TW461878B - IL-8 receptor antagonists - Google Patents

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經濟部中央標準局員工消費合作·社印製 4 6 1 8 7 8 Α7 __Β7五、發明説明（1 ) 本發明之領域 本發明相關於一種新穎的含胍化合物、含其之藥學組成 物、其製法、以及Μ其使用於治療IL-8、GROcx、GR0/3、 GR〇7、ENA-7、與NAP-2媒介之疾病的用途。 本發明之背景 間白素-8 (Interleukin-8, 1L-8)有許多的名稱，例如 稱之為”嗜中性球攝引物/活化蛋白質-l(NAP-l)、單细胞 衍生的嗜中性趨化性因子（MDNCF)、嗜中性球活化因子（ NAF)、與T-细胞淋巴球趨化性因子。IL-8係一種嗜中性球 ，嗜鹼性球的化學攝引物，且為T-細胞的一小類。其主要 由含核的細胞產生，包括曝露於TNF、IL-lcx、IL-/3或LPS 之巨噬細胞、成纖母细胞、内皮與上皮的細胞，Μ及嗜中 性细胞本身當曝露於LPS或像是FMLP之趨化性因子時。參 +考M. Baggio 1 ini 等人，J. C1 in. Invest. 84. 1045 (1989)； J. Schroder等人，J. Immuno 1.139, 3474 (1987 )與* Immunol ♦ 144. 2223(1990); Str ieter,等人，Science 243. 1467(1aa.J.Biol .Ghent.264, 10621 (1989)； Cassatel la等人，J. Immunol . 148« 3216 (1992) ° GROct、GR0/9、GR〇7與HAP-2也屬於化學激活素《家族 。像IL-8,這類化學激活素也有過其他的名稱。例如GROot 、/S、7就曾因其具黑色素瘤生長剌激活性（Melanoma Growth Stimulating Activity)而分別被稱之為 MGSAa、 /3 與 參見 Richmond 等人之 Cell Physiology 129, 375 (1986)與Chang等人之sLJjnoiuniQLL^J^a，451 (1992)。 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公廣） A7

4^1878 五、發明説明（2 ) 所有具有ELR之要素之ot -家族的化學激活素直接先於cxc 要素接於IL-8受體。 IL-8、GROcx、GR0/3、GRO?與ΝΛΡ-2激起許多賦管中的 功能没應。它們已全被證實對嗜中性細胞具有化學攝引物 之特性，而IL-8與GROcx已被證明對T-淋巴球，與嗜峨细 胞具趨化性活性。此外，IL-8可同時引起正常的與嗜鹼細 胞釋出組織胺且特異性的個別GRO- 〇c與IL-8尚可引起自嗜 中性球釋出溶菌酵素與呼吸爆發。IL-8也經證明可增加嚕 中性球上Mac-l(CDllb/CD18)的表面表琨，無爾進行蛋白 質合成。這可增加瞎中性球對血管内皮細胞的附著性。許 多已知的疾病特徽係因大量的嗜中性球之浸潤。因IL-8、 〇1"〇〇(、0如/3、01?〇7與似卩-2促進嗜中性球的堆積與活化 ，瑄钱化學激活素與很多類的急、慢性發炎性疾病，包括 乾癖症與風濕性關節炎有所牽連，BaggioHni et al, FEBS.. LejLt.3QZ> 97(1992)； Miller et al, Cr ΐ t.. R^v. 17(1992)； Oppenheira et al, Annu.Rev. I, 617(1991)； Seitz et al*, J.C1 in. Invest.. δΖ,463(1991)； Miller et al., Am.Rev.Respir.Dis.146. 427(1992)； Donnely et al., Lanes；t._341> 643 (1993)。 除了 ELR化學激活素（那些含胺基酸ELR特色正好先於CXC特 色出現者）也被認為與血管疾病有所牽連<:>Strieter et· al Science 258. 1798(3992)- 試管中，IL-8、Gro ex、GR〇>S、GRO 7，會引起嗜中性 球形狀的改變、趨化性、顆粒釋出、呼吸燦發，係藉結合 一 4一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） -----------装------1Τ------Ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 ：y . 厂十 >义' Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 : T 7 3 Α7 _ Β7五、發明説明（） 3 至並活化七廇-傳導膜的受體，連結於G~蛋白之物質而起， 持別是藉結合至IL-8受體上，最常見於B-受體。Thomas et al., J.Biol.Chem.266. 14839(1991);與 Holmes et al. , 253. 1278 (1991)。為此種受體族而發 屐的非胜肽類小分子的培抗劑已有先例。可回顧：R. Freidlnger 的 Progress in Drug Research. Vol. 40, pp.33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993 ° 因此，IL -8受體被做用於發展新穎的抗發炎試劑之一種選定的目標 物。 已有兩種高親和力的人類IL-8受體（77%同族物）被確認 :IL-8Roc ,其僅與IL-8具高親和性，而IL-8R/3 ,其與 IL~8以及Gro-cc、GR0->S、GR0-^y及NAP-2均具高親和性 ° ^Holmes et al., supra ； Murphy et al, , Sc ΐ enr：^ 253, 1280(1991)i Lee et a 1., J.Biol.Chem.2R7. 16283 (1992)； LaRosa et a 1., J.B iοI.Chem.267. 25402 (1992) ；與 Gayle et al., J.Bio 1,Chem.268. 7283 (1993) 〇 在此領域上，能與IL-8 cx或受體結合的化合物仍有需 求用於治療方面。故，伴随IL-8之ί曾加產生（係因晴中性 球的趨化性與Τ-細胞副族被吸引至發炎部位所致）而起之 狀況，可藉結合上其為IL-8受體抑制劑的化合物而受益。 水發明的柿悪㈣日月 本發明提供一種方法用於治療化學激活素媒介的疾病， 其中的化學激活素係一種結合至IL-8 α或/3受體之物質 I -5- , II I —裝 I I I I I __ 訂 I----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A6 1 878 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 4 且此方法包括，施用有效量的式（I)化合物或其藥理可接 受的鹽。特別是化學激活素係:CL-δ時。 本發明也相醏於抑制動物體內有需要结合IL-S至其受體 的方法，其係包括對所指哺乳動物胞用有效量的式（I)化 合物。 本發明中有用的式（I)化合物，其結構代表式為： ,2

IN Λ w— NH N—(CR13R14)v —w, 式中 Z - OR 11 ' C(0)NRi5Ri6 ' Ri8 - C(0)Ru - c(0) ORn、或S(0)2 Rr?; R 為具有pKa值為10或更小的可離子化的氫之任何官能 基部分；

Ri 係分別選自氫；鹵素；氰基；經豳素取代的Ci-】〇焼 基；Cn综基；C2-10嫌基；Cn嫁氧基；經_素 取代的Ci-»燒氧基；氣雜化物；（CRs如）qS(0)tR4 ;羥基；羥基Ci- 4烧基；芳基Ci-4烷基；芳氧基； 芳基Ci-4烧氧基；雜芳基；雜劳基燒棊；雜環基； 雜環基Ci-4烧基；雜芳基Cl- 4院氧基；芳基Cs_10 稀基；雜芳基C2-1〇烯基；雜瓖基C2-10輝基；（CR8 R8 )qNR4 RS ; C2-JD 稀基C(0)NR4 R5 ; (CR8 R8 )q C(0)NR4 Rs ; (CR8 Rs )qC(0)NR4 Rjd ; s(0)3 H; 蜂纪 S(0)3 R8 ; (CRs Rs )<?C(0)Rii; C2-id 蹄基c(〇)Rl1 -6_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） I ml I- -- - tm ^^1 ml I —I ^^1 .—.I ^^1 n 1^1 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 B7 a A7 B7 五、發明説明（ 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 ；C2-i〇 稀基C(0)0Ru ; (CRg Re )qC(0)OR12; (CRa Re )q0C(0)Rn； (CR8 Rs )qNR4 C(0)Rn, (CR8 Rs )qNHS(0)2 Rl9, (CR8 R8 )qS(0)2 NR4 Rs ;或兩個 Ri部分一起可能形成〇-(CH2 )s〇-或為五元或六元的 飽和或不飽和環； 為0,或為1至10的整數； 為0,或為1或2的整數； 為1至3的整數； 為0,或為1至4的整數； JU 與Rs分別獨立為氫，選擇經取代的焼基，選擇 經取代的芳基，選擇經取代的芳基Cl 4烷基，選擇 經取代的雑芳基，選擇經取代的雜芳基匕-4烷基， 雜環基，雜環基烧基，或與Rs與連結其之 氮原子一起形成五至七元的環基，其上可選擇地再含 有選自氧、氮或硫之雜原子； 係分別選自氫；鹵素；硝基；氰基；經鹵素取代的 Ci- ίο ； Ci- 1〇 ； C2—ίο » Ci- 10 ； 經鹵素取代的CU-ro烷氧基；氮雜化物；（CR8 R8 )q S(0)tR4 ;徑基；徑基Cr4焼基；芳基Ci-4烷基； 劳氧基；芳基Ci- 4燒氧基；雑芳1基；雜芳基烧基； 雜芳基Ci- 4燒氧基；雜環基；雜環基Cr 4院基；芳 基C2-ίο丨希基；雜.芳基C2-ω 基；雑環基Ca-1□稀基； (CRs Ra )qNR4 Rs ； C2-10 稀基C(0)NR4 Rs ； (CRs Re )qC(0)NR4 Rs ； (CRe R8 )qC(0)NR4 Rio ； S(C〇3

Y -7- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2! 0 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ό Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（β) H; S(〇)3 ; (CR8 R8 hcCCORu; C2-W 嫌基c(0) Rii; C2-10 稀基CCCOORn; c(0)Ru; (CRe R8 )qC(0 )0Ri2 i CCRe Re )q〇C(〇)Rn； (CRs Re )qNR4 C(O) Rn, (CRe Rs )qNHS(〇)2 Rd, (CRa Ra )qS(0)2 NR4 R5 ;或兩個Y部分一起可能形成0~(CH2 )s〇-或為 五元或六元的飽和或不飽和環； η 為1至3的整數； m 為1至3的整數； R6 與〖7分別獨立為氮或為Ct-4院基；或Re與R7與連 結其之氮原子一起形成五至七元的環基，其上可選擇 地再含有選自氧、氮或硫之雜原子； R8 分別獨立地選自氫或Cl- 4燒基； R 11為氫，Ci- 4院基，選擇地經取代的芳基，選擇地經 取代的芳基Ci- 4院基；選擇地經取代的雜芳基，選 擇地經取代的雜芳基Ci- 4燒基；選擇地經取代的雜 環基，或為選擇地經取代的雜環基匕-4烷基； Rl2為氣，Ci-ro烧基，選擇地經取代的芳基或為選擇地 經取代的芳基燒基； Ri3與R 14分別獨立地為氫，選擇經取代的(^- 4综基或 R13與R 14之一可為選擇經取代的芳基； Ris與R16分別獨立地為氫，選擇經取代的心-4烷基， 選擇經取代的芳基，選擇經取代的芳基Cp 4烧基， 選擇地經取代的雑芳基，選擇經取代的雜芳基C1_ 4 [ 一8一 ----------¾-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 461878 A7 B7 五、發明説明（ 7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 院基，選擇經取代的雑環基，選擇經取代的雜環基 Ci-4烧基或R1S與R16可能與連結其之氮原子一起 形成五至七元的環基，其上可選擇地再含有選自氧、 氮或碲之雜原子； R17為(：卜4燒基，MR is R 16, OR η,選擇經取代的芳基， 選擇經取代的芳基Cp 4烷基，選擇經取代的雜芳基， 選擇經取代的雜芳基Ci- 4烷基，選擇經取代的雜環 基，或為選擇經取代的雜環基烷基； R 18為選擇經取代的Ci-4烷基，選擇經取代的芳基，選 擇經取代的芳基匕-4院基，選擇經取代的雜芳基， 選擇經取代的雜芳基Ci-4烷基，選擇經取代的雜環 基，或為選ί睪經取代:的雜環基Ci-4院基； 為1^- 4院基，芳基，芳基院基，雑芳基，雜芳基 Ci- 4院基，雜環基，或為雜環基Ci- 4院基；其中所 有的部位可能被選擇性取代； Rd 為NR6 R7 ,院基，芳基Ci-4院基，芳基C2-4稀基 ，雜芳基，雜芳基!^- 4院基，雜芳基C2-4輝基，雜 瓌基，雑環基匕-^踪基，其中的燒基、芳基、芳基 烷基、雜芳基，雜芳基烷基，雜環基，與雜環基烷基 環均可被取代； ^ W 為 (R,)rn, R (R>

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} - - - - - I II - -— —I— ( i^i I - - —-i—----- χί 0¾. 、1· {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) η代:

-埋. 87 8 A7 B7 五、發明説明（ 8 其中含E ’的環可選擇性選自 經濟部中央標準局員工消費合作社印袋

〇

(F^m 〜

〇 0

Wi

3虎代表在環上的連接點

叫丨丨 urf< ^ vjad ^^^1 mu —Bill· a tm ^ini a^li Id J3. ，vs (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中含E的環係選擇性選自

fyj 或Μ上化合物之藥學可接受的鹽 —10~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（210X297公釐） ' A7 __B7 五、發明説明（9 ) 本發明的詳綑說明 式（I)的化合物也可混合用於治療非人類的其他動物， 用於抑制會结合至IL-8 «與/3受體之IL-8與其他化學澈 活素。用於動物上，供治療化學激活素媒介的疾病，含 治療性或預防性地，包括，例如在本說明文中之治療法部 分裡所提之疾病。 式（I)的化合物裡，W宜為

