other languages
English (en)
Inventor
Deborah Lynn Bryan
John Gerald Gleason
Katherine L. Widdowson
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ46799A3 publication Critical patent/CZ46799A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

IL-8 receptor antagonistů
Oblast techniky
Tento vynález se vztahuje k novým sloučeninám obsahujícím guanidin a jejich farmaceutickým formám, způsobům jejích přípravy a jejich použití při léčbě onemocnění zprostředkovaných IL-8, GROa, GROp, GROy, ENA-78 a NAP-2.
>
Dosavadní stav techniky
Pro interleukin 8 (IL-8) bylo používáno mnoho názvů, jako například tzv. „neutrofily přitahujicí/aktivujíci protein-1 (NAP-1), od monocytu odvozený neutrofily aktivující faktor (MDNCF), neutrofilní aktivační faktor (NAF) a na Tlymfocyty chemotakticky působící factor. Interleukin-8 má chemotaktický vliv na neutrofily, bazofily a podskupinu T lymfocytů. Je produkován většinou buněk s jádrem, například makrofágy, fibroblasty, buňkami endotelu a epitelu, které jsou vystaveny účinku TNF, IL-la, IL-Ιβ nebo LPS. Dále jsou produkovány neutrofily samotnými, které jsou vystaveny účinku LPS nebo chemotaktických faktorů jako je FMLP. M. Bagiolini a kol., J. Clin. Invest. 84_, 1045 (1989); J. Schoder a kol., J. Immunol. 139, 3474 (1987) a J. Immunol 144, 2223 (1990); Strieter a kol., Science 243, 1467 (1989) a J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella a kol., J. Immunol. 148, 3216 (1992).
GROot, GROP, GROy a NAP-2 patří do rodiny a-cytokinů. Podobně jako IL-8 byly i tyto cytokiny nazývány zpočátku různými jmény. Například GROa, β, γ byl nazýván MGSAa, β a γ (melanoma growth stimulating activity), podle Richmond a kol., J. Cell Physiology 129, 375 (1986) a Chang a kol., J. Immunol. 148, 451 (1992). Všechny tyto cytokiny z rodiny acytokínů, které mají ELR motiv a přímo produjkují CXC motiv se váží na IL-8 B receptor.
• ·
IL-8, GROa, GROP, GROy a NAP-2 stimulují in vitro mnoho buněčných funkcí. Ukázalo se, že všechny mají chemotaktické vlastnosti pro neutrofily. IL-8 a GROcc však mají také chemoatraktivní účinek na T lymfocyty a bazofily. IL-8 dále indukuje u zcela zdravých i atopických jedinců uvolnění histaminu z bazofilů. IL-8 a GROa indukuje uvolnění lysozomálního enzymu z neutrofilů a respirátory burst. IL-8 také zvyšuje expresi Mac-1 (CDllb/CD18) na povrchu neutrofilů jiným mechanismem než syntézou proteinů de novo. To může být příčinou zvýšené adheze neutrofilů k endotelu cévní stěny. Pro mnoho onemocnění je charakteristická masivní infiltrace neutrofily. Ježto IL-8, GROa, GROP, GROy a NAP-2 spouštějí akumulaci a aktivaci neutrifilů. Tyto chemokiny jsou proto zahrnuty mezi široký rozsah akutních i chronických zánětlivých onemocnění včetně psoriázy a rheumatoidní artritidy, Baggiolini a kol., FEBS Lett. 307, 97 (1992); Miller a kol, Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim a kol., Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz a kol., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller a kol., Am. Rev. Respir. Dis. 14 6, 427 (1992); Donnely a kol., Lancet 341, 643 (1993). ELR cytokiny ( ty, které obsahují aminokyseliny s ELR motiv před CXC motivem) se účastní také v procesu angiostáze. Strieter a kol., Science 258, 1798 (1992) .
In vitro IL-8, GROa, GROP, GROy a NAP-2 indukují tvarovou změnu neutrofilů, chemotaxi, uvolnění obsahu jejich granul a respirátory burst navázáním a aktivací receptorů z rodiny seven-transmembránových receptorů, které jsou spojeny s G proteinem, zvláště navázáním na IL-8 receptor a nejpozoruhodněji na B-receptoru. Thomas a kol., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); a Holmes a kol., Science 253, 1278 (1991). Byly již vyvinuty nízkomolekulární nepeptidoví antagonisté pro skupinu této rodiny receptorů. Blíže uvádí • ·
R. Freidinger v: Progress in Drug Research, sv. 40, str. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Proto je IL-8 receptor velmi slibným cílem výzkumu nových protizánětlivých léků.
Byly popsány dva receptory s vysokou afinitou k IL-8 (homologní ze 77 %) : IL-8Rot, který váže pouze IL-8 s vysokou afinitou, a dále IL-8RP, který má vysokou afinitu k IL-8 i pro GROoc, GROP, GROy a NAP-2. Uvedeno: Holmes a kol., viz výše; Murphy a kol., Science 253, 1280 (1991);
Lee a kol., J. Biol. Chem. 267, 16283 (1992); LaRosa a kol., J. Biol. Cem. 267, 25402 (1992); a Gayle a kol., J. Biol. Chem. 268_, 7283 (1993).
V této oblasti trvá potřeba léčby sloučeninami, které jsou vazby na IL-8 a a β receptor. Proto stavy spojené se zvýšením produkce IL-8, které jsou odpovědné za chemotaktický účinek na neutrofily a podskupinu T lymfocytů v zánětlivém procesu.
Podstata vynálezu
Tento vynález se zabývá způsobem léčby cytokiny zprostředkovaných onemocnění, při kterém je cytokin látka, která se váže pa IL-8 a a β receptor, kde způsob zahrnuje podání účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli. Cytokinem je zvláště IL-8.
Tento vynález se také zabývá metodou inhibice vazby IL-8 na jeho receptor u savců, kteří to potřebují, a spočívá v aplikaci účinného množství sloučeniny vzorce (I) těmto savcům.
Sloučenina vzorce (I) vhodná v tomto vynálezu má následující strukturu vzorce:
• «
I · · • · · a • · · · • · « » ·» « • * ·«
w—NH N—(CR13R14)v —w, ri kde
Z je kyano, ORn, C(O)NRi5R16, Ri8z C(O)Rn, C(O)ORn nebo s (O);R17,
R je jakákoli funkční skupina obsahující ionizovatelný vodík a pKa 10 nebo méně;
Ri představuje nezávisle vodík, halogen, nitro-, kyanoskupinu, halogenem substituovaný Cmoalkyl, Ci-10alkyl, C2-ioalkenyl, Ci-i0alkoxy, halogenem substituovaný Ci-i0alkoxy, azid, (CR8R? qS (O) tRo hydroxyskupinu, hydroxyCi_4 alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, aryloxy, arylCi-4alkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklovou skupinu, heterocyklylCi-4 alkyl, heteroarylCi_4alkoxy, arylC2-ioalkenyl, heteroarylC2xoalkenyl, heterocyklylC2-i0alkenyl, (CR8Ra) qNR4R5, C2walkenylC (O)NR4R5, (CR8R8) qC(O)NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R10, S (O) 3H, S(O)3R8, (CR8R8) qC(0)Rn, C2-iOalkenylC(O)Rn, C2.10alkenylC (O) ORn, (CR8R8)qC(O)ORi2, (CR8R8) qOC (O) Rn, (CR8R8) qNR4C (O) Rn, (CR8R8) qNHS (O) 2Ri9, (CR8R8) qS (O) 2NR4R5 nebo mohou dvě R4 skupiny vytvořit 0-(CH2)30- nebo 5-ti nebo 6-ti členný nasycený či nenasycený kruh, q je 0 nebo celé číslo od 1 do 10, t je 0 nebo celé číslo 1 nebo 2, s je celé číslo od 1 do 3, v je 0 nebo celé číslo od 1 do 4,
R4 a R5 představují nezávisle vodík, popřípadě substituovaný Ci_4alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylCi_4alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroarylCi-4alkyl, • · e · ♦·· 4 · · ·
- · ·· · J J*\ , *«»4*44·
4 4 4 44 4 · · • 4 44 4 4 4· ·· · · ·· heterocyklus, heterocyklylCi_4alkyl nebo R4 a R5 tvoří společně s dusíkem, na který jsou navázány, pěti- a až sedmičlenný kruh, který může popřípadě obsahovat další heteroatom zvolený ze skupiny zahrnující kyslík, dusík nebo síru,
Y představuje nezávisle vodík, halogen, nitro-, kyanoskupinu, halogenem substituovaný Ci-ioalkyl, Cmoalkyl, C2-10alkenyl, Ci-10alkoxyskupinu, halogenem substituovanou Ci10alkoxyskupinu, azid, (CR8R8) qS (O) tR4, hydroxyskupinu, hydroxyCi-4alkyl, aryl, aryl Ci-4alkyl, aryloxyskupinu, arylCi-4alkoxyskupinu, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl Ci_4alkoxyskupinu, heterocyklyl, heterocyklylCi4alkyl, arylC2-ioalkenyl, heteroarylC2_10alkenyl, heterocyklylC2-10alkenyl, (CR8R8) qNR4R5, C2_iOalkenylC (0) NR4R5, (CR8R8) qC (0) NR4R5, (CR8R8)qC(O)NR4R10, S (0)3H, S (0) 3R8, (CR8R8)qC(O)Rn, C2-iOalkenylC (0)Rn, C2-i0alkenylC (0) 0Ru, C(0)Rn, (CR8R8)qC(O)OR12, (CR8R8)qOC(O)Ru, (CR8R8) qNR4C (0) Rn, (CR8R8) qNHS (0) 2Rd, (CR8R8) qS (0) 2NR4R5 nebo mohou dvě Y skupiny společně vytvořit O-(CH2)SO- nebo 5-ti nebo β-ti členný nasycený či nenasycený kruh, n je celé číslo od 1 do 3, m je celé číslo od 1 do 3,
R6 a R7 představuj i nezávisle vodík nebo Ci_4 alkylovou skupinu nebo R6 a R7 tvoří společně s dusíkem, na který jsou navázány, pěti- až sedmičlenný kruh, který může popřípadě obsahovat další heteroatom zvolený z kyslíku, dusíku nebo síry,
Rs představuje nezávisle vodík nebo Ci_4 alkylovou skupinu,
R10 představuje Ci_iOalkylC (0) 2R8,
Rn představuje vodík, Ci-4 alkylovou skupinu, popřípadě substituovány aryl, popřípadě substituovaný arylCi-4alkyl, popřípadě substituovány heteroaryl, popřípadě substituováný heteroarylCi-4alkyl, popřípadě substituováný heterocyklyl • 999 9 9 9 * · · · , 9 99 · · ··· · · · · ·· 9 9 · ·· 9 9 9 · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 · •999 99 99 99 · · ·· nebo popřípadě substituovány heterocyklylCi-4alkyl,
R:; představuje vodík, Ci-10alkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovány arylalkyl,
Ris a Rk představují nezávisle vodík, popřípadě substituovány
Ci-4alkyl nebo jeden z Rn a Ri4 může být popřípadě substituovány aryl,
Ris a Ru představují nezávisle vodík, popřípadě substituovány Ci-4alkyl, popřípadě substituovány aryl, popřípadě substituovány aryl Ci-4alkyl, popřípadě substituovány heteroaryl, popřípadě substituováný heteroarylCi_4alkyl, popřípadě substituováný heterocyklyl, popřípadě substituováný heterocyklicklylCi_4alkyl nebo Ri5 a Rig mohou tvořit společně s dusíkem, na který jsou navázány, pěti- až sedmičlenný kruh, který popřípadě obsahuje další heteroatom zvolený z kyslíku, dusíku nebo síry,
Rn představuje Ci-4 alkylovou skupinu, NRi5R16, ORn, popřípadě substituováný aryl, popřípadě substituováný arylCi-4alkyl, popřípadě substituováný heteroaryl, popřípadě substituováný heteroarylCi-4alkyl, popřípadě substituováný heterocyklyl nebo popřípadě substituováný heterocyklylCi-4alkyl,
Ris představuje popřípadě substituováný Ci-4 alkylovou skupinu, popřípadě substituováný aryl, popřípadě substituováný arylCi-4alkyl, popřípadě substituováný heteroaryl, popřípadě substituováný heteroarylCi-4alkyl, popřípadě substituováný heterocyklyl nebo popřípadě substituováný heterocyklylCi4alkyl,
Rn představuje Ci-4alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylCi-4alkyl, kde všechny tyto skupiny mohou být popřípadě substituovány,
Rd představuje NR6R7, alkyl, arylCi-4alkyl, arylC2-4alkenyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heteroarylC2-4alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCi-4alkyl, kde alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklyl nebo • · • · ♦ · · · ♦ • ·· · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · ·» · alkylheterocyklyl mohou být popřípadě substituovány, W představuje:
*hvězdičkou je označený bod místa vazby na Wi představuje;
kruh,
O
*hvězdičkou je označený bod m±sra vazby substituentu na kruh nebo jde o farmaceuticky vhodnou sůl.
Bližší popis patentu
Sloučeniny vzorce (I) mohou být použity ve spojení s veterinární léčbou savců jiných než je člověk, kteří potřebují inhibici IL-8 nebo jiných cytokinů, které se váží na IL-8a a β receptory. Mezi onemocnění zprostředkovaná cytokiny, vhodné k terapeutickému nebo profylaktickému léčení, u zvířat zahrnují onemocnění uvedená dále v oddíle „metody léčby.
Ve sloučeninách vzorce (I), W účelně znamená
Na kruhu obsahujícím E' je v místě hvězdičky (*) vyznačena pozice možné substituce. Pokud není přítomen tento kruh, pak je v této pozici fenylová skupina, která je substituována Ri v uvedeném významu. Kruh E může být substituován skupinou Ri, když jde o jakýkoli kruh, nasycený či nenasycený. A pro účely zde uvedené je znázorněn pouze substituovaný nenasycený kruh (kruhy).
R je libovolná funkční skupina, která poskytuje ionizovatelný vodík s pKa 10 nebo méně, výhodně od asi 3 do a výhodněji od asi 3 do 7. Mezi takové funkční skupiny • · «
• ·> · • * · • · · · · * patří, aniž by výčet byl na ně omezen, hydroxyl, zbytek kyseliny karboxylové, thio-skupina, -SR2, -0R2, -NH-C(O)Ra/
C (0) NRS-R7-, substituované sulfonamidy vzorce -NHS(O)2Rb, S(O)2NHRc, NHC(X2)NHRb nebo tetrazolyl, kde X2 představuje kyslík nebo síru, výhodně kyslík. Funkční skupinou je nejlépe jiná skupina než sulfonová kyselina a to jak přímo nebo jako substituční skupinu na arylovém, heteroarylovém nebo heterocyklovém kruhu, jako je například SR2 nebo OR2. R představuje výhodněji OH, SH nebo NHS (0) 2Rb skupinu.
R2 představuje vhodně substituovaný aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl, jehož kruh má funkční skupinu poskytující ionizovatelný vodík a má pKa 10 a méně.
Rs- a R7- j sou'vhodně vodík, Ci_4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, arylC2_4alkenyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heteroarylC2-4alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCi_4alkyl, heterocyklylC2-4alkenyl z nichž všechny mohou být popřípadě substituovány jednou až třikrát halogenem, nitroskupinou nebo Ci_4alkylem substituovaným halogenem, jako je například CF3, dále Ci-4alkylem, jako je například methyl, Ci4alkoxylem, jako je například methoxyskupina, NR9C(0)Ra, C(O)NR6R7, S (O) 3H nebo C (O) OCi-4alkylem, za předpokladu, že jeden z R6- a R?- je vodík, nikoli však oba.
Účelně Rg a R7 představují nezávisle vodík, Ci-4alkyl nebo Rg a R7 jsou společně s dusíkem, ke kterému jsou připojeny, tvoří pěti až sedmi členný kruh, který může případně obsahovat další heteroatom zvolený z kyslíku, dusíku nebo síry. Tento heterokruh může být popřípadě substituován tak, jak je zde uvedeno.
Vhodně Ra představuje aryl, arylCi_4alkyl, heteroaryl, heteroarylCi_4alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylCi4alkyl, z nichž všechny mohou být popřípadě substituovány tak, jak je uvedeno dále.
Vhodně Rb představuje NR6R7, alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, arylCh-4alkenyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heteroarylC2-4alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCi_4alkyl, heterocyklylC2-4alkenyl nebo kafr, z nichž všechny mohou popřípadě být jednou až třikrát nezávisle substituovány halogenem, nitroskupinou, halogenem substituovaným Ci4alkylem, jako je například CF3 , dále Ci-4alkylem, jako je například methyl, Ci-4alkoxylová skupina, jako je například methoxylová skupina, NR9C(0)Ra, C(0)NR6R·?, S(O)3H nebo C (O) OCi_ 4alkyl. Rb výhodně představuje popřípadě substituovaný fenyl, benzyl nebo styryl. Pokud Rb představuje heteroaryl jde pak nejlépe o popřípadě substituovaný thiazolový, popřípadě substituovaný thienylový nebo popřípadě substituovaný chinolylový kruh.
Vhodně R9 představuje vodík nebo Ci-4alkyl, s výhodou vodík. Výhodně pokud je substituční skupinou NR9C(O)Ra, pak je Ra alkylová skupina, jako například methyl.
Vhodně Rc představuje vodík, alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, arylC1_4alkenyl, heteroaryl, heteroarylCi_4alkyl, heteroarylC2-4alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCi_4alkyl nebo heterocyklylCi_4alkenyl, přičemž všechny mohou být popřípadě jednou až třikrát substituovány nezávisle na sobě halogenem, nitroskupinou, halogenem substituovaným C2 4alkylem, Ci-4alkylem, Ci_4alkoxylem, NR9C(0)Ra, C(0)NR6R-?, S(O)3H nebo C (0) OCi_4alkylem, kde R9 představuje vodík nebo Ci_4alkyl. Rc výhodně představuje popřípadě substituovaný fenyl.