R

含有E _的環，可選擇性出現於Μ Ο)號所權示之連結位 置，如果其不出現在環上，則以經!^取代的舉環表示如 上。Ε環可能被[^取代成任合環，飽和或不飽和者，但 僅示出於不飽和環上之取代情形。 R為任何適當的官能基部分，其係可提供具PKa值為1〇 或更小（較適宜者為約3至9,更適宜者為約3至7)的可游雛 氳原子之基團。這類官能基包括Μ下基團，但不僅限於此 :經基、竣基、硫醇基、-SR2 NH™CiC〇Ra，-C(0)NR6 ^ R7，，具式-NHS(0)2 Kb, -S(0)2 NHRc, NHC(X2 之經取代的碼醯胺類，或四啤基；其中的X2係氧或硫， Μ氧為較佳。較適宜下，官能基較好不是硝酸，不管是直 接或係取代於芳基、雜芳基或雜環上者，例如SR2或0R2 。更佳的情況為，R係OH、SH、或NHS (0) 2 Rb。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ·· - t：4f?- •丨曰 —^n ^^^1 ^^^1 tn ^^^1 i 一eJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 187 A7 B7 五、發明説明（10 ) 適當地，Rs為經取代的芳雜、雜芳基、或雜壤 上具有官能基部分能提供具pKa值為10或更小的$物_ 原子者 適當地，Re彳與1? ? /為氫，Ci-4燒基，芳基，_ Ci-4烧基，芳基Cs-4婦基，雜芳基，雜芳基 雜劳基C2-4嫌基，雜環基，雜環基匕-4惊基， 烯基，所有這痤基可分別帶有一至三個的 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 代基：鹵素；硝基；院基，例如CF3 ; 基，例如甲基；Ci-4焼氧基，例如甲氧基；NR9 C(0)NRe R? ; S(〇)3 Η;或為 C(0)0Ci-4 院基，只初 一朽 γ 與R 7 ’僅其中之―為氣，而非兩者都是氫之情況。 適當地，Re與R 7分別獨立為氫或為Ct-4燒甚， 與R ；7與連接其之氮一起形成五至六元環，環上可壤彳寒地 含有其他選自氧、氮或硫的雜原子。雜環上可堪擇性帶有 所指定的取代基。 適當地，Ra為芳基、芳基4焼基、雜芳基、雜芳基 燒基，或為雜環基4院基之部分，所有墙些基可 選擇地分別帶有如下述的取代基。 適當地，Rb為NRe R 7、燒基、芳基、芳基Cl- 4烧基、 劳基C2-4稀基、雜芳基、雜芳基(^-4院基，雜芳基C2-4 牌基、雜環基、雜環基(^- 4院基、雜環基〔:2~4烯基，或 為樟腦烷基，所有疸呰基可選擇地分別帶有一至三個的Μ 下基取代基：_素；硝基；鹵代'院基，例如CFs ;^ 、丨 焼基，例如甲基；Ci-4烧氧基，例如甲氧基；NR0章理丨 -12_ 本紙張尺度適用中國國家檩率（CNS ) A4規格（210X297公釐） C, % ▲------iT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印繁 :Π 1 b 7 3 A7 B7五、發明説明（n ) C(0)Ra; C(〇)NR6 R? ; S(0)3 Η;或為 c(〇)CiCi-4 院基。 更適當的Rb為選擇地經取代之聚基、节基、或苯乙輝越。 當Rb為雜芳基時，其宜為選擇地經取代之噻啤基、選擇地 經取代之_吩基、或為選擇地經取代之喹咐環。 適當地，R9為氫或Cr 4烧基，宜為氫適當地，當取 代基為NR9 C (0) Ra時，Ra宜為1 院基，例如甲基‘- 適當地，Rc為氫、综基、芳基、芳基G - 4燒基、芳基 Cp 4烯基、雜芳基、雜芳基Cl- 4烷基·雜芳基C卜4烯 基、雜璃基、雑璃基Ci- 4燒基、雜環基Ci- 4烯基之部分 ，所有這座基可選擇地分別帶有—至三個的以下基取代基 :齒素；硝基；商代Cl- ·4 '^^^基、Ci- <4 基、Cl· 4 氧 基、NR9 C(〇)Ra、C(0)Ni?6· R?、s(0)3 Η、或為 C(0)0 Cl- 4烧基，其中的Re為氮或Cl-4燒基。較佳地，以係 經取代之笨基。 當R為0R2或SR3部分時，則熟悉本行工作者應知，芳 基環必須含有所必要之可游雛之氫原子。芳基環上可選擇 地分別另帶有.一至三個的取代基’這些基團也1可含有額夕卜 的可游離之基，包括齒素，硝基代經取代之Cl_ 4燒 基，Ci-4燒基，Ci-4院氧基，徑基，SH，一C(0)NRe ’ R7 -NH-C(0)Ra, -NHS(〇)2 Rb, SCO) a NR© R? , C (0) ORs ,或為四吨基環，但不表w僅限於此° 於式（I)的化合物，適當的1^彳系分別選自丨氳；齒素；硝 基；鼠基；歯代Ci-ω踪基*例如CF3 ; Cl'10院基，例如 甲基，乙基，異丙基，或王丙基；Cs-io稀基；综氧 -13- I ^^1 ft - - I 1^1 U3 -tf. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2!0x 297公楚） A7 B7 461878 五、發明説明（12 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f) 基，例如甲氧基，或乙氧基；鹵代撰氧基，例如三 氟甲氧基；®氮化物；（CR8 R8 )qS(0)tR4 ,其中的t為 1或2;羥基；羥基Cl_ 4烷基，例如甲醇或乙醇；芳 基，例如笨基或萘基；若基Cl_ 4院基，例如甘基；芳氧 基，例如苯氧基；芳基C:-4院氧基，例如节氧基；雜芳 雑芳基烷基；雜芳基Cl_4烷氧基；芳基C2_w烯基； 雜芳基C2-m):蹄基；雑環基Cn稀基；（CRa Rs )qNR4 Rs ;C2-10 稀基c(〇)MR4 Rs ;(CR8 R8 )qC(0)NR4 R5 ;(CR8 Re )qC(〇)NR4 Rj〇 ; S(〇)3 H; S(G)s Re ； (CR8 Re )qC(0)

Ru ; C2_ro '烯基C(〇)R„ ; c2-ra 烯基C(0)〇Ru ; C(0)RW ; (CRS R8 )qCC0)0Ria ； (CR8 Re )q0C(0)Rii； (CRa Re )q N^4 C(〇)Raa, (CR8 Rg )qNHSCQ)2 R19 . CCR8 R8 )qS(0>2 服4 Rs ;或兩個Ri部分可一起形成〇-(CH2 )s0-或五元 成六元的飽和或不飽和環；s為1至3之值。含有芳基、 雜芳基、與雑環基之部分可選擇地帶有後述的取代基。 適當地，（Ϊ為0,或為1至1〇之整數。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當Rl形成雙氧基時，s宜為1。當Ri形成另個飽和或 不飽和的五元或六元環時，較好係六元的不飽和環，構成 薪環系統者此蒂環上可分別帶有1 -3個上述異於R i部分 之取代基。 適當地，R4與Rs分別可為氫，選擇經取代之匕-#烧 基，選擇地經取代之劳蕋，選擇地經取代之芳基匕-4烷 基，選擇地經取代之雜芳基，選擇地經取代之雜芳基CU-4 院基，雑環基，雜環基Ci- 4烧基，或與R5與邃接其 ^ 1 —14- t 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（2!〇Χ297公釐） d T B 7 Ο A7 B7 經濟部中夾標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（is ) 之氣原子-起形成五至七元的環，其上可選擇地帶有選自 0/N/S之取代基。 適當的R8係分別選自氫或匕-4院基。 適當的Rio係CU-ω燒基C(0)2 Rs ,例如CH2 C(0)2 Η或 CH2 C(0)2 )CH3 適當的K 為氫、Cl 4烷基、芳基、芳基Cl- 4烷基、 雜芳基、雑芳基!^- 4燒基、雜環基、雜環基Ci- 4院基 〇 適當的Rl2為氣、Cp ίο燒基、選擇經取代的芳基或選擇 經取代的芳基燒基 適當的R19為Ct- 4院基、芳基、芳基烧基、雜芳基、雜 芳基Ci- 4燒基、雜環基、或為雜環基Ci- 4院基，其中所 有這些部分可選擇性地帶有取代基。 較適宜的R：l為鹵素、氯基、硝基、CF3、C(0)NR4 R5 、蹄基C(0)MR4 R5、C(0)R4 Rs ;嫌基C(0)Ri2、雜芳基 、雜芳基燒基、雜芳基稀基、或S (⑴NFU Rs，且R4與Rs 較適宜地兩者均為氣或其一為苯基，Ri較適宜取代於苯 環上之4-位置。 當R為OH、SH或NS02 Rb時，則Ri較好取代於3-位置、 4-位置或3,4-兩位置。適宜的取代基為可吸引電子之部分 。當R為OH、SH或NS〇2 Rb時，Ri較適宜為硝基、鹵素、 氰基、三氟甲基、C(0)NR4 Rs。 當R為狻酸，則較適宜的Ri為氳，或1^較適宜取代於 4-位置*更佳的取代基為二氟甲基或氯。 -15- (請先閲讀背面之注項再填寫本1) 本紙张尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21〇x 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 1 878 at B7 五、發明説明（14 ) 於式（I)的化合物中，適當的R13與R 基儀分別獨立地 為氫、選擇地經取代的4燒基，其可為本文中所定義 的直鍵或支鍵，或R 13與R 14之·為選擇地經取代的芳:基； v為〇,或為具]至4之整數 當R i3成K 14基係、選擇地經取代的院基時，其燒基部分可 分別帶有·-至三個的以下取代基：鹵素；鹵代經取代之 Ci- 4院基，例如三氟甲基；羥基；徑基Cl- 4院基，Ci- 4 院氧基，例如甲氧基，或乙氣基，鹵代經取代之仁^ 10燒 氧基，S(0)tR4 ;芳基；NR4 R5 ; NHC(0)R4 ; C(0)NR4 Rs ;或C(0)0R8 °

含E之環，M星號（*)標示其可能選擇地存在之接點。如 果其不存在，則環基係笨環部分，帶有所示出的取代基Y。 E環可在環上的任一位置帶有Y取代基，飽和的或不飽和的 ，圖中僅示出不飽和環。 適當地，Y係分別獨立地選自氫；鹵素；硝基；氟基； 齒代經取代之Ci- ίο院基；Ci- ίο院基；C2-iu蹄基；C!' w '院氧基；鹵代經取代之Ci-io焼氧基；叠氮化物；（CRe Rej )95(0).1{?4;經基；經基〇1-4烧基；芳基，芳基(:1-4焼 -16- ---------^------ΐτ------%, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XM7公釐） ο 187 8 Α7 Β7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 五、發明説明（15 ) 基；芳氣莶；芳基Ci 4烷氧基；雑芳基；雜芳基烷基； 雜芳基Ch 4院氧基；雜環基，雜環基匕-4院基；芳基 (:2-..-10稀基；雜芳基C2~1Q稀基；雜環基C2-10蹄基；（CR8 R〇 )qNR4 Rs ； C2-J0 ^^C(0)NR4 Rs ； (CRs Rg ) qC (0) HR^ Rs ； CCRe Re )qC(0)NR4 Rio ； Si0)a H; S(0)3 Re ； (CR8 Rs )qC(〇)R11; C2-» 蹄基C(0)RU; C2-w 蹄基C(0) OR 11； (CR8 Rq )qC(0)0Ri2 ; (CRe Re )q〇C(0)Rn; (CRb Re )qNR4 C(0)Ru, (CRe Rs )qNHS(0)2 Rd, (CRa Rs )<i S(0)2服4 Rs ;或兩個Y部分可一起形成0-(CH2 )s0-或五元或六元的飽和或不飽和環；其中含有芳基、雜芳基 、雜環基之部分可選擇地帶有所界定的取代基: 當Y形成二氧基時，s宜為1 當Y另形成飽和或不飽 和的環時，其較好為六元環而成第環糸。此禁環上可帶有 一至三個如上述Y部分可帶有之取代基。上述的芳基，芳 燒基，芳烯基，雜芳基，雜芳院基，雑芳稀基，雑環基， 雜環燒基，與雜環稀基部分，全都可選擇地帶有所界定的 取代基。 適當地，Rd為NRe R 7、院基、芳基Ci- 4烧基、芳基 C2-4烯基、雜芳基、雜芳基Ci-4综基…雜芳基*^-4烯 基、雜環基、雜環基·^- 4燒基、或為雜環基C2_4稀基部 分，所指稱的所有芳基，努烷基·芳烯基，雜劳基’雜芳 燒基，雜芳嫌基，雜環基與雜環燒基，及雜環稀基部分’ 均可選擇地帶有所界定的取代基° γ宜為鹵素、Cr. *烷氧基、選擇地經取代之芳1基、選-17- I 一Ld (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

、1T 本紙张尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公瘦） 經濟部中央標準局—工消費合作社印裝 ：87β A7 ________B7 五、發明説明（16 ) 擇地經取代之芳氧基或劳院氧基、甲二氧基、NR4 Rs、 硫Cl. 4院基、硫芳基、齒代烧氧基、選擇地經取代的 Cl- 4院基，或經烧基。Ύ更適宜為單取代的_素、雙取 代的齒素、單取代的燒氧基、雙取代的焼氧基、甲二氧基 、芳基、或烧基，更佳者為這些基俺單獨或兩個取代於 2 ^或2·-. 3’-之位置上。 雖然Y可取代在五個環上位置，但Y宜單個取代在2'-位置或3’-位置，而4’-位置宜為不飽和狀態；更佳者為， R係OH、SH、或NS02 Rb。如果環上有兩個取代基，宜為， 當R係OH、SH、或NS02 Rb，則取代基位於單環糸上之2’或 3’之位置當Ri與Y可均為氫時，較好至少有一環系帶 取代基，更好為兩環均帶取代基。 較佳地，當Z為氰基，W為策基，R為OH, v為0,而Wi為 笨基時，則其η為1或2之(Ύ) η，其苯環上不會是單獨在3’ 位置或於兩個在3’-5’位置上取代箸鹵素，三氣甲基，〇CF3 ，C(0)2 H, C(0)2 烷基，C(〇)2 芳基，C(0)胺基，CN,、院 基，烧氧基，羥基，硝基，羥基甲基，磺胺基甲醯基，胺 基，芳氧基，烧基鑛基，芳基鑛基，燒基滕氧基，或芳基 親ί氧基之基。 此外，較佳地，當Ζ為氰基，ν為〇，w為衆棊，R為〇Η, 而Wi為苯基時，則其η為1之（Y)n,不會是2-經取代的芳 基院基，或芳烯基部分（選擇地帶有燒基取代基）。 式(I)的化合物中，Ζ宜為氰棊、〇R 、C (⑴NR π R访、 R 10、（.0.) R u 或S (.◦) 2 R17。 f 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------¢------1T------ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 1878 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 B7五、發明説明Ο7 ) 適當的R 15與R 16分別獨立地為复，選擇經取代的Ch 4 院基，選擇經取代的芳基，選擇經取代的劳基Ch 4烷基， 選擇地經取代的雜芳基，選擇經取代的雜芳基〔:1 - 4院基， 選擇經取代的雜環基，選擇經取代的雜環基烷基或 ,R 15與R 16可能與連結其之氮原子一起形成五至七元的環 基，其上可選擇地再含有選自氧、氮或硫之雜原子； 適當的Ri7為烧基，NRisRie、ORu、選擇經取代 的芳基、選擇經取代的芳基Ci- 4燒基、選擇經取代的雜 芳基、選擇經取代的雜芳基匕· 4烷基、選擇經取代的雜 環基、或為選擇經取代的雜環基Cb 4惊基； 適當的R10為選擇經取代的匕-4烧基，選擇經取代的芳 基，選擇經取代的芳基(^· 4樣基，選擇經取代的雜芳基， 選擇經取代的雜芳基Ci- 4院基，選擇經取代的雜瓌基， 或為選擇經取代的雜環基Ci- 4烧基； 文中所指”選擇地經取代”之基，若無特別聲明，係指以 下基團：例如鹵素，如氟，氯，溴或碘；羥基；羥基經取 代的〔:1-1Q院基；Cl-1Q院氧基，例如甲氧基或乙氧基；S( COm’Cuo慌基，其中的m’為〇，；[或2,例如甲硫基，甲 基亞确醯基或甲基確醯基；胺基，單&雙取代的胺基，例 如在r5 :基中者；NHC (⑴ R4 ; C (⑴ NR4 Rs ; C(0)0H; S(〔〕）2 NR4 R5 ; NHS(0)2 R2 1，Cu 院基，例如甲基， 乙基，丙基，異丙基，或三級丁基；鹵代惊基，例如 CFs ;選擇地經取代的芳基，例如策基，或選擇地經取代的 :芳院基，例如苄基或苯乙基，選擇地經取代的雜環基，選 -19- -----------裝-- (請先閲讀背面之注項再填寫本f ) *·?!