Pokud R představuje 0R2 nebo SR2 skupiny potom odborník v oboru znalý shledá, že arylový kruh musí proto obsahovat požadovaný ionizovatelný vodík. Arylový kruh může být také dodatečně jednou až třikrát nezávisle substituován skupinami, které mohou také obsahovat další ionizovatelnou skupinu a která zahrnuje halogen, nitroskupinu, halogenem substituovaný Ci-4alkyl, Ci_4alkyl, Ci-4alkoxyl, hydroxyl, SH,
-C(O)NR6R-, -NH-C (O) Ra, -NHS (O) 2Rb, S (O) 2NR6R7, C(0)0R8nebo tetrazolylový kruh, na které však výčet není omezen.
Ve sloučenině vzorce (I) je účelně Ri nezávisle zvolen z vodíku, halogenu, nitro-, kyanoskupiny, halogenem substituovaného Cwoalkylu, jako například CF3, Ci_iOalkylu, jako například methylu, ethylu, isopropylu nebo n-propylu, C2-ioalkenylu, Ci-i0alkoxylu, jako například methoxylů nebo etoxylu, halogenem substituovaného Ci-i0alkoxylu, jako například trif luormethoxylu, azidu, (CR8R8) qS (O) tR4, kde t představuje 0, 1 nebo 2, hydroxyskupiny, hydroxyCi-4alkylu, jako například zbytek methanolu nebo etanolu, arylu, jako například fenylu nebo naftylu, arylCi-4alkylu, jako například benzylu, aryloxylu, jako například fenoxylové skupiny, arylCi-4alkoxylu, jako například benzyloxylu, heteroarylu, heteroarylalkylu, heteroarylCi-4alkoxylu, arylC2-iOalkenylu, heteroarylC2_i0alkenylu, heterocyklylC2xoalkenylu, (CR8R8) qNR4R5, C2-iOalkenylC (O) NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4Rio, S(O)3H, S (O) 3R8, (CR8R8)qC (0)Rn, C2-iOalkenylC (0)Ru, C2-10alkenylC (O) ORu,
C(O)Rn, (CR8R8) qC (O) ORi2, (CR8R8)qOC(O)Ru, (CR8R8) qNR4C (O) Rn, (CR8R8) qNHS (O) 2Ri9, (CRsR8) qS (O) 2NR4R5 nebo dvě Ri skupiny mohou společně tvořit O-(CH2)SO- nebo pěti až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, a s představuje celé číslo o hodnotě 1 až 3. Skupiny obsahující aryl, heteroaryl a heterocyklyl mohou být popřípadě substituovány jak je uvedeno dále.
q účelně představuje 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 až 10.
Pokud Ri tvoří dioxy-můstek, pak je výhodně s 1. Pokud Ri tvoří další pěti nebo šesti členný nasycený nebo nenasycený kruh, jde výhodně o šestičlenný nenasycený kruh, za vzniku naftylenového kruhového systému. Tyto kruhy mohou být nezávisle jednou až třikrát substituovány jinými skupinami než Rif jak je uvedeno výše.
Vhodně R4 a R5představují nezávisle vodík, popřípadě ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· substituovaný C:_4alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylCi_4alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroarylCi-4alkyl, heterocyklyl, heterocyklylCi-4alkyl nebo R4 a Rs tvoří společně s dusíkem, na který jsou navázány, pěti a až sedmičlenný kruh, který může popřípadě obsahovat další heteroatom zvolený z kyslíku, dusíku nebo síry.
Vhodně R8 je'nezávisle zvolen z vodíku nebo Ci-4alkylu.
Rio představuj e účelně Ci-iOalkylC (0) 2R8, jako je například CH2C(O)2H nebo CH2C(O)2CH3.
Ru představuje vhodně vodík, Ci-4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylCi-4alkyl.
R12 představuje vodík, Ci-ioalkyl, popřípadě substituovaný aryl nebo popřípadě substituovaný aralkyl.
Rig představuje Ci-4alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylCi_4alkyl, kde mohou být všechny uvedené skupiny popřípadě substituovány.
Ri představuje s výhodou halogen, kyano-, nitroskupinu,
CF3, C(O)NR4R5, alkenylC (0) NR4R5, C(0)R4Ri0, alkenylC (0) 0RX2, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl nebo S(O)NR4R5 a R4 a R5 představuj í oba výhodně vodík nebo jeden z nich je fenyl. Výhodné substituce kruhu pro Ri je v pozici 4 fenylového kruhu.
Pokud R je OH, SH nebo NSO2Rb, pak je Ri výhodně substituován v poloze 3, poloze 4 nebo disubstituován v polohách 3 a 4. Substituční skupina je vhodně část odnímající elektrony. Výhodně pokud je R OH, SH nebo NSO2Rb, pak je Ri nitro-, halogeno-, kyano-, trifluormethylová skupina nebo C(O)NR4R5.
Pokud R je karboxylové kyselina, pak je Ri výhodně vodík nebo je Ri výhodně substituován v poloze 4 lépe substituován
4 4
4 4
9 ·· ·· • · · ·
4 ·
9 4
4 4
4999 99
9 4 944 4 4 4
4 4 trifluormethylem nebo chlorem.
Ve sloučenině vzorce (I) představují výhodně Ri3 a R14 nezávisle vodík, popřípadě substituovaný Ci-4alkyl, jehož řetězec může být lineární nebo rozvětvený, jak je uvedeno výše nebo jeden z R13 a Ri4 je popřípadě substituovaný aryl a v představuje 0 nebo celé číslo o hodnotě 1 až 4.
Pokud jsou R13 nebo Ri4 popřípadě substituovaný alkyl, pak může být alkylová skupina substituována jednou až třikrát halogenem, halogenem substituovaným Ci-4alkylem, jako je například trifluormethyl, hydroxyskupinou, hydroxyCL 4alkylem, Ci_4alkoxy-skupinou, jako je methoxy- nebo ethoxyskupina, halogenem substituován ýmCi-i0alkoxylem,
S(O)tR4, arylem, NR4R5, NHC(O)R4, C (0) NR4R5 nebo C(O)OR8.
Ve sloučenině vzorce (I) účelně představuje Wx:
nebo
Na kruhu je v místě hvězdičky (*) vyznačena pozice možné vazby kruhu obsahujícího E. Pokud není přítomen tento kruh pak je v této pozici fenylová skupina, která je substituována Y, jak je zde znázorněno. Kruh E může být substituován skupinou Y v jakémkoli kruhu nasyceném či nenasyceném, ják pro účely zde uvedené pouze na nenasyceném(ných) kruhu (kruzích).
Y představuje vodík, halogen, kyano-, nitroskupinu, halogenem substituovaný Ci-iOalkyl, Ci-iOalkyl, C2-ioalkenyl, Cr loalkoxylovou skupinu, halogenem substituovaný Ci-i0alkoxyl, azid, (CR8R8) qS (0) tRo hydroxyskupinu, hydroxyCi-4alkyl, aryl, arylCt-/alkyl, aryloxyskupinu, arylCi_4alkoxyskupinu, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylCi_4alkoxyskupinu, heterocyklyl, heterocyklylCi_4alkyl, arylC2-iOalkenyl, heteroarylC2-ioalkenyl, heterocyklylC2-ioalkenyl, (CR8R8)q NR4R5, C2-iOalkenylC (0) NR4R5, (CR8R8) qC (0) NR4R5, (CR8R8),;iC(O)NR4R1ů, S(0) 3H, S(O)3R8, (cr8r8 ) qC (0) r14 , c2 10alkenylC (0) Rn, C2-ioalkenylC (0) ORn, (CR8R8) qC (0) OR22, (CR8R8)qC (0) ORu, (CR8R8)qNR4C (0)Ru, (CR8R8) qNS (0) 2SRd, (CR8R8) qS (0) 2NR4R5 nebo dvě skupiny Y mohou společně vytvořit O-(CH2)sO- nebo pěti- až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, kde část obsahující aryl, heteroaryl nebo heterocyklyl může být popřípadě substituován tak, jak je uvedeno výše.
Pokud Y tvoří dioxy-můstek, pak je s 1. Pokud Y tvoří další nasycený nebo nenasycený kruh, jde výhodně o šestičlenný kruh vytvářející naftylenový kruhový systém. Tato naftylenová jádra mohou být také jednou až třikrát substituována jinou skupinou Y, jak je uvedeno výše. Arylové, aralkylové, arylalkenylové, heteroarylové, heteroarylalkylové, heteroarylalkenylové, heterocyklylové, heterocyklylalkylové a heterocyklylalkenylové části uvedené výše mohou býťvšechny popřípadě substituovány, jak je uvedeno výše.
Účelně Rd představuje NR6R7, alkyl, arylCi_4alkyl, arylC2 4alkenyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heteroarylC2_ 4alkenyl, heterocyklyl, heterocyklylCi_4alkyl nebo heterocyklylC2_4alkenyl, ve kterém výše uvedený aryl aryl, aralkyl, arylalkenyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl, heterocyklyl, heterocyklyl alkyl a heterocyklylalkenyl může být vždy popřípadě substituován, jak je uvedeno výše.
Y představuje výhodně halogen, Cx-4alkoxyl, popřípadě substituován aryl, popřípadě substituován aryloxyskupinu • ·
9
99 • · ··· ·
9 9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 999999 99 *· · nebo arylalkyloxyskupinu, methylendioxyskupinu, NR4R5, thioC;-,alkyl, thioaryl, halogenem substituovanou alkoxyskupinu, ' popřípadě substituovaný Cx_4alkyl nebo hydroxyalkyl. Y představuje výhodněji monosubstituovaný nebo disubstituovaný halogen, monosubstituovanou nebo disubsrituovanou alkoxyskupinu, methylendioxyskupinu, aryl nebo alkyl, přičemž výhodněji tyto skupiny jsou mono- nebo disubstituované v poloze 2' nebo 2', 3'.
I když Y může být substituovaný v jakékoli z pěti poloh kruhu, Y je výhodně monosubstituován v poloze 2' nebo 3a nesubstituovanou polohou 4', přičemž výhodněji R je OH, SH nebo NSO2Rb. Jestliže kruh je disubstituován, výhodně když R je OH, SH nebo NSO2Rb, potom substituenty jsou výhodně v poloze 2' nebo 3' monocyklického kruhu. Když Ri a Y mohou oba představovat vodík, je výhodné, aby alespoň jeden z cyklů byl substituován, přičemž výhodně jsou substituovány oba kruhy.
Jestliže je Z kyanoskupina, W představuje fenyl, R je OH v je 0 a Wx je fenyl, pak (Y)n, kde „n je 1 nebo 2, není monosubstiutován v pozici 3'nebo disubstiutován v pozici 3', 5'na fenylovém kruhu halogenem, trifluormethylem, OCF3, C(O)2H, C (O) 2alkylem, C(O)2arylem, C(O)aminoskupinou, CN, alkylem, alkoxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, hydroxymethylem, sulfamoylem, aminoskupinou, aryloxyskupinou, alkylkarbonylem, arylkarbonylem, alkylkarbonyloxyskupinou nebo arylkarbonyloxyskupinou.
Dále je výhodné když, Z představuje kyanoskupinu, v je 0, W je fenyl, R představuje OH a Wx je fenyl, pak Y(n), kde n je 1, má jiný význam než 2-substiutovaný arylalkyl nebo arylakenová skupina (popřípadě substituovaná alkylem).
Ve sloučenině vzorce (I) představuje Z kyanoskupinu, ORxx,
C(O)NR15R16, Rig, C(0)Runebo S(O)2Rx7.
Ri5 a Ri6 mohou účelně představovat vodík, popřípadě • 4 • 9
999 9 9 « • · <
• 9 9 • · · · • · · ·
9 999 ·
99 substituovaný Ci-4alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylCi-4alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroarylCi-.;alkyl·, popřípadě substituovaný heterocyklyl, popřípadě substituovaný heterocyklylCi-4alkyl nebo R15 a R-,s mohou tvořit společně s dusíkem, na který jsou navázány, pěti- a až sedmičlenný kruh, popřípadě obsahující další heteroatom zvolený z kyslíku, dusíku nebo síry.
Rn představuje účelně C1-4alkyl, NR15R16, 0Ru, případně substituovaný aryl, případně substituovaný arylCi-4alkyl, případně substituovaný heteroaryl, případně substituovaný heteroarylCi-4alkyl, případně substituovaný heterocyklyl nebo popřípadě substituovaný heterocyklylCi_4alkyl.
Ris představuje účelně popřípadě substituovaný Ci_4alkyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylCi-4alkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroarylCi-4alkyl, popřípadě substituovaný heterocyklyl nebo popřípadě substituovaný heterocyklylCi4alkyl.
Pokud je zde používán termín „popřípadě substituovaný, pokud není specifisky definován, představuje takovou skupinu, jako je například halogen, chlor, brom nebo jod, hydroxyskupinu, hydroxyskupinou substituovaný Ci-iOalkyl, Ci10alkoxyskupinu, jako je například methoxyskupina nebo etoxyskupina, S (0)m-Ci-iOalkyl, kde m' je 0, 1 nebo 2, jako je methylthioskupina, methylsulfinyl- nebo methylsulfonylskupina, aminoskupina, mono- nebo disubstituovaná aminoskupina, jako je skupina NR4R5,
NHC(0)R4, C(O)NR4R5, C(O)OH, S(O)2NR4R5, NHS(O)2R2i, Ci-ioalkyl, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl nebo t-butyl, halogenem substituovaný Ci-ioalkyl, jako je CF3z popřípadě substituovaný aryl, jako je fenyl, nebo popřípadě substituovaný aralkyl, jako je benzyl nebo fenethyl, • 4 i / ··· · · · · * * ···· ·· ·· ·· ·· *· popřípadě substituovaný heterocyklyl, popřípadě substituovaný heterocyklylalkyl, popřípadě substituovaný heteroaryl, popřípadě substituovaný heteroaryllakyl, kde tyto arylové, heteroarylové nebo heterocyklylové skupiny mohou být substituovány jednou nebo dvakrát halogenem, hydroxyskupinou, hydroxysubstituovaným alkylem, Ciicalkoxylem, S (0) ra-Ci-iOalkylem, amino, mono a disubstituovaná aminoskupina, jako je ve skupině NR4R5, Ci-10alkyl nebo halogenem substituovaný Ci-iOalkyl, například CF3.
R2i představuje účelně Ci-4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heterocyklyl nebo heterocyklylCi-4alkyl.
Účelně farmaceuticky vhodné soli jsou odborníkovi v oboru dobře známé a zahrnují zásadité soli organických a anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, methansulfonová, ethansulfonová, octová, jablečná, vinná, citrónová, mléčná, oxalová, jantarová, fumarová, maleinová, benzoová, salicylová, fenyloctová a mandlová. Farmaceuticky vhodné soli těchto sloučenin vzorce (I) mohou být vytvořeny pomocí farmaceuticky vhodného kationu, jestliže substituentová skupina obsahuje karboxylovou část. Účelně farmaceuticky vhodné kationy jsou odborníkovi dobře známé a zahrnují alkalický kation, kation alkalické zeminy, amonný a kvartérní amoniový kation.
Následující termíny, které jsou v textu používané, znamenají:
• „halogen - všechny halogeny, tj. chlor, fluor, brom a jod.
• „Ci-ioalkyl nebo „alkyl - skupinu jak s přímým, tak s rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, pokud délka řetězce není omezena jinak. Mezi ně se zařazuje methyl, ethyl,. n-própyl, iso-propyl, n-butyl, sec18 ·· ·♦ «
····
• 9 99
9 9
9 9
butyl, úso-butyl, tert-butyl, n-pentyl apod.
• Termín „cykloalkyl je používán v případě cyklických radikálů, výhodně o třech až osmi atomech uhlíku a zahrnuje cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl apod., bez omezení na uvedené možnosti.
• Termín „alkenyl je zde používán ve všech případech radikálů s lineárním i rozvětveným řetězcem o 2 až 10 uhlíkových atomech, pokud délka řetězce není omezena jinak, a zahrnuje ethenyl, 1-propenyl, 2propenyl, 2-methyl-l-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl apod., bez omezení na uvedené možnosti.
• „aryl je fenyl a naftyl.
• „heteroaryl (samotný nebo v kterékoli kombinaci, jako je „heteroaryloxy nebo „heteroarylalkyl) je 5 až 10-členný aromatický systém kruhů, ve kterém jeden či více kruhů obsahuje jeden či více heteroatomů zvolených ze souboru zahrnujícího N, 0 nebo S, jako je například pyrrol, pyrazol, furan, thiofen, chinolin, isochinolin, chinazolinyl, pyridin, pyrimidin, oxazol, thiazol, thiadiazol, imidazol nebo benzimidazol, na které však výčet není omezen.
• „heterocyklyl (samotný nebo v kterékoli kombinaci, jako je „heterocyklylalkyl) je nasycený či částečně nenasycený 4 až 10-členný systém kruhů, ve kterém jeden či více kruhů obsahuje jeden či více heteroatomů zvolených ze skupiny N, 0 nebo S, jako je například pyrrolídín, piperídin, piperazin, morfolin, tetrahydropyran nebo imidazolin, na které však výčet není omezen.
• Termín „aralkyl nebo „heteroaralkyl nebo „heterocyklylalkyl je zde používán v případě, kdy značí Ci-ioalkyl, jak již byl vymezen výše, který je navázaný na aryl, heteroaryl nebo heterocyklylovou skupinu, která již byla definována výše, pokud není uvedeno jinak.
9 9 · • 99 · · · ·
9999 99
9
sulfinyl je oxid S(O) odpovídajícího sulfidu, termín „thio odpovídá sulfidu a termín „sulfonyl odpovídá plně oxidované skupině S(0)2.