S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]OX297公楚.） -： b 7 8 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 B7五、發明説明（W ) 擇地經取代的雜環院基，選擇地經取代的雜芳基，選擇地 經取代的雜劳基院基，其中的這嗤芳基，雜芳基，或雜環 基部分可帶有一至兩個的以下取代基：齒素；經基，經基 經取代的院基；Ci-ίο院氧基；S(0)m f Ci-ίο焼基；胺基， 單&雙取代的胺基，例如在NR4 Rs基中者；Ci-io饶基，或鹵代經取代的Ci-ro、院基，例如CF3 ‘:· R2 i宜為Ci-4烷基，芳基，芳基Ci-4烷基，雜芳基， 雑劳基Ci-4院基，雜環基，或雜環基Cn院基。 從事本行工作者均熟悉何為適當的藥理可接受的鹽類， 包括無機與有機酸類(例如，氫氯酸，氬漠酸，硫酸，鱗 酸，甲硝酸，乙確酸，乙酸，賴果酸，酒石酸，揮燦酸， 乳酸，草酸，城泊酸，富馬酸，馬來酸，苯甲酸，水楊酸 ，笨基乙酸與笨乙醇酸）所製成之繊性鹽類 '此外，式(I) 化合物藥理可接受的鹽類也可以是與藥理可接受的陽離子 (例如某取代基含有俊基部分時）所形成者從事本行工作 者均熟悉何者為適當的藥理可接受的陽雑子，包括驗金靨 、驗土金屬、按與季鞍陽雛子 文中所相關的下述名詞代表： * ”鹵素”-所有的齒素，指氯，氟，溴與碘： * "Ci-Kj院基”或”院基”-包括直鍵或支鏈的、含1-10 個碳原子的，除非_長有限制，指甲基、乙基、正丙基 .、異丙基、正丁基、二級丁基.、異丁基、三級丁基·、正戊 基等，但非只限於此。 * ”環烧基”-代表瓌形基團，宜為含3-8個碳原子者， ---------1------.ar------,Α (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 6 18 7 8 at B7五、發明説明（19 ) 包括但不限於環丙基，瑁戊基，環己基等等。 個碳原乎的，除非鏈長有限制，指甲基、乙基、正丙基 、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基Z1級丁:基、正戊 基等，但非只限於此。 * ”嫌基”-包括直鏈或支鏈的、具2-1〇個碳原子的， 除非鏈長有限制，包括但不限於乙烯基、1-丙稀基、2-丙 埽基、2-甲基-1-丙婦基、1-丁:C希基，2- rt希基等。 * ”芳基” ~笨基與蒂基； 雜芳基”（單獨或混合在，例如”雜芳氧基”，或”雜芳 基烷基”）-係五至十元的芳族環糸，其中的一個或多個 環含有一個或多個選自包括氮，氧或颀之雜原子者，包括 但不限於耻略、卩t.L·吨、“夫喃、瞎吩.、嗤琳.、異嗤琳、唆啤 咐、[1比口定、喷唯、R惡啤、瞎哩、嗤.·二啤、_三哩、〇米吨、或 笨並邮吨。 雜環基”（單獨或混合在，例如”雜環基烷基”）—係 指β包和的或部分不飽和的四至十元環糸，其中的一個或多 個環含有一個或多個選_包括氮，氧或硫之雜原子者；例 如，包括但不限於u[t略综、呢Π定、呢瞎、嗎琳代、四氮 〇比喃、或_坐啉 。”芳基燒基”或”雜劳基惊基”賤”雑壞基燒基，，-除非 持別說明，一般係指如上述的Ci-w技基，接在如上述定 義的芳基，雜芳基或雜環基部分者， β”亞碟醯棊”-代表相隨的碗化物之氧化物s (⑴，” thi()”代表硫化物，”確醯基•’代表全氣化的s(q)2部分。 “斗 I津螂。 pjT人j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210/ 297公§~5 ~ -------------1------'玎------J' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 6 1 8 7 8 A7 B7五、發明説明（2〇 ) * ”其兩個Ri部分（或兩個Y部分）可能一起形成五或六 元環的飽和或不飽和的環” -ί系指形成蒂環系或具有接在 六元的、部分不飽和的環(例如C6環嫌基，即，己烯，或 (:5環烯基，環戊烯）之苯基部分者。 可予舉例的式（：〇化合物包括： C2-經基-4-硝基策基）-N ’ -（2-氯莱基）-N”-氣基狐 N- (4-氮基-2-徑基苯基）-N ’ -（笨基）氮基脈 N- (2-漠苯基）-Ν’ - (4-氰基-2-羥基策基）-N 基Μ Ν - (4-氟基-2-羥基笨基）-Ν ’ - (2,3-二氯苯基）-Ν”-鼠基胍 Ν一 (2-漠笨蕋）-Ν _ - (4-氣基-2-經基-3-丙基苯基）-Ν”-氰基 Μ Ν - (2-漠笨基W - (4-氤基-2-經基-3-異丁基笨基）氰 基HIS N-（2-溴笨基）-N ' - (3-溴-4-氰基-2™徑基笨基-）N”-氰基胍 N-(4-氰基-2-徑基-3-丙基笨基）-N”-（2,3-二氯笨基）-N”_ 氰基胍 N- (3-溴-4-氰基-2-徑基笨基）-N ’ - (2,3-甲二氧基苯基）--氰基胍 N- (2-氮苯基）-N ' - (4-氟基-2-經基-3-丙基笨基）-N”-氰基 胍 N- (2-漠衆基）-N τ - (4-鼠基-2-經基-3-甲氧基擴基苯基）-氰甚胍 可看出，本發明的化合物可能存在立體異構物、特定位 向異構物、或非對映立體異構物這些化合物可含有個 —22 - --------------ΐτ------,λ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） d t B 7 8 A7 B7 五、發明説明（21 ) 或多個不對稱碳原子且可能成消旋異構物及光學活性態物 存在：本發明範圍ί系包括所有這搜iL合物 式（:[)的化合物可藉合成法取得，部分將於下面的圖表 中說明這座圖表中的合成步驟，視選擇使用經適當保護 的取代基進行反應，可製得各種具不同R, Ri與芳基團的 式α)化合物。接著的脫保護作用可提供出所要性質的fb 合物| 一旦製成脲核，具這類化學式的另外ib合物則可藉在本 技藝中已被熟知的標準的官能基轉移技術進行互變：|雖然 圖表僅顯示式α)的化合物，但僅是為了便於說明之用- 製備的方法 目的物可自硫脲陽雜子鹽開始合成（^,圖表1) 〇R’代 表-（Ri3Ri4)v_Wi ,其速接法如式（I)的化合物中所述" 為在這兒的圖中說明起見，W Μ經取代的苯基代表： cb Ϊ表 1 ,,, I--------装------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

S 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

N 2 /N S"R' j ^ + H2N,

FT

R

R1

N 3 4 a) Na, EtOH,氰基醯胺 b) EDC.HCi -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格（210X297公釐） R1 461878 A7 ______ B7______五、發明説明（22 ) 硫腩陽雜子鹽（2，圖表1)的合成可利用氰基醯胺納與 市面購得的異硫氰酸酯l·反應取得（如果異硫氰酸酿無法 購得，則可在像是碳酸氣納的鹼存在下，令所要的胺與硫 光氣反應Μ製得）。然後，此硫腺陽雜子鹽（2.)可在像是 ECC. HC1的偶合_存在下，與適當的經取代的苯胺反應， 或是將其酸化形成氰基硫聰後再反應。 或者，4之合成可令S藉得的·.苯基鼠基碳亞醯胺酿(£， 圖表2; Aldrich Chem. Co.出品），_胺形成中間物〇-策 基異硫脈CL再在三甲_絕存在下，依Atwal的方法，使 之與適當的經取代的笨胺反應而得（，Atwa 1 , K. S., Tetrahedron Let.t, 35, 8085 (1994)其R，為丨院基的化合 物可以使之與適當的經取代的燒基胺一起加熱而得，但不 加催化劑來反應 圖表2

R" NH, 0^X1 £ I fj τΛ'ί? -.li 3，又！ ^4： f； ---------裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

R

a)乙腈，加熱 b) AlKtef； —24— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（2i0x 297公釐） 4 6 Ί 8 7 8 Α7 Β7 _____ 五、發明説明（23 ) 或者，所要的目的化合物之合成，可使用經保護的鄰位 -經取代的笨胺（&，圖表3),參考建權於1⑽6年6月27日之 US provisional, application IISSN 60/020655, Att,ornf；y Docket No. : P50467P;建檔方ΐ 1996年8 月 22 曰之W096/25157 給 Widdowson 等人之 Attorney Docket No,: Ρ50324.-1;與 建權於 1996年8月 2 ].日之USSN 08/701,299, Attorney Docket No.:P50324-2等之合成法說明，這強掲露的全部 也為木發明的參考資料先將鄰位-經取代的苯胺（7_,圖 表3)予Μ保護（即，使用三級丁基二甲基砂烷基，烯丙基 ，苄基或其他適當的保謹基），在適當的齡（即，碳酸絶， 碳酸鉀或咪啤）存在下，於疏質子溶劑裡，令此鄰位-經取 代的笨胺與適當的院基或矽院基鹵化物反應此鄰位-經 取代的策胺之合成也可令郯位-經取代的硝基笨（①與保護 基團在文獻已知的條件下反應而得(參見，Grene Τ Er^actin^ Group Ixl Dr Kan i c„Sxnt hssJLa，Wi ley&Sons, New York, 1981)再使用置於乙醇中的SnCl 2或.使用H2 /Pd或使用置於疏質子溶劑中的LiΑΙΗθ將此鄰位··經取代 的硝基化合物遛原成相關的苯胺。 n 111 n 11 ~~ 訂^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製

B7 五、發明説明（ 24 圖表3

XH • NH， R"

NH '2 8

Z XH 0 ·〇 R1 a, b

FT

NH 2 8 9 X = N，0, S a)焼基或砂综辱鹵化物，鹼 b)遷原試劑 然後可使用硫光氣將此種鄰位-經保護的笨胺（S)轉變成 異硫氰酸酯，並再使其與ΖΝΗ-之陰離子（由ΖΝΠ2與像是 NaH之驗反應所得者）反應。Ζ的定義同於式（Γ)化合物中所 給定義。所得的含疏陰離子可再利用烷基化試劑（例如甲 基碘）將其烷基化以形成硫亞醯胺酯，例如m (圖表4)。 圖表4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印裳

NH, 8 a ,b tc

10

a) Cl CSC! , HaHCO- b) ZNH- -26-

c) Me I

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 461878 A7 B7 五、發明説明（2Γ)) 將此種硫亞醯胺酯（1Q，圖表5)與R’NH2之胺反應，可 製得化合物4。加入對硫具高度親和力（例如氧化汞或醋 酸銀）之金鼷鹽，或將硫以甲基氧雜烧氧化形成較佳的 釋離基下，可加速反應進行。最後，保護的苯酚可藉標準 方法除去Μ形成因的化合物4。 圖表 R1·

R" .2 a,b N SCH3 R\

-R1 丨；— ---------ά—— (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 a) R'NH2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b)脫保護反應 或者，西的化合物的製備可令經保護的羰二亞醯胺（11， 圖表6)與陰離子NH-Z (由NH2 Z與像是NaH之驗反應形成） 或中性的NH2 Z (Z=CN )及三級胺，例如Ηίίη ΗΓ s鹼（二異丙 笕乙基0胺），二乙基胺，：t異丙基乙基胺，Ν,Ν-二甲基苄 基胺，或Ν, Ν-二甲基異两基胺，在親梭性物質大量過量存 在的條件下，且小心監控反應，儘可能保挎反應時間最短 ，接著進行脫保護作用而得。其他可用於此的適當的鹼類 包括，」.級胺，例如tUtn定，與胺經取代的定衍生物當 Z為氣基，在這兒使用的適當溶劑包栝各種疏質T溶劑. 例如乙腈；經鹵m的溶劑，例如氯仿與二氯甲烧；乙一:醇 -二甲基醚（monoGLYMl·:)，—:嗯慌，DMF與DMS0;或其混合 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2】0 X 297公釐） 丨雖理!