Termín „kde dvě skupiny Ri (nebo dvě Y) mohou tvořit společně pěti- nebo sedmičlenný nasycený či nenasycený kruh je zde používán v případě, kdy značí vytvoření naftalenového kruhu nebo fenylu, který má částečně nenasycený kruh, jako je například C« cykloaíkenyl, tj. hexen nebo C5 cykloaíkenyl, tj . cyklopenten.
Mezi příklady sloučenin vzorce (I)patří:
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(2-chlorfenyl)-N' ' kyanguanidin
N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(2-chlorfenyl)-N''-kyanguanidin
N-(4-kyan-2-hydroxyfenyl)-Ν'-(fenyl)kyanguanidin N-(2-bromfenyl)-Ν'-(4-kyan-2-hydroxyfenyl)-N''-kyanguanidin
N-(4-kyan-2-hydroxyfenyl)-Ν'-(2,3-dichlrofenyl) -N' '-kyanguanidin
N-(2-bromfenyl)-N'-(4-kyan-2-hydroxy-3-propylfenyl)-N''-kyanguanidin
N-(2-bromfenyl)-Ν'-(4-kyan-2-hydroxy-3-isobutylfenyl) -N''-kyanguanidin
N-(2-bromfenyl)-Ν'-(3-brom-4-kyan-2-hydroxyfenyl) -N''-kyanguanidin
N- (4-kyan-2-hydroxy-3-propylfenyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl)N''-kyanguanidin
N-(3-brom-4-kyan-2-hydroxyfenyl)-N'-(2,3methylendioxyfenyl)-N''-kyanguanidin
N- (2-chlorfenyl)-Ν'-(4-kyan-2-hydroxy-3-propylfenyl)-N''-kyanguanidin
N-(2-bromfenyl)-Ν'-(4-kyan-2-hydroxymethoxykarbonylfenyl)N''-kyanguanidin.
·· • · · * • ·« • · · • · · «3«· ♦· ·· ·· • · · • · ··· • « · · · • · · · «· ·» ·· ·· • · · · · · · ··· ··· • · ·· ··
Je známo, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou existovat jako stereoizomery, regioizomery nebo diastereoizomery. Tyto sloučeniny mohou obsahovat jeden či více asymetrický atomů uhlíku a mohou existovat v racemické a opticky aktivní formě. Všechny tyto sloučeniny jsou zahrnuty do přítomného vynálezu.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny syntetickými postupy, z nichž některé jsou uvedeny na následujících schématech. Ve schématech uvedené syntézy jsou aplikovatelné pro přípravu sloučenin vzorce (I), které mají substituenty odlišné od R, Ri a arylových skupin, které reagují, za použití případných substituentů, jež jsou případně chráněny tak, aby se dosáhlo kompatibility při zde naznačených reakcích. Následující odstranění ochranných skupin v těchto případech potom poskytuje sloučeniny povahy obecně uvedené.jakmile se vytvoří jádro močoviny, lze připravit další sloučeniny tohoto vzorce pomocí, odborníkům dobře známé, standardní metody interkonverzace funkčních skupin. Pro ilustraci jsou na schématech znázorněny pouze sloučeniny vzorce (I).
Způsoby přípravy
Titulní sloučeniny mohou být syntetizovány z thiouroniové soli (2, schéma 1). R' představuje
- (RuRh) 7-Wi vazbu, jak je definována ve sloučenině vzorce (I) . V následujících ilustrativních schématech W představuje substituovaný fenyl.
Schéma 1 • ·
Thiouroniová sůl (2, schéma 1) může být připravena reakcí kyanamidu sodného s komerčně dostupným isothiokyanátem L· (Jestliže isothiokyanát není komerčně dostupný, je ho možno vyrobit pomocí reakce vhodného aminu a thiofosgenu v přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný.) Thiouroniová sůl(2) může být poté kondenzována s vhodně substituovaným anilinem v přítomnosti kondenzačního reagens jako EDC-HC1 nebo okyselena tak, aby vznikla kyanthiomočovina a potom se nechá reagovat.
Popřípadě 4 může být syntetizována reakcí komerčně dostupného (Aldrich Chem. Co.) difenylkyankarboimidatu (5, schéma 2) s aminem za vzniku meziproduktu, ofenylisomočoviny _6, která poté reaguje s vhodným substituovaným anilinem v přítomnosti trimethylhliníku pomocí Atwalsovy metody. (Atwal, K.S., Tetrahedron Lett., 35, 8085 (1994)). Sloučeniny, kde R' je alkyl, mohou být připraveny zahřáním s vhodně substituovaným alkylaminem, ale bez přítomnosti katalyzátoru.
• · ·> a
a) acetonitril, zahřátí b) AlMe3
Alternativně titulní sloučenina může být syntetizována pomocí chráněného ortho-substituovaného anilinu (8_, schéma 3, viz syntéza popsaná v provizorní US přihlášce USSN 60/020655, podané 27. června 1996, značka US zástupce číslo: P50467P; WO96/25157, podáno 22. srpna 1996, Widdowson a kol.( značka US zástupce číslo: P50324-1), a USSN 08/701 299,podáno 21. srpna 1996. (značka US zástupce číslo: P50324-2), které jsou součástí tohoto dokumentu formou odkazů.
Ortho-substituovaný anilin schéma 3) je nejprve chráněn (tj . pomocí vhodných protektivních skupin: tercbutyl dimethylsilyl, allyl, benzyl, MOM apod.) reakcí ortho-substituovaného anilinu s vhodným alkyl- nebo silylhalogenidem v přítomnosti vhodné zásady (tj. uhličitanu česného, uhličitanu draselného nebo imidažolu) v aprotickém rozpouštědle. Chráněný ortho-substituovaný anilin může být také syntetizován z ortho-substituovaného ·« 9 9 » · « » · · · · nitrobenzenu (9) pomocí reakce s chráněnou skupinou za podmínek odborníkovi v oboru dobře známých (viz Green, T., Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, 1981) . Tato chráněná ortho-substituovaná nitrosloučenina je poté redukována na odpovídající anilin pomocí SnCl;v EtOH nebo popřípadě pomocí H2/Pd nebo LiAlH4 v aprotickém rozpouštědle.
Schéma 3
a)Alkyl- nebo silylhalogenidid, zásada b) redukční agens
Tento chráněný ortho-substituovaný anilin (8.) může poté být konvertován na isothiokyanát pomocí thiofosgenu a poté reagován s anionem ZNH', (vytvořený reakcí ZNH2 se zásadou, jako je NaH). Z je, jak bylo definováno ve sloučeninách vzorce (I) . Výsledný thioanion může potom být alkylován pomocí alkylačního agens, jako je například methyljodid. Výsledkem reakce je thioimidát, jako je 10 (schéma 4).
Schéma 4
a)ClCSCl, NaHCO3 b) ZNH” c) Mel
Thioimidát (10, schéma 5) může být přeměněn na titulní sloučeninu 4_ pomocí reakce s amin R'NH2. Tato reakce může být akcelerována přidáním kovové soli s vysokou afinitou k síře, jako je například oxid rtuťnatý nebo octan stříbrný, nebo oxidací síry dimethyloxiranem za vzniku lépe odštěpitelné skupiny. Nakonec je chránící skupina fenolu odstraněna standardními metodami za vzniku titulní sloučeniny 4_.
Schéma 5
• · • · 4 · • 4 4 ♦ · ·
4«
4·· 4· ·· r ·· · • 4 4 4
4 4 4 4 4 ·
4 · ·
a)R'NH2 b)odstranění chránící skupiny
Alternativně titulní sloučenina může být syntetizována reakcí chráněného karbodiimidu (11, schéma 6) s anionem NHZ (vytvořený reakcí NH2Z se zásadou, jako je NaH) nebo neutrální látkou NH2Z (Z=CN) a terciálním aminem jako bází jako je Hlinigova zásada (diisopropylethylamín), triethylamin, triisopropylethylamin, N,N-dimethylbenzylamin nebo N,N -dimethylisopropylamin. Reakce probíhá za podmínek, kdy nukleofilní agens je v přítomno ve velkém rozsahu a reakční čas je co možná nej kratší. Konec reakce je pečlivě monitorován a je ihned následován odstraněním chránící skupiny. Ostatní zde uvedené zásady vhodné pro použití jsou například sekundární aminy, jako je pyridin, aminosubstituované pyridinové deriváty. Mezi vhodná rozpouštědla, když Z je kyanoskupina, patří zde různá aprotická rozpouštědla, jako je acetonitril, halogenovaná rozpouštědla, jako je chloroform a methylenchlorid, ethylglykol-dimethylether (monoGLYME), dioxan, DMF a DMSO nebo jejich směsi, nejlépe acetonitril. Jak odborník zjistil, limitujícím faktorem při použití těchto rozpouštědel je rozpustnost kyanoderivované sloučeniny. U sloučenin, kde Z je jiná skupina než kyanoskupina, i když aprotická rozpouštědla jsou výhodná, odborník v oboru zjistil, že mohou být použita jiná vhodná rozpouštědla například alkoholy.
Reakční teplota (kde Z je kyanoskupina) je s výhodou asi od -10 °C až po 100 °C, výhodněji od asi 10 °C až po zhruba 50 °C, nejvýhodněji okolo pokojové teploty, tj. 20 °C až 30 °C.
Chráněná R''·skupina může být účelně zbavena chránící složky pomocí známých technik. Nejvhodnější technikou fr fr • · »··· fr* • frfrfr • fr · 9 9 • 99 ·9 ·
9 9 9 · • 99 odstraňující chránící skupiny je deallylace katalyzovaná palladiem (0), když je chránící složkou allylový derivát.
Schéma 6
R1
a)
ArNHSOo b)
ZNH- (ZNH2+NaH) ZNH2HC1 pro Z=OH c pro Z=OR, ZNH2 a NR3
COOEt, CHO, RNHSO2, pro Z=CN d) odstranění chránící složky
Karbodimid 11 je připraven z thiomočoviny (12a, schéma 7) reakcí s fosgenem a terciárním aminem jako zásadou nebo z thimočoviny (12a) nebo močoviny (12b) reakcí s trifenylfosfinem, chloridem uhličitým a triethylaminem.
Karbodimid může být také připraven reakcí thiomočoviny (12b)s přebytkem, jako nejméně 2 ekvivalentů methansulfonylchloridu a terciárního aminu jako zásady, jako je Hůnigova zásada (diisopropylethylamin), triethylamin, triisopropylethylamin, N,N-dimethylbenzylamin nebo N, N-dimethylisopropylamin, nejlépe triethylamin. Při reakci může být použito jakékoli halogenované rozpouštědlo, jako je methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlorethylen atd. Vhodná reakční teplota je asi od -30 °C až po asi 80 °C, výhodněji od -10 °C až přibližně po 50 °C, nej výhodněji od asi 0 °C až zhruba po pokojovou teplotu, viz Fell a • » » ▼ ··· · ···· ♦ ·· · I · 444 · 4 4 4 · · · ··· ·«···« 4 9 t 4 4 4 4 4 4 4 · * * ·
Coppola (Fell,J.B., Coppola,J.B., Syn. Communications 25, 43, (1995).
Schéma 7
a)
Et3N
fosgen, Et3N, b) Ph3P,
CC14, Et3N,
MsCl,
Thiomočovina nebo močovina jsou syntetizovány podle popisu uvedeného v provizorní US přihlášce USSN 60/020655 podané 27. června, 1996, značka US zástupce číslo: P50467P a značka US zástupce číslo: P50324-2, které jsou zahrnuty v odkazech. Thiomočovina (12a, schéma 8) může být také připravena reakcí chráněného ortho-substituovaného anilinu a dvou ekvivalentů vhodné zásady, jako je NaH, KH, hydrid vápenatý, a reakcí tohoto aniontu s komerčně dostupným isothiokyanátem (Wi-NCS, kde Wi je jak bylo definováno pro sloučeninu vzorce (I)). Reakce může probíhat v jakémkoli vhodném aprotickém rozpouštědle nebo halogenovaném rozpouštědle, nejlépe v dimethylformamidu. Vhodná reakční teplota je asi od -10 °C až po zhruba 50 °C.
Pokud není požadovaný isokyanát komerčně dostupný, pak může být připraven reakcí odpovídajícího anilinu • · • 99 ♦ · 9
9 9 * * · · • 99 · 99·· • · · 9 · 9 9 · • · « 9 9 9 9
9 99 99 9 9 99
I · 9 999
Β · · · s thiofosgenem a vhodnou zásadou, jako je hydrogenuhličitan sodný.
Schéma 8
zásada b)R'NCS
Dalším aspektem tohoto vynálezu jsou nové sloučeniny vzorce (II),
Wi-N=C=N-W (II), kde W a W2 jsou definovány stejně jako pro sloučeninu vzorce (I) a W obsahuje chráněnou nebo nechráněnou skupinu R (R''), jak je definováno i pro sloučeninu vzorce (I).
Dalším aspektem uvedeného patentu jsou nové sloučeniny vzorce (III),
Wi-NH-C(S)-NH-W (III), kde W a Wi jsou definovány stejně jako pro sloučeninu vzorce (I) a W obsahuje chráněnou nebo nechráněnou skupinu R (R''), jak je definováno i pro sloučeninu vzorce (I).
Také chráněná (R) verze sloučenin vzorce (I)je zahrnuta do rozsahu tohoto vynálezu.
Je zjištěno, že guanidinová funkce může mít mnoho různých tautomerů, jako je Wi-N-C (=NZ) -NW, ZN=C (NWT) -NW, Wi-NC(=NW)-NZ, které jsou všechny zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.
Farmaceuticky vhodné soli sloučenin vzorce (I)mohou být
• · · to ·· • to · » to *
9Q · ·· · ·
77? « · · « ♦ · • · · · · ···* ·· * * vyrobeny známým způsobem, například zpracováním s vhodným množstvím kyseliny nebo zásady v přítomnosti vhodného rozpouštědla.
V příkladech jsou všechny teploty uvedeny ve stupních celsia (°C). Hmotnostní spektra bylo stanovena pomocí VG Zab hmotnostního spektrometru, který využívá kombinování rychlými atomy, pokud není uvedeno jinak. Έ-NMR (dále jen „NMR) spektra byla měřena při 250 MHz nebo 400 MHz pomocí Brukerova AM 250 nebo AM 400 spektrometru. Používané zkratky jsou: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, m=multiplet a br znamená široký signál. Sat. znamená nasycený roztok, equiv. označuje velikost molárního ekvivalentu reagencie v poměru k základnímu reaktantu.
Mžiková chromatografie probíhá na Merck silikagelu 60 (230-400 mesh).
Příklady přípravy vynálezu
Vynález nyní bude popsán následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a nejsou limitující pro rozsah tohoto vynálezu. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních celsia. Uvedená rozpouštědla jsou maximálně dostupné čistoty a všechny reakce probíhají za nevodných podmínek pod argonovou atmosférou, pokud není uvedeno j inak.
Příklad 1
Příprava N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-N'-(2-chlorfenyl)-N'kyanguanidinu
a)Sodná sůl N-(2-chlorfenyl)-N''-kyanthiomočoviny
Sodík (1,64 g, 71,3 mmol) byl rozpouštěn v ethanolu dokud nenastala evoluce všeho plynu. Kyanamid (1,685 g, 40 mmol) byl potom přidán. Reakční směs byla míchána po dobu 15 • · • · · · • · · · • · · · · · • * • · · · minut a byl přidán 2-chlorfenylisothiokyanát (7,21 g, 42,66 mmol) a směs byla nechána 6 hodin pod refluxem. Reakční směs byla ochlazena a zředěna methylenchloridem. Bílý pevný precipitát byl odfiltrován a vysušen tak, aby se dostala sodná sůl N-(2-chlorfenyl)-N''-kyanthiomočoviny (8,26 g,
87,5 %) . MS(ES+)m/e 210,212 [M+H] + .
b) N-(2-Hydroxy-3-nitrofenyl)-N'-(2-chlorfenyl)-N'' kyanguanidin
K míchanému roztoku sodné soli N-(2-chlorfenyl)-N'' kyanmočoviny (243 mg, 1 mmol) a 2-hydroxy-3-nitro anilinu (156 mg, 1 mmol) v 2 ml suchého DMF byl přidán EDC hydrochlorid (384 mg, 2 mmol) pod Ar a reakční směs byla míchána po 4 dny. Reakční směs rozdělena mezi EtOAc a IN HCI a organické extrakty byly promyty vodou a solným roztokem. Po vysušení (Na2SO4) a odpaření rozpouštědla při nízkém tlaku byl izolován červený olej. Chromatografií (silikagel, 3 % aceton/CHCl3) byla získána jasně žlutá pevná látka(30 mg, 9 %), která serekrystalizovala z tbutylmethyletheru na sloučeninu uvedenou v nadpise. XH NMR(400 MHz, CDC13) δ 10,93 (s, 1H) , 8,53 (s, 1H) , 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,38-7,50 (m,
2H) , 7,22 (s, 1H) , 7,08 (t, 1H) , IČ (KBr) 2181 cm'1; MS (ES’ )m/e 330 [M-H]’; teplota tání 163 až 164 °C.
Příklad 2
Příprava N-(2-hydroxy-4-kyanfenyl)-Ν'-(2-bromfenyl)-N''kyanguanidinu
a) l-Allyloxy-5-kyan-2-nitrobenzen Směs 5-kyan-2-nitrofenolu (3,0 g, 18,9 mmol), allylbromidu (1,82 ml, 21,0 mmol) a uhličitanu česného (7,39 g, 22,7 mmol) v DMF (20 ml) byla míchána za teploty místnosti po 18 hodin pod Ar. Reakční směs byla rozdělena • 9 ·
mezi t-butyl-methylether a vodu. Vrstvy byly odděleny a vodná složka byla extrahována (3x). Kombinované organické extrakty byly dvakrát promyty vodou, potom solným roztokem vysušeny MgSO4 a filtrovány. Po odpaření rozpouštědla při sníženém tlaku vznikla sloučenina uvedené v nadpise (3,89 g, 100 %) . NMR(400 MHz, CDC13) δ 7,87 (d, J = 8,5 Hz,
1H) , 7,35 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1, 2 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,02 (m, 1H) , 5,52 (d, 1H) , 5,43 (d, 1H) , 4,73 (d, J = 3,6 Hz, J = 1,2 Hz, 2H) .
b)2-Allyloxy-4-kyananilin
Směs l-allyloxy-5-kyan-2-nitrobenzenu (3,6 g, 17,46 mmol) a chloridu cesnatého (19,7 g, 87,3 mmol) byla míchána v ethanolu (100 ml) přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku. Reakčni směs byla rozdělena mezi 5 % NaHCO3 a ethylacetát. Směs byla filtrována k odstranění soli cínu a voda byla dále extrahována ethylacetátem (4x). Kombinované organické fáze byly promyty vodou a solným roztokem a vysušena MgSO4. Po odstranění rozpouštědla při sníženém tlaku vznikla hnědá pevná látka (2,82 g), která byla rekrystalizována z tbutylmethyletheru a hexanu k získání sloučeniny uvedené v nadpise (2,63 g, 93 %) . MS(ES+) m/e 175 [M-H]+; MS (ES) m/e 173 [M-H]'.
c) N-(2-Allyloxy-4-kyanfenyl)-Ν'-(2-bromfenyl)-thiomočovina
Natriumhydrid (66 % olejová disperze, 240 mg, 6,0mmol), předem promyt hexanem, v DMF (10 ml) byl přidán při 0 °C k 2-allyoxy-4-kyananilinu (522 mg, 3 mmol) v DMF (1,5 ml). Reakčni byla míchána po dobu 15 minut při teplotě 0 °C pod Ar. Po kapkách byl přidán 2-bromfenylisothiokyanat při 0 °C a reakčni směs byla míchána po 1 hodinu při teplotě • · ·· ·· - .
• · · · ♦ · · ··· · ···· « · ♦·· ·· · • · « · · ♦ · «·»· ·· · · · · přidáním 0,5 M byla extrahována místnosti. Reakce byla ukončena dihydrogenfosfátu sodného. Směs ethylacetátem, promyta vodou a vysušena síranem sodným. Surová pevná látka byla rekrystalizována z methanolu k získání sloučeniny uvedené v nadpisu, jako bílé pevné látky (911 mg, 78 %). MS(ES+) m/e 388, 390 [M-H]+.
d) N-(2-Allyloxy-4-kyanfenyl)-N'-(2-bromfenyl)-karbodiimid
K promíchávanému roztoku N-(2-allyloxy-4-kyanfenyl)
-N'-(2-bromfenyl)-thiomočoviny (900 mg, 2,32 mmol) a triethylaminu (1 ml, 6,95 mmol) v methylenchloridu byl přidán po kapkách při 0 °C methansulfonylchlorid (360 μΐ, 4,64 mmol) pod Ar. Reakční směs byla míchána 15 minut při teplotě 0 °C a TLC (thin layer chromatography tenkovrstevná chromatografie, dále jen TLC) prokázala nepřítomnost počátečních reaktantů. Reakční směs byla chromatografována na silikagelu eluovaním methylenchloridem, čímž se dostala výsledná sloučenina ve formě žluté pevné látky (1,2 g, >100 %) . Tento produkt byl poté použit v následující reakci bez dalšího čištění.
e) N-(2-Allyloxy-4-kyanfenyl)-N'-(2-bromfenyl)kyanguanidin
K promíchávané směsi kyanamidu (560 mg, 13,33 mmol)
Hunigovy zásady (2,6 ml) v acetonitrilu byl přidán roztok N-(2-allyloxy-4-kyanfenyl)-Ν'-(2-bromfenyl)karbodiimidu (600 mg, 1,69 mmol) v acetonitrilu (30 ml) po kapkách. Reakční směs byla míchána 15 minut, potom bylo odpařeno rozpouštědlo při sníženém tlaku a zbytek byl hydrolyzován 0,5 M dihydrogenfosfátem sodným. Ethylacetátové extrakty z vodné směsi byly promyty 0,5 M dihydrogenfosfátem sodným a solným roztokem. Po vysušení (MgSO4) byla směs filtrována a odpařena při sníženém tlaku tak, aby vznikla surová hnědá ·
• 9 • 9 9 9 9
9··
9 9 9 9 · ·
I 9 9 » 9 9 • 9 9 « •
·· * sloučenina (500 mg). Tato surová sloučenina byla chromatografována na silika gelu (50/50 ethylacetat/hexan) tak, aby se dostala výsledná sloučenina (455 mg, 95 %). MS(ES-) m/e 394, 396 [M-H]~.
f) N-(4-Kyan-2-hydroxyfenyl)-N'-(2-bromfenyl)-N''kyanguanidin
K promíchávané směsi N-(2-allyloxy-4-kyanfenyl)-N'-(2bromfenyl)kyanguanidinu (100 mg, 0,25 mmol) a borohyridu sodného (20 mg, 0,52 mmol) v THF (3 ml) byl při teplotě místnosti přidán tetrakistrifenylfosin palladium (0) (21 mg, 7 mol %). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti dokud TLC neprokázala absenci počátečních reaktantů. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a 0,5 M dihydrogenfosfát sodný. Po vysušení pomocí MgSO4 byla směs filtrována a odpařena při sníženém tlaku k získání surové výsledné sloučeniny ve formě hnědé pevné látky (100 mg). Produkt byl chromatografován sloupcovitou chromatografií na silikagelu, při eluování 5% methanolem/chloroformem k získání výsledné sloučeniny jako žluté pevné látky(64 mg), která byla rekrystalizována z chloroformu (42 mg, 47 %). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 10,93 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,74 (s, 1H) , 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7, 8 Hz, 2H), 7,50-7,42 (m, 2H) , 7,30-7,26 (m, 2H), 7,17(s, 1H), 7,08(t, 1H) , IČ(KBr) 2224, 2193 cm-1; MS (ES-) m/e 354, 356 [M-H] MS(ES+) m/e 356, 358 [M+H]+; teplota tání 175 až 176 °C.
Příklad 3
Příprava N-(4-kyan-2-hydroxyfenyl)-Ν'-(fenyl)-Nz'kyanguanidinu
a) 5-Kyan-l-methoxymethoxy-2-nitrobenzen ·9 • 9 9 9
99 »
» · · 9 99
9
9999 99
Hydrid sodný (60% olejové disperze, 260 mg,
6,5 mmol), který byl dříve promyt v hexanu, v THF (5 ml), byl při teplotě místnosti po kapkách přidán k 5-kyan-2-nitro-fenolu (978 mg, 5,96 mmol) v THF (10 ml). Roztok se zbarvil světle oranžově a vytvořil se v něm velký precipitát. Po 15-ti minutovém promíchání při teplotě místnosti byl k míchané suspenzi po kapkách přidán brommethylmethylether. Tato reakční směs byla ještě míchána 18 hodin při teplotě místnosti. Žlutá směs pak byla rozdělena mezi t-butyl-methylether a vodu. Vodná složka byla extrahována (3x) a promyta 5% hydrogenuhličitanem sodným (4x) a potom solným roztokem. Potom byla vysušena pomocí MgSO4, filtrována a odpařena při sníženém tlaku k získání světle žluté pevné látky (1,05 g, 85 %).
NMR(400 MHz, CDC13) δ 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J = 8,4 Hz, J = 1,5 Hz, 1H) , 5,34 (s, 2H) , 3,55 (s, 3H) .
b) 4-Kyan-2-methoxymethoxyanilin Směs 5-kyan-l-methoxymethoxy-2-nitrobenzenu (0,5 g, 2,4 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,05 g) v ethylacetátu (50 ml) byla míchána při teplotě místnosti při 100 kPa ve vodíku po dobu 72 hodin. Směs byla filtrována přes Celit k odstranění palladia a zbytek byl chromatografován na silikagelu (eluován 25% ethylacetátem/hexanem) k získání výsledné sloučeniny uvedené v nadpise (250 mg, 58 %).
MS(ES + ) m/e 179 [M+H] + .
c) N-(4-Kyan-2-methoxymethoxyfenyl) -N' -(2-fenyl)-N''kyanguanidin
44
4 ♦ · · ·
4444 44
Postup je shodný s postupem uvedeným v příkladech 1(c) až l(e), kromě náhrady fenylisothiokyanátem
2bromfenylísothiokyanátu a náhrady 2-methoxymethoxy-4-kyananilinem 2-allyloxy-4-kyananilinu. Titulní sloučenina byla připravena v 24% výtěžku. IČ (KBr) 2226, 2198 cm“1;
MS (ES“) m/e 320 [M-H] “.
d) N-(4-Kyan-2-hydroxyfenyl)-Ν'-(fenyl)-N''-kyanguanidin
Sloučenina příkladu 2(b) (47 mg, 0,146 mmol)byla rozpuštěna v ethylacetátu (20 ml), upravena pomocí 6N HC1 (10 ml) a míchána při teplotě místnosti po tři hodiny.
Potom 6N HC1 (5mL) bylo přidáno a neustále mícháno po více než dvě hodiny. Směs byla zředěna ethylacetátem a solným roztokem a vodná složka byla dále extrahována ethylacetátem (5x) . Kombinované organické složky byly vysušeny síranem sodným a odpařena ve vakuu tak, aby se dostala požadovaná sloučenina (64 mg), která byla rekrystalizována z t-butyl-O-methyletheru. Získala se bílá pevná sloučenina (2 mg, 5 %) . XH NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 9,70 (s, 1H) , 9,12 (s, 1H) , 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,49 (dd, J = 1,2 Hz, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,36 (m, 4H) , 7,18 (m, 1H) ; IČ (KBr) 2233, 2192 cm“1; MS(ES+) m/e 278 [M+HJ+;
MS (ES“) m/e 276 [M-H]'; teplota tání 270 až 271 °C.
Příklad 4
Příprava N-(4-kyan-2-hydroxyfenyl)-N'-(2,3-dichlorfenyl)N''-kyanguanidinu
Postup je shodný s postupem jako je uveden v příkladech l(a) až l(e), kromě náhrady dichlorfenylisothiokyanátem
2, 3236 • ··· • · 4 • · « bromfenylisothiokyanátu. Titulní sloučenina byla připravena v 17% výtěžku. IČ (KBr) 2231, 2197 cm1; MS (ES + ) m/e 346,
348, 350 [M+H]+; MS (ES) m/e 344, 346, 347, 348 [M-H] teplota tání 155 až 156 °C.
Příklad 5
Příprava N-(2-bromfenyl)-N'-(4-kyan-2-hydroxy-3propylfenyl)-N''-kyanguanidinu
a) 2-Amino-5-kyan-6-prop-l-en-3-ylfenol
Sloučenina vyrobená v 2(b)(1,88 g, 1,29 mmol) byla zpracována N,N-dimethylanilinem (20 ml) pod Ar a byla udržována 3,5 hodiny při 175 °C (teplota olejové lázně). Roztok byl odpařen ve vakuu a zbytek byl rekrystalizován z methyl-t-butyletheru 10 až 20% methylenchloridem a hexanem, čímž se získala výsledná titulní sloučenina jako čistá pevná látka (1,67 g, 89 %). MS(ES+) m/e 175 [M+H]+; MS (ES) m/e 173 [M-H].
b) 2-Amino-5-kyan-6-propylfenol
Směs 2-amino-5-kyan-6-prop-l-en-3-ylfenolu (0,5 g, 2,4 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,05 g) v ethylacetátu (50 ml) byla míchána při teplotě místnosti při 100 kPa ve vodíku po dobu 2 hodin. Směs byla filtrována přes Celit k odstranění palladia a filtrát byl odpařen při sníženém tlaku, čímž se dostane narůžovělé bílá pevná výsledná titulní sloučenina (1,2 g, 78 %) . MS (ES + ) m/e 177 [M+H]+; MS (ES) m/e 175 [M-H]’.
c) N-(2-Bromfenyl)-Ν'-(4-kyan-2-hydroxy-3-propylfenyl)-N''37
• · ·· • · • ··· • · · • · « • · kyanguanidin
Podle postupu z příkladu 2(a) až l(e), kromě náhrady 2-amino-5-kyan-6-propylfenolem za 2-kyan-2-nitro-fenol se dostala titulní sloučenina v celkovém výtěžku 37%. H NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 9,72 (s, IH) , 9,45 (s, IH) , 8,66 (s IH), 7,71 (d, J = 7,0 Hz, IH) , 7,56 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 7,45 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, IH) , 7,26 (t, IH) , 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 1,55 (hexet, J = 7,6 Hz, 2H) , 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; IČ(KBr) 2224, 2184 cm'1; MS(ES+) m/e 398, 400 [M+H]+; MS (ES”) m/e 369, 398 [M-H]”.
Příklad 6
Příprava N-(4-kyan-2-hydroxy-3-propylfenyl)-Ν'-(2,3-dichlorfenyl) -Nz '-kyanguanidinu
Podle postupu z příkladu l(b) až 1 (e), kromě náhrady 2,3-dichlorfenylisothiokyanatem za
2-bromfenylisothiokyanat a náhrady 2-allyloxy-4-kyan-3 -propylanilinem za 2-allyloxy-4-kyananilin se dostala titutlní sloučenina v celkovém výtěžku 7%. IČ(KBr) 2236, 2182 cm”1; MS(ES+) m/e 388, 390, 391 [M+H]+; MS (ES”) m/e 386 388, 390 [M-H]”; teplota tání 143 až 147 °C.
Příklad 7
Příprava N-(2-chlorfenyl)-Ν'-(4-kyan-2-hydroxy-3propylfenyl)-M''-kyanguanidinu
Podle postupu z příkladu 1(b) až l(e), kromě náhrady 2-chlorfenylisothiokyanatem za
2-bromfenylisothiokyanat a náhrady 2-allyloxy-4-kyan-3 » ··
A · • A·· • · «
A A <
-propylanilinem za 2-allyloxy-4-kyananilin se dostala titutlní sloučenina v celkovém výtěžku 26%. IČ(KBr) 2225, 2187 cm'1; MS(ES+) m/e 354, 356 [M+H]+; MS (ES') m/e 352, 354 [M-H]'; teplota tání 159 až 160 °C.
Příklad 8
Příprava N-(2-bromfenyl)-N' -(4-kyan-2-hydroxy-3-isobutylfenyl)-Nx z-kyanguanidinu
Podle postupu z příkladu 4(a) až l(c), kromě náhrady 3-brom-2-methyl-l-propenem za allylbromid se dostala titutlní sloučenina v celkovém výtěžku 16%. IČ (KBr) 2231, 2189 cm'1; MS (ES+) m/e 412, 414 [M+H]+; MS (ES') m/e 410, 412 [M-H] .
Příklad 9
Příprava N- (2-bromfenyl) -Ν'- (3-brom-4-kyan-2-hydroxy--3-isobutylfenyl)-Nz'-kyanguanidinu
a) 2-Brom-3-hydroxy-4-nitrobenzonitril
K roztoku 3-hydroxy-4-nitrobenzonitril 3,03 g, 18,4 mmol) v methylenchloridu (660 ml) byl přidán hexamethylentetraamin s tribromovodíkem (1:1) (9,91 g, 26,0 mmol) . Výsledný roztok byl míchán po dobu jednoho týdne při teplotě místnosti. Reakční směs byla okyselena pomocí IN HCI a potom extrahována pomocí 1/1 směsy EtOAc/hexan. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny MgSO4 a přefiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno a výsledný zbytek byl chromatografován na silikagelu (50/50: EtOAc/hexan) tak, aby se dostal výsledný produkt (1,47 g, 35,0 %) .
MS (ES) m/e 241, 243 [M-H]'.
·· ♦· ·« ·» • » · * · » · ί ·· · ·«·· • · ♦·· »· · • · · · · · · • ••4 ·· ·· ♦· ··
4 4 ·
4 4 ·
444 444
4
4 4·
b) N-(2-bromfenyl)-Ν'-(3-brom-4-kyan-2-hydroxyfenyl)-N' ' kyanguanidinu
Podle postupu z příkladu 2(a) až l(e), kromě náhrady 2brom-3-hydroxy-4-nitrobenzonitrilem za 5-kyan-2-nitrfenol. Výsledná sloučenina byla připravena jako bělavá pevná látka (44% po chromatografií, 15% po rekrystalizací). NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 10,66 (s, 1H) , 9,56 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,487,41 (m, 3H) , 7,26 (t, 1H) ; IČ(KBr) 2228, 2186 cm”1;
MS(ES+) m/e 434, 436, 438 [M+H]+; MS (ES”) m/e 432, 434, 436 [M-H]”; teplota tání 142 °C.
Příklad 10
Příprava N-(3-brom-4-kyan-2-hydroxyfenyl) -Ν'-(2,3methylendioxyfenyl)-N''-kyanguanidinu
Podle postupu z příkladu 8(a) až l(b), kromě náhrady methy1endioxyfenylisothiokyanatem za 2-bromfenylisokyanát se dostala titutlní sloučenina v celkovém výtěžku 14%. IČ (KBr) 2230, 2196 cm1; MS(ES+) m/e 400, 402 [M+H]+; MS (ES) m/e 398, 400 [M-H]'; teplota tání 164 až 165 °C.