87 8 Α7 Β7 五、發明説明（淡） 物，Μ乙腈較適宜熟悉木技藝者知道，浪劑的使用|5艮制 主要係視對氰基衍生的化合物之溶解度而定當2為氰基 Μ外的基圃時，則Μ疏質F溶劑較為適宜，熟悉本技毅者 知道，也可使用其他的適當游劑，例如親質了-溶劑（例如， 醇）、 較使的反應（徵Ζ為氰基時）溫度為，β約至約1〇〇 W宜為約ΙΟΤ至约5(TC,更適宜的溫度則為在室溫附近 ,SP20至3CTC左右 經保護的R ”部分可使用文獻已知的技術進行適當的脫保 護反應。當保護基ί系-種?希丙基衍生物時，適宜的脫保護 反應係藉鈀ω)進行催ib脫烯丙基反應… (請先聞請背面之注項再填寫本頁) "裝

'、1T

圖表6 b, ore Η Η ? 』、/Ν、人R'ZX Ό R1 經濟部中央樣率局員工消費合作社印製 a) ΖΝΗ - (ΖΝΗ2 + NaH),當 Z=OR，COOEt，CHO, RNHS02，ArNHS02; b) ZNH2.HC1 for Z=0H c) ZNH2 與 NR3 當 Z= CN d)脫保護 羰二亞醯胺的製備可由硫脲（I2a，圖表7)與光氣及:三 鈒胺反應或由硫脲（12a)或脲(12h)與三笨基膦，四氮化碳 -28- 丨津趙 i-· Lt^1 'h ΐ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐）

46I878 A7 ____ B7 五、發明説明（27 ) 及三乙基胺反應製之。 羰二亞醯胺的製備也可由硫腺(12b)與過蠆的(例如2或 更多當最的）甲磺醢基氯）與一種三級胺鹼例如Hunig，s 驗（二異丙基乙基胺），三乙基胺，三異丙基乙基胺，N，n-—甲基节基胺，或Ν,Ν-二甲基異丙基胺反應而得，以三乙 基胺較佳。此反應可使用任何種經鹵化的溶劑，例如二氣 甲燒，氯仿或四氯乙焼等；適當的反應溫度為約-3〇，c至 約80°C，宜為約-KTC至約5(TC，更適宜的溫度則為約(TC 至里溫附近。參.見 Fe丨 1 & Coppola (Fell.，J.B.，Coppola J.B,,Syn Communications 25,43,(1995) 1 圖表7

12a, X=S 12b. X=n

a)光氣，Et3N, b) PI13P，(ΧΪ4, Et3N;_ c) MsCl, Et3N 硫脲或腩的合成，係採用建檔於1996年六月27t]，揭示 於 US provisional app 1 i cat ion USSN 60/020655 之方法 ，Attorney Docket No.：P50467P|&4Attorney Docket No. Φ50324-2,其中的說明也為木文之參考賀料—硫脲（12a, 圖表8)的製備也可令經保護的，鄰位經取代的笨胺與二當 量的適當驗（例如氬化納，KH,氫化耗）反應，再使此陰離 -29- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1¾衣------.玎------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製

ά r 87 8 A7 B7 五、發明説明（28 ) 子與市售的異碲氰酸酯（Wi _NCS，其中的W如式(I)化合 物中之定義）反應而得，:.此反應可於任何適當的疏質子溶 劑或_ ih的溶劑内進行，宜在二甲棊甲觸胺中反應適當 的反應溫度為_約〜10至約50 C 如果所要的羁蹄氣酸酯買不到，可由相關的笨胺與硫:光 氣及適當的鹼（例如碳酸氫納）反應Μ製得。 園表8 Η R"

2 .NH。 a, b a)驗 b) R'NCS tV: |ri S 12L· :i i '1 . s · j ：t β r h ； Av< i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -δ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 本發明的另一自的係新穎的式（Π)化合物 Wi -N=C=N-W (].. I) 其中的W,與Wi的定義，與式(_1)化合物中的定義相問， 且W含齊經保_的或未被保護的R基團（〇，其定義也與 式（D中的定義相同。 木發明的另· - 0的像新類的式（Π [)化合物 Vi -NH~C(S)-NH-y (I.ID 其中的W,與Wi的定義，與式Π ) ib合物中的定義相㈣’ 且W含有經保護的或未被保護的R棊團（R。，其定義也與 式（I)中的定義相同。 ~30^ ·& 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2)〇χ297公釐） 461878 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（29 ) 此夕卜，含各種經保護的（R” >之式(T)化合物均屬本發明 範圍。 為人所知的，胍之官能基具多種互變異構物，例如， Wi -N-C (二NZ) -m'J; ZN^C (NWi ) ~NW ； Wi -N-C (=NW)-NZ, 所有這些均鼷本發明範圍。 式（I.)化合物的藥理可接受的鹽類可依_已知方法製得， 例如，Μ適當量的酸或驗，在適當的溶劑存在下處理式 ⑴化合物。 於這呰實例裡，所有的溫度均Μ攝氏度數（°C)表示 末特別說明時，質譜係MVG Zab質譜儀，使用快速原子 爵擊所測得。1 ίΙ-NMR (後面簡稱之為”NMR”）光譜係分別使 用Bruker AM 250 或 ΛΜ 400 光譜儀在250MHz 或400MHz 記錄得者。多重峰的含義為：s=單峰，雙峰，t=三峰， 四峰，多峰，而br‘代表寬訊號 Sat. |戈表一種飽和 的溶液，equIV_代表試劑相對於主要反應劑的莫耳當量。 1'夬速層析 f系方 ^Merck Sill ca ge 1 60 (230—400f吊目）之 柱層進行層析者- 合成實例 木發明將Μ下述實例做為參考說明，但不代表本發明的 範圍僅限於此除非另行指明，實例中的所有溫度均為攝 氏溫度，所有溶劑均為市售具最高纯度者，目_所有的反應 均於無水狀況下、氬氣層中進行。 -31 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） — ^—^1 - — i^n ^^^1 n 4^— 士，^—^1 ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 球. 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 1 8 7 B A7 B7五、發明説明（30 ) 實魁_.l 製-傲—M: (2rj至基-土·Μ基蓋基鐘:笨—盡i”:《基胍 a) Ν~ί2-氯苯基類；基疏脲之納鹽 將納0 .64克，71.3毫莫耳）溶解於乙醇，直至氣體不再 產生後，加入氣基醯肢（1.R85克，40毫莫耳將反應混 合物搅伴十五分鐘後，加入2-氯笨基異硫氰酸鹽（7.2]克， 42,毫莫耳），繼鑛加熱迴流六小時待反應物冷卻後， 加二氯甲综稀釋-减下虫成的白色沈蔽，乾燥後可得Ν-( 2-氯笨基）-Ν ”-氰基硫脲之鈉鹽（8.26克，87.5%) MS (ES+) m/e 210, 21.2 [M+H] + b) N- (2-經基-3-石肖基苯基.）-N ’ - (2-氯基）-氰基胍 將溶解於2毫升乾l)MF的N- (2-氯笨基）-N ’ -氰基硫腺之 納鹽（234毫克，1毫莫耳）與2-羥基-3-硝基-笨胺（156毫克 ，1毫莫耳）溶液，在攪拌下，加入P:DC鹽酸鹽（384¾克， 2毫莫耳），在氩氣層中，於室溫下攪伴四天。將反應混合 导勿置入RtOAc與IN HC1中分配，有機聲出物經水與鹽水洗 過，利用硫酸納乾燥後，經減壓濃縮除去溶劑，得紅色油 質物。層析（矽膠，3%丙酮/CHCls )後可得亮黃色固體( 30毫克，9%Κ置入三級丁'基甲基醚中行再結晶，可得如 標题所示 iL·^物ί。1 H NMR(4.00MHz,(：:DCh )in.0.93is， 1H), 8.53(-, 1H), 7,J^7-8Hz, 1H) , 7,61 (：d , J-7,8 H2：,2H), 7.38-7.50(m, 2!1) , 7.22 7.08(t,lH^ IR (KBr) 2181 cm-1 ； MS(ES-) m/e 330[M-H]-； 饱f 占 163-16V ... -32- 1^^1- i ί ί I 1^) ^^^1 ^^^1 I · #^'vs (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 津浬丨. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .,78 a7 B7五、發明説明（Η )mmjz mm N- (2-禪皋-4-氣基苯基）-tr - (2-漠策基）-Ν”-Μ 基胍 a) 1-稀丙氧5-氰基-2-硝基苯 將置於DMF (20毫升）之5-氣基-2-硝基-笨醜（3.0克，1 8.9 毫莫耳）、烯丙基漠Π. 82毫升，21.0毫莫耳）與碳酸絶（ 7.39克，22.7毫舆耳）之混合物，在室溫下，氩氣層中搜 拌18小時：將反應混合物置於三級丁基-甲基醚與水中分 配、分層後，水溶液層再經翠取三遍，併合的有機層經水 洗二遍後，以鹽水洗過一遍後，利用硫酸鎂乾燥，再予過 濾減壓濃縮除去溶劑，可得如標題所示化合物（3.89克， 100%) ' 1 H NMR (400MHz, CDC13 ) 0'7,87(d, J=7.8Hz, 1H), 7.35(ddtJ=8.4Hz, ΊΗ), 7.35 (d,J = 1.5Hz, 1H) , G.02(m, 1H), 5.52(d, 3.H) , 5.43(d, 110 , 4.73 f dd, J=3.6Hz, J=1.2Hz, 2H)； b) 2-烯丙氧基-4-氰基胺 在常溫下將置於乙醇αοο毫升）中之i-烯丙氧基-5-氰基 -2-硝基笨（3,0克，1 7.46毫莫耳）與氯iL·錫（19.7克，87.3 毫奠耳）混1>物攪拌過夜經減壓濃縮除去溶劑後，將反 應混合物置入5%碳酸氳納與乙酸乙酯中分配過濾除去錫 鹽，再以乙酸乙_萃取剩下的水溶液四次。有機層併合後 以水與鹽液洗過，經硫酸鎂乾燥後，減壓除去溶劑，得 掠色固體(2.32克），置於二級丁基-甲基醚/己综中行再結 晶，可得罜琨灰棕色固態的所要化合物（2.63克，93%)。 -33- |津理丨pp人j I--------二农------訂------t (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央榡隼局員工消費合作社印製 4 6 18 7 8 A7 B7五、發明説明（32 ) MS (FiS+) 175[M+H]^；MS(ES-) m/e 173[Μ-ΙΠ~； c) N- (2-輝丙氧基-4-氣基苯基）-N ’ - (2-溴苯基）-硫脲 將預先Μ己院洗過，置於DMF (10毫升）的氫化納（60%油 分散液，240毫克，Γ).0毫奠耳:），在(Γ下加入溶解於DMF U . 5毫/10之2-稀丙氧基-4-Μ基笨胺（522毫克，3毫莫耳） 溶液。在0nc,氬氣屙中搜伴15分鐘後，逐滴加入2-溴笨 基異硫Μ酸酯，於室溫下搜拌…小時加入0.5M的磷酸.二 氫鈉Μ中止反應、乙酸乙酯華取混合物，赛出物經水洗 過，利用硫酸納乾燥，將粗製固體置於甲醇中行再結晶， 得所要的白色固體（91 V毫克，78¾) MS (KS+) m/e 388, 390 [M+H]+ d) N- (2-蹄丙氧基-4-氰基笨基）-N ’ - (2-漠笨基）-糠：亞 _胺 在(TC,氬氣層中，對攪拌中溶解於一.氯甲烷中的N--( 2 --鋪两氧基-4-氰基苯基）-N ’ - (2-演繁基硫脲（900奄克， 2.32·莫耳）與三乙基胺（1毫升、6.95毫莫耳）的溶液，逐 滴加入甲磺酶基氯（360毫微升，4.64毫莫耳）在01下撹 拌15分鐘後，經掄測Li無起始物質存在|將反應混合 物置於矽膠上層析> Μ二氯甲院流洗，得黃色固態的所要 化合物（丨.2克，> 100%> ,不需做進步纯iL·即可在F -1 步的反應中使用 e) N- (2-烯丙拿C基-小-氰基采基）溴策痤）-N〜氰基 胍 對搜汴中，置於乙腈中的氰基醯胺（5(50毫克，13.33奄 t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X2^)7公釐） 經濟部中央標準局員工消资合作社印製 4 Ο '1 B 7 8 Α7 Β7五、發明説明（33 ) 莫再）與ΗίΠ η〗β ' s驗（2 · 6毫升）之混合物，遂滴加入溶解 於乙腈（30奄升）中之Ν- (2-烯内氧基-4-氰®笨基）-Ν _ _ ( 2一漠笨难）-辕.亞臟胺（600毫克，1.69毫莫耳）溶液茌 室溫下搜拌巧分鐘後，減歷濃縮除去溶劑· Μ0 · 的5舞酸 ..:氫納水解殘存物 Μ乙酸乙_苹:取水溶液層，Μ〇 乂…磷 酸二氫納及鹽水洗過、利用硫酸錄乾燥後，過滤後置於矽 膠上皭祈（50/50乙酸乙_/己院），可得標題所示北合物 (455毫克，95%) MS(ES-) m/e 394，396 [M-H] 〇 N- (4-氰基-2-徑基苯褪）-N ’ (2-漠苯基）-N”~鼠维脈 對攪伴中，置於THF (3毫升）中的N- (2-嫌丙氧基-4-氰 基苯基）-N ’ - (2-演笨基）-N ” -鼠基胍Π 00毫克，0.25毫莫 耳）與Μ硼化納（20毫克，0.52毫莫耳）之混合物，在室溫 下逐滴加四個二笨基鱗絶[0] (21毫克5 7莫耳％)之溶液。 在它溫下搜拌直至Kt]c顯示不再有起始物之存在：將混 合物置於乙酸乙酯與0.5M的隣酸一· Μ納中分配，利用硫酸 鎂乾燥後，過滤並予減壓濃縮除去溶劑，得掠色固態粗製 品（100毫克）’置於矽膠柱曆層析，以5%甲醇/氯仿流洗， 可得淡黃色固態如標題所示化合物（64奄克使之自氯仿 再析出結晶(42奄克，47%) 1丨{ NMRM00M丨匕DMSCH ft1〇.93(：i, 1HK 9.57(^, 1H), 8.7^1 (s, 1H), 7.84fd, J -8.3H；- , 1Η) , 7.71( d , J-7.8Hz , 2H) , 7 -50~7.. 42 (m, 2H 7-30-7.2βί.η!, 2fi, 7.17 (s, ΊΗ), 7.()8(1, ll-n; IR(KBr) 2224, 2193 γ：Ίι}-ι ；MS(ES-) m/e 354,MS CES+> ：r./c； 350, 358 [Μ+ΗΊ+Τ -35- I J I n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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d6 1 87B at ^ _B7 五、發明説明（34 ) 實 Μ—3. 製傲 i-链笨里 i _-κ」二遂;mi-η二:rnsrn ο ) -氮藤-· 1 -甲氧基甲基氧基-2 --硝基+笨 將預先以己烷洗過，置於THF (5奄升）的氫化納（60¾油分 敗液，260奄克，6.5毫韃耳），在:室溫下逐滴加入溶解於 THF (10毫升）之5-W基-2-硝基笨醜(Ό78毫克，5.9G毫莫耳 )溶液：溶液轉變成亮橙色並形成大霣沈锻，花室溫下播 伴15分鎗後，遂滴加入溴甲基甲基酿至此授拌中的號液中 ，並於室溫下攪HU8小時再將黃色的混合物置入二级丁 基_0-甲基鍵與水中分配，水溶液曆予以萃取三次，以 碳酸葡:納溶液洗過四遍，再Μ鹽水冼過，利用硫酸鎂乾燥 後，過減之並予減壓澴縮，可得灰黃色固態所要iL·合物（ 1,05克，85:ΐ) . i H NM!U400MHz, CDClc ) 0'7.84(d, J = ]H)，7.66(d, J 二 1..4HZ; 1H), 7.35(dcf，J=S.4Hz， J = ,5Hz，111), 5.3.4 (s, 2H), 3.55 (s，3H)。 U 4-節:基-2-中氧基甲基氧基笨胺 將置於乙酸乙酯（50毫升）中的5-Μ基-1-甲氧基甲基氧 基-2-硝基苯（〇. 5克，2.4毫镇耳）與10%把附碳(·〇. 05克+)之 混合物，G室溫下， 大氣JM的氫氣中進行氳化72小時… Μ西里塑料過滤除去鈀，將殘存物置於砂顧中層析（以25¾ 的乙酸乙酷/己悦流洗κ可得標題所.示化合物（250毫克， 58%) ：· MSiKS+) m/e 179 [Μ+ΙΠ + e.) N- 4-氰趣-2~甲氧基φ基氧基笨基）—ν· - (2-繁基）-Ν”-氮基概 -3R — 本紙張尺度適用悄國家梯準（CNS) M規格（2】0x,297公着.） I I I —裝 I I i I ^ I 沐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局ΐ貝工消費合作社印裝 ! 87 8 A7 _B7_五、發明説明（35 ) 侬實例2 (+c) -2 (e>的步驟，只是从笨基異硫氰酸酷取代 2-漠苯基異硫Μ酸酯，且Μ Ψ氧堪甲孩氧蓰+_4 -苯胺 取代2-埽丙氣蕋-4-氰基苯胺，可製得所要化合物ί共24% > iR(KBr) 222G， 2198 cm'1 ;MS(ES-) m/V 320 「Μ-Η]-cH N - (4-氰基-2-經基笨基）-N ’ 策篮）-0”-氣埜狐 將實例2(b)之ib含物（47¾克，0.146¾莫耳）溶解於乙 酸乙酯（20毫升），M6N ΗσίΠΟ^升）處理並於室溫下授拌 一二小時：然後加入6Ν HC1 (5毫；Π )，再繼鑛搜拌二小時 加乙酸乙酿稀禪混合物，水溶液曆Μ乙酸乙酯萃取五次· 併介的有機®利用硫酸納乾燥後，行真空濃縮，可得所要 化合物（64毫克）。使_三級丁基-0-甲基醚中行再結晶， 得白 固體(,2毫克，5%,) 1 H NMR (.400ΗΗζ, DMSG dt,) ri9.70(s, 1H) , 9.l2(s, 1H) , 7.62(d( 1H), 7.55(d, 1H), 7.49^dd, J-K2H-. .J=81HzK 7.36(m, 410, 7.18<m, 1H) ； IR(KBr) 2233, 2192 era-1 ；MS (ES+ ) m/e 278 [M+H]-*-： MS(ES-) m/e 27G [M-H]-： 熔點 270-271 X:: '宣 ML—4 製傲..止.包:::氨查公:徑基:蓝_基)___【:二12^_3二::1氯延基.)二 N”_氤某轉 估實例2 ΰ: -2 的步驟》H黾Μ (2,3-:氯笨薇舆硫氰 酸_取代2-沒:难挂異硫讓酸酯》可製得所要ib合物（）U7% ).TRCKBr) 2231, 2197 cm-i ;MS(FS + ) ι«Λ:. 346, 350 [M+Hj + ； HSfRS-l ^/f> ^ΛΑ, ^46, ,^47, 348 [M-H"-； 熔點 155-15GT： -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） d6 1 87 8 A7 ____B7 _ 五、發明説明（30 ) 肺L'5 製槠Μ-. (2.r鴻!苯華）-Ηϋ:篇基基蕋苯基 ______ϋ:皇基胍 d 2-胺甚-5-.氰基-6-河-]-烯-3-基-笨酚 在氟氣臍中，基笨胺(20¾升）處理實例2 (b)製 得的化合物U.88克，1.29奄餺耳），在175。(〕的油浴溫度 下保持3.5小時後，進行輿空濃縮，殘存物罝於甲基-三鈒 丁基醚内，各从10-20%的二氮甲烷與α烷使之再結晶，製 得澄清的固態如標題所示化合物Π . 67克，89%) , MS (ES+) m/e 175 [M+H]+； HS(ES-) m/e 173 [M-H]-； t>) 2 -胺蕋-5 ~氟基-6 -两基-苯酿 將置於乙酸乙酯(50毫升）内的2-胺基-5-氰基-6-丙-]-婦—3—基—笨酚（0.5克，2 · 4¾餺耳）與10%的銳!附碳（0.05克 )混合物，在室溫下，·大氣壓的氫氣層中進行氫化反應 經2小時.將反應混念物經西Μ塑料過滤除去絕，減壓下 濃縮濾液，製得帶紅-白色固體之所要ib合物（1.2克，78% ),MS (ES-··) m/e 177 ίΗ^Η '·4-； MS(ES~) m/e 175 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 -nulilum I I ^—n I uu T U3 言 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο:) N- (2-漠來每）-卜! ’ - (4-氯基-2-徑趟-3-丙^基繁基）-N -氰基胍 砍實例2. (a) -’】（e)的步驟，只.昆-从2-胺基-5-氯6-'丨内 基-策酿取代5-Μ基-2-硝基笨酿，可製得所要化合物（代 37%) 1 H NMR (40QMH-, DMSO de > ^9-72(s, ΙίΠ , 9.45 Cs, 1H), 8_66(s4 1H), 7.7Ud, J1H) , 7.56( d，1H:K 7:15 广 m，2i!、，7.28fd; IH)