Příklad 11
Příprava N-(2-bromfenyl)-N'-(4-kyan-2-hydroxy-3-methoxykarbonylfenyl)-N''-kyanguanidinu
a) Methyl-2,6-dihydroxybenzoat
Roztok 80% NaH (10,00 g, 333,3 mmol) v DMF (45 ml) byl
··> *·* • · ·· ·· ochlazen na 0 °C pod Ar. K této směsi byla pomalu během 45 minut přidána 2,6-dihydroxybenzoová kyselina (48,88 g,
317.1 mmol) v DMF (50 ml). Roztok byl míchán 45 minut a potom byl během 20 minut přidán Mel (21,0 ml, 337 mmol) . Výsledný roztok byl míchán po 70 hodin při teplotě místnosti. Směs byla zředěna methylenchloridem a filtrována přes vrstvu silikagelu s použitímmethylen chloridu jako promývacího media. Rozpouštědlo bylo odpařeno na požadovaný produkt (35, 22 g, 66,1 %) . 3H NMR(250 MHz, DMSO d6) δ 9,91 (s, 2H), 7,09 (t, J = 1,2 Hz, J = 2,5 Hz, 1H) , 6,37 (d, J =
1.1 Hz, 2H) , 3,78 (s, 3H) .
b) Methyl-2-benzyloxy-6-hydroxybenzoat
Ke směsi methyl-2,6-dihydroxybenzoatu (20,00 g, 118,9 mmol) v DMF (100 ml) byl přidán pod Ar 80% NaH (3,9144 g, 130,5 mmol) a potom také benzylbromid (25,5 ml, 214,5 mmol) . Roztok byl zahřán na 70°C po 20 hodin. Směs byla potom ochlazena přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahována EtOAe, vysušena ,MgSO4 a přefiltrována. Roztok byl odpařen a výsledná pevná látka byla chromatografována na silikagelu (95/5:hexan/EtOAc) na požadovaný produkt (16,71 g, 54,4 %). MS (ES”) m/e 257 [M-H]”.
c) Methyl-2-benzyloxy-6-kyanbenzoat
Roztok methyl-2-benzyloxy-6-hydroxybenzoatu (2,730 g,
10.6 mmol) v methylenchloridu (28,5 ml) byl při 0 °C pod Ar spracován s N-fenyltrifluormethansulfonimidem (4,5424 g,
12.7 mmol) a triethylaminem (1,62 ml, 11,6 mmol). Reakční směs byla zahřáta na teplotu místnosti a míchána 14 hodin. Roztok byl potom rozředěn diethyletherem a promyt vodou, 5% hydroxidem sodným a solným roztokem. Organická vrstva byla ·· ·· ·« ·· ♦» • · · · · · · ···· ······· · · ···· · · · * »** β» · · vysušena MgSO4 a přefiltrována. Roztok byl odpařen na surový trifluoromethylsulfonát (4,476 g, 108 %) . Ή NMR(250 MHz, CDClj) δ 7,35 (m, 6H), 6,95 (m, 2H) , 5,16 (s, 2H) , 3,94 (s, 3H) . Surový trifluoromethylsulfonát byl rozpuštěn v DMF (23 ml) a zpracován tetrakistrifenylfosfinem palladiem [0] (0,3036 g, 0,260 mmol)a Zn(CN)2 (1, 1027 g, 9,39 mmol). Směs byla zahřívána na 80°C kolem 10 hodin. Potom byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a vylita do roztoku nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována EtAc, vysušena MgSO4 a přefiltrována. Roztok byl odpařen a výsledný zbytek byl chromatografován na silikagelu (80/20:hexan/EtOAc) na požadovaný produkt (2,20 g, 78 % ve dvou krocích) . TH NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,5-7,2 (m, 8H) , 5,19 '(s, 2H) , 4,00 (s, 3H) .
d) Příprava methyl-6-kyan-2-hydroxybenzoatu
K roztoku methyl-2-benzyloxy-6-kyanbenzoatu (10,0 g, 37,4 mmol) v EtOAc (330 ml) bylo přidáno pod Ar 10% Pd na uhlí (4,72 g). Reakční nádoba byla propláchnuta vodíkem a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře při tlaku balónku . Po třech hodinách byla reakční směs propláchnuta Ar a roztok byl přefiltrován přes Celíte. Rozpouštědlo bylo odpařeno na výsledný požadovaný produkt (6,12 g, 92,2 %) . Vypočtená hodnota pro C9H7NO3: C, 61,02, H, 3,98, N, 7,91,nalezeno C, 60,74, H, 3,99, N,
7,65.
e) Příprava methyl-6-kyan-2-hydroxy-3-nitrobenzoatu
Ke směsi methyl-6-kyan-2-hydroxybenzoatu (1,1428 g, 6,45 mmol) v anhydridu kyseliny octové(21 ml) byla při 0 °C po kapkách přidána koncentrovaná kyselina dusičná (0,41 ml,
6,44 mmol). Směs byla zahřána na teplotu místnosti během doby, během ktreré všechny výchozí reaktanty nerozpustily. Roztok byl míchán po 36 hodin a potom přelit do vody a extrahován EtOAc. Spojené organické vrstvy byly vysušeny MgSO4 a přefiltrovány. Rozpouštědlo bylo odpařeno a výsledný tuhý zbytek ehromatografován na silikagelu (70/30/1:hexan/EtOAc/HOAc) na požadovaný produkt (0,50 g,
35,7 %) . MS (ES”) m/e 221 [M-H]'.
f) Methyl-3-amino-6-kyan-2-hydroxybenzoat
K roztoku methyl-6-kyan-2-hydroxy-3-nitrobenzoatu (402 mg, 1,81 mmol) v EtOAc (40 ml) bylo přidáno pod Ar, 10% Pd na uhlí (0,23 g). Reakční nádoba byla propláchnuta vodíkem a reakční směs byla míchána při teplotě místnosti ve vodíkové atmosféře při tlaku balónku. Po dvou hodinách byla reakční směs propláchnuta pomocí Ar a roztok byl poté přefiltrován přes Celíte. Rozpouštědlo bylo odpařeno na požadovaný produkt (334 mg, 96,0 %) . MS (ES') m/e 192 [M-H].
g) N-(2-Bromfenyl)-Ν'-(4-kyan-2-hydroxy-3methoxykarbonylfenyl)-N''-kyanguanidin
Podle postupu z příkladu 2(a) až l(e), kromě náhrady methyl-3-amino-6-kyan-2-hydroxybenzoatem za 5-kyan-2-nitrofenol se dostala titutlní sloučenina v celkovém výtěžku 19%. NMR(400 MHz, DMSO d6) δ 11,08 (s, 1H) , 9,69 (s, 1H) ,
8,89 (s, 1H) , 7,79 (d, J = 8,40 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,28 (t, 1H); IČ (KBr) 2228, 2186 cm1 IČ (KBr) 2225, 2177 cm1; MS (ES) m/e 412, 414 [ΜΗ]“; teplota tání 210 až 211 °C.
Způsob léčby
Sloučeniny vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky vhodné ·«··»·· · · ···«·· *« · j> ·· ·» soli mohou být použity při výrobě léků s profylaktickým i terapeutickým účinkem. Jak pro člověka tak i ostatní savce trpící libovolným chorobným stavem, který je exacerbován nebo zprostředkován masivním nebo neregulovanémým uvolněním cytokinu IL-8 takovými buňkami savců, jako jsou monocyty a/nebo makrofágy nebo uvolněním jinými cytokiny, které se váží na IL-8 α a β receptory, známé také jako receptory pro typ I a II, na které však výčet není omezen.
Tento vynález proto poskytuje metodu léčby onemocnění, která jsou způsobena cytokiny. Mezi tyto cytokiny patří ty, které se váží na IL-8 α a β receptory. Předmětem vynálezu je také aplikace účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli. Mezi tyto cytokiny patří jmenovitě IL-8, GROa, ΟΡΟβ, GROy, ENA-78 a NAP-2.
Sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli jsou podávány v účinném množství tak, aby dostatečně inhibovaly funkci cytokinů, zvláště IL-8, GROa, ΰΡΟβ, GROy, ENA-78 a NAP-2. Ty jsou pak regulovány směrem dolů na svou normální hladinu fyziologické funkce nebo v některých v některých případech na subnormální hladinu, takže působí jako úleva chorobného stavu. Abnormální hladiny IL-8, GROa, ΘΡΟβ, GROy, ENA-78 a NAP-2 jsou například v souvislosti s tímto vynálezem tvořeny: (i) hladiny volného IL-8 větší nebo rovné 1 picogramu/ml, (ii) jakékoli buňky IL-8, GROa, ΘΡΟβ, GROy, ENA-78 nebo NAP-2 nad normálními fyziologickými hladinami nebo (iii) přítomnost IL-8, GROa, ΰΡΟβ, GROy, ENA-78 nebo NAP-2 nad bazálními hladinami v buňce nebo tkáni, kde jsou IL-8, GROa, ΰΡΟβ, GROy, ENA-78 nebo NAP-2 produkovány.
Je mnoho chorobných stavů, kde se masivní nebo neregulovaná produkce IL-8 účastní na exacerbaci a/nebo vzniku choroby. Takovými onemocněními jsou například • 9 • 9 99 99 ·9 · · 9 9 · 9 9 9 9 ·) φ· #··β ; ; ;··, »
999 9999 9 ·
9999 99 99 99 99 99 psoriáza, atopická dermatitida, artritida, astma, chronická obstrukční bronchopulmonální choroba (COPD), syndrom dechové tísně dospělích (ARDS), zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerativní kolitida, mrtvice, septický šok, endotoxický šok, gram negativní sepse, synrom toxického šoku, porucha renální a kardiální perfuze, glomerulonefritidy, trombóza, reakce štěpu proti hostiteli, Alzheimerova choroba, rejekce allogeního štěpu, malárie, restenoza, angiogeneza nebo nežádoucí uvolnění hematopoetických kmenových buněk.
Tato onemocnění jsou primárně charakterizována masivní neutrofilní a T-buněčnou infiltrací nebo neurovaskulárním růstem a jsou spojeny se zvýšenou sekrecí IL-8, GROa, GRO3, GROy, ENA-78 nebo NAP-2,která je odpovědná za chemotaktické přitahování neutrofilů do místa zánětu nebo přímým růstem endoteliálních buněk. Naproti tomu jiné zánětlivé cytokiny (IL-1, TNF a IL-6), IL-8, GROa, GROp, GROy, ENA-78 nebo NAP-2 mají jedinečné vlastnosti napomáhající chemotaktickému vlivu na neutrofily, uvolnění a aktivaci enzymů, jako je například elastáza a superoxidáza, na které výčet není omezen, α-cytokiny, které jsou aktivní při vazbě na IL-8 receptor (typ I a II) (zvláště GROa, GROP, GROy a NAP-2) mohou akcelerovat neovaskularizaci tumorů tím, že podporují přímý růst endoteliálních buněk. Proto inhibice IL-8 indukovaná chemotaxí nebo aktivací neutrofilů by vedla k přímé redukci v neutrofilní infiltraci.
Existují také poznatky, že cytokiny mohou hrát roli i při léčbě HIV infekce, Littleman a kol., Nátuře 381, str. 661 (1991) a Koup a kol., Nátuře 381, str. 667 (1996).
Prezentovaný vynález také poskytuje prostředek k léčbě akutního stavu, zahrnuje také použití stejně jako prevenci jedinců, kteří se zdají náchylní k poškození CNS receptoru sloučeninami vzorce (I).
Β Β · * #· Ρ · • « Β · · Β · Β Β · «
Β·Β Β ΒΒ·· · ·· · • Β ·Β· ·· ·· ··· ··· • · · « · Β · · · «·«« Β» Β· ·· ·· ··
Poškození CNS v tomto případě zahrnují otevřená a penetrující poranění hlavy, jako je například neurochirurgický zákrok, nebo uzavřená poranění hlavy, jako je například tupé poranění hlavy. Patří sem také mrtvice, zvláště ischemická cévní mozková příhoda.
Ischemická mrtvice může být definována jako fokální neurologická porucha, která vzniká na podkladě cévní insuficíence, nedostatečného krevního zásobení mozkové tkáně, často jako důsledek embolizace, trombózy nebo uzávěru cévy ateromovým plátem. Role zánětlivých cytokinů je v tomto případě velmi důležitá a tento vynález poskytuje prostředek pro potencionální možnost léčby tohoto poškození. Doposud jsou léčebné možnosti v této oblasti dosti limitované.
TNF-α je cytokin s prozánětlivým účinkem, včetně molekulární exprese leukocytární adheze na endotelii. Leukocyty infiltrují do léze ischemické tkáně mozku a proto sloučeniny, které inhibují nebo snižují hladiny TNF mohou být vhodné pro léčbu ischemické cévní příhody mozkové. (Uvedeno: Liu a kol., Stroke, Vol.25., No.7, 1481-1488 (1994.)
Modely uzavřených poranění hlavy a jejich léčby se smíšeným 5-LO/CO agens je popsán v Shohami a kol., J. of Vaisc and Clinical Physiology and Pharmacology, Vol.3_,
No.2, 99-107(1992), které je zde uvedeno jako odkaz. Na zvířecím modelu byla zjištěna pozitivní odezva na terapii redukující tvorbu edému.
Sloučeniny vzorce (I) jsou podávány v množství, které je dostatečné pro.inhibici vazby IL-8 na IL-8 a nebo β receptory, tím dojde ke snížení aktivace a chemotaxe neutrofilů. Zjištění, že sloučeniny vzorce (I) jsou inhibitory IL-8 vazby je založeno na účincích sloučeniny vzorce (I) in vitro pomocí receptorů vážících zkoušek, • · · · • « * 9 • ·· • 9 9 • · 9
9999 9 9 které jsou popsány výše. Ukázalo se, že sloučeniny vzorce (I) jsou v některých případech duálními receptory jak receptorů typu I tak typu II IL-8. Výhobně jsou sloučeniny inhibitory pouze jednoho z receptorů, výhodněji typ II.
V textu používaný termín „IL-8 zprostředkovaná choroba nebo chorobný stav představuje jakoukoli chorobu, kde hraje roli nebo má úlohu při produkci IL-8, GROa, GROP, GROy, ENA-78 nebo NAP-2 nebo IL-8, GROa, GROP, GROy, ENA-78 nebo NAP-2 má úlohu při zpouštění jiného monokinu, jímž má být IL-1, IL-6.nebo TNF, na které však výčet není omezen. Chorobné stavy, při kterých je hlavním cytokinem IL-1 a jeho aktivita či uvolnění je závislá na produkci IL-8, patří také do skupiny IL-8 zprostředkovaných onemocnění.
V textu používaný termín „cytokinem zprostředkovaná choroba nebo chorobný stav představuje jakýkoli chorobný stav, kde hraje roli cytokin, který se váže na receptorů IL-8 α nebo β, přičemž, mezi takové cytokiny patří například IL-8, GROa, GROP, GROy, ENA-78 nebo NAP-2 nebo jsou zvýšeně produkovány nebo indukují uvolnění, aktivitu IL-8, který může ovlivňovat funkci dalších cytokinů, jako IL-1, IL-6 nebo TNF, na které výčet není vymezen. Chorobné stavy, při kterých je hlavním cytokinem IL-1 a jeho aktivita či uvolnění je závislá na produkci IL-8, patří také do skupiny IL-8 zprostředkovaných onemocnění.
V textu užívaný termín „cytokin znamená jakýkoli secernovaný polypeptid, který ovlivňuje funkci buněk, moduluje funkci buněk imunitního sytému, průběh zánětu a hematopoetickou odezvu. Mezi cytokiny patří například monokiny a lymfokiny, bez ohledu na to, které buňky je produkují. Například monokiny se obecně vztahují k monokinům, které jsou produkovány a secernovány mononukleární buňkou, jako je makrofág a/nebo monocyt. Kromě těchto existuje mnoho dalších buněk, které secernují • 9 · · « · · · • * * · · · · · · ··· ··· • ••9··· * * ···· ·» ♦· ·· «· ·* monokiny, jako jsou NK buňky (natural killer cells), fibroblasty, bazofily, neutrofily, endothelie, astrocyty, buňky scromatu kostní dřeně, keratocyty epidermis a Blymfocyty. Lymfokiny jsou všeobecně považovány za produkty lymfocytú. Mezi cytokiny patří například interleukin-1 (IL1) , interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8) , tumor nekrotizující faktor-alfa (TNF-α), tumor nekrotizující faktor-beta (TNF-β).
V textu užívaný termín „chemokin znamená jakýkoli secernovaný polypeptid, který ovlivňuje funkci buněk, moduluje funkci buněk imunitního sytému, průběh zánětu a hematopoetickou aktivitu. Podobně jako je uvedeno výše u termínu „cytokin. Chemokiny jsou produkovány přes membrány buněk. Působí aktivačně a chemotakticky na určité bílé krvinky, jako jsou neutrofily, monocyty, makrofágy, Tlymfocyty a B-lymfocyty, endotelie a hladké svalové buňky. Mezi cytokiny patří IL-8, GROa, GROP, GROy, ENA-78, NAP-2, IP-10, ΜΙΡ-Ια, MIP-Ιβ, PF4 a MCP 1,2 a 3, na které však výčet není vymezen.
V případě použití sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky vhodné soli při terapii, bude sloučenina upravena podle standardních metod do vhodné aplikovatelné formy. Tento vynález zahrnuje také farmaceutický přípravek obsahující, vhodné účinné a přitom netoxické množství sloučeniny vzorce (I) a farmaceuticky vhodného nosiče nebo ředidla.
Sloučenina vzorce (I) a její farmaceuticky vhodná sůl a další složky jsou vhodné pro běžné podání jakoukoli cestou používanou pro aplikaci léků. Látka může být aplikována například perořálně, lokálně, parenterálně nebo inhalačně. Sloučenina vzorce (I) a její farmaceuticky vhodná sůl mohou být podávány v běžných dávkových formách připravených kombinací s běžně používanými farmaceutickými nosiči podle • · ·· ·*····· · · ···· · · · .· · · ·» · * běžných postupů. Sloučenina vzorce (I) může být podávána také v kombinaci s terapeuticky aktivní látkou v běžných dávkách. V přípravě je používáno míchání, granulace a komprese nebo rozpuštění ingrediencí v závislosti na typu přípravy. Je zřejmé, že forma a vlastnosti farmaceuticky přijatelného nosiče nebo ředidla je určena množstvím aktivní látky, s kterou má být kombinována, cestou podání a jinými dobře známými proměnnými. Nosič musí být „vhodný ve smyslu kompatibility s ostatními ingrediencemi lékové formy a nesmí být zhoubný pro příjemce.
Farmaceutický nosič může být například pevná nebo tekutá látka. Příkladem pevné látky je laktóza, terra alba, sacharóza, talek, želatina, agar, pektin, akácie, stearát hořečnatý, stearová kyselina apod. Příkladem tekuté látky je sirup, podzemnicový olej, olivový olej, voda apod. Podobně nosič nebo ředidlo může zahrnout materiál zpožďující uvolňování známý v oboru, jako je glycerylmonostearat nebo glyceryl-distearát samotný nebo s voskem.
Existuje velké množství farmaceutických forem, které se mohou použít. Pokud je použit pevný nosič, pak přípravek může být tabletován, umístěn do pevné želatinové kapsle v práškové nebo pelletové formě nebo trocheji či lonzetě. Množství pevného nosiče se pohybuje okolo 25 mg až 1 g.
V případě tekutého nosiče bude přípravek ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle, sterilní injikovatelné kapaliny, jako jsou ampule nebo nevodné kapalné suspenze.
Sloučenina vzorce (I) mohou být podány lokálně, což je příklad nesystémového podání. To znamená aplikaci sloučenina vzorce (I) zevně na epidermis nebo do ústní dutiny a aplikace do ucha, oka a nosu. Sloučenina v tomto případě neproniká signifikantně do proudu krve. Na druhé straně systémové podání zahrnuje podání perorální, intravenózní, intraperitoneální a intramuskulární.
Sloučeniny vhodné pro lokální podání zahrnují tekutý nebo
9
9 99
9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 99 99 polotekutý přípravek vhodný pro penetraci přes pokožku do místa zánětu. Do této skupiny patří linimenta, lotia, krémy, masti, kapky a pasty, které jsou vhodné pro aplikaci do oka, ucha nebo nosu. Aktivní složka může obsahovat pro lokální použití 0,001 až 10 % hmotnostních, 1 až 2 % hmotnosti přípravku. Může však obsahovat 10 % hmotnostních, ale obyčejně méně než 5 % hmotnostních, optimálně 0,1 až 1 % hmotnostních z přípravku.
Lotia podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro aplikaci na kůži nebo do oka. Oční lotio může zahrnovat sterilní vodný roztok obsahující popřípadě baktericid a může být připraveno stejnými metodami, jaké jsou určeny pro kapky. Lotia nebo linimenta pro podání na kůži musí také obsahovat látku, která urychlí zaschnutí a ochladí kůži, jako je alkohol nebo aceton nebo glycerol nebo olej, jako je ricinový nebo arašídový olej.
Krémy, masti nebo pasty podle tohoto vynálezu jsou semisolidní přípravky z aktivní látky pro zevní aplikaci. Mohou být připraveny mícháním aktivní látky v jemně rozmělněné nebo práškové formě, samotné nebo ve formě suspenze nebo roztoku ve vodné nebo nevodné kapalině, pomocí vhodného přístroje, s mastnou nebo nemastnou bází. Směs může obsahovat uhlovodíky jako je těžký, lehký nebo tekutý parafin, glycerol, včelí vosk, metalická mýdla, klíh, přírodní olej, jako je mandlový, kukuřičný, arašídový a ricinový nebo olivový olej, ovčí tuk nebo jeho deriváty, jako jsou mastné kyseliny, například stearová nebo olejová kyselina společně s alkoholem, jako je propylenglykol nebo makrogel. Přípravek může ikorporovat jakoukoli povrchově aktivní látku, jako je aniontový, kationtový a neionogenní surfaktant, jako je sorbitan ester nebo jeho polyoxyethylenový derivát. Mohou být také obsaženy suspenzačni agens jako jsou přírodní gumy, deriváty celulózy, anorganické látky, jako jsou silikát a další • · · · · • ·· · · ··· · ·· · ······· · * • ·· 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 látky.
Kapky mohou podle tohoto vynálezu obsahovat sterilní vodný nebo olejový roztok či suspenzi a mohou být připraveny rozpuštěním aktivní látky ve vhodném vodném roztoku baktericidního a/nebo fungicidního agens a/nebo v jiném vhodném ochranném roztoku, který obsahuje povrchově aktivní agens. Výsledný roztok může být čištěn filtrací a přemístěn do vhodného obalu, který je potom sterilizován autoklávováním nebo zahřátím na 98 až 100 °C na dobu 30 minut. Roztok může být alternativně přefiltrován a do konteineru přenesen aseptickou metodou. Mezi baktericidní a fungicidní látky vhodné pro tyto účely patří fenylmerkurinitrát nebo acetát (0,002 %), benzalkoniumchlorid (0,01 %) a chlorhexixdinacetát (0,01 %) . Pro přípravu olejových roztoků je pak vhodným rozpouštědlem například glycerol, zředěný alkohol a propylenglykol.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být podány parenterálně, to znamená intravenózně, intramuskulárně, subkutánně, intranasálně, intrarektálně, intravaginálně nebo intraperitoneálně. Subkutánní a intramuskulární forma parenterálního podání jsou nejvýhodnější. Dávkové formy mohou být připraveny konvenčním způsobem. Sloučeniny vzorce (I) mohou být podány také inhalačně, to je bud’ orální nebo nasální cestou. Vhodná dávková forma je v tomto případě aerosol nebo dávkovači inhalátor, které mohou být také konvenčně připraveny.
Pro všechny způsoby použití, tak jak byly popsány, je denní perorální dávka sloučeniny vzorce (I) okolo 0,01 až asi 80 mg/kg celkové tělesné hmotnosti. Denní parenterální dávka se pohybuje okolo 0,001 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní místní dávka se pohybuje okolo 0,1 až 150 mg/kg tělesné hmotnosti. Aplikace se provádí jednou až • · ·· « · · · · · · * · • · ·« ·» · · · · · · ·» čtyřikrát denně, výhodně dvakrát nebo třikrát denně. Denní inhalační dávka se pohybuje okolo 0,01 až 1 asi mg/kg tělesné hmotnosti. Odborník v oboru také zjistí, že optimální množství množství a individuální dávkování sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli je určeno povahou a rozsahem stavu určeného k léčbě, formou, cestou a místem podání, konkrétním pacientem pro ošetřování, a že takové optimum se může určit běžnou technikou. Odbnorník v oboru ocení, že optimální průběh léčby, ynamená počet dávek sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli podaný za den po definovaný počet dnů, pouze odborník v oboru určí za použití obvyklých způsobů testování léčby.
Vynález dále bude popsán biologickými příklady, které jsou toliko ilustrativního charakteru a pro rozsah tohoto vynálezu nejsou limitující.
Příklady provedení vynálezu
Inhibiční aktivita IL-8 a GROa byla určena pomocí následujících in vitro zkoušek:
Test vazby na receptor [125I] IL-8 (lidský rekombinant) byl získán z Amersham Corp., Arlington Heights, II, se specifickou aktivitou 2000Ci/mmol. GROa byl získán z NEN New England Nuclear. Všechny ostatní chemikálie byly jakosti analytického charakteru. Vysoké hladiny rekombinantního lidského IL-8 typu a a β receptorů byly individuálně exprimovány na kultuře ovariálních buňkách křečka, v minulosti již popsaných (Holmes a kol.,Science, 253, 1278, (1991)).
Ovariální membrána křečka byla homogenizována podle již známého protokolu (Haour, a kol., J. Biol. Chem., 249, 2195-2205 (1974)) s tím rozdílem, že byl změněn homogenizační pufr na 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgSO4, 0,5 mM • · • · • · · · · · · · · • ·· · · · · · · · ·· · ·
EDTA (ethylendiaminotetraoctová kyselina), 1 mM PMSF (atoluensulfonylfluorid) , 0,5 mg/1 leupeptin, pH 7,5. Koncentrace membránových proteinů byla stanovena pomocí Pierce Co. mikrotestovacího kitu s využitím bovinního sérového albuminu jako standardu. Všechny testy proběhly na 96-jamkové mikroplotně. Každá reakční směs obsahovala X“5I IL-8 (0,25 nM) nebo 125I Gro-α a 0, 5 gg/ml IL-8Rcc nebo 1,0 μg/ml IL-δβ membrány v 20 mM bistrispropanu a 0,4 mM Tris HCI pufry, pH 8,0, obsahující 1,2 mM MgSO4, 0, 1 mM EDTA, 25 mM NaCl a 0,03 % CHAPS. Lék nebo sloučenina, která je objektem tohoto vynálezu, byla předem zředěna v DMSO tak, že její výsledná koncentrace byla 0,01 nM a 100 μΜ. Zkouška byla zpuštěna přidáním 125I IL-8. Po jedné hodině při teplotě místnosti byl proveden odběr z plotny pomocí Tomtec 96-jamkového přemísťovače na filtermat se skleněnými vlákny blokovaný 1% polyethyleniminem/0,5% BSA a 3x promyt pomocí 25 mM NaCl, lOmM TrisHCl, 1 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA, 0,03% CHAPS, pH 7,4. Filtr byl pak vysušen a odečet výsledků byl proveden pomocí Betaplate tekutinového scintilačního počítače. Rekombinantní IL-8Ra nebo typ I receptoru je pokládán za nepermisivní receptor a rekombinantní ΙΕ-8Ηβ nebo typ II receptor je považován permisivní receptor.
Ukázkové sloučeniny vzorce (I), uvedené v příkladu 1 až 11 a v chemické části zaměřené na syntézy, představují IC5o asi 5 až asi 100 nM v permisivních modelech (Il-8b) pro inhibici IL-8 receptoru. Sloučenina bez ionizovatelného protonu v poloze 2, N-(2-allyloxy-4-kyan-fenyl)-N'-(2bromfenyl)-N''-kyanguanidin nebyl v této zkoušce aktivní.
Zkouška chemotaxe
In vitro byly inhibiční vlastnosti této sloučeniny stanoveny pomocí chemotaktické zkoušky na neutrofilech jak je popsáno v Current Protocols, Immunology, sv. I, dopl. 1, odd. 6.12.3., který je zahrnut v referencích. Neutrofily fr · • ·· fr fr • · • •••frfrfr fr · • frfrfr frfr frfr frfr frfr ·· byly izolovány z lidské krve jak je uvedeno v Current Protocols, Immunology, sv. I, dopl. 1, odd. 7.23.1., který je zahrnut v referencích. Chemoatraktanty IL-8, GRO-cc, GROβ a NAP-2 jsou umístěny na dně komory o 48-mi jamkách (Neuro Probe, Cabun John, MD) při koncentraci mezi 0, 1 a 100 nM. Obě komory jsou odděleny 5 pm polykarbonátovým filtrem. Při testování jsou sloučeniny podle vynálezu smíchány s buňkami(0,001 až 1000 nM) těsně před přidáním buněk do horní komory. Inkubace probíhá mezi asi 45 až 90 minutami při teplotě okolo 37 °C ve zvlhčeném inkubátoru s 5% CO2. Na konci inkubační doby je vyjmuta polykarbonátová membrána a vrchní plocha omyta. Membrána pak byla obarvena pomocí Diff Quick barvícího protokolu (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Buňky, které byly chemotakticky přitaženy k chemokinu, byly počítány pod mikroskopem.
V každém vzorku byly zhodnoceny čtyři pole, výsledky byly zprůměrovány tak, aby výsledná hodnota odpovídala počtu buněk, které migrovaly. Každý vzorek byl testován třikrát a každá sloučenina opakovaně nejméně čtyřikrát. K určeným kontrolním buňkám nebyly přidány žádné sloučeniny (pozitivní kontrolní buňky). Tyto buňky reprezentují maximum chemotaktické odpovědi buněk. V případě, že jsou měřeny negativní kontroly (nestimulované) pak, na dno komory nejsou přidány žádné chemokiny. Rozdíl mezi pozitivní a negativní kontrolou je v chemotaktické aktivitě buněk.
Zkouška sekrece elastázy
Sloučeniny z tohoto vynálezu jsou testovány na jejich schopnost inhibovat sekreci elastázy z lidských neutrofilů. Neutrofily jsou izolovány z lidské krve jak je uvedeno v Current Protocols, Immunology, sv. I, dopl. 1, odd. 7.23.1. PMN 0,88 χ 106 suspenze buněk v Ringerově roztoku (NaCl 118, KC1 4,56, 'NaHCO3 25, KH2PO4 1,03, glukóza 11,1, HEPES 5 • · ·«····· · · ·»·· ·· ·· ·· ·· ·· mM, pH 7,4) jsou umístěny v každé jamce v 96-jamkové plotně o objemu 50 μΐ. Na tuto plotnu je přidána testovací složka (0,001 až 1000 nM) o objemu 50 μΐ, cytochalazin B o objemu 50 μΐ (20 μς/ιηΐ) a Ringerův pufr o objemu 50 μΐ. Tyto buňky jsou vystaveny varu (37 °C, 5 % CO2, 95% relativní vlhkost) po dobu 5 min před přidáním IL-8, GRO-a, GRO-β, GRO-γ nebo NAP-2. Výsledná koncentrace je 0,01 až 1000 nM. Reakce probíhá 45 min, pak je 96-jamková plotna centrifugována (800 x g 5 min) a 100 μΐ supernatantu je odebráno. Tento supernatant je přidán k druhé 96-jamkové plotně společně s umělým elastázovým substrátem (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-ValAMC, Nova Biochem, La Jolla, CA). Obsah je zředěn fosfátem pufrovaným fyziologickým roztokem tak, aby konečná koncentrace byla 6 μς/ιαί. Poté je plotna umístěna do fluorescenčního 96-jamkového odčítače (Cytofluor 2350, Milipore, Bedford, MA) a data jsou sbírána v 3min intervalech podle metody Nakajima a kol., J. Biol. Chem,
254, 4027 (1979) . Množství elastázy uvolněné z PMN je počítáno pomocí měření míry degradace MeOSuc-Ala-Ala-ProVal-AMC.
TNF-α v testu traumatického poškození mozkové tkáně
Tato zkouška umožňuje testovat expresi TNF mRNA ve specifických oblastech mozku krys, které byly vystaveny traumatickému poškození mozku pomocí experimentální laterální fluidoperkuze. Dospělé krysy kmene Sprague-Dawley (n=42) byly anestezovány pomocí pentobarbitalu sodného (60 mg/kg, i.p.) a byly podrobeny laterální fluidoperkůzi s přetlakem o 240 kPa. Zákrok byl směrován na levý temporoparietální kortex (n=18). Výsledkem bylo poškození mozkové tkáně. Jiná skupina prodělala pouze anestezii a operaci s předstíraným poškozením mozku. Zvířata byla usmrcena dekapitací v 1., 6. a 24. hodině po poškození, mozky byly vyjmuty a byly zhotoveny tkáňové vzorky levého
-- · ♦ ♦ to *·· ···· · ·♦ · · *·· ♦ · · · • ••••toto · · toto·· toto ·· ·· ·· ·· parietálníhc kortexu (LC), z kontralaterálního pravého kortexu (RC), parietálního kortexu sousedícího s poraněním (LA) , odpovídající oblast z kontralaterálního pravého kortexu (RA), levého hippokampu (LH) a pravého hippokampu (RH). Pomocí Northern blot hybridizace byla izolována všechna RNA a byla relativně kvantifikována k pozitivní RNA TNF-ct kontrole (makrofág = 100 %) . Zřetelný nárůst TNF-ct mRNA exprese byl pozorován v traumatizované hemisféře jednu hodinu po poranění v LH (104±17 %, p <0,05), LC (105±21% z pozitivní kontroly, p <0,05 v porovnání s kontrolou) a LA (69±8 %, z pozitivní kontroly p <0,01). Nárůst TNF-α mRNA exprese byl také pozorován v traumatizované hemisféře šest hodin po poranění v LH (46±8 %, p <0,05), LC (30±3 %, p <0,01) a LA (32±3 %, p <0,01). Po 24 hodinách nebyly tyto změny již patrné. V kontralaterální hemisféře byla po jedné hodině zjištěna zvýšená exprese TNF-α mRNA v RH (4β±2 %, p <0,01), RC (4±3 %) a RA (22±8 %)a po šesti hodinách RH (28±11 %), RC (7±5 %) a RA (2β±β %, p <0,05), ale po 24 hodinách již ne. U skupiny zvířat (operace s předstíraným poškozením mozku) nebyl zjištěn žádný nárůst exprese TNF-ct mRNA v žádné ze šesti sledovaných oblastí, ani v žádném sledovaném časovém intervalu. Z popsaných výsledků vyplývá, že při parasagitální fluidoperkuzi dochází ke změně genové exprese TNF-ct mRNA ve specifických oblastech mozku a to i v těch, které nebyly přímo poškozeny (kontralaterální hemisféra). Tato post-traumatická alterace exprese TNF-ct hraje důležitou úlohu v akutní a regenerativní odpovědi mozkové tkáně na trauma, protože indukuje NGF (nerve growth factor) a stimuluje uvolnění dalších cytokinů z aktivovaných astrocytů.
CNS poškození jako model pro IL-β mRNA
Tato zkouška charakterizuje regionální expresi • ·· • · ·· ······· · · ···· ·· ·· ·· «· ínterluekínu-ΐβ (IL-Ιβ) mRNA ve specifických oblastech mozku po traumatickém poškození experimentální fluidoperkuzí u krys. Dospělé krysy kmene Sprague-Dawley (n = 42) byly anestezovány pentobarbitalem sodným (60 mg/kg, i.p.) a byly podrobeny laterální fluidoperkuzi s tlakem o 240 kPa. Zákrok byl směrován na temporoparietální kortex (n = 18). Výsledkem bylo poškození mozkové tkáně. Jiná skupina prodělala pouze anestezii a operaci s předstíraným poškozením mozku. Zvířata byla usmrcena dekapitací v 1., 6. a 24. hodině po traumatu, mozky byly vyjmuty a byly zhotoveny tkáňové vzorky levého parietálního kortexu (LC), z odpovídající oblasti kontralaterálního pravého kortexu (RC), parietálního kortexu sousedícího s poraněním (LA), odpovídající oblast z kontralaterálního pravého kortexu (RA) , levého hippokampu (LH) a pravého hippokampu (RH) . Pomocí Northern blot hybridizace byla izolována všechna RNA a byla relativně kvantifikována sekrece IL-β mRNA v porovnání s kontrolou. Hodnota byla dána jako procento relativní radioaktivity určené podle IL-β pozitivní makrofágové RNA, která je umístěna na stejném gelu.