本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 8 7 3 A7 B7 37 五、發明説明（ ,7.26(1, 1ΪΙ), 2.7(Ut, J-7,5. 2H) , 1 . Π5 ^>κ.χ Le L, J- 7 , G , 21i) , 0.03 (t > J=7.3 , 3i0 ； IR (K.Br ) 222·Ί , 2 ] cA cm"1 ； MS (RS + ) m/c: 3ί)8，，100 「M.H] +; MS (ES-. ) m/o 只「Μ--11Ί-: 靈

KiiS......N - 4 - 基-2>--.徑基-3-丙 M 笨 M ) - M ’ -（2，3-二氣 __________二么 J.二N 二 依實例2 (b) -2 U」）的步驟，R是M2,3-二氯苯基異硫眾 酸酷取代2 -汊笨異硫氰酸酯，.Π.Μ2 -】希丙氧基-4 -氰基-3-闪Μ苽胺収代2-：^内氧基〜卜氰基絮胺，可製得所要化 合物 ί 共7%) JR (KBr.) 223G, 2182cm-1 ； MS (KS+) m/e 388s 390, 391. [M+H1^； MS(ES--> m/e 386, 388, 3«0 ; 143-M7T1 製備N- (2-氮笨基）- (4-氤基-2-徑基-3-丙某苯苺 .................基胍 依實例2 (b ) ~2 U0的步驟，R适K2-氛苯基異β硫氰酸酯 取代2-役求苋異硫氯_酷，Μ.以2-烯丙氧基-4-Μ基-3-丙 堵笨駭収代2 -烯丙氧基〜1 - Μ:基笨胺，可製得所要化合物 (S,；2(V^'? IR ίΚΚι ； 222rsf 2187cm-1 ； MS(I;:S + .) m/o 354, 356 rNU(r + ; MS(ES-) m/o 3Π2, 35Ί [M-U；-； J?u(t .!. bU "" j b0 i..' 實例…_S. 敷【i超N- ）一N，一 M — fP華一2-.-竽罕每-Γ;—禅— 二议二氯基颜i -30- 本纸張尺度適用中國國家標車（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ------ IK - - I 士mu I— ^1.^1 j ^^^1 0¾-5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟、邓中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局負工消費合作社印敢 / 187 8 at ___B7_____五、發明説明（38 ) 砍實例，Ua)M (c)的步驟，只是M3-溴-2-甲越-士-丙大希 取代所有的烯丙迸漠，可製得m要庀合物（共〗6%) tr( KBi") 223：!, 2189cm-·1 ： MSf'KSO 412f Ί1Ί CM-Hj MS (ES ·) iit/e 4 1 0, 412 [H~ 1 (J -;……—υ«Μ ο) 2-m-經基-4-硝基带腈 對溶解在.：·.氯申院ίΠ60蹙开）中之3-徑基-4-硝基繁腈< (3.02克，18.4奄菌耳）溶液，加入1:1的六平揮四胺化合 物與:三演化氫（9. m克，26·0毫莫耳），在室溫下攪拌所得 游液經.-..¾期，Μ1Ν鹽酸_ ib後，Μ1 /1的to Ac/己焼混 合物萃取併合的有機經硫酸鎂乾燥後，過總之將 溶_蒸發除去、所得固體置於矽將h罾析(>Λ50 .'50之己 煩i/EU〕Ac流洗），可製捋所要ib合物U.. 47克，35，0%)， MS(KS-) m/e 241, 243 [M-ΠJ- b) N- (2-漠繁基> -N ’ - (3-浪-4-氮基-2-羥苯堪）-Ν'氣 基舰； 依實例2 h) - ：Κ〇)的步驟，只MM2-'澳-3-經:乾-4-硝 节腈取代5 -鼠基-2 -硝基〜笨酚，得灰A色固態的所要化合 物〈魔析後代m两沾品後得1 H NMR(400M丨L·， iJMSO d& ；<?]〇.0〇( = , ^ίη > O.nG's, 1H) , 8.92(¾. Ill), 7-71. (d, ：I.H>> ?-〇8 id, IH), 7.48- 7,4-1 (Kli 3H) , 7.26(t,1-HJ： IR(Ki3r) 2228, 2186cm*,， •*.V ..Ά_ —4〇— 師入j I.....I - - 1^ I—-.. I n I I— It t —^ I— I -- 03 、T (詩先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪疋度適用中國國家榡率（CNS ) A4规格（210x297公釐） A7 87 8 B7 ---------——~ *--------- 五、發明説明（：3d )

MS +) in，c 'm 13β > 438 [M+l{ i + ； MS (RS-) m/e 432 ·, 134, 436 [Η-'ϊ1-- I42'C

致級LQ ..甚策.基丄hm趣狐

砍質例8<::上丨化）的步驟，^是以中：氧基笨基Μ硫氮 酸酯取代2 -沒DS異硫氯__，可取丨符所锻化合物（共L .)，IR (KBr) 2230, ii lQGcm^1 ; MS (HS-+·) m/e 400, 402 [Μ+!Γ-； MS(ES-) nr〇 398, 100 [H-ll] ；'ί^.1ώ 1.64.-165°C 邀級ij, ' 1¾迦.〇-_笨基)-υϋί蓮基-3~甲某糖 __________MMM1 二[二MM 胍 ;ί )甲基-2,(3-—..徑堪—被”酸_ 將溶解在DMF (45奄:Π )中之80¾ %,ίΐ Π0.00窀，口3. ::.¾ 鹤:Ρ:Π溶液，在氣氣層中，冷卻至〇 _(:'，再M45分鏡期間， 慢慢加入溶解&:PMF (50毫升）中的2,6..二羥·苯甲酸(' 48.83克t 317.1毫奠；:)溶液s燈拃所得溶液經45分鐘， 再M20分鐘的期間加入Me Π21. . 0奄升，337.¾莫耳），在莖 溫下將所捋溶液搜扑70小時。Μ二氯甲烷稀釋混合物，經 矽際塞過濾；κ_::飼:甲馆流洗，將溶劑蒸發除去後可得所 06.. Π.) ·3 li NMR(250MH^. DHSQ de ) ό'9.91(?；, 21?) , 7.00(1：» H'S 0.37 (：<L 2H), 3.7S(^., 3H) -41 - 本紙張尺度適用中國國家檁準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公嫠） I i - nt - I I I- I —^"-- I I - I— - 丁 03. *-° c請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員Η消費合作社印製

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、1 8 7 8 A7 __ 五、發明説明（/K)) b)甲基-2 - *^露基-6 -烴基笨中酸_

對溶解在DMF (100毫升:）屮之ΓΡ .链-2,6-.二拽基笨甲酸酯 <20-00克，U3.9毫銬耳）港液，在氯氣曆中，加入80%的 、Η(3 .ΠΜ4^1, 1:$，5奄铒可、溶液，按著加入Ύ·基溴（ 25.[3毫了丨，21.4.5毫萸可），在7〇1下加熱此溶液2:0个時_. 將溶液K?卻後，接蕃加入飽和的碳酸氪納，以乙酸乙酯 鸵取.經疏酸銶乾燥後過濾之，將溶劑蒸發除太.於矽膠 丄曆析所得固體（S5/5之α烧/乙酸乙為流洗液），可得 即要產品（16.71 克，54·4%) MS(ES-) m/e 257 [Μ-Η] --e )甲摇-2- Y氧基-6 - MM笨Φ酸酿S 對溶解在.:二氯l:fI松1 (28.5毫升）中之ψ基-2-T氧难-6-經 稱苯「Π酸酯（2.730克，！ 〇 . 溶液，在氯氣層中- 〇 :C‘下，MN -笨基二氟甲礦釀亞胺（1.542克，]2.7毫與铒） 興二乙:稱胺Ο.. 62噔$ · Π _ 6奄赞耳）處理今反應混合物 的溫度回溫至室溫，攪拃Μ小時，Μ二艇稍？丙以水-、 5¾氫氣fb納與鹽水洗過，有機層經硫酸賴乾燥後，過痛之 ,將溶劑蒸發除去，得粗製品（4.476+克，108%) a H NMR (250MHz, GDC!? ) 35 (in, 6H) , 6.95(m? 2H), 5.16( 2[!) , 3,94 b，3Π) ' 將粗製品溶.解在DMF，23毫 7Γ)中， 加入鈀「0_]四個:.^¾膦（0 · 30:.;0克，0.2⑼毫剪耳）與 Ζη(αυ%(1.1027>^, S-39毫贺ΤΓ; 以恥（下將混合物加 夕:¾卜·」Ή.Υ . .+溫说，妝從晶劍入it；.飽和的破酸氣納 溶液内.以F:t (OAe V带取[&饱，婵硫酸賴乾橾後，過滤 之將济劑笼發除ΐ:迚將粗製品經矽咿罾析ί 80，20的

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2ί〇Χ297公釐） n n I - - - -- i --- -1 1-- I ^1. ..... -!、訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >878 >878 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41 ) /ία⑴V.·流ί先），可得所要產品（2.20:克，78%, 步驟後） 1 11 NMR (250MIL·:, CDC Iy ) <5 7.5~7.2 (m, 8H) , 5.19 is, 2ΙΠ f 4.00 311) c〇製備Φ -6-M:钥-2-谭基笨中酸幽 對溶解π【α〇Λί·ί330奄升）中之甲基-2 氧基-G-氰基策 甲酸酿（20.0克，37.4毫餺:司:）溶液，在氬氣闥中，加入10 %的鈀附碳（4.72克；於反應B’器中引流入氫氣，茌室溫 ，·大氣壓氣氣壓下攪作此混合物 t小時後，通入氬氣 ，經西里塑料過濾溶液，將溶劑蒸發除去，可得所要產品 (G.12克，92,2%) 分祈：Η 7 N〇3 討贺值 * C, 61.02; H, 3.98; Η, 7.01 wmm- C, 60.74； Η, :.5.9S - Ν., 7,65 θ製備φ萆_ g-m摇-2-理m硝亭笨Φ酸酔1 對懸稃於乙ί艘酊（21¾升）中之甲基2 -控基笨甲 酸酯U . 1428克，G. 45毫莫耳）液，；t(TC下逐滴加人濃硝 酸（0.41¾升，6.Φ1·箅耳1 今混仓物冋溫.至室溫，K間 ，所有的起始物贾均已溶解_將溶液撹ί'!:36小時後，倒至 小:屮，以乙酸乙酯萃取 L>併的旮機1?經疏酸綠:乾燥後， 過滤之，β溶劑黑發阶A並Μ矽膠喔祈殘疗物（流洗液為 70/3CV1之l2拔：/Ζ:β餐乙酯ί 'ZiSl),得P打_產品ω. 50克f 35.7%) MS * L：S , m. ο 221 - -π φ …m基-2…徑基苯φ酸捋园

Zli^ZlSB Μ0;ΐ〇 ；τίΛ t：tT ϊ： r：p35--G--|tt：.ffi -2-^¾ -43 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ Id 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ6 1Β7Β A7 B7 五、發明説明（42 ) 3 -納Μ % Φ酸酷（.102奄克，1.8〗键可1溶液，在氬氣層 中，加入10¾的絕附碳（C . 23克U容液，於反應容器中引流 入氮氣；在室溫， /、:氣壓氫氣·下搜抒此混合物·：二小 時後，通入氣氣> 經西甩·料過濟溶液，將溶劑萬發除去 ，可得所要産品（3工1弯_克，96 0%) . m/V 192 [Μ-Π: - Ν - (2-漠:笨蕋卜Ν’ ___ (4默.链-2 _徑Μ 3-甲氧莖读霞笨靈 )-ΝΊ基帳 (衣實例2 (V) -1(。）的.少驟，只是.以Φ基-3-胺· - G--氰靈.-2'徑:S笨中酸酷取代5-_獄基-2-硝埜-笨_,得所耍iL·合物 ，]!:1ίη:) 1 Π NMRM.00MUZ, DMSO d»；, 'οΠ.Οδί；·；. 1Π), 9.69(s, IH)S 8..89i：sf 1Η), 7.Q90:J, J-8.40H^, 111), 7.73ids J-7.0IL·:, 1H), 7.50-7.42(.11, 3H), 7.28Μ..(1Η) ; T iV ^ KBf 2186cm'1 ； TR ⑽r，2225, :Π77-』-1 ' MS(ES-) m/。412, 4 14 [M-H]_;熔點 210- 治療的方法 xU :H的化G物，或.K藥理可接受的可被用於製掘 〜補醫藥品供預防吨冶·處理.人·的或Η池哺乳動物:.Ζ. [ΐ: 何疾病狀態，其病因條由於遒受劇變戎因洁頫哺1動物绌 胞過度或凇受節制Itbmi [L·-8細胞激素所起，例如，[Π •ί-,ΐ 包括閛寒ra跑及噬细胞5或具叱速结π 1，:戌/體f也歸丄.¾問切I戍額I昔）之（L·學激活 -44- 卜 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- Τ» 、-α A7

G I 8 7 B B7 五、發明説明（43 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 因此，本發明提供·種供治療受fL學激活素媒介之疾病 的方法，埤中的化學激活素惊，補速結ex或Θ受體 之物質Μ此補力法扭栝，對患昔施用有效量的戌U) iL·合 藥理πί挤受的盟明確地説，此iL學激活素i.m v GRO α , GRG/ί , GKO / , ΕΝΛ-78ϊί^ΝΑΡ-2 戎（Π的化介物衙Κ足以有效抑制細胞激活繁，特別ίΑ II.-8. GRO « . GRH /3 , GRO > , ΕΝΑ.-78 1¾ ΝΛΡ-2,之:功能 的Μ陁用，使得Κ能受:'l.物的調整降茁生理功能的正常值 ，或在某情況下，降至低mr常沿，用以改茂疾病的狀態 '舉例 ifudi,本說明文中 Π.「ί 指丨 L-8, GROlx, GR〔〕/?, UR〔〕v ，ίΐΝΛ〜7S成ΝΛΡ-2之不Π:丨常值包括：（D游離的IL-8 尬大 S1 或'Ρ ί ⑶graiV! : UJ )庄何細胞 GR〇 GRO/°, GRO.-/, ::ΜΛ-7S成？ΜΡ-2高於正常的士理值；或 (ίΠ)ΜΐΙ 胞或姐織中所存在的丨L.8., GRO..，，Gl^ne, C;R〇.-v, ΕΝΑ-78或ΝΛΡ-2之量，分别高於所產生之1L-8，GROu:， GRO/3 , QR〇 y , EMA-78或ΝΛ.Ρ-2 之基木 ft .. 很多的疾病狀態#闪過Μ或不受節制的TL-8產土而起劇 變及/或引起疾病 iL學激活衆媒斤的痄病包括乾癣症、 經濟.部中央標準局員工消費合作社印製 異位丨土皮丨霜欠關沛災氣喘慢性卩丨I莖性肺朽夂成人呼 吸闲雛」發.:.:H士贈行:寧卜局部仕迥臈炎·潰瘍性結 潤中喊敗叙性「f:克、内靡彳:克带ΜίΧ陰性敗血 泣_: . :vt:5:K较 '中〖妓 .l-、關則腎职1:甩灌流傺宵、帮

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 46 1878 B7 五、發明説明（M ) 务田胞辟出 造些疾病.1:〔耍的特徽為大量的〇⑥丨：tu!.丨胞浸潤，τ-细胞 q潤，或新血位m q.因應嗜中性细胞進入發災部位2 趨iL·性哎汽咬則_的1£向也畏而伴隨增加的]1-8，GRO < X , GRCi/;, GROv戍ΝΛΡ-:::之產生相較於其他的發炎性细胞 U TUF( PUL-G), IL-δ, GRO α , GRO/3, GRO y ί^ΝΑΓ-2 fjmi 的彳5_!']_以浞動晴中性细胞之iliL性，包括 祝非限制彈性_素$醉素之釋出.Μ及過氣化物之產生及 活化 《-fL·學激活素，GROw, GRO/?, GRO-/ 或NAP-2，經山_U.-δ類型】或J：丨之受體__L工作者，藉促動表 皮細胞的定向生長可浞動腫瘤的靳血管化.故，仰制HL-8 引起之趨iL·性戍活化作明將可S:接減少_中性细胞浸潤 最近的證據III支持fb學激活素在治療!Π V感染方面之角 色見LH. tletiu'm等人發表331，pp56] Π99Β^ 與Koup??人發丧於Nat ure 38], pp(567n.9QG)之報告· 本發明岜提供__種冶療法，用於治療，Μ及預防那些極 韵深受CNSi摄甫之個人情緒s使能快速安芏下來，係.賴iL· 學激活素受體桔抗式(T )的iL·合物進行… 兒所謂的C NS傷富包拈開放_丨生或貫蒂頭部的精神性傷 ^Γ>列如外料Γ術Ρ1彳起，戌足δΠ内部的措祌憷苫，例如(1¾ 區丨成$ ϋι： 絕此中風，符别.¾.腦部的中晛 ,:;,π.适a.丨im ;w、説是罚邡的神姅疚柄，係因對特 聪t:':n.晚mja液ί:π:應不足所引起，通常係因检塞、血栓' y;- vf(rπ ΓΠ，、、上s- . r>^ <<. (Λ< Τ ίπΐ Effi! ^ /：^ ^ /r ；·-^

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2IOX 297公釐） - ^^1 - - ill - - ^^1 * 士"-- ^^1 m .' _ I~¥ 、T (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ':、S 7 8 A7 B7 五、發明説明（45 ) &已被顯琨.Π.本發明對這:類懾害提供有潛力治療方法泪 對於急_!·生傺害下的不作治療法，可使用此法進行治療。 TNF-Ή系Pi rn發炎作.丨u的襌细跑激π素，包括衷皮臼 血球附帑分子的厭出白血i:f沒潤π絕加.的腦觸部位，因 此可抑_或降低THF消!rJ (L·合物將汽用Ρ供治療絕血性腦 傷兒Uu 等A33i^r3tr()k<i，VGL2!3-，No.7，pp148.]， 83 (191)4 )..Z^S ,本發明J丨用其丨故.¾參考資料、 封閗性的腦餳 ?的G-LO/CO試劑冶療的m式，被

ShoinW 3人加論，發表於上 of Vsbx: & Clinical ?f\y；v, ί o .1 〇si；y mid Ph：ji ;nai.:o 1 o?:;y s Vo .1.3 , No . 2, pp . 99-107 Π 9:.)2 ) s其揭露Ui破水發明引用為黎考黄枓，如此的 A療減了水腫形成，發混可改界受治療動物之功能结果 式π、的化六掏的铯/_πm，阵使饵结mI丨，8 :λ戎受 體上之隱，足以抑制IL-8結合·至道嗖受體上為度，可由嗜 中性细胞的趨iL·性及活iL·作用被減少應證式< Dfb合物 被發琨谅IL-8結合的抑制劑，是由於柢據下述試管中的 受體姑rv分祈試驗，發璇式r[ ml合物具有影響而來式 α;的ί b合掏π iff: 4网;:經證叨對兩揷粗如的m f 【闳頌贺τ :[ iL-3受體热雙鹽抑制m 較適宫的iL合物K J鼓 其中補受體的ίΦ制劑荇，更丨丨:,昔為，丨jmun..:：：!ir】_j 劑 适兒πτΜίΤ广π ._s巧:介的忾病或疾病狀態’· 詞佐指所 ΐ·(·ίτΐίΐ-·ν^νι^ίί^ ,^f-[f：r^rn --Q γρπ . ν γ;ρ·"! /; ru?n -y ι'Νλ

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Λ4規格（2!0Χ297公釐） 3— - ..- - - - ^^1 · 1 —i I,A^I HI .^—F- 0¾-a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 461878 A7 經濟·邱中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（ιη ) -78^MAP -2 S' 不管!1：產土 Π—-3. GROg，QRO f GRO / ,ΠΝΑ--78^ΝΑΡ -·2 本身，或因 _Π 8 . GRO <八 GRO/3 f GRO , > -_2而引起另揷激芑晃之釋出，例如，Tit 芽,¾ Π.. 1 ,. Τ!.-Π戍ΊΉF . 補疾病吠態，例如. ΙΓ-Ί Π H；^M. 釗贺戍:二 > 就被歸之二设:Π_ί.-幼试介.所起之疾病 丨稱的’’比:王哎/; ;_:3另病戍疚病狀態”詞. K抱rvr/l的疾病呔速，Π:中fm激活素結S-i^IL--8 〇 ^z/':： ：：：^m.^i$m η,例tm,汜不限於此的 th gro « , GRn/:, GRO"f EN/.,_7S 或 ΝΛΓ-2 墟 Ιίΐΐα 姑極疾病吠態， ..Γ〖:中付iL_8之參與，不转是蓝生]丄-8本身，或因]:L4而 」；丨起Μ激沾袤之釋出，例知，不代丧全邡ίίΰ為:Π --1., Π,-G或TN「——钝疾病狀態，例如，U像乜要成分時. Γ!^ ^^ίΛί J11 !Ί . -^：ΐ: nTΐΐίΦ'!^ΐ:> >； b· ；,J··讲被歸 之為因[L· 3魄A所起之0!病 洁兒所稱的”細胞激活素” 一詞f除指任何種會影響細胞 功能的分泌:之多认f R降調_®丨细胞問的免疫發炎或進血. .反應的種分T 细胞激活芳:过括_卩〗不阳於，荦胞素與 科巴激:$ .. ,ΚΐϋΗΙ麽细狍奄生网如s:荒通常被歸^i t! ^ mmr^mnm：in. ) m.n~ mi ^ .'; Ϊ .:? n:迚:”7盼:上肩充. .: i列如天 ,戍纖n;miii心堪盟牿：咕十，::.:;m跑，r:_wm!胞，大腦 ΓΠΤΓ^ΠΙ^, R!' ® «；^T^n?]f2r 犯，印：D . ;H iZ:im胞 ---------i------IT------i, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .:林J--H ;.ξΛ.;.τ. :tp Ϊ吊气汴 i务十tf ] ;:. Γη imF取，-东 /r.:;咛 ir,TRta : r ：ΐ -Γ；< , • · i —-..- 〆·..《 ， · 、 .m-M^, - J . .1 1...4 * I · » —u , 1 f I · 1_.. +Λ.·· f · - ··‘..· j ·__· 、/-J*〆、h I - . , I *·," 〆

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 8 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i.9 — 五、發明説明（ 例了包括，ίπτ:阳於.细胞次-]UU ,细胞累-6Π:ί，ω ,im胞素-8 n[-s), π^ΐβτ^ ^ΕΚί τ -r： niiF- 〇： jmimmm 死K1 了 -卢 iTMF-^ ) 边兒所稱的” il_—澈活：f?' if:指fl:何枰會防禮细胞 .0J能的分泌之,卩:丨_係調幣细胞間的免疫、發炎戍造你 反應的·種分F .則胞激活;H耍钯山细胞隈被分泌_□.# 引起趨化性並使特定的Θ色ώ!液细胞巧ΗΛ.;命.球，喏中彳1:.邪 胞，茚則胞，】:7嗤細跑，了-细跑，Ε -细胞.内皮细胞與':Γ 溃ιιη.μπ胞發丄活fLfq.憋 iL$激活素的网了m.不阳 ΰ ； , IL-8, QRO - ,；>： , GRO-/^ , GRO- . ? ί·ΝΑ-78, ΝΛΡ-2, ίΡ-.]0, Mi.P-1j, PFt 與吼:F 】.，2,與 3 為利用忒ΓΠ的iL·合物或K_理可接受的鹽治療.1:, 通常會配合標準的蔡劑恝法將K配製成轉理妞成拘本發 明因此也包括種藥劑組成佝，只像由冇效而—厂 的j弋（！、iL·合物與藥I甩可按受的載劑或稀ΐ眾爾組成

式（Γ)的iL·合物、其藥理可拔爻的鹽铒Α试之藥理組ίί 物，可經Π:何打便的途沒胞丨TL例々iL Γ:1服，同部施用， Jl·經笥嗎:他.〖Π“幻戰.入第 at「Π的iU>物可被配成/」 便使用括簿統::丄..？士ίΐ_」七Π，的化Λ 1¾防同唯的聲Κ叩截_而成成:PAUL ☆物 的1陣Γ^;νίπ.:3卜ί的（;.,.7〖祈斤_」配恝的4:稞可能也沾Υίΐ ；'..i^i r V fL ^r^· ^'：：-：；：ti-·'；- .U -1¾ i-I mravj !ιί, τ^ί^：τ；"^Λ w； ^ >jt!：rn^i'i-7i.nid· -'M !. r-->；, Γ--ΓΓ viler <T| -w?-T!n ：τΤ !·^ ?f?H ·ί¥ϊ! ' - η；Ι! rrn 'Ϊ f:- ! <f. ；|ϊΐ' .·-·«/.. 、.·.，、，··-<···. > .-..·久一 Λ -- . ..、 I . . J · ·· · .」·.！-·-- f - . -i J .'-、--·<·_ -1- . I -.-1 d ·， V I .i i ...4— N· i^5gj 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂 297公釐） I HI - - 1 - - ..... . 4 1^1 - n I. . 1^1 I \—► 、-=e (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁) 461878五、發明説明（ A7 B7 4： 劑必〕Π為”岡中的其他成分必項 ί:πΐτ π. f # 危m·到.:艾苦 所用的藥理較_可為，洌如，固慙或液態固態載劑釕 如乳糖.UrrodUh棟糖·滑π粉，動物膠，洋甲膠， 汜狖，η拉忙丨膠t硬朐骹n砰！m酸·π 魂態鹋me濃 糖择骑，ΐΐ.π:油，橄欖油4水'罕等類奴池，載割或稀釋劑 中π能&舟本抆藝中所熟如之延涊時問物質f丨列切m油頌 硬脂酸酯成π油雙硬脂酸酯，眾獨池戍溫☆擷贸 πΤΗπι r： 故，如赁i ί史用固慙截劑，mm 哲fT「.了能為泣m, a π硬尥貴中的彳::;if?l·戍九❾妃或為稱η! 菱型·Μ 固態載劑的Μ範園莛廣，怛宜使用约25蹩:克屯 約1兑.·使ίΠ液態莜劑Π.ΐ,想液劑，乳齊ll·钦 明膠囊，無®的沌射ί夜，例抝安瓿瓯劑或圯含水旳液態惣 抒割 」!：（ Τ)的化.>_ππ!ί:ΏΠΓ:ίΗΠ」，即，井全舟性::匕投藥 Alii沿别了式U )的化合彳勿外敷Κ .发皮成Γ:Ί腔中及逐漸將iL· ,'>物.:.1、H_、啦印K…l· ; ί史iL ,':Γ拘的劑麗T:會明顯追入!ή 流中 Η：：7：ί.ί：；Ώγ；π-..^^ι!], ,·ΐ：：πKus^a-K^r?, m：mm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 適於识罚部陁.!τ.φ:;配〇 s .[&透卩v字透土:夯「發:;：!也m.：： 液態或ίί校態恝m,例如軟奇，：尤謂，乳液，汕脅或闕刟 ，訊濟齊，U 义斑 π:ϊΐ::π!:;.「丨成离；H:g,:;n.^!Un$:]d.G_iiu;:」.. 5切 1.成分可Μ佔，:>.⑻ l.X:T: 1 的 w./w , mmn ^；Τ；2'-·Φ m ；fi ^iTiT tJ： πΤλ^ :；1 !〇：-,. inmu>i/j- ；y· r/* -r, f；f, r- 、，.',、 rr f.ViV r, ._： 1% v//vi- 50- 蜂恐. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） Α7 Β7 49 Λ 6 ； 878 五、發明説明 「「Γ能mu喊過Mid:溶应.π:内選擇地含有殺菌劑，s.可 比用筘ί;.',製闷滴刮...二W上把之 [9¾:膚陁用的洗劑或饮蒉 齊:!ΑΤ·Τ 3㈤:？.況進？2增::ϋ i 5Π翁之試劍.，冽如醇戍丙酌 ,n mv\· ·：\Ί^>：Άν：^ηι. m^mϊr}\i^·^ 'L· υ ，t：?j5ri/:i r：fj?L；m, itli Srii, ,¾ is·! 1: ui； gl：!i]fi^j Ί 固態配製m l π的製峁可將研顧或粉狀的活杜成分，眾 獨戎Sin &水咬不含水液體中微成之溶液或恐浮液賴助 適岱的機器，使Z與潤滑_或1彳関滑脂基苡忍合而成 ill： 誠質呵.^,¾ 飼，例如硬齊，軟贾或液態di tm 蜂赠f 1ϊ.·«:吧2 ;姑贾朽：：「:然；由脂..丨邱切：'[::'j 玉t，花Λί.:,鲍麻戍橄漬荇；木頭油脂戍ϊ」Πί ϊ生拘或瞧π:ο 酸.Ϊ Ρ;ί'ΐ'ΓΜτί Γ17 :：Ι ；；?：.L^y,^ 補 尺分子凝防 S[方中可攒入.Π3;Γ随迹诂¥厂灰而活彳IGih例 如Ρί離:Hi,陽嫱了十:離—ΓΠ:的欠而沽忱劑.冽如聚. 山梨糖醇酿或钙聚氣二·ίίτfi.拘 ιϊ：π加力'您.πϋ:劑.m inrj：：.r：.：.w^ ^ι^· ({)^1\·.Λ： .: !%；："：；' ',· ：-'!!*; ί*-.-|ί· f - ' ν η' .， 1 -f ..·· it! ί ί ^ΚίϊΠ；!^^;；^；g, Γ7Γftt ,^' ,；· ·ί ;-^； ：：]"：· ^Γ.ί:ϋΚ. !Ί. -Τ.^ί,；η ：·Ι：μ\/ ：.vm^ \ ；; ΐ-i -ΐί'' iS? ίΜί ύ ·； ρΛ Htj ^ ;-U： TL ； ί J -t fiii,iiS T：t !^ υ ^Tij .^： J- ； ·ίΐ ：?ίΐ '!' J-； 配製，ίΐχι^ Γί ι^ΠΐΚ^ίΙ^Ϊ* Τ得溶;夜w:接:/可Γ-野.過难f :;：f： ·?^ λ ·αν rt-ι ：'.Γ： 1.> tm^i! ^ ΐ；Τ· ^ ,ri：t if!； I 〆-.·! > . ^1..-1.. . - 、.·-_i (- J—i * -. , 1...t , -J I - I r J 4 » i »-* I-» i- A-I -j- j X4- -· · 、... > i .. ' · ...:.“：·-»:·% ί.：-：.7ϊ i .. : ' -gi _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x297公釐） --=-1 - I I- - - - - — -I - - ( - - -I - -- __ _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 461878 五、發明説明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之促持在98〜r經'丨夂j-時戚菌·戎者，可利用防腐技 術將溶液K過濾除菌述置入容器内適栌含在此滴劑·卜β勺 殺M m芡骹卩巧Μ _的㈣：Γ, 3苯Μ 职戍笨龆rtlr农 ().002·Γ! , 丫馆饵氣阳離-p/w'd T]坪，-h卜…卜、…:U 髒ί 0,. 0 ) 配奶；丨丨.]”溶液的疤常溶劑til祜Γ Γ祀:,，稀彷π.: ,DHT{_i_?:;' - κ*'?- ► -J ..1 .：'" . ί .j i:,f ^ ., r：*； ；l„ n 5 即，靜m 經 肌a imr 經畀的.，’^ιΐ膦的經陰道的成經吱下的 ^:^：!..：； ^ .Κ.ΐ_ΐ$: τ'交沉!m肉的施用方文較ί]ΐ 可利 ΓΠ湾統方达㉟㈤㈢的適常t J殳稱刚量型式式U:的ίL·合 1¾ t「41莒吸..-Α、//式陁厂1,邵涇#或钙i ::!吸Λ.之力_忒供此 極弛;的通當_ ®M式，冽如氣抱.+液配，/成_針隱劑ft 之吸S荇t可依傳統方法製之_ ^ Η... nj π ； ι 服劑a的攝取货為约〇..〇1 ::.巧的？〇毫克 '公ο璧 mίΐ η- 經窃臈狍用&:;劑Μ丨品职约0.001 :泛约30¾克·'公rf-f®重 .每日me部_厂「丨的削约〇. ί ：克，m :.i：: [：..：i , ms i ΐν.； ί j _ , w_u·. ，乂 ：:八 ·ι^ι ：u jyj j 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΛνΊ 户 ij 〶；::ρΊ V.r :; : :1 :· y \ - .J t S .J .. i： „ _/ ^--1 . ·. _ J..- ^ · . J> .-— .:·—I -I- ·'. . .· — - !-·-— — _ a i-ί- . 1. - ： y. i - ΐ ； ； -.i !t] ； f： ^ r' ；L ：rΙιπ ：：:；ivJ:a；V.-： ；r'.a 〔ϋ:—: ί..;:ΊΊϋ 销劑:V:,l ]':.玲;.—.上11 哫；Umu:::. 別 - ,Ί;；Ί-Η'-πΓιί：^, 11^：^ί^ίΙ' -σίί,ί^^Λ'^^Π'!^

A ,Γ-_γ %'' ®?i.r；：； ;'H <ΐ；Γ ππ ΐ 1- ^ ! Ί ί! :Vfi7Uii;-· tt • . . _ _-t ..·-·. f 3 > ‘ - ·彳.· 1 .J__L . · · I ^ .i w · t _· · I K^.) i * * w· · V -_ 、 ，一J . _ -52- 1津鸯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（51 ),^ ;λ mm r t ί ’ 一J _-···· ·· . ·.- · ΐ .- ϊ (. ί * . ! i，j ： * I . J..\- 1 ..*·* v— -.. ·· ί - . 1 r t· ， .. i - 了 - '1 二：- !, τ:^: τρ ru：J h 1 J k ·» ·*..··.. . Λ i . _· - ，. ,r - <<;. (；5 r ' ，：，·：： *n- f -· l·'- J；~:.! ^ , ^ V i i--； j ./ 」..； < ΓΤ f ^ / ^ T-T -r - . J' .*. · . ' J, !- · ；-..：'·：； · , I ..._一….…丨1. i : ::S體紀K:Y ;)机： 卜·物；《 ^:w.Λ. r - ^ i vrrm ..-.(-·. < J / 1 _j . T.. - · j ：-·. -- ---. r . J ,>·, 實π巧邡只π细:¾.明， win

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/-「:·| τ '· ·, 1 τ Τ' (. 1 L>"" CX > ί - S ϊ - -； f - r^S 分別依前述中;· I Ο * 1 ·'·. · "·.-> a : . , -( . · ：η·'! · > - \ ., ； ?*： ^ iV-r «-rV? /Ϊ ，T ! ； , -ί..：-; ·1· .j . Λ 5 L. ' l ：J.· } IH·.… -f r\r~ ^ .!. O^. r \ί, 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 -’ -Γ- Λ-- - \ ί~~ r^* -f-.- 心 >-·. i，： r 〉· .“‘· , m t ：. ·,； ：- ·· .... '<_. •〜 ,π；：- ： - ；/. Μι ΓΠΓ· ^ ------ I - < ·,*... ' - 1 - » ._..· J ·〆· Ί ---- \ ,-rn : fi- · r ·.· «-；r* ^ U -Ui·： ; j · Μ ；·Ί l?'； !Γ1..：Ι.1·^； : , L! Αΐΐκ.：； .：, :1: ::15 C, >' j.',, '.，ι^^^;:ΐη.:Γ::.2〇‘χ)Γΐ，Μ「ί. N,；w [：：；；.,：] :；：nv：l Nu- ]-;： = ! . Kitt 所有 學 ΓΙ:ιίΚ"」壬;:Π \ .):Π ];. . ί ㈢.β 麪型1體 ,：'：；', ·：Γ^：·' '"jifRjl Λ' ；mi , .； I ,j j . , J . B ! ：.' I . C；r ,·!Π . ., 2-Ί9 ? iLM衝液改成IOmM T「is ·,Πι；ιΜ ί-：ί；Τ.\, LhH MH-tSP ( α. -Φ笨磺醯 ! ^ ；.-Pl -!! 7.Γ： 脱蛋白濟度的 P 釔組.i.乂 T ift!.请广:M A 為 丨.m V: 9G洞的微滴HE !Π 各吱. -¾ ί；% S r Π : Λ；,1 "Γ Ϊ G) - ： 〇R , ''k；1 ..-:1:¾ TJvIL- cR/^ m !：il：T'：^T〇 ; 't：：^rTT,.r:, HCi rvr τi ：*；f f^ΐ.;<ΐ ^ΐ λ ί ff^tr-n^r·· C.—· _. ··. I - 夕 ， .： l*.. * -. g I··* v.-.jJ.. 1 .1 ：- I p~· r、

I —r^n ^1^1. -1- I ^t\^, \ ， -3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 461878 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ;:ΐ伤則了預先溶解Λ: DMSO搜使爵後灌度：Y C 0.01毫微贫句: 與1.00奄微樊可問勺丨!人”。;T- ]1,-_8後開始分祈 ΪΤ氣溫 「’小R:K^. :…⑻洞之採攸器將板中押锷移茫念 IKS.::二 胺/〇. 3PS;’、.::.玻谅纖維過癌棉勢.! .，氯 K-；：M T'r*：：..；!1^ί4 ^i;-S〇.i . O.HmM 1-DTA, 0.03''； HiAF'S, Li之;7;液洗過$後將過蕋器乾煉亦晋 於液丨敷喆丄J丨數噬犯的I!.-ε Κ:.λ:交 類二受體^打:造兒視為外^訂的变嗯，而重祖的TL—8 R Θ，或Μ坚」:之受體，_ .¾視；.¾容:Ti iTJ:，體 被甩例的式Π ) (L AH Λ: iL·學合成部分標;丫:為例Ί. ΐΤΐ 1 者 > ·;^οι.--8 受體m!制ίΐ-σπ的容許尤ui_- Pb'___r, !rn— j::i f/為約约100¾微黄耳之TCGO 在2-位置下具有可離 了汜質孓的{二>物.卜卜7-^丙氧费-'1--氣莖〜::11)>、?’ ^ 2-茂:茉遝wr-節:1··,迮此分祈中，不技活性 .止 i:L.週 ii—. 迠㊉化斤陶&試荇中的r丨々Li m 5 · ； > > r 1 ! ι- I ·* · ： * . ,<-» ί -t ·. ‘.·· ；. . -.；：.. ]i ：,^>u;.'i > ϊ ! . ΐ ； r ! j. 。- i / , o .:.:J : Π.ΓΚ tr::: 〃 丨'.:Λ 妒命.沾:中 T Si-'^ ；; · ,：.l In ίΊ '! ; .-V t ! r， · - ·~i J·、·<、 I Ϊ , -' I I_ . 'ilU'^.ir：· ： ： ： -；·：./ , ..，、·： , j pr * j , i' ： J j ; - ^ .. ： - ? .乂…，）.: y Ύ ,,L ：：;:i' ； ; ,'： ：'：：'^? /ΐ;：：' *： ΐ ： ：'_.^]^； ΪΠ% IL- ακο -,, GRH·/'· - ：：；：ί. !- - m ΝΛΓ ::免# ΐ:ντ，： r1. 37[.之.容=. Ρν.Γ.. J., “、 ：，'!-.,. ΜΓ" - fr^'- VT： ^Γίί ^ itr' i：f f\ 1 PM • - - ·. . * . ... - i- * I · j ·- . · . ί - _ --S, .- » -, .·— .， -54

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） ;.S 1 3 Α7 Β7五、發明説明（γ ) :τ::':二；τι記爪「π陡酸部;淖紙ί:羁問mn:.v, :γϊ ΐ'ί；!^]^!|.λ. η：：.ί ：. r.、/v ·ί Ί .Ά./，' W\ -ΓΊ .·-'·.，，'.,〇<?.., /'、！--:， ;·'·< 1 *1.A , ΛΓί 〇 丨…- ^ ·...· /-· i ； f I -· -；1-L . i ί I .；： v-> ! *- * ,:·.-。：： iJ '.； '；VM；ΐ> ί^；\τν} \ rr ,ί.. r;:-；w ： ’:.... i.;.., HA) ;r?译睽染& 利用顯 K m1: 黑處.. :::细胞通常.黑! :.:.iΓΓ 1 fJ數齡,¾遷的迎跑數Η ：5 迖品:Γ測;^:二塑®.「1各Π_.穴掏觅覆試驗至少;:Ν _λ: 免! !:〗” 呜萍]胞（正.對照姐厂不加iL·合物，边些细胞代表细胞的爵入:: 趨iLil.反應江总對照姐（木受_澈友在底層的芑器中 不加$ I丨L對叼奶咧Γ·對照組問的龙界，代炎即 胞的趨iLil活tfL - .-S； ；-ι·'ΐ* r tr-p 4:發明的iL斤物山被粑:;武其D人類嗜中竹J:邱/jih彈性蛋 Γ]陳m L:的能;.υ人頌血液中萌離咕中沙1求的方法ί系採 γρ ν τϊ · · . . -)t ·,η : ：;' ,· · > · 5 τ j . - ... . , a」J \ ..〜.‘..；·._ '. ! )<<·， ； • . ί » ·, ; " · ! .! ··' ^ . < ···. ： .•户· t rrr .·? . >·. f Eft /. ^, λ , i . ： !. i： · . ;-%-' ；. ' y · -» -r 4-^ t *f»t ； . t ί ΓΤΓ -··>' 1 .-^- s -i *--1 -i. I j 广.-··.、i- ·.」ί_LiJ· i iihmunc： i 〇ΐ：ίγ T v:.:) ，Fit': . - · ί *：. r ! . . · f r ^ ^ v - -i n^i ^^1 - m - 1- I - j- I— ^^1 (瞧 ^1» 0¾ 、T(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 v r- ϊ > j j r r-· rv

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .-I- - - ί - i . m - -- I 11 _ i^i -¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 16 1878 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ：:：：'[VK ：；.卜.π: V _ 冗-π:f ί πη 逆11 如的 ππ，-; 成 Η Λ f τβ ΰ'：1-；Π 5 i ："'1 ? ；：-；〇.05? , ί-'^ 105 土二 1.%，ρ，:0 0「'與}..ΛΠ'π 上 m:, 的 ri.r /i：^：m\L - ~ π, ±：-nm^y'\ ti lr： 'm^w , ..i；：;I；A '： ：-；^"'!-'! - 1 8''；. P'. O . -Γ ； , :..C O土 :n:. i. d 〜F/f! la^：；v- ； '^,0'' j w：nmm ：rm m i Γ Γ, π .::2 :¾ 迖 j-!'Vs π!Γ ,. .. mRl·; Λ 的:左 JW增.¾ 為彳 以卜：；1土：^:,〗><0.01),以^土：^:)荆!^\(22土3‘)“）：.匕支渴 控、：l·時 s 土 in), RC，？ 土 5¾).既!RA，2('丄 C^，；.〆： 0 - C=5 ； ίΠ於受到外渴換IM小時沒灯增.加 tw⑶:“种m 下的:r闱、成ΰ3的動物:，.仏:，’.;_辎區，π: 卜付，Ui -\m"U ·υ ^^.^^7ϊ!ΤΓτΊ'；' . ^|Κ?ΪΛ T^TR 边也紀 哏顯Γ. ·· /.L· Τ ΓΓ明後的流體-搔擊腦傷窗2 ,.'::持它 θ^ι^Ιΐΐ. Ή«^ ti：!r ΐ·：：^^Γ 的mTH「.. υϋκ神畀生 γ:ρτγ- n.inr、..am: r： fL：r； -r ? ώ ί.ΐ :.ΐ 闻设 ΤΝΓ--,.νη^Λ^：：；:："/-·.：.'：i.r：m -、· . 1 V .··- - Τ . · I. ”- . J ... . . V--···〆，丨，-- 1·.·ν.' 1 -... ,_..· ι · ,· , ： - j · . · > - 1 { ....二. -.*./. ί. .,,-j ..ι..... . ΐ：*· . ι— · · * -.u ·- ； ·. . . ·*. .' j1 ' J . .· -'ΓΠ:；：；1I, ··/- ：ί'Η； ^·：·^-7ΐ：ί^ Λ：：π：1, J ν' ΐ： ίΐ!Ή"1；： ： ：!L1 ffT^iiTiVi 'r-vf-f -MT^ ·.：. ns·-!； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α·4規格（210 X 297公釐） 4 6 1878 A7 B7 五、發明説明（％ +;:h: ,逆接受测ϊΗίβ -••-η r·,-' - ' 1 ! -· i .-I··.卜 l· f - .、 ' fT·» · |·； ^ l)l V f ^ ：fiJ . ;..· . · t _.·' _ · * . ·，. . . i . . .，事- rri.nn « -.：.·-· ili, .· , J-1 , in ! .J 1 > *-/ l .- \ · J - F* . f . r^rr , J ' , 2fir 1 • ； V ； V ·：< ^-·! ^ i.^'L f , 玉'j :，：；Tm ：f.，：1 ':印「> ^ ^fr ^"*w- - ； r . I 丄· ,, . ' - * j I ' i x * 3 j j *' J t11 · · . : J -* v c .··»* i - - * 1 I 1 ? r j '* - fi i ^ / l I Λ, ：；,L： ： .¾ ：:!-- I /; mRHA , i*'. LL- 1 /? ^'； !ii〇?ϊ !*1. . Ξ ；.'：： tb 1¾) :¾ j1!；'i/i.Φί·ί j n邛觀察到苟明顯m加的 ?……ΓΠ訂ur (王對阳纽二2〇 - Λ 土 〇 . 7- ( η α，祀 ' - ,-、 m ' Ί 1 r ί.广、i〕1... : j . ."Λ ΛΓ Γ；Γ5 ί Λ ' Γ!· " ί //!，^;-： r, f ; ：' -', .1. i > f ·. .-.<·-·· -.>' Ρ >.· i i · ..1.. ...'-i· ._ I . .' . .:.i」。 ιΐ ι*<ί* - I.·» ν：·Γ . ί^：Τ' • ： ·,' If ' —I- - I ^^1 I - - - - i -- I 1*.^ ^^1 a^n - i I - _TJ -1σ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r: U i- 乂：（4.0 土 0,1%, n , iKO . 〇[S)與 經濟部中央標準局—工消費合作社印製 c；i nr -i / ? 1 pf· - ··： ,1\ t 4-,- ^ -^y·· ·.} - / - n * ： 'shaiu-^U：i:v：-rnKNA -.Lei 11¾ .：ΰλΚί;"： ΓΡ ；-«.T；v7； ：：'; Λ- rf：；! <;- g ,._„» .. ... -· / - J I· . II I ； f ,:.… '；jf-v I V ? nr:r：^H TTrr- ^ ^]- 、：：々！. 丨師人j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） A7 -4r6 1-8 T-8--- 五、發明説明（5r) .：:iv： Γ；^' ! ：-： - '·?'' ΓΤ^-! !： ΦΐΜΗ r^j 〒阴^nr!, '； ：ji] Ρ'ΙΠ Γϊΐ-ΠΜW f:!?uRKIPn ,^n<；rrf r ,； 53WIf： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 ptV-、j 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. A8 B8 C8 DS 六、申請專利範圍 4 6 1 8 7 8 i 厶 ^ ^ TWfWWW ¢61115/1 號 ROC Patent Appln. No. 86111871 修正之申t考專利絃圍中文本-附作一 Amended Claims in Chinese - Enel. I 一 —X9〇卞叮厂日-- (Submitted on April 4. , 2001) • · *

   種下式之化合物

   (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧时產局員-τ消費人D作社印製 其中 z 為氰基、經基、CV4烧氧基、苯氧基或s(0)2R17， 其中r17代表c1-4烷基、笨基或鹵基_C14烷基； w為笨基，其可經羥基、硝基、氰基、齒素、（:^烧 基、Cw跪碰基或S(0)2NR4R5，其中r4及R5分別 獨立地為氫或Cw烷基，或尺4與R5與其所鍵結之 氮一起形成一 5至7員環，其可選擇地含有另一選 自氧、氮或破之雜原子，且可選擇地經Cm烧氧基 -Ci—3烷基、羧基、氧基或Cw伸烷二氧基； W1為苯基，其可經鹵素、氰基、羥基、Cw烷基、Cy 烷氧基羰基或亞甲二氧基取代， 或其藥學上可接受之鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： N-(2-羥基-4-硝基苯基)-n，-(2-氣苯基)-N’’-氰基胍 訂------—線丨 8 7 8 1— 6 4 8 88 ABCD 六、申請專利範圍 N-(2-經基-4-氰基苯基)-N’-(2-溴苯基)-N”-氰基胍 N-(4-氰基_2·羥基苯基)-Ν’-(笨基)-N”-氰基胍 Ν-(2-ί臭苯基)-N’-(4-氰基-2-經基苯基)-N”-氰基脈 N-(4-氰基-2-羥基苯基)|-(2,3-二氯苯基)-：^，-氰基胍 N-(2-溴苯基)-N’-(4-氰基-2,羥基-3-丙基苯基)-N”-氰基 胍 N-(2-溴苯基)-N’-(4-氰基-2-羥基-3-異丁基苯基)-N”-氰 基脈 N-(2-漠苯基)-N’-(3-漠·4-氰基羥基苯基)-N，，-氰基胍 Ν-(4-氰基~2·羥基-3·丙基苯基)·ν’-(2,3-二氣苯基)_Ν’，_氰 基胍 Ν-(3·漠-4-氰基_2_羥基苯基)-ν，-(2,3_亞甲二氧基苯基)_ Ν”-氰基胍 Ν-(2_氣苯基)-Ν’-(4-氰基-2-羥基-3-丙基苯基)-Ν，，-氰基 胍 Ν-(2-溴苯基)-Ν’-(4-氰基-2-羥基-3-甲氧基羰基苯基)_ Ν'氰基胍； 或其藥學上可接受之鹽類。 3. —種用於治療化學激活素媒介的疾病狀態之醫藥組成 物，其中化學激活素係結合在哺乳類的IL_8cz或0受 體上，該组成物係包含根據申請專利範圍第1或2項 之化合物作為活性成份。 4. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中的哺乳 動物係受到下述的化學激活素媒介之疾病所苦者：乾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) 46 1878 ^ -._ C8 ----- D8 六、申請專利範園 癬症、或異位性皮膚炎、氣喘、慢性阻塞性肺疾、成 人呼吸難症候蔟、關節炎、發炎性腸疾病、局部性 腸乂 /貴瘍性結腸炎、敗血性休克内毒性休克、 革蘭氏陰性敗A症、毒性休克症候鎮、中風、心臟與 腎臟再灌流傷害、腎小球炎症、或血栓、阿海默滋疾 病、移植片對宿主反應、或異體移植再注射之反應。 5· -種製備根據中請專利範圍第i項之化合物之方“ 其包括： 令具下式的化合物 W, -N=C=N-W (H) 其中W與W1係如申請專利範圍第1項中所定義者， 且其所包含之官能基可選擇地經保護； 與ZNH2或其陰離子，或其鹽反應，其_ z係如申請專 利範圍第1項中所定義者； -與鹼反應生成如申請專利範圍第1項的化合物，如有 必要，可將其進行脫保護。 6·根據申請專利範圍第5項的方法，其中的鹼係三級胺 驗。 7·根據申請專利範圍第6項的方法，其中的鹼係Hunig,s 鹼或三乙基胺。 8_根據申請專利範圍第5項的方法，其中的溶劑係非質 子性溶劑。 9·根據申請專利範圍第8項的方法，其中的溶劑係乙 月奪。 ，、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之;i意事項再填寫本頁) --------訂---------線t 4 6 187 8、申請專利範圍 Λ8 B3 C8 Π8 〇.根據申專利範®第5項的方法，其巾的反應溫度係 由-10°c 至 50°c。 η.根據中請專㈣g第5項的方法，其中的R基的脫保 護反應係利用鈀(0)進行催化脫烯丙基反應。 12.-種製備如中請專利範㈣5項中所述之式⑼化合物 的方法， Wj -N=C=N-W (II) ®-部智誌"肩局^^消費合竹社印製 %與Wl係如申請專利範圍g 1項中所定義者，且w 含有經保護之官能基， 其包括令 Wj -NH-C(S)-NH-W (m) 其t的W貞W,係如申請專利範圍帛i項中所定義 者’且W含有經保護之官能基； 在三級胺之驗存在下，使其與過量的甲確醯氣反應。 13.根據中請專利範圍第12項的方法，其中的驗係三乙其 胺。 土 14_根據申請專利範圍第12項的方法 甲烷。 15. 根據申請專利範圍第12項的方法 由-l〇°C 至 50°C。 16. —種製備式(ΙΠ)化合物的方法： W] -NH-C(S)-NH-W 式中的W與W,的定義係如申請專利範圍第】項中所 定義者，且W含有經保護之官能基； 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫it 本（ 頁I 訂 其中的溶劑係二氣 其中的反應溫度係 (III) 線 4 - 本紙張反度適用中國國家標準（G\TS)A4蜆格（210 X 297公釐） Λ8 B8 C8 D8 申請專利範圍 其包括令式(IV)的化合物 w-nh2 (IV) 其中的W係如申請專利範圍第1項中所定義者； 在適當的異硫氰酸酷(wrNCS)存在下，於#質子性或 鹵化的溶劑裡，使與2或更多當量的鹼反應。、 Π.根據中請專利範圍帛16項的方法，其中的驗係氯化 鈉、氫化鉀、或氫化鈣。 18.根據申請專利範圍第16項的方法，其中的溶劑係非質 子性溶剩。 19·根射請專利範圍第18項的方法，其中的非f性溶劑 係二甲基甲醯胺、二噁烷、或甲苯。 20.根射料利_第16項的方法，其中的反應溫度係 由-10°c 由至 50°c。 (請先閱讀背面之生意事項再填寫本頁) 訂---------線— 經-部智«?"彦局員α消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐）

   A8 B8 C8 DS 六、申請專利範圍 4 6 1 8 7 8 i 厶 ^ ^ TWfWWW ¢61115/1 號 ROC Patent Appln. No. 86111871 修正之申t考專利絃圍中文本-附作一 Amended Claims in Chinese - Enel. I 一 —X9〇卞叮厂日-- (Submitted on April 4. , 2001) • · *

   種下式之化合物

   (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧时產局員-τ消費人D作社印製 其中 z 為氰基、經基、CV4烧氧基、苯氧基或s(0)2R17， 其中r17代表c1-4烷基、笨基或鹵基_C14烷基； w為笨基，其可經羥基、硝基、氰基、齒素、（:^烧 基、Cw跪碰基或S(0)2NR4R5，其中r4及R5分別 獨立地為氫或Cw烷基，或尺4與R5與其所鍵結之 氮一起形成一 5至7員環，其可選擇地含有另一選 自氧、氮或破之雜原子，且可選擇地經Cm烧氧基 -Ci—3烷基、羧基、氧基或Cw伸烷二氧基； W1為苯基，其可經鹵素、氰基、羥基、Cw烷基、Cy 烷氧基羰基或亞甲二氧基取代， 或其藥學上可接受之鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其為： N-(2-羥基-4-硝基苯基)-n，-(2-氣苯基)-N’’-氰基胍 訂------—線丨