Zřetelný a signifikantní nárůst IL-β mRNA exprese byl pozorován v traumatizované hemisféře jednu hodinu po poranění v LC (20,0+0,7 % z pozitivních kontroly, p <0,05 v porovnání s kontrolou), LH (24,5±0,9 % z pozitivních kontroly, p <0,05) a LA (21,5±3,1 %, p <0,05). Nárůst TNF-a mRNA exprese byl také pozorován v traumatizované hemisféře šest hodin po poranění v LC (4,0±0,4 %, n = 6, p <0,05 v porovnání s kontrolou), LH (5,0+1,3 %, p <0,05). U kontrolní skupiny zvířat (operace s předstíraným poškozením mozku) nebyl zjištěn žádný nárůst exprese IL-β mRNA v žádné ze šesti sledovaných oblastí. Z popsaných výsledků vyplývá, že při parasagitální fluidoperkuzi dochází k regionální • · • ··· ······· · · ···· ·· »· ·· ·· ·· stimulaci exprese IL-β mRNA ve specifických oblastech mozku. Tyto regionální změny v cytokinech jako IL-β hraje roli v post-traumatické alteraci.
Výše uvedený popis plně nový vynález včetně jeho výhodných provedení patentu. Modifikace a vylepšení ztělesňují jmenovitě zde obsažené spadají do rozsahu dále zařazených patentových nároků. Očekává se, že odborník v oboru bez dalšího laborování může použít předcházející popis k provedení vynálezu v celém rozsahu. Proto příklady zde uvedené jsou sestaveny pouze k instrukci a nejsou žádným způsobem omezením rozsahu tohoto vynálezu. Tato ztělesnění vynálezu jsme definovali na data a nároky jsou výlučným vlastnictvím nebo výsadním právem.
• fcfcfc · · · 4 · fc · • fcfc fcfc ··· fc fcfc · • fcfcfcfcfcfc · ·

Claims (36)

  1. Patentové nároky
    1. Způsob léčby chemokiny zprostředkovaného chorobného stavu, kde se chemokin váže na IL-8a nebo β receptor u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání savci účinného množství sloučeniny vzorce:
    Ν' w—NH N—(CR13R14)v —w,
    H kde
    Z je kyano, ORu, C (0) NR15Ri6, Ri8, C(0)Rn, C(0)0Rn, nebo S (0)2Ru;
    R je jakákoli funkční skupina obsahující ionizovatelný vodík a pKa 10 a méně;
    Ri představuje vodík, halogen, nitro, kyano skupinu, halogenem substituovaný Ci-ioalkyl, Ci_iOalkyl, Ci-ioalkenyl, Ci_i0alkoxy, halogenem substituovaný Ci-i0alkoxy, (CR8R8) qS (O) tR4, hydroxy skupinu, hydroxy Ci-4 alkyl, aryl, aryl C2-4 alkyl, aryloxy, aryl Ci-4alkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklová skupina, heterocyklyl Ci_4 alkyl, heteroaryl Ci-4alkoxy, aryl C2_iOalkenyl, heteroaryl C2-ioalkenyl, heterocyklyl C2-iOalkenyl, (CRgRg) qNR4R5, C2xoalkenyl C(O)NR4R5, (CR8R8) qC (0) NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R10, S(O)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)Ru, C2-i0alkenylC(O)Ru, C2_ 10alkenylC (0) ORu, (CR8R8) qC (0) 0R12, (CR8R8) qOC (0) Ru, (CR8R8) qNR4C (0)Ru, (CR8Re) qNHS (0) 2R19, (CRgRg) qS (0) 2NR4R5 nebo mohou dvě Rx skupiny vytvořit O-(CH2)SO- nebo 5-ti až 6-ti členný nasycený či nenasycený kruh, q je 0 nebo jiné celé číslo od 1 do 10, t je 0 nebo jiné celé číslo od 1 do 2, s je celé číslo od 1 do 3, ·» ·· ·· ·, »· »· ···« ··« ··«« • ·· · · ··· · · · · ······· · · »··· «· ·· *· ·· ·· v je O nebo jiné celé číslo od 1 do 4,
    Rzi a R; představuj i vodík, popřípadě substituovaný C2 4alkyl, aryl, aryl Ci-4alkyl, heteroaryl Ci-4alkyl, heterocyklus, heterocyklický Ci-4alkyl nebo R4 a R5 tvoří společně s dusíkem, na který jsou navázáni, pěti a až sedmi členný heterocyklus, který může obsahovat i další heteroatom jako je například kyslík, dusík nebo síra,
    Y představuje vodík, halogen, nitro, kyano skupinu, halogenem substituovaný Ci_iOalkyl, Ci-iOalkyl, Cmoalkenyl, halogenem substituovaný Ci-ioalkoxy, acid, (CR8R8) gS (0) tR4, hydroxy skupinu, hydroxy Ci_4 alkyl, aryl, aryl Ci-4 alkyl, aryloxy, aryl Ci-4alkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl Ci-4 alkoxy, heterocyklová skupina, heterocyklyl Ci-4 alkyl, aryl C2-io alkenyl, heteroaryl C2-ioalkenyl, heterocyklyl C2-ioalkenyl, (CR8R8) qNR4R5, C2-ioalkenyl C(O)NR4R5, (CR8R8) qC (O)NR4R5, (CR8R8) gC (0) NR4Rio, S (0) 3H, S(O)3R8, (CR8R8) qC (0) Rn, C2-ioalkenylC (0) Rn, C2-ioalkenylC (0) ORn, C (0) Rn, (CR8R8) qC (0) ORn, (CR8R8)qOC(O)Rn, (CR8R8) qNR4C (0) Rn, (CR8R8) qNHS (0) 2Rd, (CR8R8) qS (0) 2NR4R5 nebo mohou dvě Y skupiny vytvořit O-(CH2)sO- nebo 5-ti až 6-ti členný nasycený či nenasycený kruh, n celé číslo od 1 do 3, m celé číslo od 1 do 3,
    R6 a R-7 představují vodík nebo Ci-4 alkylovou skupinu nebo Rs a R? tvoří společně s dusíkem, na který jsou navázány, pěti a až sedmi členný heterocyklus, který může obsahovat i další heteroatom jako je například kyslík, dusík nebo síra,
    Rs představuje vodík nebo Ci-4 alkylovou skupinu,
    Rio představuje Cmo alkyle (0) 2R8,
    Rn představuje vodík, Ci_4 alkylovou skupinu popřípadě je substituován arylem, arylCi_4alkylem, heteroarylCi_4alkylem, heterocyklem nebo heterocyklylCi_4alkylem,
    Ri2 představuje vodík, Cmoalkyl, popřípadě jsou • · substituovány arylem nebo arylalkylem,
    R13 a Κ» představují libovolně vodík, Ci-4alkyl nebo jeden z R13 nebo Ri4 být substituovány arylem,
    Ris a Ris představují libovolně vodík, Cx-4alkyl, popřípadě aryl nebo heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heterocyklus nebo heterocyklickýCi_4alkyl, popřípadě Ris a Ri6 tvoří společně s dusíkem, na který jsou navázáni, pěti a až sedmi členný heterocyklus, který může obsahovat i další heteroatom jako je například kyslík, dusík nebo síra,
    Riv představuje Cx-4 alkylovou skupinu, NR15Ri6, ORn, popřípadě aryl Ci_4alkyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, popřípadě heterocyklus nebo heterocyklCi-4alkyl,
    Ris představuje Ci-4 alkylovou skupinu, popřípadě aryl, arylCi_4alkyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, popřípadě heterocyklus nebo heterocyklCi-4alkyl,
    Ris představuje Ci_4alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, popřípadě heterocyklus nebo heterocyklCi_4alkyl, kde všechny tyto skupiny mohou být substituenty,
    Rd představuje NR6R7, alkyl, arylCi-4alkyl, arylC2-4alkenyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heteroarylC2-4alkenyl, popřípadě heterocyklus nebo heterocyklCi-4alkyl, kde alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, popřípadě heterocyklus nebo alkylheterocyklus mohou být substituenty,
    W představuje:
    nebo \L±J/ (Ri)
    E'obsahující.kruh je popřípadě vybrán z • · přičemž * hvězdičkou je označený bod místa vazby na kruh: Wi představuje:
    E'obsahující kruh je vybrán z (Y)n<
    substituentu na kruh, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že ionizovatelný vodík má hodnotu pKa 3 až 10.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že R je hydroxyl, zbytek kyseliny karboxylové, thiol, SR2, 0R2, NHC(o)Ra, C (O) NR6-R7' , NHS (0) 2Rb, S(0)2NHRc, NHC (X2) NHRb nebo • · tetrazolyl, kde R2 je substituovaný aryl, heteroaryl nebo heterocyklová skupina, jejíž funkční skupina obsahuje ionizovatelný vodík o pKa 10 a méně,
    Rg- a R7- jsou vodík, Ci_4alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, arylC2_ 4alkenyl, heterocyklus, heterocyklCi_4alkyl, heterocyklC2-4 mohou být substituovány jednou až třikrát halogenem, nitroskupinou nebo Ci-4alkylem substituovaným halogenem, jako je například CF3 , dále Ci-4alkylem, jako je například methyl, Ci-4alkoxyl, jako je například methoxy, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H nebo C (O) OCi_4alkyl, tak aby jen jeden z Ηδη R7- byl vodík,
    Ra představuje aryl, arylCi-4alkyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heterocyklus, heterocyklC1-4alkyl, přičemž všechny uvedené skupiny mohou být popřípadně substituovány,
    Rb představuje NR6R7, alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, arylC2 4alkenyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heteroarylC2_ 4alkenyl, heterocyklus, heterocyklCi-4alkyl, heterocyklC2 4alkenyl nebo kafr, přičemž všechny skupiny mohou být dvakrát až třikrát substituovány halogenem, nitroskupinou, halogen substituovaným Ci_4alkylem, Ci-4alkylem, Ci4alkoxylem, NR9C(O)Ra, C(0)NR6R7, S (O) 3H nebo C (O) OCi-4alkylem,
    R9 je vodík nebo lCx-4alkyl,
    Rc je alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, arylC2-4alkenyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heteroarylC2-4alkenyl, heterocyklus, heterocyklCi-4alkyl, heterocyklC2-4alkenyl. Všechny mohou být dvakrát až třikrát substituovány halogenem, nitroskupinou, halgenem substituovaným Ci_ 4alkylem, C:l-4alkylem, Ci-4alkoxylem, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H nebo C (O) OCi-4alkyl,
    X2 je kyslík nebo síra,
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, • · ······· · · ···· · · * · ·· ·· ·· že R2 může být jednou až třikrát substituován halogenem, nitroskupinou, halgenem substituovaným Ci-iOalkylem, Ci10alkylem, C2--_-alkoxylem, hydroxylem, SH, C(0)NR6'R7·, NHC(O)Ra, NHS(O)Rb, s(O)2NR6R7, C(O)OR8 nebo tetrazolylový kruh.
  5. 5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že R je OH, NHS (0) 2Rb nebo C(O)OH.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že Ri je halogen, kyano, nitro, CF3, C(O)NR4R5, C(O)NR4R10, alkenylC (0) 0R-,2< heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl nebo S(O)NR4R5.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že Y je halogen, Ci-4alkoxyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě substituovaný arylalkoxyl, methylendioxy, NR4R5, thioCi_4alkyl, thioaryl, halgenem substituovaný alkoxyl, substituovaný Ci-4alkyl, hydroxyalkyl.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R OH, SH nebo NHS(0)sRba Rx je substituovaný v pozici 3,
    4 nebo 3 a 4 pomocí elektron odnímající skupiny.
  9. 9. Způsob podle nároku 1 až 8, vyznačující se tím, že je savec postižen chemokiny zprostředkovaným onemocněním, kterým je psoriáza, atopická dermatitida, artritida, astma, chronická choroba bronchopulmonální (COPD), adult respirátory distress syndrome(ARDS), střevní záněty(IBD), Crohnova choroba , ulcerativní kolitida, septický šok, endotoxinový šok, gram negativní sepse, toxický šok, mrtvice, porucha renální a kardiální perfuze, glomerulonefritidy, trombóza, reakce štěpu proti hostiteli, alzheimerova choroba.
  10. 10. Sloučenina obecného vzorce
    W—NH
    N—(CR,3R14)v —W, Η • · • fc • fcfcfc kde
    Z je kyano, ORn, C(O)NRisRi6( RX8, C(O)Rn, C(O)ORn, nebo s (O) 2Ri?;
    R je jakákoli funkční skupina obsahující ionizovatelný vodík a pKa 10 a méně;
    Ri představuje vodík, halogen, nitro, kyano skupinu, halogenem substituovaný Ci_iOalkyl, Ci-iOalkyl, Ci-iOalkenyl, Ci_i0alkoxy, halogenem substituovaný Ci_i0alkoxy, acid, (CR8R8) qS (O) tR4, hydroxy skupinu, hydroxy Ci-4 alkyl, aryl, aryl Cx-4 alkyl, aryloxy, aryl Ci_4alkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyklová skupina, heterocyklyl Cx-4 alkyl, heteroaryl Ci-4alkoxy, aryl C2-iOalkenyl, heteroaryl C2-ioalkenyl, heterocyklyl C2.10alkenyl, (CR8R8) qNR4R5, C2loalkenyl C(O)NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R5, (CR8R8) qC (O) NR4R10,
    S(O)3H, S(O)3R8, (CR8R8)qC(O)Ru, C2-loalkenylC(O)Rn, c2 10alkenylC (O) ORn, (CR8R8) qC (O) OR12, (CR8R8) qOC (O) Ru, (CR8R8) qNR4C (O) Ru, (CR8R8) qNHS (O) 2Rn, (CR8R8) qS (O) 2NR4R5 nebo mohou dvě Rx skupiny vytvořit O-(CH2)SO- nebo 5-ti až 6-ti členný nasycený či nenasycený kruh, q je 0 nebo jiné celé číslo od 1 do 10, t je 0 nebo jiné celé číslo od 1 do 2, s je celé číslo od 1 do 3, v je 0 nebo jiné celé číslo od 1 do 4,
    R4 a R5 představují vodík, popřípadě substituovaný Cx 4alkyl, aryl, aryl Ci-4alkyl, heteroaryl Cx-4alkyl, heterocyklus, heterocyklický Ci-4alkyl nebo R4 a R5 tvoří společně s dusíkem, na který jsou navázáni, pěti a až sedmi členný heterocyklus. Ten může obsahovat i další heteroatom jako je například kyslík, dusík nebo síra,
    Y představuje vodík, halogen, nitro, kyano skupinu, halogenem substituovaný Ci-iOalkyl, Ci-iOalkyl, Ci-iOalkenyl, halogenem substituovaný Ci-ioalkoxy, acid, (CR8R8) qS (O) tRo * · · · ··· ····
    65 · ·· J ζ ··· · · ·φ#ζ ······· · · ···· ·· ·· · · · · · · hydroxy skupinu, hydroxy Ci-4 alkyl, aryl, aryl Ci_4 alkyl, aryloxy, aryl Ci-4alkoxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryl CL-4 alkoxy, heterocyklová skupina, heterocyklyl Ci_4 alkyl, aryl C2-io alkenyl, heteroaryl C2-10alkenyl, heterocyklyl C2-ioalkenyl, (CR8R8) qNR4R5, C2-iOalkenyl C(O)NR4R5, (CR9R8) qC (O)NR4R5, (CR8R8) qC (0) NR4R10, S (0) 3H, S(O)3R8, (CR8R8) qC (0)Rn, C2-iOalkenylC (0) Rn, C2-iOalkenylC (0) 0Rllr C(0)Rn, (CRgRg) qC (O) 0R12, (CR8R8) qOC (0) Rn, (CR8R8) qNR4C (0) R1X, (CR8R8) qNHS (0) 2Rd, (CR8R8) qS (0) 2NR4R5 nebo mohou dvě Y skupiny vytvořit O-(CH2)sO- nebo 5-ti až 6-ti členný nasycený či nenasycený kruh, n celé číslo od 1 do 3, m celé číslo od 1 do 3,
    R6 a R2 představují vodík nebo Ci_4 alkylovou skupinu. Rs a R? tvoří společně s dusíkem, na který jsou navázáni, pěti a až sedmi členný heterocyklus, který může obsahovat i další heteroatom jako je například kyslík, dusík nebo síra,
    R8 představuje vodík nebo C1-4 alkylovou skupinu,
    R10 představuje Ci-10alkylC (0) 2R8,
    Rn představuje vodík, Ci_4 alkylovou skupinu popřípadě je substituován aryiem, arylCi-4alkylem, heteroarylCi_4alkylem, heterocyklem nebo heterocyklickýCi-4alkylem,
    R12 představuje vodík, Cmoalkyl, popřípadě jsou substituovány aryiem nebo arylalkylem,
    R13 a Ri4 představují libovolně vodík, Ci_4alkyl nebo jeden z Ri3 nebo Ri4 být substituovány aryiem,
    R15 a Ris představují libovolně vodík, Ci-4alkyl, popřípadě aryl nebo heteroaryl, heteroarylCi_4alkyl, heterocyklus nebo heterocyklickýCi-4alkyl, popřípadě R15 a Ri6 tvoří společně s dusíkem, na který jsou navázáni, pěti a až sedmi členný heterocyklus, který může obsahovat i další heteroatom jako je například kyslík, dusík nebo síra,
    Ru představuje Ci_4 alkylovou skupinu, NRj.5R16, 0Ru, popřípadě aryl COalkyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, popřípadě heterocyklus nebo heterocyklCi-4alkyl,
    R18 představuje Cx-4 alkylovou skupinu, popřípadě aryl, arylCi_4alkyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, popřípadě heterocyklus nebo heterocyklC1-4alkyl,
    R19 představuje Ci-4alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylCi_4alkyl, popřípadě heterocyklus nebo heterocyklCi_4alkyl, kde všechny tyto skupiny mohou být substituenty,
    Rd představuje NR6R7, alkyl, arylCi-4alkyl, arylC2-4alkenyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heteroarylC2_4alkenyl, popřípadě heterocyklus nebo heterocyklCi-4alkyl, kde alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, popřípadě heterocyklus nebo alkylheterocykl mohou být substituenty,
    W představuje:
    E'obsahující kruh je popřípadě zvolen z přičemž * hvězdičkou je označený bod místa vazby na kruh:
    Wi představuje:
    « · · · • ·· · ···· přičemž * hvězdičkou je označený bod místa vazby substituentu na kruh, nebo farmaceuticky vhodná sůl.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde ionizovatelný vodík má pak 3 až 10.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 10, kde R je hydroxyl, kyseliny karboxylová, thiol, SR2, OR2, NH-C(o)Ra,
    C (O) NR6-R7' , NHS (O) 2Rb, S(O)2NHRc, NHC(X2)NHRb nebo tetrazolyl, kde R2 je substituovaný aryl, heteroaryl nebo heterocyklová skupina, jejíž funkční skupina obsahuje ionizovatelný vodík o pKa 10 a méně,
    R6- a R?' jsou vodík, Ci_4alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, arylC2 4alkenyl, heterocyklus, heterocyklCi-4alkyl, heterocyklC2-4 mohou být substituovány jednou až třikrát halogenem, nitroskupinou nebo Ci-4alkylem substituovaným halogenem, jako je například CF3 , dále Ci-4alkylem, jako je například methyl, Ci_4alkoxyl, jako je například methoxy, NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H nebo C (O) OCi-4alkyl, tak aby jen jeden z R668 ······· 4 4 • 444 44 44 44 44 44 a Ri- byl vodík,
    Ra představuje aryl, arylCi-4alkyl, heteroaryl, heteroarylCi_4alkyl, heterocyklus, heterocyklCi_4alkyl, přičemž všechny uvedené skupiny mohou být následně substituovány,
    Rb představuje NR6R7, alkyl, aryl, arylCi-4alkyl, arylC2 4alkenyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heteroarylC2 4alkenyl, heterocyklus, heterocyklCi_4alkyl, heterocyklC2 4alkenyl nebo kafr, přičemž všechny mohou být dvakrát až třikrát substituovány halogenem, nitroskupinou, halgenem substituovaným Ci_4alkylem, Ci_4alkylem, Ci-4alkoxylem,
    NR9C(O)Ra, C(O)NR6R7, S(O)3H nebo C (O) OCi-4alkylem,
    R9 je vodík nebo lCi_4alkyl,
    Rc je alkyl, aryl, arylCi_4alkyl, arylC2-4alkenyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, heteroarylC2-4alkenyl, heterocyklus, heterocyklCi-4alkyl, heterocyklC2-4alkenyl.
    Všechny mohou být dvakrát až třikrát substituovány halogenem, nitroskupinou, halgenem substituovaným Ci4alkylem, Ci-4alkylem, Ci_4alkoxylem, NR9C(O)Ra, C(O)NRSR7,
    S(O)3H nebo C (O) OCi-4alkyl a
    X2 je kyslík .nebo síra.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, kde R2 může být jednou až třikrát substituován halogenem, nitroskupinou, halgenem substituovaným Ci-iOalkylem, Ci-iOalkýlem, Ci-i0alkoxylem, hydroxylem, SH, C (O) NR6-R7-, NH-C(O)Ra, NHS(O)Rb, S(O)2NR6R7, C(O)OR8 nebo tetrazolylový kruh.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 12, kde R je OH,
    NHS (O)2Rb nebo C(O)OH.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 10, kde Ri je halogen, kyano, nitro, CF3, C (O) NR4R5, C (O) NR4Rio, alkenylC (O) ORi2, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroarylalkenyl nebo S(O)NR4R5.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 10, kde Y je halogen, Ci4alkoxyl, popřípadě substituovaný aryl, popřípadě ·· ·<· ·· • * 9 9 99
    9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9
    99 9 9 99 9 9 9 9
    9 9 9
    9 99 • 9
    99 99 substituovaný arylalkoxyl, methylendioxy, NR4R5, thioCi4alkyl, thioaryl, haigenem substituovaný alkoxyl, substituovaný Ci-4alkyl, hydroxyalkyl.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 10, kde R OH, SH nebo NHS(O)sRb a Ri je substituovaný v pozici 3, 4 nebo 3 a 4 pomocí elektron odnímající skupiny.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 10, kterou je:
    N-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'-(2-chlorofenyl) -N''kyanguanidin
    N- (2-hydroxy-4-nitrofenyl)-Ν'- (2-chloro fenyl)-N''kyanguanidin
    N- (4-kyan-2-hydroxyfenyl)-Ν'-(fenyl)kyanguanidin
    N-(2-bromfenyl) -Ν' -(2,3-dichlorofenyl)-N''-kyanguanidin
    N- (4-kyan-2-hydroxyfenyl)-N'-(2,3-dichlorofenyl)-N''kyanguanidin
    N-(2-bromfenyl)-N'-(4-kyan-2-hydroxy-3-propylfenyl)-N''kyanguanidin
    N-(2-bromfenyl)-N'-(4-kyan-2-hydroxy-3-isobutylfenyl)N' '-kyanguanidin
    N-(2-bromfenyl)-N' -(3-brom-4-kyan-2-hydroxyfenyl)-N' 'kyanguanidin
    N-(4-kyan-2-hydroxy-3-propylfenyl)-Ν'-(2,3dichlorofenyl)-N''-kyanguanidin
    N-(3-brom-4-kyan-2-hydroxyfenyl)-N'-(2, 3methylendioxyfenyl)-N''-kyanguanidin
    N-(2-chlorofenyl)-Ν'-(4-kyan-2-hydroxy-3-propylfenyl)N''-kyanguanidin
    N-(2-bromfenyl)-Ν'-(4-kyan-2hydroxymethoxykarbonylfenyl) -N' '-kyanguanidin nebo její farmaceuticky vhodné soli.
  19. 19. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce podle nároku 10 až 18 a farmaceuticky vhodné vehikulum nebo diluent.
  20. 20. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce • « • ··· » · · »·· · · (I)podle nároku 10 vyznačující se tím, že způsob přípravy zahrnuj e:
    &) reakci sloučeniny obecného vzorce
    Wi-N=C=N-W (II) kde, W a Wi jsou definovány pro sloučeninu obecného vzorce (I) a W obsahuje chráněnou skupinu R (R'') tak, jak je uvedeno pro sloučeninu obecného vzorce (I), se sloučeninou vzorce ZNH2 nebo jeho aniontem nebo solí a Z je definováno jako sloučenina obecného vzorce (I), as bází, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, která může být zbavena ochranné skupiny, pokud je třeba.
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že je zásadou terciální amin.
  22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že zásadou je Hunigova báze nebo triethylamin.
  23. 23. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že je rozpouštědlem aprotické rozpouštědlo.
  24. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že je rozpouštědlem acetonitril.
  25. 25. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že je teplota reakční směsi od přibližně -10 až do asi 50 °C.
  26. 26. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že Z je kyano, zásadou je diisopropylethylamin v acetonitrilu a kyanamin je ve-velké převaze.
  27. 27. Způsob podle nároku 20, kde R skupina je zbavena ochranné skupiny deallylací katalyzovanou paladiem (O).
  28. 28. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (II) podle nároku 20,
    Wx-N=C=N-W (II) kde W a Wi jsou definovány pro sloučeninu obecného vzorce (I) a W obsahuje chráněnou skupinu R (R'')tak, jak je uvedeno pro sloučeninu obecného vzorce (I), vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny • · • · • · • ·· • ··· ······· · · ···· ·· ·· ·· ·· obecného vzorce (III)
    Wi-NH-C(S)-NH-W (III) kde W a Wi jsou definovány pro sloučeninu obecného vzorce (I), a W obsahuje chráněnou skupinu R (R'')tak, jak je uvedeno pro sloučeninu obecného vzorce (I), s methansulfonylchloridem v převaze v přítomnosti terciální aminu jako báze.
  29. 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že zásadou je triethylamin.
  30. 30. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je methylenchlorid.
  31. 31. Způsob podle nároku 28, kde je teplota reakční směsi od přibližně -10 až do zhruba 50 °C.
  32. 32. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce:
    Wi-NH-C(S)-NH-W (III) kde
    W a Wi jsou definovány pro sloučeninu obecného vzorce (I)
    W obsahuje chráněnou skupinu R (R' pro sloučeninu obecného vzorce (I) , zahrnuje reakci sloučeniny obecného )tak, jak je uvedeno vyznačující se tím, že vzorce (IV):
    W-NH2 (IV) kde W je definováno pro sloučeninu obecného vzorce (I), s 2 nebo více ekvivalenty báze v přítomnosti isothiokyanátu (Wj-NCS) v aprotickém nebo halogenovaném roztoku.
  33. 33. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že zásadou je hydrid sodný, hydrid draselný nebo hydrid vápenatý.
  34. 34. Způsob podle nároku 32, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je aprotické rozpouštědlo.
  35. 35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je dimethylformamid, dioxan nebo toluen.
  36. 36. Způsob přípravy podle nároku 32, vyznačující se tím, že teplota reakční směsi je od asi -10 až do zhruba 50 °C.
CZ99467A 1996-08-15 1997-08-15 IL-8 receptor antagonistů CZ46799A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2341496P 1996-08-15 1996-08-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ46799A3 true CZ46799A3 (cs) 1999-12-15

Family

ID=21814968

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99467A CZ46799A3 (cs) 1996-08-15 1997-08-15 IL-8 receptor antagonistů

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6204294B1 (cs)
EP (1) EP0929302A4 (cs)
JP (1) JP2000516619A (cs)
KR (1) KR20000030003A (cs)
CN (1) CN1152675C (cs)
AR (1) AR008290A1 (cs)
AU (1) AU723816B2 (cs)
BR (1) BR9711140A (cs)
CA (1) CA2263388A1 (cs)
CO (1) CO5031286A1 (cs)
CZ (1) CZ46799A3 (cs)
IL (1) IL128501A0 (cs)
NO (2) NO312458B1 (cs)
PL (1) PL331539A1 (cs)
TR (1) TR199900318T2 (cs)
TW (1) TW461878B (cs)
WO (1) WO1998006397A1 (cs)
ZA (1) ZA977301B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU735545B2 (en) 1996-05-24 2001-07-12 Neurosearch A/S Phenyl derivatives containing an acidic group, their preparation and their use as chloride channel blockers
JP2000513360A (ja) 1996-06-27 2000-10-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
US6335352B1 (en) * 1996-08-15 2002-01-01 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
ATE258444T1 (de) * 1998-03-13 2004-02-15 Univ British Columbia Therapeutische chemokine rezeptor antagonisten
CA2245224A1 (en) * 1998-08-14 2000-02-14 Jiang-Hong Giong Chemokine receptor antagonists and chemotherapeutics
CA2305787A1 (en) * 2000-05-09 2001-11-09 The University Of British Columbia Cxcr4 antagonist treatment of hematopoietic cells
AR029637A1 (es) 1999-05-28 2003-07-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos de guanidina, antagonistas de los receptores de la il-8, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
CO5170528A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de los receptores de la il-8 nistas del recpetor de la il-8
ECSP003525A (es) * 1999-06-16 2002-01-25 Smithkline Beecham Corp Antagonistas del receptor de il- 8 iv
UY26627A1 (es) * 2000-03-24 2001-09-28 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptores de il-8
US7368425B2 (en) * 2006-03-24 2008-05-06 Chemokine Therapeutics Corp. Cyclic peptides for modulating growth of neo-vessels and their use in therapeutic angiogenesis
US20050059584A1 (en) * 2002-08-16 2005-03-17 Ahmed Merzouk Novel chemokine mimetics synthesis and their use
CA2335109A1 (en) * 2000-04-12 2001-10-12 Chemokine Therapeutics Corporation Cxcr4 agonist treatment of hematopoietic cells
US7378098B2 (en) * 2000-04-12 2008-05-27 The University Of British Columbia CXC chemokine receptor 4 agonist peptides
EP1273571A4 (en) 2000-04-14 2003-05-02 Kureha Chemical Ind Co Ltd NITROGEN COMPOUNDS AND ANTIVIRAL MEDICATIONS CONTAINING THEM
US6515001B2 (en) 2001-03-05 2003-02-04 Chemokine Therapeutic Corporation IL-8 receptor ligands-drugs for inflammatory and autoimmune diseases
EP1389460A1 (en) * 2001-05-24 2004-02-18 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Cxcr4-antagonistic drugs comprising nitrogen-containing compound
JP3714948B2 (ja) * 2002-09-11 2005-11-09 呉羽化学工業株式会社 アミン化合物及びその用途
MY143477A (en) * 2002-10-29 2011-05-31 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists
US7932281B2 (en) 2004-03-10 2011-04-26 Kureha Corporation Amine-based compound and use thereof
MXPA06013118A (es) 2004-05-12 2007-02-28 Schering Corp Antagonistas de cxcr1 y cxcr2 de quimocina.
CN101039652A (zh) * 2004-08-16 2007-09-19 宝洁公司 2－(氨基或取代的氨基)－5,6－取代的苯酚化合物，包含该化合物的染料组合物以及它们的应用
EP1634573A1 (en) * 2004-08-16 2006-03-15 The Procter and Gamble Company 2-(Amino or substituted Amino)-5,6-substituted Phenol compounds, dyeing compositions containing them, and use thereof
US20070249625A1 (en) * 2004-10-20 2007-10-25 Jakob Busch-Petersen Il-8 Receptor Antagonists
MY145810A (en) * 2006-04-21 2012-04-30 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists
RU2008145871A (ru) * 2006-04-21 2010-05-27 Смитклайн Бичам Корпорейшн (US) Антагонисты рецептора il-8
TW200817006A (en) * 2006-06-23 2008-04-16 Smithkline Beecham Corp IL-8 receptor antagonist

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US537186A (en) * 1895-04-09 Jacob ebert
US4269837A (en) * 1980-02-19 1981-05-26 Pfizer Inc. Hypoglycemic guanylamidines, compositions and use
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
JP2742084B2 (ja) * 1989-03-13 1998-04-22 キヤノン株式会社 グアニジン二量化物およびグアニジン二量化物を含有する静電荷像現像用トナー
US5214208A (en) * 1989-03-13 1993-05-25 Canon Kabushiki Kaisha Toner containing a dimer of diarylguanidine type compound for developing electrostatic image
US5792444A (en) * 1989-05-09 1998-08-11 The General Hospital Corporation Labeled chemotactic peptides to image focal sites of infection or inflammation
US5371086A (en) 1991-03-15 1994-12-06 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
AU4530693A (en) 1992-08-13 1994-03-15 Upjohn Company, The Cyanoguanidines as potassium channel blockers
DK41193D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
US5401758A (en) 1993-10-07 1995-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl cyanoguanidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN1152675C (zh) 2004-06-09
NO312458B1 (no) 2002-05-13
NO990668L (no) 1999-04-12
TR199900318T2 (xx) 1999-05-21
PL331539A1 (en) 1999-07-19
IL128501A0 (en) 2000-01-31
NO314301B1 (no) 2003-03-03
TW461878B (en) 2001-11-01
NO20016067D0 (no) 2001-12-12
BR9711140A (pt) 1999-08-17
WO1998006397A1 (en) 1998-02-19
AU4075097A (en) 1998-03-06
CA2263388A1 (en) 1998-02-19
ZA977301B (en) 1998-02-16
CN1232398A (zh) 1999-10-20
AR008290A1 (es) 1999-12-29
NO990668D0 (no) 1999-02-12
NO20016067L (no) 1999-04-12
KR20000030003A (ko) 2000-05-25
US6204294B1 (en) 2001-03-20
EP0929302A1 (en) 1999-07-21
AU723816B2 (en) 2000-09-07
CO5031286A1 (es) 2001-04-27
EP0929302A4 (en) 2002-10-31
JP2000516619A (ja) 2000-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ46799A3 (cs) IL-8 receptor antagonistů
US6218539B1 (en) IL-8 receptor antagonists
AU726858B2 (en) IL-8 receptor antagonists
CZ425598A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
CZ425698A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
JP2000513359A (ja) Ｉｌ―８受容体拮抗薬
SK12352002A3 (sk) Dianilinoskvaráty, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie
CZ20014472A3 (cs) Antagoniské IL-8 receptoru
US6248785B1 (en) IL-8 receptor antagonists
EP0923373A1 (en) Il-8 receptor antagonists
EP0939634A1 (en) Il-8 receptor antagonists
US6177448B1 (en) IL-8 receptor antagonists
CZ20014246A3 (cs) Antagonista receptoru IL-8
JP2000515495A (ja) Ｉｌ―８レセプターアンタゴニスト
JP2003501450A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
AU766086B2 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2003501472A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
WO2000073282A1 (en) Il-8 receptor antagonists
KR20020091127A (ko) Ｉｌ-8 수용체 길항제
WO2000076508A1 (en) Il-8 receptor antagonists
CZ20014491A3 (cs) Antagonisté IL-8 receptoru
CZ257999A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
MXPA99001533A (en) Il-8 receptor antagonists
HUP9904303A2 (en) Il-8 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic