NO312458B1 - IL-8-reseptor antagonister, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat - Google Patents
IL-8-reseptor antagonister, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO312458B1 NO312458B1 NO19990668A NO990668A NO312458B1 NO 312458 B1 NO312458 B1 NO 312458B1 NO 19990668 A NO19990668 A NO 19990668A NO 990668 A NO990668 A NO 990668A NO 312458 B1 NO312458 B1 NO 312458B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cyano
- cyanoguanidine
- formula
- compound
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 26
- 102000010681 interleukin-8 receptors Human genes 0.000 title description 8
- 108010038415 interleukin-8 receptors Proteins 0.000 title description 7
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 title description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 108
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical group CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MXLOWTRPVCZUEK-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC=C1)NC(=NC#N)NC1=C(C(=C(C=C1)C#N)CC(C)C)O.BrC1=C(C=CC=C1)NC(=NC#N)NC1=C(C(=C(C=C1)C#N)CCC)O Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)NC(=NC#N)NC1=C(C(=C(C=C1)C#N)CC(C)C)O.BrC1=C(C=CC=C1)NC(=NC#N)NC1=C(C(=C(C=C1)C#N)CCC)O MXLOWTRPVCZUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFFWELZOWUQGCQ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=C1)NC(=NC#N)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)O.BrC1=C(C=CC=C1)NC(=NC#N)NC1=C(C=C(C=C1)C#N)O Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=C1)NC(=NC#N)NC1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)O.BrC1=C(C=CC=C1)NC(=NC#N)NC1=C(C=C(C=C1)C#N)O JFFWELZOWUQGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007275 deallylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- WPAUOODPRFJQQV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[n'-(2-bromophenyl)-n-cyanocarbamimidoyl]amino]-6-cyano-2-hydroxybenzoate Chemical compound C1=C(C#N)C(C(=O)OC)=C(O)C(NC(NC=2C(=CC=CC=2)Br)=NC#N)=C1 WPAUOODPRFJQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HSFBXGZSMZIGDE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-4-cyano-2-hydroxyphenyl)-2-(2-bromophenyl)-3-cyanoguanidine;1-cyano-3-(4-cyano-2-hydroxy-3-propylphenyl)-2-(2,3-dichlorophenyl)guanidine Chemical compound C1=CC(C#N)=C(Br)C(O)=C1NC(NC#N)=NC1=CC=CC=C1Br.C1=C(C#N)C(CCC)=C(O)C(NC(NC#N)=NC=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)=C1 HSFBXGZSMZIGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LUQAELQOFJADCT-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC(=C(C=C1)N(C(=N)NC1=CC=CC=C1)C#N)O.OC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])NC(=NC#N)NC1=C(C=CC=C1)Cl.OC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])NC(=NC#N)NC1=C(C=CC=C1)Cl Chemical compound C(#N)C1=CC(=C(C=C1)N(C(=N)NC1=CC=CC=C1)C#N)O.OC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])NC(=NC#N)NC1=C(C=CC=C1)Cl.OC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])NC(=NC#N)NC1=C(C=CC=C1)Cl LUQAELQOFJADCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NOPKELYDQRQUHV-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)NC(=NC#N)NC1=C(C(=C(C=C1)C#N)CCC)O.BrC=1C(=C(C=CC1C#N)NC(=NC#N)NC1=C2C(=CC=C1)OCO2)O Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)NC(=NC#N)NC1=C(C(=C(C=C1)C#N)CCC)O.BrC=1C(=C(C=CC1C#N)NC(=NC#N)NC1=C2C(=CC=C1)OCO2)O NOPKELYDQRQUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 51
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 51
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 49
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 IL-1α Proteins 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 19
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 19
- 101000973997 Homo sapiens Nucleosome assembly protein 1-like 4 Proteins 0.000 description 19
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 19
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 19
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 18
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 17
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 17
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 11
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 11
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 11
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 11
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 10
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 8
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 8
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- JHNIFYUIFUWEFO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC=C1[N+]([O-])=O JHNIFYUIFUWEFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N aminothiocarboxamide Natural products NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- PAFORXDSYWMYGP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1N=C=S PAFORXDSYWMYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 5
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 5
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 5
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 5
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000009527 percussion Methods 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCQZCKUNZVMBDC-UHFFFAOYSA-N Methyl 2,6-dihydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1O WCQZCKUNZVMBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 4
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 4
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 3
- 102100039065 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000011242 neutrophil chemotaxis Effects 0.000 description 3
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQZIODPVCCTBAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=S)=C1Cl RQZIODPVCCTBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=S DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHMUZAFHOYPQIB-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-(4-cyano-2-hydroxyphenyl)-3-phenylguanidine Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC=C1NC(=NC#N)NC1=CC=CC=C1 RHMUZAFHOYPQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKEUNCKRJATALU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)C=CC=C1O AKEUNCKRJATALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKWLLRHZMXJIOL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-1-cyano-3-(2-hydroxy-4-nitrophenyl)guanidine Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NC(=NC#N)NC1=CC=CC=C1Cl QKWLLRHZMXJIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNXIUETVKJPRHQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-hydroxy-4-nitrobenzonitrile Chemical compound OC1=C(Br)C(C#N)=CC=C1[N+]([O-])=O GNXIUETVKJPRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCFAKTACICNQGT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethoxymethoxy]propane Chemical compound CC(C)(C)OCOCOC(C)(C)C QCFAKTACICNQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYMXRSWWFCLENQ-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethoxy)-4-nitrobenzonitrile Chemical compound COCOC1=CC(C#N)=CC=C1[N+]([O-])=O QYMXRSWWFCLENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- MEHWOCVPNCEIJO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,2-di(propan-2-yl)butan-1-amine Chemical compound CC(C)C(CN)(C(C)C)C(C)C MEHWOCVPNCEIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJOHDXNHEAMIFW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(methoxymethoxy)benzonitrile Chemical compound COCOC1=CC(C#N)=CC=C1N JJOHDXNHEAMIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MECHAOIGADOFTC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-hydroxy-2-prop-2-enylbenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C(CC=C)=C1O MECHAOIGADOFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBNSIEOSMPSEOJ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-hydroxy-2-propylbenzonitrile Chemical compound CCCC1=C(O)C(N)=CC=C1C#N IBNSIEOSMPSEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101500025785 Homo sapiens IL-8(6-77) Proteins 0.000 description 2
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102400001232 IL-8(6-77) Human genes 0.000 description 2
- 102400000531 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 2
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 2
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPFVMQPFGHSMFL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-6-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1C#N IPFVMQPFGHSMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LILQZKWJQCQIKX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyano-6-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=CC=C(C#N)C(C(=O)OC)=C1OCC1=CC=CC=C1 LILQZKWJQCQIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWPSQXPDPNPBMS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-6-phenylmethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KWPSQXPDPNPBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWAAILCPANBLGE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-6-cyano-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C(N)=CC=C1C#N CWAAILCPANBLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMEUDEVBFFPSEI-NFHWZJRKSA-N methyl 4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-3-methyl-1-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-1-oxobutan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NC1=CC=C(C(C)=CC(=O)O2)C2=C1 CMEUDEVBFFPSEI-NFHWZJRKSA-N 0.000 description 2
- OPOVDGVUMREQIU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-cyano-2-hydroxy-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C([N+]([O-])=O)=CC=C1C#N OPOVDGVUMREQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)N(C)C VMOWKUTXPNPTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRSVXNCVOUKMPA-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-4-yl)-2-(3-bromo-4-cyano-2-hydroxyphenyl)-3-cyanoguanidine Chemical compound C1=CC(C#N)=C(Br)C(O)=C1NC(=NC#N)NC1=CC=CC2=C1OCO2 BRSVXNCVOUKMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXJUVBBNVKTBLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-cyanothiourea Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC(=S)NC#N BXJUVBBNVKTBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFICGWXLIXAIAP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-4-cyano-2-hydroxyphenyl)-2-(2-bromophenyl)-3-cyanoguanidine Chemical compound C1=CC(C#N)=C(Br)C(O)=C1NC(=NC#N)NC1=CC=CC=C1Br ZFICGWXLIXAIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOVAYJIVMBWPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-isocyanatobenzene Chemical group BrC1=CC=CC=C1N=C=O GOOVAYJIVMBWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQXKWPLDPFFDJP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyloxirane Chemical compound CC1OC1C PQXKWPLDPFFDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIPVBDOCSYZFMK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)-1-cyano-3-(4-cyano-2-hydroxy-3-propylphenyl)guanidine Chemical compound C1=C(C#N)C(CCC)=C(O)C(NC(NC=2C(=CC=CC=2)Br)=NC#N)=C1 YIPVBDOCSYZFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNQFVMZRAKNFGI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromophenyl)-1-cyano-3-(4-cyano-2-hydroxyphenyl)guanidine Chemical compound OC1=CC(C#N)=CC=C1NC(=NC#N)NC1=CC=CC=C1Br JNQFVMZRAKNFGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQGUBFAIMPLQNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-1-cyano-3-(2-hydroxy-3-nitrophenyl)guanidine Chemical compound C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1NC(=NC#N)NC1=CC=CC=C1Cl RQGUBFAIMPLQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AACMNEWXGKOJJK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O AACMNEWXGKOJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEUPVGMPISNXFR-UHFFFAOYSA-N 4-isothiocyanato-1,3-benzodioxole Chemical compound S=C=NC1=CC=CC2=C1OCO2 AEUPVGMPISNXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000040717 Alpha family Human genes 0.000 description 1
- 108091071248 Alpha family Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 description 1
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 description 1
- 101150093802 CXCL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100504320 Caenorhabditis elegans mcp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 229940122444 Chemokine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N UNPD149280 Natural products N1C(=O)C23OC(=O)C=CC(O)CCCC(C)CC=CC3C(O)C(=C)C(C)C2C1CC1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 210000001056 activated astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004271 bone marrow stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N bromo(methoxy)methane Chemical compound COCBr JAMFGQBENKSWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001889 chemoattractive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002559 chemokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002152 chlorhexidine acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N cyanamide;sodium Chemical compound [Na].NC#N JWEKFMCYIRVOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N cytochalasin B Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C([C@@H](O)[C@@H]3/C=C/C[C@H](C)CCC[C@@H](O)/C=C/C(=O)O[C@@]23C(=O)N1)=C)C)C1=CC=CC=C1 GBOGMAARMMDZGR-TYHYBEHESA-N 0.000 description 1
- GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N cytochalasin B Natural products C[C@H]1CCC[C@@H](O)C=CC(=O)O[C@@]23[C@H](C=CC1)[C@H](O)C(=C)[C@@H](C)[C@@H]2[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O GBOGMAARMMDZGR-JREHFAHYSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylene tetramine Natural products C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010019677 lymphotactin Proteins 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N methyl monoether Natural products COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ZAQDQFFQEKUULQ-UHFFFAOYSA-N nitrooxy(phenyl)mercury;phenylmercury;hydrate Chemical compound O.[Hg]C1=CC=CC=C1.[O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 ZAQDQFFQEKUULQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BDSVELRAKXNYGM-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamimidate Chemical compound NC(=N)OC1=CC=CC=C1 BDSVELRAKXNYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N propyl propionate Chemical compound CCCOC(=O)CC MCSINKKTEDDPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009719 regenerative response Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår IL-8-reseptor-antagonister, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasøytisk preparat. Disse kan anvendes for behandling av IL-8-, GROa-, GROp-, GROy-, ENA-78- og Nap-2-bevirkede sykdommer.
Mange forskjellige navn er blitt anvendt for Interleukin-8 (IL-8), så som nøytrofil-tiltrekkende/aktiverende protein-1 (NAP-1), monocytt-avledet nøytrofil-kjemotaktisk faktor (MDNCF), nøytrofil-aktiverende faktor (NAF) og T-celle-lymfocytt-kjemotaktisk faktor. Interleukin-8 er et kjemotiltrekkende middel for nøytrofile celler, basofile celler og et undersett av T-celler. Det dannes av et flertall av kjerneholdige celler innbefattende makrofager, fibroblaster og endotel- og epitelceller som eksponeres for TNF, IL-la, IL-1 (3 eller LPS, og av de nøytrofile celler selv, når de eksponeres for LPS eller kjemotaktiske faktorer så som FMLP. M. Baggiolini et al, J. Clin. Invest. 84, 1045 (1989); J. Schroder et al, J. Immunol. 139, 3474 (1987) og J. Immunol. 144, 2223 (1990); Strieter, et al, Science 243, 1467 (1989) og J. Biol. Chem. 264, 10621 (1989); Cassatella et al, J. Immunol. 148, 3216(1992).
Groa, GROP, GROy og NAP-2 hører også til kjemokin-a-familien. I likhet med IL-8 er disse kjemokiner også blitt omtalt med forskjellige navn. For eksempel er GROa, P, y blitt omtalt som henholdsvis MGSAa, P og y (melanomvekst-stimulerende aktivitet), se Richmond et al, J. Cell Physiology 129, 375 (1986) og Chang et al, J. Immunol 148, 451 (1992). Alle kjemokinene i a-familien hvor ELR-mønsteret er like foran CXC-mønsteret, bindes til IL-8 B-reseptoren. IL-8, Groa, GROP, GROy og NAP-2 stimulerer en rekke funksjoner in vitro. De er alle blitt vist å ha kjemotiltrekkende egenskaper for nøytrofile celler, mens IL-8 og GROa har vist kjemotaktisk virkning overfor T-lymfocytter og basofile celler. Dessuten kan IL-8 bevirke histaminfrigjøring fra basofile celler både fra normale og atopiske individer. GRO-a og IL-8 kan dessuten bevirke lysozomal-enzymfrigjøring og respiratorisk anfall («respira-tory burst») pga. nøytrofile celler. IL-8 er også blitt vist å øke overflate-ekspresjonen av Mac-1 (CD1 lb/-CD18) på nøytrofile celler uten ny proteinsyntese. Dette kan bidra til øket adhesjon av de nøytrofile celler til vaskulære endotelceller. Mange kjente sykdommer er karakterisert ved massiv infiltrasjon av nøytrofile celler. Slik som IL-8, Groa, GROP, GROy og NAP-2 befordrer opphoping og aktivering av nøytrofile celler, har disse kjemo-kiner vært innblandet ved en lang rekke akutte og kroniske infiammatoriske forstyrrelser innbefattende psoriasis og reumatoid artritt, Baggiolini et al, FEBSLett. 307, 97 (1992); Miller et al, Crit. Rev. Immunol. 12, 17 (1992); Oppenheim et al, Annu. Rev. Immunol. 9, 617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87, 463 (1991); Miller et al, Am. Rev. Respir. Dis. 146,427 (1992); Donnely et al., Lancet 341, 643
(1993). Dessuten har ELR-kjemokinene (slike som inneholder aminosyre-ELR-mønsteret like foran CXC-mønsteret) også vært innblandet ved angiostase. Strieter et al, Science 258, 1798 (1992).
In vitro bevirker IL-8, Groa, GROP, GROy og NAP-2 formforandring hos nøytrofile celler, kjemotakse, granul-firgj øring og respiratorisk anfall («respiratory burst»), ved at de bindes til og aktiverer reseptorer hos syv-transmembran-, G-protein-bundet-familien, spesielt ved at de bindes til IL-8 reseptorer, særlig B-reseptoren. Thomas et al., J. Biol. Chem. 266, 14839 (1991); og Holmes et al., Science 253, 1278 (1991). Utviklingen av småmolekylære ikkepeptid-antagonister for medlemmer i denne reseptorfamilie har presedens. For en oversikt, se R. Freidinger i: Progress in Drug Research, Vol. 40, s. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. Følgelig representerer IL-8-reseptoren et lovende mål for utvikling av nye anti-inflammatoriske midler.
To høyaffinitets human-IL-8-reseptorer (77% homologi) er blitt karakterisert: IL-8Ra, som bare binder IL-8 med høy affinitet, og IL-8RP, som har høy affinitet for IL-8 samt for GROa, GROp, GROy og NAP-2. Se Holmes et al., som ovenfor; Murphy et al., Science 253, 1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem. 267, 16283
(1992); LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267, 25402 (1992); og Gayle et al., J. Biol. Chem. 268, 7283 (1993).
Det er på dette felt behov for behandling med forbindelser som kan bindes til IL-8 a- eller -P-reseptoren. Tilstander forbundet med en økning i IL-8-dannelse (som er ansvarlig for kjemotakse for nøytrofile celler og undersett av T-celler til det inflammatoriske sted) vil ha nytte av forbindelser som er inhibitorer for IL-8-reseptorbinding.
Denne oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse, kjennetegnet at den har formelen:
hvor Z er cyano;
W er
hvor R er OH,
R2 er valgt blant N02, CN, CrC6alkyl og CrC6alkoksy, og
m er 1 eller;
W, er
hvor Y er halogen,
n er 1 eller 2, eller
2Y på nabostilte karbonatomer danner en Ci-Csalkylendioksygruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det er videre beskrevet farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse i henhold til hvilket som helst av kravene 1-4 og en farmasøytisk godtagbar bærer eller fortynningsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I), ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter en forbindelse med formelen
hvor
W og W1 er som definert for formel (I) og W inneholder en beskyttet R-gruppe (R") som definert for forbindelser med formel (I);
omsettes med ZNH2 eller dets anion eller salt, hvor Z er som definert for forbindelser med formel (I);
med en base, hvorved det dannes en forbindelse med formel (I), som kan være ubeskyttet hvis ønskelig.
Forbindelsene med formel (I) kan også anvendes i tilknytning til den veterinærmedisinske behandling av andre pattedyr enn mennesker hvor det er behov for hemning av IL-8 eller andre kjemokiner som bindes til IL-8a- og fi-reseptorene. Kjemokin-bevirkede sykdommer for behandling, terapeutisk eller fore-byggende, hos dyr omfatter sykdomstilstander så som slike som er angitt i det foreliggende under avsnittet metoder for behandling.
Egnede farmasøytisk godtagbare salter er velkjent for fagfolk på området og omfatter basiske salter av uorganisk og organiske syrer, så som saltsyre, brom-hydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, eddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre og mandelsyre. I tillegg kan farmasøytisk godtagbare salter av forbindelser med formel (I) også dannes med for eksempel et farmasøytisk godtagbart kation, hvis en substituentgruppe omfatter en karboksydel. Egnede farmasøytisk godtagbare kationer er velkjent for fagfolk på området og innbefatter alkali-, jordalkali-, ammonium- og kvat.-ammonium-kationer.
Følgende betegnelser som anvendt i det foreliggende, angir "halogen" - alle halogenatomer, det vil si klor, fluor, brom og jod.
Eksempler på forbindelser med formel (I) innbefatter:
N-(2-Hydroksy-4-nitrofenyl)-N'-(2-klorfenyl)-N"-cyanoguanidin
N-(2-Hydroksy 4-nitro fenyl) N'-(2-klor fenyl)-N"-cyanoguanidin N-(4-Cyano-2-hydroksyfenyl)-N'-(fenyl)cyanoguanidin
N-(2-Bromfenyl) N'-(4-cyano-2-hydroksyfenyl) N"-cyanoguanidin N-(4-Cyano-2-hydroksyfenyl)-N'-(2,3-diklorfenyl)-N"-cyanoguanidin
N-(2-Bromfenyl)-N'-(4-cyano-2-hydroksy-3 -propylfenyl)-N"-cyanoguanidin N-(2-Bromfenyl)-N'-(4-cyano-2-hydroksy-3 -isobutylfenyl)-N"-cyanoguanidin N-(2-Bromfenyl)-N'-(3-brom-4-cyano-2-hydroksyfenyl)-N"-cyanoguanidm N-(4-Cyano-2-hydroksy-3-propylfenyl)-N'-(2,3-diklorfenyl)-N"-cyanoguanidin N-(3-Brom-4-cyano-2-hydroksyfenyl)-N'-(2,3-metylenedioksyfenyl)-N"-cyanoguanidin N-(2-Klorfenyl)-N'-(4-cyano-2-hydroksy-3-propylfenyl)-N"-cyanoguanidin N-(2-Bromfenyl)-N'-(4-cyano-2-hydroksy-3-metoksykarbonylfenyl)-N"-cyanoguanidin
Man er klar over at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan
eksistere som stereoisomerer, regioisomerer eller diastereomerer. Disse forbindelser kan inneholde én eller flere asymmetriske karbonatomer og kan eksistere i racemiske og optisk aktive former. Alle disse forbindelser er innbefattet innenfor foreliggende oppfinnelses ramme.
Forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av syntesemetoder hvorav noen er illustrert i skjemaene nedenfor. Syntesen som vises i disse skjemaer, kan anvendes for fremstilling av forbindelser med formel (I) med en rekke forskjellige R-, Ri- og aryl-grupper som omsettes ved anvendelse av eventuelle substituenter som passende er beskyt-tet, for oppnåelse av forenlighet med reaksjonene beskrevet i det foreliggende. Etterføl-gende fjerning av beskyttende grupper gir i disse tilfeller deretter forbindelser med den generelt beskrevne beskaffenhet. Når urea-kjernen er blitt tilveiebrakt, kan ytterligere forbindelser med disse formler fremstilles ved anvendelse av standardteknikker for innbyrdes omdannelse av funksjonelle grupper, som er velkjent på området. Skjønt skjemaene bare er vist for forbindelser med formel (I), er dette kun for illustrasjonsformål.
Fremstillingsmetoder.
Tittelforbindelsene kan syntetiseres fra tiouronium-saltet (2, Skjema 1).
R' representerer -(Rj3R14)v-W\-bindingen. For illustrasjonsformål i det foreliggende viser skjemaene W-leddet med et substituert fenyl.
Tiouronium-saltet (2^ Skjema 1) kan syntetiseres ved omsetting av natrium-cyanamid med et kommersielt tilgjengelig isotiocyanat 1 (hvis isotiocyanatet ikke er kommersielt tilgjengelig, kan det syntetiseres ved omsetting av det ønskede amin med tiofosgen i nærvær av en base så som natriumbikarbonat). Tiouroniumsaltet kan deretter kondenseres med det passende substituerte anilin i nærvær av et koblingsreagens så som EDCHC1, eller surgjøres under dannelse av cyanotiourea-forbindelsen og deretter omsettes.
Alternativt kan 4 syntetiseres ved omsetting av det kommersielt tilgjengelige (Aldrich Chem. Co.) difenylcyanokarboimidat (5, skjema 2) med et amin under dannelse av et mellomprodukt O-fenylisourea 6, som deretter reagerer med det passende substituerte anilin i nærvær av trimetylaluminum ved hjelp av fremgangsmåten ifølge Atwal. (K. S. Atwal, Tetrahedron Lett, 35, 8085 (1994).). Forbindelser hvor R' er alkyl kan fremstilles ved oppvarming med det passende substituerte alkylamin, men uten tilstedeværelse av katalysator.
Alternativt kan tittelforbindelsen syntetiseres ved anvendelse av et beskyttet orto-substituert anilin (8, Skjema 3, Se syntese som beskrevet i US foreløpig patentsøknad USSN 60/020655 inngitt 27. juni 1996, fullmakt-dokument nr.: P50467P; W096/25157 inngitt 22. august 1996, (fullmakt-dokument nr.: P50324-1) ; og USSN 08/701,299 inngitt 21. august 1996 (fullmakt-dokument nr.: P50324-2) , hvis beskrivelser er medtatt i sin helhet i det foreliggende som referanse. Et orto-substituert anilin (7, Skjema 3) blir først beskyttet (dvs. tert.-butyl, dimetylsilyl, allyl, benzyl, mom eller annen egnet beskyttelsesgruppe) ved omsetting av det orto-substituerte anilin med det passende alkyl- eller silylhalogenid i nærvær av en egnet base (dvs. cesiumkarbonat, kaliumkarbonat eller imidazol) i et aprotisk oppløsnings-middel. Det beskyttede orto-substituerte anilin kan også syntetiseres ut fra et orto-substituert nitrobenzen (9 ) ved omsetting av det med en beskyt-telsesgruppe under betingelser som er velkjente på området (se T. Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley & Sons, New York, 1981). Denne beskyttede orto-substituerte nitroforbindelse blir deretter redusert til det tilsvarende anilin ved anvendelse av SnCl2 i EtOH eller alternativt H2/Pd eller LiAlfty i et aprotisk oppløsningsmiddel. Dette beskyttede orto-substituerte anilin (8) kan deretter omdannes til et isotiocyanat ved anvendelse av tiofosgen og deretter omsettes med anionet ZNH" (dannet fra omsetting av ZNH2 med en base så som NaH). Z er som definert i forbindelser med formel (I). Det resulterende tio-anion kan deretter alkyleres med et alkyleringsmiddel så som metyljodid under dannelse av et tioimidat så som 10 (Skjema 4).
Tioimidatet (10, Skjema 5) kan omdannes til tittelforbindelsen 4 ved omsetting med aminet R'NH2- Denne reaksjon kan akselereres ved tilsetting av metallsalt med høy affinitet for svovel, så som kvikksølv(II)oksid eller sølvacetat, eller ved oksidasjon av svovelet med dimetyloksiran for dannelse av en bedre utgående gruppe. Endelig fjernes fenolbeskyttelsen ved hjelp av standardmetoder under dannelse av tittelforbindelsen 4.
Alternativt kan tittelforbindelsen syntetiseres ved omsetting av et beskyttet karbodiimid ( 11, Skjema 6) med anionet NH-Z (dannet ved omsetting NH2Z med en base så som NaH) eller den nøytrale forbindelse NH2Z (Z=CN) og en tertiær aminbase, så som Hunig's base (diisopropyletylamin), trietylamin, tri-isopropyletylamin, N,N-dimetylbenzyl-amin eller N,N-dimetylisopropylamin, under betingelser hvor den nukleofile forbindelse er til stede i stort overskudd og reaksjonstiden holdes så kort som mulig ved omhyggelig overvåking av reaksjonen for fullføring, fulgt av fjerning av beskyttende gruppe(r). Andre egnede baser for anvendelse i det foreliggende innbefatter sekundært amin, så som pyridin og aminosubstituerte pyridinderivater. Egnede oppløsningsmidler for anvendelse i det foreliggende når Z er cyano, innbefatter forskjelligee aprotiske oppløsningsmidler, så som acetonitril; halogenerte oppløsningsmidler, så som kloroform og metylenklorid; etylglykol-dimetyleter (monoGLYME), dioksan, DMF og DMSO; eller blandinger derav, fortrinnsvis acetonitril. En fagperson på området vil være klar over at den begrensende faktor for anvendelse av oppløsningsmidler i det foreliggende vil være oppløseligheten av den cyano-avledede forbindelse. Når det gjelder forbindelser hvor Z er forskjellig fra cyano, skjønt aprotiske oppløsningsmidler er foretrukket, er en fagperson på området klar over at andre egnede oppløsningsmidler, så som protiske oppløsningsmidler, dvs. alkoholer, kan anvendes.
Reaksjonstemperaturen (når Z er cyano) er fortrinnsvis fra ca. -10° til ca. 100°, fortrinnsvis fra ca. 10° til ca. 50°, mer foretrukket rundt romtemperatur, dvs. fra 20 til 30 °C.
Den (de) beskyttende gruppe(r) kan passende fjernes fra R"-delen ved anvendelse av teknikker som er anerkjent på området. Fortrinnsvis skjer fjerningen av den beskyttende gruppe ved hjelp av deallylering katalysert med palladium (O) når den beskyttende gruppe er at allylderivat.
Karbodiimidet JJ. fremstilles ut fra tiourea-forbindelsen (12a, Skjema 7) ved behandling med fosgen og en tertiær aminbase eller ut fra tiourea-forbindelsen (12a) eller ureaforbindelsen ( 12b) ved omsetting med trifenylfosfin, karbontetraklorid og trietylamin. Karbodiimidet kan også fremstilles ved omsetting av tiourea-forbindelsen ( 12b) med et overskudd, så som 2 eller flere ekvivalenter av metansulfonylklorid og en tert.-amin-base, så som Hunig's base (diisopropyletylamin), trietylamin, tri-isopropyletylamin, N,N-dimetylbenzylamin eller N,N-dimetyliso-propylamin, fortrinnsvis trietylamin. Reaksjonen kan anvende hvilket som helst halogenert oppløsningsmiddel, så som metylenklorid, kloroform eller tetraklor-etylen, osv.; egnede reaksjonstemperaturer er fra ca. -30°C til ca. 80°C, fortrinnsvis fra -10°C til ca. 50°C, mer foretrukket fra ca. 0°C til omkring romtemperatur. Se Fell og Coppola (J. B. Fell, J. B. Coppola, Syn Communications 25,43, (1995).
Tiourea- eller ureaforbindelsen syntetiseres som beskrevet i foreløpig US-patentsøknad USSN 60/020655 inngitt 27. juni 1996, fullmaktdokument nr.: P50467P og fullmaktdokument nr: P50324-2, hvis beskrivelse er medtatt i det foreliggende som referanse. Tiourea-forbindelsen ( 12a, skjema 8) kan også fremstilles ved omsetting av det beskyttede orto-substituerte anilin med to ekvivalenter av en passende base så som NaH, KH eller kalsiumhydrid og omsetting av dette anion med et kommersielt tilgjengelig isotiocyanat (Wj-NCS, hvor W\ er som definert for forbindelser med formel (I)). Reaksjo-nen kan finne sted i hvilket som helst egnet aprotisk oppløsningsmiddel eller halogenert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid. Egnede reaksjonstemperaturer for denne reaksjon er fra ca.-10° til ca. 50°.
Hvis det ønskede isotiocyanat ikke er kommersielt tilgjengelig, kan det fremstilles ved omsetting av et tilsvarende anilin med tiofosgen og en egnet base så som natriumbikarbonat.
Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er de nye forbindelser med formel
(II)
hvor W og WI er som definert for formel (I), og W inneholder en beskyttet eller ubeskyttet R-gruppe (R") som definert for forbindelser med formel (I). Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er de nye forbindelser med formel (III)
hvor W og WI er som definert for formel (I), og W inneholder en beskyttet eller ubeskyttet R-gruppe (R") som definert for forbindelser med formel (I).
De beskyttede (R") versjoner av forbindelser med formel (I) er også påtenkt å være innenfor foreliggende oppfinnelses ramme.
Man er klar over at guanidin-funksjonaliteten kan ha flere forskjellige tautomerer, så som W^N -C(=NZ) -NW; ZN =C(NWi) -NW; Wi-N -C(=NW)-NZ, som alle er innenfor ifølge foreliggende oppfinnelses ramme.
Farmasøytisk godtagbare salter av forbindelser med formel (I) kan oppnås på kjent måte, for eksempel ved behandling derav med en passende mengde syre eller base i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel.
I eksemplene er alle temperaturer i grader celcius (°C). Massespektra ble utført på et VG Zab-massespektrometer ved anvendelse av hurtig atombombarde-ring, dersom ikke annet er angitt. <l>H-NMR-(nedenfor "NMR")-spektra ble registrert ved 250 MHz eller 400 MHz ved anvendelse av et spektrometer henholdsvis av typen Bruker AM 250 eller AM 400. Angitte multiplisiteter er: s=singlett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, m=multiplett og br angir et bredt signal. Sat. angir en mettet løsning, ekviv. angir andelen av en mol-ekvivalent av reagens i forhold til hoved-reaktanten.
Hurtig-(«flash»)-kromatografi kjøres over Merck Silikagel 60 (230 - 400 mesh).
SYNTESE-EKSEMPLER
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet ved henvisning til følgende eksempler, som kun er illustrerende og ikke må forstås som en begrensning for foreliggende oppfinnelses ramme. Alle temperaturer er gitt i grader celcius, alle oppløsningsmidler som anvendes i det forelig-gende, er av høyest tilgjengelige renhet, og alle reaksjoner kjøres under vannfrie betingelser i argon-atmosfære dersom ikke annet er angitt.
Eksempel 1
Fremstilling av N-( 2- hydroksv- 4- nitrofenvl)- N'-( 2- klorfenyl)- N"- cyanoguanidin.
a) Natriumsalt av N-(2-klorfenyl)-N"-cyanotiourea
Natrium (1,64 g, 71,3 mmol) ble oppløst i etanol til all gassutvikling hadde
opphørt. Deretter ble cyanamid (1,685 g, 40 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter, 2-klorfenylisotiocyanat (7,21 g, 42,66) ble tilsatt, og blandingen ble holdt ved tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonen ble avkjølt og fortynnet med metylenklorid. Et hvitt faststoff ble utfelt, og dette ble filtrert og tørret, hvilket ga natriumsaltet av N-(2-klorfenyl)-N"-cyanotiourea. ( 8,26 g, 87,5%). MS(ES<+>) m/e 210,212 [M+H]+
b) N-(2-Hydroksy-3-nitrofenyl)-N'-(2-klorfenyl)-N"-cyanoguanidin
Til en omrørt løsning av natriumsaltet av N-(2-klorfenyl)-N'-cyanotiourea
(234 mg, 1 mmol) og 2-hydroksy-3-nitro-anilin (156 mg, 1 mmol) i 2 ml tørt DMF ble det tilsatt EDC- hydroklorid (384 mg, 2 mmol) under Ar, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 d. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom EtOAc og 1 N HC1, og de organiske ekstrakter ble vasket med vann og saltvann. Etter tørring (Na2S04) og inndamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ble det isolert en rød olje. Kromatografi (silikagel, 3% aceton/CHCl3) ga et klart gult faststoff (30 mg, 9%), som ble omkrystallisert fra t-butylmetyleter, hvorved man fikk tittelforbindelsen. <*>H-NMR (400 MHz, CDC13) 610,93 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,38-7-50 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,08 (t, 1H); IR(KBr) 2181 cnr<l>; MS(ES") m/e 330[M-H]~; Sm.p.l63-164°.
Eksempel 2
Fremstilling av N-( 2- hvdroksy- 4- cvanofenvlVN'-(' 2- bromfenvl)- N''- cvanoguanidin.
a) 1 - Allyloksy-5-cyano-2-nitrobenzen
En blanding av 5-cyano-2-nitro-fenol (3,0 g, 18,9 mmol), allylbromid (1,82
ml, 21,0 mmol) og cesiumkarbonat (7,39 g, 22,7 mmol) i DMF (20 ml) ble omrørt ved romtem-peratur i 18 timer under Ar. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom t-butyl-metyleter og vann. Fasene ble separert, og den vandige porsjon ble ekstrahert ytterligere (x3). De samlede organiske ekstrakter ble vasket to ganger med vann og deretter med saltvann, tørret over MgS04 og filtrert. Fjerning av oppløsningsmiddel ved redusert trykk ga tittelfor-bindelsen (3,89 g, 100%). <i>H-NMR^OO MHz, CDC13) 5 7,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=8,4 Hz J=l,2 Hz 1H), 7,35 (d, J=l,5 Hz, 1H), 6,02 (m, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,43 (d, 1H), 4,73 (dd, J=3,6 Hz J=l,2 Hz 2H);
b) 2-Allyloksy-4-cyanoanilin
En blanding av l-allyloksy-5-cyano-2-nitrobenzen (3,6 g, 17,46 mmol) og
tinn-(II)klorid (19,7 g, 87,3 mmol) i etanol (100 ml) ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 5% NaHC03 og etylacetat. Blandingen ble filtrert for fjerning av tinnsaltene, og den vandige fase ble ekstrahert videre med etylacetat (x4). De samlede organiske faser ble vasket med vann og saltvann og tørret over
MgS04. Fjerning av oppløsningsmiddel ved redusert trykk ga et brunt faststoff (2,82
g), som ble omkrystallisert fra t-butyl-metyleter/heksan, hvilket ga tittelforbindelsen som et lysebrunt faststoff. (2,63 g, 93%) MS(ES+) m/e 175 [M+H]+; MS(ES") m/e
173 [M-H]-;
c) N-(2-Allyloksy-4-cyanofenyl)-N'-(2-bromfenyl)-tiourea.
Til natriumhydrid (60% oljedispersjon, 240 mg, 6,0 mmol), på forhånd
vasket med heksaner, i DMF (10 ml), ble det ved 0° tilsatt 2-allyloksy-4-cyanoanilin
(522 mg, 3 mmol) i DMF (1,5 ml). Etter omrøring i 15 minutter ved 0°C under Ar, ble 2-bromfenyl isotiocyanat tilsatt dråpevis ved 0° og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonen ble brå-avsluttet ved tilsetting av 0,5 M natriumdihydrogenfosfat. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørret over natriumsulfat. Det ubearbeidede faststoff ble omkrystallisert fra metanol, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (911 mg, 78%) MS(ES<+>) m/e 388, 390 [M+FTJ+
d) N-(2-Allyloksy-4-cyanofenyl)-N'-(2-bromfenyl)-karbodiimid
Til en omrørt løsning av N-(2-allyloksy-4-cyanofenyl)-N'-(2-bromfenyl)-tiourea (900 mg, 2,32 mmol) og trietylamin (1 ml, 6,95 mmol) i metylenklorid ble det dråpevis ved 0° tilsatt metansulfonylklorid (360 ul, 4,64 mmol) under Ar. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0° og TLC viste intet tilstede-værende utgangsmateriale. Reaksjonsblandin-gen ble kromatografert på silikagel under eluering med metylenklorid, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et gult faststoff (1,2 g, >100%). Dette ble anvendt i neste reaksjon uten ytterligere rensing.
e) N-(2-Allyloksy-4-cyanofenyl)-N'-(2-bromfenyl)-N"-cyanoguanidin.
Til en omrørt blanding av cyanamid (560 mg, 13,33 mmol) og Huinig's base
(2,6 ml) i acetonitril ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av N-(2-allyloksy-4-cyanofenyl)-N'-(2-bromfenyl)-karbodiimid (600 mg, 1,69 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 min, og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og residuet hydrolysert med 0,5 M natriumdihydrogenfosfat. Etylacetat-ekstraksjoner av den vandige blanding ble vasket med 0,5 M natriumdihydrogenfosfat og saltvann. Etter tørring (MgSCv), filtrering og inndamping under redusert trykk, fikk man et ubearbeidet, gulbrunt faststoff (500 mg). Dette ble kromatografert på silikagel (50/50 etylacetat/heksan), hvilket ga tittelforbindelsen (455 mg, 95%). MS(ES") m/e 394, 396 [M-H]"
f) N-( 4-Cyano-2-hydroksyfenyl)-N'-(2-bromfenyl)-N"-cyanoguanidin.
Til en blanding av N-(2-allyloksy-4-cyanofenyl)-N'-(2-bromfenyl)-N"-cyanoguanidin (100 mg, 0,25 mmol) og natrium-borhydrid (20 mg, 0,52 mmol) i THF (3 ml) ble det ved romtemperatur tilsatt tetrakistrifenylfosfm-palladium[0] (21 mg, 7 mol%). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur inntil TLC viste at det ikke var tilstede noe utgangsmateriale. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 0,5 M natriumdihydrogenfosfat. Etter tørring over MgS04, ga filtrering og inndamping under redusert trykk et ubearbeidet, gulbrunt faststoff (100 mg). Kolonnekromato-grafi på silikagel under eluering med 5% metanol/-kloroform ga tittelforbindelsen som et lysegult faststoff (64 mg), som ble omkrystallisert fra kloroform (42mg, 47%),1H-NMR(400 MHz,DMSO) 5 10,93 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,74(s, 1H), 7,84 (d, J=8,3 Hz, 1H),7,71 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7-50- 7,42 (m, 2H), 7-30- 7,26 (m, 2H 7,17 (s, 1H), 7,08 (t, 1H); IR(KBr) 2224, 2193 cm"<l>; MS(ES") m/e 354,356 [M-H]"; MS(ES<+>) m/e 356,358 [M+H]<+>; Sm.p.. 175-176°.
Eksempel 3
Fremstilling av N-( 4- cyano- 2- hvdroksvfenvl)- N'-( fenyl) - N"- cyanoguanidin
a) 5-Cyano-1 -metoksymetyloksy-2-nitrobenzen
Til natriumhydrid (60% olje dispersjon, 260 mg, 6,5 mmol), på forhånd
vasket med heksaner, i THF (5 ml) ble det dråpevis ved romtemperatur tilsatt 5-cyano-2-nitrofenol (978 mg, 5,96 mmol) i THF (10 ml). Løsningen fikk en klar oransje farge, og det ble dannet rikelig utfelning. Etter omrøring i 15 minutter ved romtemperatur, ble brommetylmetyleter tilsatt dråpevis til denne omrørte opp-slemning, og reaksjonen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Den gulfargede blanding ble deretter fordelt mellom t-butyl-O-metyleter og vann, og den vandige porsjon ble ekstrahert (X3) og vasket med 5% natriumbikarbonat-løsning (X4) og saltvann. Etter tørring (MgS04), filtrering og inndamping under redusert trykk, fikk man tittelforbindelsen som et lysegult faststoff (1,05 g, 85%),1H-NMR(400 MHz, CDC13) 8 7,84 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J=l,4 Hz 1H), 7,35 (dd, J=8,4 Hz J=l,5 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,55 (s, 3H).
b) 4-Cyano-2-metoksymetyloksyanilin
En blanding av 5-cyano-l-metoksymetyloksy-2-nitrobenzen (0,5 g, 2,4
mmol) og 10% palladium på karbon (0,05 g) i etylacetat (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur under 1 atm. hydrogen i 72 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite for fjerning av palladi-umet, og residuet ble kromatografert på silikagel (under eluering med 25% etylacetat/-heksan), hvorved man fikk tittelforbindelsen (250 mg, 58%). MS(ES<+>) m/e 179 [M+H]<+>
c) N-(4-cyano-2-metoksymetyloksyfenyl)-N'-(2-fenyl)-N"-cyanoguanidin
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel l(c)-l(e), bortsett fra at
2-bromfenylisotiocyanat ble erstattet med fenylisotiocyanat og 2-allyloksy-4-cyanoanilin ble erstattet med 2-metoksymetyloksy-4-cyanoanilin, ble tittelforbindelsen fremstilt (24% totalt). IR(KBr) 2226, 2198 cnr<*>; MS(ES") m/e 320 [M-H]-
d) N-(4-Cyano-2-hydroksyfenyl)-N'-(fenyl) -N"-cyanoguanidin
Forbindelsen ifølge eksempel 2(b) (47 mg, 0,146 mmol) ble oppløst i
etylacetat (20 ml), behandlet med 6 N HC1 (10 ml) og omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Deretter ble 6 N HC1 (5 ml) tilsatt, og omrøringen fortsatte i ytterligere 2 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og saltvann og den vandige porsjon ekstrahert videre med etylacetat (X5). De samlede organiske porsjoner ble tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (64 mg), som ble omkrystallisert fra t-butyl-O-metyleter, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (2 mg, 5%). 'H-NMR (400 MHz, DMSO c^) 5 9,70 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J=l,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=l,2 Hz, J=8,l Hz, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,18 (m, 1H); IR(KBr) 2233, 2192 cnr<1>; MS(ES<+>) m/e 278 [M+H]<+>; MS(ES") m/e 276 [M-H]-; Sm.p. 270-271 °C.
Eksempel 4
Fremstilling av N-( 4- cvano- 2- hvdroksyfenvn- N'-( 2, 3- diklorfenvl')- N"- cvanoguanidin
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel l(a)-l(e), bortsett fra at 2-bromfenylisotiocyanat ble erstattet med 2,3-diklorfenylisotiocyanat, ble tittelforbindelsen fremstilt (17% totalt). IR(KBr) 2231, 2197 cm"<l>; MS(ES<+>) m/e 346, 348, 350 [M+H]<+>; MS(ES") m/e 344, 346, 347, 348 [M-H]-; Sm.p. 155-156°C.
Eksempel 5
Fremstilling av N-( 2- bromfenyl')- N'-( 4- cvano- 2- hvdroksv- 3- propvlfenvl')- N"- cvanoguanidin
a) 2-Amino-5-cyano-6-prop-1 -en-3-yl-fenol
Forbindelsen fremstilt i eksempel 2(b) (1,88 g, 1,29 mmol) ble behandlet med
N,N-dimetylanilin (20 ml) under Ar og holdt i 3 Vi time ved 175° (oljebad-temperatur). Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra metyl-t-butyleter med 10-20% av hver av metylenklorid og heksan, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et klart faststoff (1,67 g, 89%). MS(ES<+>) m/e 175 [M+H]<+>; MS(ES-) m/e 173 [M-H]-;
b) 2-Amino-5-cyano-6-propyl-fenol
En blanding av 2-amino-5-cyano-6-prop-l-en-3-yl-fenol (0,5 g, 2,4 mmol) og
10% palladium på karbon (0,05 g) i etylacetat (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur under 1 atm hydrogen i 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Celite for fjerning av palladiumet, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk tittelforbindelsen som et rosa-hvitt faststoff (1,2 g, 78%). MS(ES<+>) m/e 177 [M+H]<+>; MS(ES-) m/e 175[M-H]".
c) N-(2-bromfenyl)-N'-(4-cyano-2-hydroksy-3-propylfenyl)-N"-cyanoguanidin
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel 2(a)-l(e), bortsett fra at
5-cyano-2-nitro-fenol ble erstattet med 2-amino-5-cyano-6-propyl-fenol, ble tittelforbindelsen fremstilt ( 37 % totalt). <*>H-NMR(400 MHz, DMSO d6) 5 9,72 (s, 1H),
9,45 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,71 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,28 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,26 (t, 1H), 2,76 (t, J=7,5, 2H), 1,55 (hekstett, J=7,6, 2H), 0,93(t, J=7,3, 3H); IR(KBr) 2224, 2184 cm"<1>; MS(ES<+>) m/e 398,400 [M+H]<+>; MS(ES-) m/e396, 398 [M-H]-;
Eksempel 6
Fremstilling av N-( 4- cvano- 2- hydroksv- 3- propylfenyl)- N'-(' 2, 3- diklorfenvl)- N"-cyanoguanidin
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel l(b)-l(e), bortsett fra at 2-bromfenylisotiocyanat ble erstattet med 2,3-diklorfenylisotiocyanat og 2-allyl-oksy-4-cyanoanilin ble erstattet med 2-allyloksy-4-cyano-3-propylanilin, ble tittelforbindelsen fremstilt (7 % totalt). IR(KBr) 2236, 2182 cm"<1>; MS(ES<+>) m/e 388,390,391 [M+H]<+>; MS(ES") m/e 386,388,390 [M-H]"; Sm.p. 143-147°C.
Eksempel 7
Fremstilling av N-( 2- klorfenyl')- N'-( 4- cvano- 2- hvdroksv- 3- propvlfenvlVN"- cvanoguanidin
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel l(b)-l(e), bortsett fra at 2-bromfenylisotiocyanat ble erstattet med 2-klorfenylisotiocyanat og 2-allyloksy-4-cyanoanilin ble erstattet med 2-allyloksy-4-cyano-3-propylanilin, ble tittelforbindelsen fremstilt ( 26 % totalt). IR(KBr) 2225, 2187 cm"<1>; MS(ES<+>) m/e 354, 356 [M+H]<+>; MS(ES-) m/e 352, 354 [M-H]-; Sm.p. 159-160° C.
Eksempel 8
Fremstilling av N-( 2- bromfenvl)- N,-( 4- cvano- 2- hydroksy- 3- isobutylfenyl)- N"-cyanoguanidin
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel 4(a)-l(c), bortsett fra at allylbromid ble erstattet med 3-brom-2-metyl-l-propen, ble tittelforbindelsen fremstilt (16% totalt). IR(KBr) 2231, 2189 cm"<l>; MS(ES<+>) m/e 412, 414 [M+H]<+>; MS(ES-) m/e 410,412 [M-H]".
Eksempel 9
Fremstilling av N-( 2- bromfenvlVN'-( 3- brom- 4- cyano- 2- hydroksvfenylVN"-c<y>anoguanidin
a) 2-Brom-3-hydroksy-4-nitrobenzonitril.
Til en oppløsning av 3-hydroksy-4-nitrobenzonitril (3,03 g, 18,4 mmol) i
metylen-klorid (660 ml) ble heksametylentetraamin-forbindelse med hydrogentri-bromid (1:1) (9,91g, 26,0 mmol) tilsatt. Den resulterende løsning fikk omrøres i 1 uke ved romtempe-ratur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med IN HC1 og deretter ekstrahert med en 1/1 blanding av EtOAc/heksan. De organiske faser ble samlet, tørret over MgSC>4 og filtrert. Oppløs-ningsmidlet ble avdampet, og kromatografe-ring av det resulterende faststoff på silikagel (50/50: heksan/ EtOAc) ga det ønskede produkt (1,47 g, 35,0%). MS(ES") m/e 241,243 [M-H]-.
b) N-(2-bromfenyl)-N'-(3-brom-4-cyano-2-hydroksyfenyl)-N"-cyanoguanidin
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel 2(a)-l(e), bortsett fra at 5-cyano-2-nitro-fenol ble erstattet med 2-brom-3-hydroksy-4-nitrobenzonitril, ble tittelforbindelsen fremstilt som et varmhvitt faststoff.( 44% totalt etter krom., 15% omkrystallisert). iH-NMR^OO MHz, DMSO dg) 5 10,66 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,26 (t, 1H); IR(KBr) 2228, 2186cnr1; MS(ES<+>) m/e 434, 436, 438 [M+H]<+>; MS(ES") m/e 432, 434, 436 [M-H]-; Sm.p. 142°C
Eksempel 10
Fremstilling av N-( 3- brom- 4- cvano- 2- hydroksvfenvl)- N'-( 2, 3- metylenedioksyfenyl)-N"- cyanoguanidin
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel 8(a)-l(b), bortsett fra at 2-bromfenylisocyanat ble erstattet med metylenedioksyfenylisotiocyanat, ble tittelforbindelsen fremstilt (14% totalt) IR(KBr) 2230, 2196cm-<!>; MS(ES<+>) m/e 400, 402 [M+H]<+>; MS (ES") m/e 398,400[M-H]-; Sm.p. 164-165°C.
Eksempel 11
Fremstillin<g> avN-(" 2- bromfenvl)- N'-( 4- cyano- 2- hvd^ oksv- 3- metoksykarbonylfenyl)-N"- cvanoguanidin
a) Metyl-2,6-dihydroksybenzoat.
En oppløsning av 80% NaH (10,00 g, 333,3 mmol) i DMF (45ml) ble avkjølt
til 0°C under Ar. Til denne blanding ble 2,6-dihydroksybenzosyre (48,88 g, 317,1 mmol) i DMF (50ml) langsomt tilsatt i løpet av 45 min. Oppløsningen fikk omrøres i 45 min, og deretter ble Mel (21,0 ml, 337 mmol) tilsatt i løpet av 20 min. Den resulterende løsning fikk omrøres ved romtemperatur i 70 timer. Blandingen ble fortynnet med metylenklorid og filtrert gjennom en propp av silikagel ved anvendelse av metylenklorid som vaskevæske. Oppløsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga det ønskede produkt (35,22 g, 66,1%). <l>H-NMR(250 MHz, DMSO de) 8 9,91 (s, 2H), 7,09 (t, J= 1,2 Hz, J= 2,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J= 1,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H).
b) Metyl-2-benzyloksy-6-hydroksybenzoat.
Til en blanding av metyl-2,6-dihydroksybenzoat (20,00 g, 118,9 mmol) i
DMF (100 ml) under Ar ble det tilsatt 80% NaH (3,9144 g, 130,5 mmol), fulgt av tilsetting av benzylbromid (25,5ml, 214,5mmol). Løsningen ble oppvarmet ved 70°C i 20 timer. Blandingen ble avkjølt, fulgt av tilsetting av mettet natriumbikarbonat, ekstrahert med EtOAc, tørret over MgS04 og filtrert. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (95/5: heksan/ EtOAc) viste det ønskede produkt (16,71g, 54,4%). MS(ES") m/e 257 [M-H]-.
c) Metyl-2-benzyloksy-6-cyanobenzoat.
En oppløsning av metyl-2-benzyloksy-6-hydroksybenzoat (2,730 g, 10,6
mmol) i metylenklorid (28,5ml) ved 0°C under Ar ble behandlet med TV-fenyltri-fluormetansulfonimid (4,5424g, 12,7mmol) og trietylamin (l,62ml, ll,6mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 14 timer.
Løsningen ble fortynnet med dietyleter og vasket med vann, 5% natriumhydroksid og saltvann. Den organiske fase ble tørret over MgSC»4, filtrert og inndampet,
hvilket ga det ubearbeidede triflat (4,476 g, 108%). <l>H-NMR(250 MHz, CDC13)
8 7,35 (m, 6H), 6,95 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,94 (s, 3H). Det ubearbeidede triflat ble oppløst i DMF (23ml) og behandlet med palladium[0]-tetrakis-trifenylfosfin (0,3036 g, 0,260 mmol) og Zn(CN)2 (l,1027g, 9,39 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i en oppløsning av mettet natriumbikarbonat. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, tørret over MgS04 og filtrert. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og kromatogra-fering av det resulterende faststoff på silikagel (80/20 : heksan/EtOAc) ga det ønskede produkt (2,20 g, 78% for to trinn). <l>H-NMR(250 MHz, CDCI3) 8 7,5-7,2 (m, 8H), 5,19 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
d) Fremstilling av metyl-6-cyano-2-hydroksybenzoat.
Til en oppløsning av metyl-2-benzyloksy-6-cyanobenzoat (10,0 g, 37,4
mmol) i EtOAc (330ml) under Ar ble det tilsatt 10% Pd på karbon (4,72 g). Reaksjonsbeholderen ble gjennomblåst med hydrogen, og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur under hydrogenatmosfære ved ballongtrykk. Etter 3 timer ble reaksjonen gjennomblåst med Ar, og oppløsningen ble filtrert gjennom celite. Oppløsningsmidlet ble avdampet, noe som resulterte i det ønskede produkt (6,12 g, 92,2%). Anal. beregnet for C9H7NO3 : C, 61,02; H, 3,98; N, 7,91. Funnet C, 60,74; H, 3,99: N, 7,65.
e) Fremstilling av metyl-6-cyano-2-hydroksy-3-nitrobenzoat.
En suspensjon av metyl-6-cyano-2-hydroksybenzoat (l,1428g, 6,45mmol) i
eddiksyreanhydrid (21 ml) ved 0°C ble behandlet dråpevis med konsentrert salpeter-syre (0,41 ml, 6,44 mmol). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, og i løpet av dette tidsrom ble alt utgangsmateriale oppløst. Løsningen ble omrørt i 36 timer og deretter hellet i vann og ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske faser ble
tørret over MgSC>4 og filtrert. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og kromatografe-ring av det resulterende faststoff på silikagel (70/30/1 : heksan/ EtOAc/ HO Ac) ga det ønskede produkt (0,50 g, 35,7%). MS(ES") m/e 221 [M-H]".
f) Metyl-3 -amino-6-cyano-2-hydroksybenzoat.
Til en oppløsning av metyl-6-cyano-2-hydroksy-3-nitrobenzoat (402 mg,
l,81mmol) i EtOAc (40ml) under Ar ble det tilsatt 10% Pd på karbon (0,23 g). Reaksjonsbeholderen ble gjennomblåst med hydrogen, og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved romtemperatur under hydrogenatmosfære ved ballongtrykk. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen gjennomblåst med Ar, og deretter ble oppløsningen filtrert gjennom celite. Oppløsningsmid-let ble avdampet, hvilket resulterte i det ønskede produkt (334 mg, 96,0%). MS(ES") m/e 192 [M-H]-.
g) N-(2-bromfenyl)-N'-(4-cyano-2-hydroksy-3-metoksykarbonylfenyl)-N"-cyanoguanidin
Idet man fulgte fremgangsmåten ifølge eksempel 2(a)-l(e), bortsett fra at 5-cyano-2-nitro-fenol ble erstattet med metyl-3-amino-6-cyano-2-hydroksybenzoat, ble tittelforbindelsen fremstilt (19% totalt,). <l>H-NMR(400 MHz, DMSO dg)
8 11,08 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,40 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,28 (t, 1H); IR(KBr) 2228, 2186cnr1IR(KBr) 2225, 2177 cm-l;MS(ES") m/e 412, 414 [M-H]-; Sm.p. 210-211 °C
BEHANDLINGSMETODE
Forbindelsene med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav kan anvendes ved fremstilling av et medikament for profylaktisk eller terapeutisk
behandling av hvilken som helst sykdomstilstand hos et menneske eller annet pattedyr, som forverres eller forårsakes av for høy eller uregulert IL-8-cytokindannelse av slike pattedyrs celler, så som, men ikke begrenset til, monocytter og/eller makrofager eller andre kjemokiner som bindes til IL-8a- eller P-reseptoren, også omtalt som type I- eller type Il-reseptoren.
Det farmasøytiske preparatet ifølge f kan anvendes for behandling av en kjemokin-bevirket sykdom, hvor kjemokinet er ett som bindes til en IL-8a- eller -p-reseptor, og som omfatter administrering av en effektive mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav. Spesielt er kjemokinene IL-8, GROa, GROP, GROy, ENA-78 eller NAP-2.
Forbindelsene med formel (I) kan administreres i en mengde som er tilstrekkelig til hemming av cytokinfunksjon, spesielt IL-8, GROa, GROP, GROy, ENA-78 eller NAP-2, slik at de biologisk reguleres ned til normale nivåer for fysiologisk funksjon eller i noen tilfeller til subnormale nivåer, slik at sykdomstilstanden bedres. Unormale nivåer av IL-8, GROa, GROP, GROy, ENA-78 eller NAP-2, f.eks., i forbindelse med foreliggende oppfinnelse, utgjør: (i) nivåer av fritt IL-8 med mer enn eller lik 1 pikogram pr. ml; (ii) hvilket som helst celle-IL-8- GROa,-GROp,-GROy, -ENA-78 eller -NAP-2 over normale fysiologiske nivåer; eller (iii) tilstede-værelse av IL-8, GROa, GROp, GROy, ENA-78 eller NAP-2 over basalnivåer i celler eller vev hvor det dannes henholdsvis IL-8, GROa, GROp, GROy, ENA-78 eller NAP-2.
Det er mange sykdomstilstander hvor for høy eller uregulert IL-8-dannelse er innblandet ved forverring og/eller bevirking av sykdommen. Kjemokin-bevirkede sykdom-mer omfatter psoriasis, atopisk dermatitt, artritt, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, åndenød-syndrom hos voksne, inflammatorisk tarmsykdom, Crohn's sykdom, ulcerøs kolitt, slag, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gramnegativ-sepsis, toksisk sjokksyndrom, hjerte- og nyrereperfusjonsskade, glomerulonefritt, trombose, transplantat-mot-vert-reaksjon, Alzheimers sykdom, allotransplantat-forkastninger, malaria, restinose, angiogenese eller uønsket hematopoietisk stamcellefirgjøring.
Disse sykdommer er først og fremst karakterisert ved massiv infiltrering av nøytrofile celler, T-celle-infiltrering eller neovaskulær vekst, og er forbundet med øket IL-8-, GROa-, GROp-, GROy- eller NAP-2-dannelse som er ansvarlig for kjemotakse av nøytrofile celler til det inflammatoriske sted eller retningsbestemt vekst av endotelceller. I motsetning til andre inflammatoriske cytokiner (IL-1, TNF og IL-6), har IL-8, GROa, GROP, GROy eller NAP-2 den unike egenskap at den befordrer nøytrofil kjemotakse, enzymfrigjøring, innbefattende, men ikke begrenset til, elastasefirgjøring så vel som superoksid-dannelse og aktivering, a-kjemokinene, men spesielt GROa, GROP, GROy eller NAP-2, som virker gjennom IL-8 type I-eller II-reseptoren, kan befordre neovaskularisering av tumorer ved befordring av retningsveksten av endotelceller. Inhibering av IL-8-bevirket kjemotakse eller aktivering vil derfor føre til en direkte reduksjon i nøytrofil-infiltrering.
Nylige bevismaterialer innebærer også kjemokiners rolle ved behandling av HIV-infeksjoner, Littleman et al., Nature 381, s. 661 (1996) og Koup et al., Nature 381, s. 667(1996).
Forbindelsene kan også anvendes for behandling ved et akutt tilfelle, samt forebygging, hos de individer som anses for å være utsatt for CNS-skader, ved kjemokinreseptor-antagonistforbindelsene med formel (I).
CNS-skader som definert i det foreliggende omfatter både åpne og gjennom-trengende hodelesjoner, så som ved kirurgi, eller en lukket hodelesjon, så som ved en skade i hoderegionen. I denne definisjon inngår også ischemisk slag, spesielt i hjerneområdet.
Ischemisk slag kan defineres som en fokal nevrologisk forstyrrelse som skyldes utilstrekkelig blodtilførsel til et spesielt hjerneområde, vanligvis som følge av en blodpropp, trombe eller lokal ateromatøs tilstopping av blodkar. Rollen hos inflammatoriske cytokiner når det gjelder dette har etter vært kommet til syne, og foreliggende oppfinnelse tilveiebrin-ger et middel for potensiell behandling av disse skader. Forholdsvis lite behandling for en akutt skade så som disse har vært tilgjengelig.
TNF-a er et cytokin med proinflammatoriske virkninger, innbefattende endotel- leukocyttadhesjons-molekylekspresjon. Leukocytter infiltrerer ischemiske hjernelesjoner, og følgelig vil forbindelser som inhiberer eller reduserer nivåer av TNF, være nyttige for behandling av ischemisk hjerneskade. Se Liu et al., Stoke, Vol. 25., nr. 7, s. 1481-88 (1994), hvis beskrivelse er medtatt i det foreliggende som referanse.
Modeller av lukkede hodeskader og behandling med blandede 5-LO/CO-midler er omtalt i Shohami et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology og Pharmacology, Vol.
3, nr.2, s.99-107 (1992) hvis beskrivelse er medtatt i det foreliggende som referanse. Behandling som reduserer ødemdannelse, ble funnet å forbedre funksjonelt utfall hos behandlede dyr.
Forbindelsene med formel (I) administreres i en mengde som er tilstrekkelig til inhibering av at IL-8, som bindes til IL-8 alfa- eller beta-reseptorene, bindes til disse reseptorer, så som vist ved en reduksjon i nøytrofil-kjemotakse og -aktivering. Oppdagelsen at forbindelsene med formel (I) er inhibitorer for IL-8-binding er basert på virkningene av forbindelsene med formlene (I) i in vzYro-reseptorbindings-forsøkene som er beskrevet i det foreliggende. Forbindelsene med formel (I) er i noen tilfeller blitt vist å være dobbeltinhibi-torer både for rekombinante type I- og type II-IL-8-reseptorer. Fortrinnsvis er forbindelsene inhibitorer for bare én reseptor, mer foretrukket type II.
Anvendt i det foreliggende angir betegnelsen "IL-8-bevirket sykdom eller sykdomstilstand " hvilken som helst av alle sykdomstilstander hvor IL-8, GROa, GRO(3, GROy, ENA-78 eller NAP-2 spiller en rolle, enten ved dannelse av IL-8, GROa, GROp, GROy, ENA-78 eller NAP-2 selv eller ved at IL-8, GROa, GROp, GROy, ENA-78 eller NAP-2 bevirker frigjøring av et annet monokin, så som, men ikke begrenset til, IL-1, IL-6 eller TNF. En sykdomstilstand hvor for eksempel IL-1 er en hovedkomponent og hvis dannelse eller virkning forverres eller utsondres som svar på IL-8, vil derfor bli ansett som en sykdomstilstand bevirket av IL-8.
Anvendt i det foreliggende angir betegnelsen "kjemokin-bevirket sykdom eller sykdomstilstand" hvilken som helst av alle sykdomstilstander hvor et kjemokin som bindes til en IL-8a- eller -P-reseptor spiller en rolle, så som, men ikke begrenset til IL-8, GROa, GROp, GROy, ENA-78 eller NAP-2. Dette vil innbefatte en sykdomstilstand hvor IL-8 spiller en rolle, enten ved dannelse av IL-8 selv eller ved at IL-8 bevirker at et annet monokin frigjøres, så som, men ikke begrenset til, IL-1, IL-6 eller TNF. En sykdomstilstand hvor for eksempel IL-1 er en hovedkomponent og hvis dannelse eller virkning forverres eller utsondres som svar på IL-8, vil derfor bli ansett som en sykdomstilstand bevirket ved IL-8.
Anvendt i det foreliggende angir betegnelsen "cytokin" hvilket som helst utsondret polypeptid som påvirker funksjonene hos celler, og som er et molekyl som modulerer interaksjoner mellom celler ved immun-, inflammatorisk eller hematopoietisk respons. Cytokiner innbefatter, men er ikke begrenset til, monokiner og lymfokiner, uansett hvilke celler som danner dem. For eksempel omtales et monokin vanligvis som å dannes og utsondres av en mononukleær celle, så som en makrofag og/eller monocytt. Imidlertid danner også mange andre celler monokiner, så som naturlige dreperceller, fibroblaster, basofile celler, nøytrofile celler, endotelceller, hjerneastrocytter, benmargstomaceller, epidermale keratinocytter og B-lymfocytter. Lymfokiner omtales vanligvis som å dannes av lymfocytt-celler. Eksempler på cytokiner innbefatter, men er ikke begrenset til, Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a) og tumomekrose-faktorbeta(TNF-B).
Anvendt i det foreliggende angir betegnelsen "kjemokin" hvilket som helst utsondret polypeptid som påvirker cellers funksjoner og er et molekyl som modulerer vekselvirkninger mellom celler ved immun-, inflammatorisk eller hematopoietisk respons, i likhet med betegnelsen «cytokin» ovenfor. Et kjemokin utsondres hovedsakelig gjennom celle-transmembranene og bevirker kjemotakse og aktivering av spesifike hvite blodceller og leukocytter, nøytrofile celler, monocytter, makrofager, T-celler, B-celler, endotelceller og glattmuskelceller. Eksempler på kjemokiner innbefatter, men er ikke begrenset til, IL-8, GRO-a, GRO-P, GRO-y, ENA-78, NAP-2, IP-10, MIP-1 □, MIP-QPF4, samt MCP 1, 2 og 3.
For anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav til behandling, vil den normalt bli utformet i et farmasøytisk preparat i henhold til farmasøytisk standardpraksis.
Forbindelser med formel (I), farmasøytisk godtagbare salter derav og farmasøytiske preparater som innbefatter slike, kan hensiktsmessig administreres på hvilken som helst av de måter som vanligvis anvendes for medikamentadministre-ring, for eksempel oralt, topisk, parenteralt eller ved inhalering. Forbindelsene med formel (I) kan administreres i konvensjo-nelle doseformer fremstilt ved kombinering av en forbindelse med formel (I) med farmasøy-tiske standardbærere i henhold til konvensjonelle metoder. Forbindelsene med formel (I) kan også administreres i konvensjonelle doseringer i kombinasjon med en kjent andre terapeutisk aktiv forbindelse. Disse metoder kan innbefatte blanding, granulering og komprimering eller oppløsing av bestanddelene etter som det er passende for det ønskede preparat. Det vil forstås at formen og egenskapene hos den farmasøytisk godtagbare bærer eller fortynningsmiddel dikteres av mengden av aktiv bestanddel som skal kombineres, administreringsmåten og andre velkjente variabler. Bæreren (bærerne) må være "godtagbare" i den betydning at de er forenlige med de andre bestanddeler i preparatet og ikke uheldige for resipienten.
Den anvendte farmasøytiske bærer kan for eksempel enten være et faststoff eller en væske. Eksempler på faste bærere er laktose, terra alba, sakkarose, talk, gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på flytende bærere er sirup, jordnøttolje, olivenolje, vann og lignende. Likeledes kan bæreren eller fortynnings-midlet innbefatte tidsforsinkelsesmateriale velkjent på området, så som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat alene eller med en voks.
Det kan anvendes mange forskjellige farmasøytiske former. Hvis det således anvendes en fast bærer, kan preparatet dannes til tabletter, anbringes i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pelletform eller i form av en pastill eller drops. Mengden av fast bærer vil variere sterkt, men vil fortrinnsvis være fra ca. 25 mg til ca. lg. Når det anvendes en væskeformig bærer, vil preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myl gelatinkapsel, steril injiserbar væske så som en ampulle eller ikke-vandig væskesuspensjon.
Forbindelser med formel (I) kan administreres topisk, det vil si ved ikke-systemisk administrering. Dette innbefatter påføring av en forbindelse med formel (I) eksternt på epidermis eller kinnhulen og inndrypping av en slik forbindelse i øret, øyet og nesen, slik at forbindelsen ikke i noen betydelig grad kommer inn i blod-strømmen. I motsetning til dette angir systemisk administrering oral, intravenøs, intraperitoneal og intramuskulær administrering.
Preparater egnet for topisk administrering innbefatter flytende eller halv-flytende preparater egnet for inntrenging gjennom huden til inflammasjonsstedet, så som linimenter, losjoner, kremer, salver eller pastaer og dråper egnet for administrering til øyet, øret eller nesen. Den aktive bestanddel kan for topisk administrering omfatte fra 0,001 til 10 vekt%, for eksempel fra 1 til 2 vekt%, basert på preparatet. Det kan imidlertid omfatte så mye som 10 vekt%, men vil fortrinnsvis omfatte mindre enn 5 vekt%, mer foretrukket fra 0,1 til 1 vekt%, basert på preparatet.
Losjoner innbefatter slike som er egnet for påføring på hud eller øye. En øye-losjon kan omfatte en steril vandig løsning som eventuelt inneholder et baktericid, og kan fremstilles ved metoder i likhet med metodene for fremstilling av dråper. Losjoner eller linimenter for påføring på huden kan også innbefatte et middel for påskynding av tørring og for avkjøling av huden, så som en alkohol eller aceton, og/eller et fuktighetsgivende middel så som glycerol eller en olje så som ricinusolje eller arakisolje.
Kremer, salver eller pastaer er halvfaste preparater av den aktive bestanddel for ekstern påføring. De kan fremstilles ved blanding av den aktive bestanddel i findelt eller pulverform, alene eller i løsning eller suspensjon i et vandig eller ikke-vandig fluid, ved hjelp av egnet maskineri, med fett- eller ikkefett-basis. Basisen kan omfatte hydrokarboner så som hard, myk eller flytende paraffin, glycerol, bivoks, en metallisk såpe; en klebegummi; en olje av naturlig opprinnelse så som mandel-, mais-, arakis-, ricinus- eller olivenolje; ullfett eller dets derivater, eller en fettsyre så som stearinsyre eller oljesyre sammen med en alkohol så som propylenglykol, eller en makrogel. Preparatet kan innbefatte hvilket som helst egnet overflateaktivt middel så som et anionisk, kationisk eller ikke-ionisk overflateaktivt middel så som en sorbitanester eller et polyoksylenderivat derav. Suspenderings-midler så som naturgummityper, cellulosederivater eller uorganiske materialer så som silisiumholdige silika-typer og andre bestanddeler så som lanolin, kan også innarbeides.
Dråper kan omfatte sterile vandige eller oljeaktige løsninger eller suspen-sjoner og kan fremstilles ved oppløsing av den aktive bestanddel i en egnet vandig løsning av et baktericid og/eller fungicid middel og/eller hvilket som helst annet egnet konserveringsmiddel, og som fortrinnsvis innbefatter et overflateaktivt middel. Den resulterende løsning kan så klares ved hjelp av filtrering, overføres til en egnet beholder som så forsegles og steriliseres ved autoklavering eller ved at den holdes ved 98-100°C i en halv time. Alternativt kan løsningen steriliseres ved filtrering og overføres til beholderen ved hjelp av en aseptisk teknikk. Eksempler på baktericide og fungicide midler egnet for innarbeidelse i dråpene, er fenylkvikk-sølv(II)nitrat eller -acetat (0,002%), benzalkonium-klorid (0,01%) og klorheksidin-acetat (0,01%). Egnede oppløsningsmidler for fremstilling av en oljeaktig løsning innbefatter glycerol, fortynnet alkohol og propylenglykol.
Forbindelser med formel (I) kan administreres parenteralt, det vil si ved intravenøs, intramuskulær, subkutan, intranasal, intrarektal, intravaginal eller intraperitoneal administrering. Subkutan og intramuskulær form for parenteral administrering er generelt foretrukket. Passende doseformer for slik administrering kan tillages ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Forbindelser med formel (I) kan også administreres ved inhalering, det vil si ved intranasal og oral inhalerings-administrering. Passende doseformer for slik administrering, så som et aerosol-preparat eller en målt-dose-inhalator, kan tillages ved hjelp av konvensjonelle teknikker.
For alle anvendelsesmetoder beskrevet i det foreliggende for forbindelsene med formel (I) vil den daglige orale doseringsmengde fortrinnsvis være fra ca. 0,01 til ca. 80 mg pr. kg total kroppsvekt. Den daglige parenterale doseringsmengde vil være fra ca. 0,001 til ca. 80 mg pr. kg total kroppsvekt. Den daglige topiske doseringsmengde vil fortrinnsvis være fra 0,1 mg til 150 mg, administrert fra én til fire, fortrinnsvis to eller tre ganger daglig. Den daglige inhaleringsdoseringsmengde vil fortrinnsvis være fra ca. 0,01 mg/kg til ca. 1 mg/kg pr. dag. En fagperson på området vil også være klar over at den optimale mengde og avstand mellom indivi-duelle doseringer av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav vil bestemmes ved beskaffenheten og omfanget av den tilstand som behandles, administreringsformen, måten og stedet, samt den spesielle pasient som behandles, og at slike optimum kan bestemmes ved hjelp av konvensjonelle teknikker. En fagperson på området vil også være klar over man kan skaffe seg kjennskap til det optimale behandlingsforløp, dvs. antallet doser av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav gitt pr. dag for et definert antall dager, ved anvendelse av konvensjonelle behandlingsforløpbestemmelses-tester.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet ved henvisning til følgende biologiske eksempler.
BIOLOGISKE EKSEMPLER
IL-8- og Gro-Dkjemokin-inhiberingseffektene hos forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved følgende in vitro- forsøk: Reseptorbindingsforsøk: [<125>j] iL_<g> (human rekombinant) ble anskaffet fra Amersham Corp., Arlington Heights, IL, med spesifikk aktivitet 2000 Ci/mmol. Gro-a- ble anskaffet fra NEN- New England Nuclear. Alle andre kjemikalier var av analytisk kvalitet. Høye nivåer av rekombinant human IL-8 type a og -(5-reseptorer ble individuelt eksprimert i ovarieceller fra kinesisk hamster, som beskrevet tidligere (Holmes, et al, Science, 1991, 253, 1278). Ovariemembranene fra kinesisk hamster ble homo-genisert i henhold til en tidligere beskrevet protokoll (Haour, et al., JBiol Chem., 249 s. 2195-2205 (1974)), bortsett fra at homogeniseirngsbufferen ble forandret til lOmM Tris-HCL, lmM MgS04, 0,5 mM EDTA (etylendiaminetetraeddiksyre), 1 mM PMSF (□-toluensulfonylfluorid), 0,5 mg/l Leupeptin, pH 7,5. Membran-protein-konsentrasjonen ble bestemt ved anvendelse av Pierce Co. mikroforsøkssett ved anvendelse av bovint serumalbumin som standard. Alle forsøk ble utført i et 96-brønns mikroplateformat. Hver reaksjonsblanding inneholdt <125>j iL_<g> (0,25 nM) eller <125>I Gro-a- og 0,5 ug/ml IL-8Ra- eller 1,0 ug/ml IL-8Rp-membraner i 20 mM bis-Trispropan og 0,4 mM Tris-HCl-buffere, pH 8,0, inneholdende 1,2 mM MgS04, 0,1 mM EDTA, 25 mM NaCl og 0,03% CHAPS. I tillegg ble det aktuelle medikament eller forbindelse, som på forhånd var blitt oppløst i DMSO for oppnåelse av en sluttkonsentra-sjon på mellom 0,01 nM og 100 uM, tilsatt. Forsøket ble igangsatt ved tilsetting av 125T_jL_g Etter 1 time ved romtemperatur ble platen høstet ved anvendelse av en høsteinnretning av typen Tomtec 96-brønner, på en glassfiber-filtermatte blokkert med 1% polyetylen-imin/0,5% BSA, og vasket 3 ganger med 25 mM NaCl, 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgS04, 0,5 mM EDTA, 0,03 % CHAPS, pH 7,4. Filteret ble deretter tørret og tellet på Betaplate-væskescintilla-sjonstelleren. Den rekombinante IL-8 Ra-, eller Type I-, reseptor er også omtalt i det foreliggende som den ikke-tillatte reseptor, og den rekombinante IL-8 R(5-ellerType II-, reseptor er omtalt som den tillatte reseptor.
De eksemplifiserte forbindelser med formlene (I), eksempler 1-11, angitt i det foreliggende i avsnittet syntetisk kjemi, oppviste en IC50 fi"a ca- 5 til ca. 100 nM i de tillatte modeller (IL-8b) for IL-8-reseptoirnhibering. En forbindelse uten noe ioniserbart proton i 2-stillingen, N-(2-Allyloksy-4-cyano-fenyl)-N'-(2-bromfenyl)-N"-cyanoguanidin, ble funnet å være inaktiv i dette forsøk.
Kj emotakse-for søk:
De in vzYrø-hemmende egenskaper hos disse forbindelser bestemmes ved nøytrofil-kjemotakse-forsøket som beskrevet i Current Protocols in Immunology, vol I, Suppl 1, enhet 6,12,3., hvis beskrivelse er medtatt i det foreliggende som referanse i sin helhet. Nøytrofile celler ble isolert fra humant blod som beskrevet i Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Enhet 7,23,1, hvis beskrivelse er medtatt i det foreliggende som referanse i sin helhet. De kjemotiltrekkende midler IL-8, GRO-D, GRO-D, GRO-D og NAP-2 anbringes i bunnkammeret i et 48-multi-brønnskammer (Neuro Probe, Cabin John, MD) i en konsentrasjon mellom 0,1 og 100 nM. De to kamre er atskilt med et 5 um polykarbonat-filter. Når forbindelser ifølge denne oppfinnelse testes, blir de blandet med cellene (0,001 - 1000 nM) like før tilsettingen av cellene til det øvre kammer. Inkubering får foregå i mellom ca. 45 og 90 min. ved ca. 37°C i en fuktig inkubator med 5% CO2. Ved slutten av inkuberingstidsrommet uttas polykarbonatmembranen, og toppsiden vaskes, og deretter farges membranen under anvendelse av fargeprotokollen Diff Quick (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Celler som er blitt tiltrukket til kjemokinet, telles visuelt ved anvendelse av et mikroskop. Vanligvis telles fire felter for hver prøve; det beregnes gjennomsnitt av disse tall under oppnåelse av det gjennom-snittlige antall celler som har vandret. Hver prøve undersøkes in triplo, og hver forbindelse gjentas minst fire ganger. Til visse celler (positive kontrollceller) tilsettes ingen forbindelse; disse celler representerer den maksimale kjemotaktiske respons hos cellene. I det tilfelle hvor en negative kontroll (ustimulert) er ønsket, tilsettes intet kjemokin i bunnkammeret. Forskjellen mellom den positive kontroll og den negative kontroll representerer cellenes kjemotaktiske aktivitet. Elastasefrigjøringsforsøk: Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir undersøkt med hensyn til sin evne til forhindring av elastasefrigjøring fra humane nøytrofile celler. Nøytrofile celler blir isolert fra humant blod som beskrevet i Current Protocols in Immunology Vol I, Suppl 1 Enhet 7,23,1. PMN'er 0,88 x IO<6> celler suspendert i Ringer's løsning (NaCl 118, KC1 4,56, NaHC03 25, KH2P04 1,03, glukose 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) anbringes i hver brønn i en 96-brønns plate i et volum på 50 fil. Til denne plate tilsettes testforbindelsen (0,001 -1000 nM) i et volum på 50 ul, Cytochalasin B i et volum på 50 ul (20 ug/ml) og Ringers buffer i et volum på 50 ul. Disse celler får oppvarmes (37 oq 5% C02, 95% RH) i 5 minutter før IL-8, GROa, GROp, GROy eller NAP-2 tilsettes til en sluttkonsentrasjon på 0,01 - 1000 nM. Reaksjonen far forløpe i 45 minutter før 96-brønnsplaten blir sentrifugert (800 xg 5 min), og 100 ul av supernatanten fjernes. Denne supernatant tilsettes til en andre 96-brønnsplate, fulgt av et kunstig elastasesubstrat (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) til en sluttkonsentrasjon på 6 ug/ml oppløst i fosfatbufret saltvann. Platen anbringes straks i en fluorescerende 96-brønnsplate-avlesnings-innretning (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA), og data oppsamles med 3 minutters mellomrom i henhold til metoden ifølge Nakajima et al J. Biol Chem 254 4027 (1979). Mengden av elastase frigjort fra PMN'ene beregnes ved måling av hastigheten av MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC-nedbrytning.
TNF-a i traumatisk hjerneskadeforsøk:
Foreliggende forsøk tilveiebringer undersøkelse av ekspresjonen av tumornekrosefaktor-mRNA i spesifikke hjerneregioner som følger eksperimentelt indusert lateral traumatisk fluid-perkusjons-hjerneskade (TBI) hos rotter. Voksne rotter av typen Sprague-Dawley (n=42) ble bedøvet med natriumpentobarbital (60 mg/kg, i.p.) og underkastet lateral fluid-perkusjons-hjerneskade i moderat grad (2,4 atm.) sentrert over venstre temporaparietale cortex (n=18) eller "sham"-behandling (bedøvelse og kirurgi uten skade, n=18). Dyrene avlives ved dekapitering 1, 6 og 24 etter påføring av skade, hjernene fjernes og vevsprøver av venstre (skadede) parietal-cortex (LC), tilsvarende område i den kontralaterale høyre cortex (RC), cortex i nabostilling til skadet parietal-cortex (LA), tilsvarende i nabostillingsområde i høyre cortex (RA), venstre hippocampus (LH) og høyre hippocampus (RH) prepareres. Total-RNA isoleres, og Northern blot-hybirdi-sering blir utført og kvantifisert i forhold til en TNF-a-positiv kontroll RNA (makrofag = 100%). Det observeres en markert økning i TNF-a-mRNA-ekspresjon i LH (104=1=17% av positiv kontroll, p < 0,05 sammenlignet med sham), LC (105±21%, p< 0,05) og LA (69±8%, p < 0,01) i den traumatiserte hemisfære 1 time etter påføring av skade. En øket TNF-D-mRNA-ekspresjon observeres også i LH (46±8%, p < 0,05), LC (30±3%, p < 0,01) og LA (32±3%, p < 0,01) etter 6 timer, som oppløses 24 timer etter påføring av skade. I den kontralaterale hjernehalvdel økes ekspresjonen av TNF-a-RNA i RH (46±2%, p < 0,01), RC (4±3%) og RA (22±8%) erter 1 time, og i RH (28±11%), RC (7±5%) og RA (26±6%, p < 0,05) etter 6 timer, men ikke 24 timer etter skade. I sham (kirurgi uten skade) eller naturlige dyr observeres ingen tilsvarende forandringer i ekspresjon av TNF-a-mRNA i noen av de 6 hjerneområder i noen hemisfære noen ganger. Disse resultater viser at etter parasagittal fluidperkusjons-hjerneskade forandres den midlertidige ekspresjon av TNF-a-mRNA i spesifikke hjerneregioner, innbefattende regionene i den ikke-traumatiserte hjernehalvdel. Siden TNF-a kan indusere nervevekstfaktor (NGF) og stimulerer frigjøring av andre cytokiner fra aktiverte astrocytter, spiller denne posttraumatiske forandring i gen-ekspresjon av TNF-a en viktig rolle både ved akutt og regenerativ response overfor CNS-traumer.
CNS-skademodell for IL-p mRNA:
Dette forsøk karakteriserer den regionale ekspresjon av interleukin-16 (IL-lB)-mRNA i spesifikke hjerneregioner etter eksperimentell lateral traumatisk fluid-perkusjons-hjerneskade (TBI) hos rotter. Voksne Sprague-Dawley-rotter (n=42) bedøves med natrium-pentobarbital (60 mg/kg, i.p.) og underkastes lateral fluid-perkusjons-hjerneskade i moderat grad (2,4 atm.) sentrert over den venstre temporaparietale cortex (n=18), eller "sham"-behandling (bedøvelse og kirurgi uten skade). Dyrene avlives 1, 6 og 24 timer etter påføring av skade, hjernene fjernes og vevs-prøver av venstre (skadede) parietal-cortex (LC), tilsvarende område i den kontralaterale høyre cortex (RC), cortex i nabostilling til skadet parietal-cortex (LA), tilsvarende nabostillingsområde i høyre cortex (RA), venstre hippocampus (LH) og høyre hippocampus (RH) prepareres. Total-RNA isoleres og Northern blot-hybridi-sering utføres, og mengden av hjernevev-IL-lJ3-mRNA er vist som prosent relativ radioaktivitet i IL-lB-positivt makrofag-RNA som ble påført på samme gel. Én time etter påføring av hjerneskade observeres en markert og betydelig økning i ekspresjonen av IL-lfi-mRNA i LC (20,0±0,7% av positiv kontroll, n=6, p <0,05 sammenlignet med shamdyr), LH (24,5±0,9%, p < 0,05) og LA (21,5±3,1%, p < 0,05) i den skadede hemisfære , som forble forhøyet i inntil 6 timer etter skade i LC (4,0±0,4%, n=6, p < 0,05) og LH (5,0±1,3%, p < 0,05). I sham eller naturlige dyr observeres ingen ekspresjon av IL-lB-mRNA i noen av de respektive hjerneområder. Disse resultater viser at etter TBI stimuleres den midlertidige ekspresjon av IL-16-mRNA regionalt i spesifikke hjerneregioner. Disse regionale forandringer i cytokiner, så som IL-IB, spiller en rolle post-traumatisk.
Ovenstående beskrivelse beskriver oppfinnelsen fullstendig, innbefattende foretrukne utførelsesformer derav. Modifikasjoner og forbedringer av utførelses-formene spesifikt beskrevet i det foreliggende er innenfor rammen for følgende krav. Uten ytterligere utdyping antas det at en fagperson på området ved anvendelse av foregående beskrivelse kan anvende foreliggende oppfinnelse i sin fullstendigste utstrekning. Eksemplene i det foreliggende skal derfor kun forstås som illustrerende.
Claims (13)
1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen:
hvor Z er cyano;
W er
hvor RerOH,
Ri er valgt blant N02, CN, CrC6alkyl og CrC6alkoksy, og m er 1 eller ;
Wi er
hvor Y er halogen,
n er 1 eller 2, eller
2Y på nabostilte karbonatomer danner en CrC3alkylendioksygruppe;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at det ioniserbare hydrogen har en pKa på 3-10.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er cyano eller nitro.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: N-(2-Hydroksy-4-nitrofenyl)-N'-(2-klorfenyl)-N"-cyanoguanidin N-(2-Hydroksy 4-nitrofenyl) N'-(2-klor fenyl)-N"-cyanoguanidin N-(4-Cyano-2-hydroksyfenyl)-N'-(fenyl)cyanoguanidin N-(2-Bromfenyl) N'-(4-cyano-2-hydroksyfenyl) N"-cyanoguanidin N-(4-Cyano-2-hydroksyfenyl)-N'-(2,3-diklorfenyl)-N"-cyanoguanidin N-(2-Bromfenyl)-N'-(4-cyano-2-hydroksy-3-propylfenyl)-N"-cyanoguanidin N-(2-Bromfenyl)-N'-(4-cyano-2-hydroksy-3-isobutylfenyl)-N"-cyanoguanidin N-(2-Bromfenyl)-N'-(3-brom-4-cyano-2-hydroksyfenyl)-N"-cyanoguanidin N-(4-Cyano-2-hydroksy-3-propylfenyl)-N'-(2,3-diklorfenyl)-N"-cyanoguanidin N-(3-Brom-4-cyano-2-hydroksyfenyl)-N'-(2,3-metylenedioksyfenyl)-N"-cyanoguanidin N-(2-Klorfenyl)-N'-(4-cyano-2-hydroksy-3-propylfenyl)-N"-cyanoguanidin N-(2-Bromfenyl)-N'-(4-cyano-2-hydroksy-3-metoksykarbonylfenyl)-N"-cyanoguanidin; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
5. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse i henhold til hvilket som helst av kravene 1-4 og en farmasøytisk godtagbar bærer eller fortynningsmiddel.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1,karakterisert ved at den omfatter at: en forbindelse med formelen
Wi-NON-W (II)
hvor W og W<l> er som definert for formel (I) og W inneholder en beskyttet R-gruppe (R") som definert for forbindelser med formel (I); omsettes med ZNH2 eller dets anion eller salt, hvor Z er som definert for forbindelser med formel (I); med en base, hvorved det dannes en forbindelse med formel (I), som kan være ubeskyttet hvis ønskelig.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at basen er en tert.-aminbase.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at basen er Hunig's base eller trietylamin.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at oppløsnings-midlet er et aprotisk oppløsningsmiddel.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at oppløsnings-midlet er acetonitril.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at reaksjonstemperaturen er fra -10° til 50°.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved atZer cyano, basen er diisopropyletylamin i acetonitril og cyanamidet er i stort overskudd.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at beskyttende gruppe fjernes fra R-gruppen ved deallylering katalysert ved palladium (0).
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2341496P | 1996-08-15 | 1996-08-15 | |
PCT/US1997/014581 WO1998006397A1 (en) | 1996-08-15 | 1997-08-15 | Il-8 receptor antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO990668D0 NO990668D0 (no) | 1999-02-12 |
NO990668L NO990668L (no) | 1999-04-12 |
NO312458B1 true NO312458B1 (no) | 2002-05-13 |
Family
ID=21814968
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19990668A NO312458B1 (no) | 1996-08-15 | 1999-02-12 | IL-8-reseptor antagonister, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat |
NO20016067A NO314301B1 (no) | 1996-08-15 | 2001-12-12 | Fremgangsmåte for fremstilling av IL-8-reseptor-antagonister |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20016067A NO314301B1 (no) | 1996-08-15 | 2001-12-12 | Fremgangsmåte for fremstilling av IL-8-reseptor-antagonister |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6204294B1 (no) |
EP (1) | EP0929302A4 (no) |
JP (1) | JP2000516619A (no) |
KR (1) | KR20000030003A (no) |
CN (1) | CN1152675C (no) |
AR (1) | AR008290A1 (no) |
AU (1) | AU723816B2 (no) |
BR (1) | BR9711140A (no) |
CA (1) | CA2263388A1 (no) |
CO (1) | CO5031286A1 (no) |
CZ (1) | CZ46799A3 (no) |
IL (1) | IL128501A0 (no) |
NO (2) | NO312458B1 (no) |
PL (1) | PL331539A1 (no) |
TR (1) | TR199900318T2 (no) |
TW (1) | TW461878B (no) |
WO (1) | WO1998006397A1 (no) |
ZA (1) | ZA977301B (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4073489B2 (ja) | 1996-05-24 | 2008-04-09 | ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ | 酸性基を有するフエニル誘導体、その製造方法及びそれをクロライドチャンネル遮断剤として使用する方法 |
EP0932405A4 (en) | 1996-06-27 | 2001-10-17 | Smithkline Beckman Corp | IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS |
JP2000516621A (ja) * | 1996-08-15 | 2000-12-12 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Il―8レセプターアンタゴニスト |
CA2305787A1 (en) * | 2000-05-09 | 2001-11-09 | The University Of British Columbia | Cxcr4 antagonist treatment of hematopoietic cells |
AU762472B2 (en) | 1998-03-13 | 2003-06-26 | University Of British Columbia, The | Therapeutic chemokine receptor antagonists |
CA2245224A1 (en) * | 1998-08-14 | 2000-02-14 | Jiang-Hong Giong | Chemokine receptor antagonists and chemotherapeutics |
AR029637A1 (es) * | 1999-05-28 | 2003-07-10 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de guanidina, antagonistas de los receptores de la il-8, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento |
CO5170528A1 (es) * | 1999-05-28 | 2002-06-27 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas de los receptores de la il-8 nistas del recpetor de la il-8 |
ECSP003525A (es) * | 1999-06-16 | 2002-01-25 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas del receptor de il- 8 iv |
UY26627A1 (es) | 2000-03-24 | 2001-09-28 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas de receptores de il-8 |
US7378098B2 (en) * | 2000-04-12 | 2008-05-27 | The University Of British Columbia | CXC chemokine receptor 4 agonist peptides |
CA2335109A1 (en) * | 2000-04-12 | 2001-10-12 | Chemokine Therapeutics Corporation | Cxcr4 agonist treatment of hematopoietic cells |
US7368425B2 (en) * | 2006-03-24 | 2008-05-06 | Chemokine Therapeutics Corp. | Cyclic peptides for modulating growth of neo-vessels and their use in therapeutic angiogenesis |
US20050059584A1 (en) * | 2002-08-16 | 2005-03-17 | Ahmed Merzouk | Novel chemokine mimetics synthesis and their use |
AU2001248753B2 (en) | 2000-04-14 | 2004-12-23 | Kureha Corporation | Nitrogenous compounds and antiviral drugs containing the same |
US6515001B2 (en) | 2001-03-05 | 2003-02-04 | Chemokine Therapeutic Corporation | IL-8 receptor ligands-drugs for inflammatory and autoimmune diseases |
EP1389460A1 (en) * | 2001-05-24 | 2004-02-18 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Cxcr4-antagonistic drugs comprising nitrogen-containing compound |
JP3714948B2 (ja) * | 2002-09-11 | 2005-11-09 | 呉羽化学工業株式会社 | アミン化合物及びその用途 |
AR041834A1 (es) * | 2002-10-29 | 2005-06-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de difenilurea sustituido con sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion |
JP3977411B2 (ja) * | 2004-03-10 | 2007-09-19 | 株式会社クレハ | アミン系塩基性化合物とその用途 |
MXPA06013118A (es) | 2004-05-12 | 2007-02-28 | Schering Corp | Antagonistas de cxcr1 y cxcr2 de quimocina. |
WO2006023435A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-03-02 | The Procter & Gamble Company | 2-(amino or substituted amino)-5, 6-substituted phenol compounds, dyeing compositions containing them, and use thereof |
EP1634573A1 (en) * | 2004-08-16 | 2006-03-15 | The Procter and Gamble Company | 2-(Amino or substituted Amino)-5,6-substituted Phenol compounds, dyeing compositions containing them, and use thereof |
EP1812008A4 (en) * | 2004-10-20 | 2008-10-29 | Smithkline Beecham Corp | ANTAGONISTS OF THE IL-8 RECEPTOR |
AU2007240364A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
PL2009992T3 (pl) * | 2006-04-21 | 2012-11-30 | Glaxosmithkline Llc | Antagoniści receptora IL-8 |
PE20080943A1 (es) * | 2006-06-23 | 2008-09-27 | Smithkline Beecham Corp | Sal toluenosulfonato de 4-{[6-cloro-3-({[(2-cloro-3-fluorofenil)amino]carbonil}amino)-2-hidroxifenil]sulfonil}-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo como antagonista del receptor de il-8 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US537186A (en) * | 1895-04-09 | Jacob ebert | ||
US4269837A (en) * | 1980-02-19 | 1981-05-26 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic guanylamidines, compositions and use |
NZ229828A (en) * | 1988-08-09 | 1992-03-26 | Squibb & Sons Inc | Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US5214208A (en) * | 1989-03-13 | 1993-05-25 | Canon Kabushiki Kaisha | Toner containing a dimer of diarylguanidine type compound for developing electrostatic image |
JP2742084B2 (ja) * | 1989-03-13 | 1998-04-22 | キヤノン株式会社 | グアニジン二量化物およびグアニジン二量化物を含有する静電荷像現像用トナー |
US5792444A (en) * | 1989-05-09 | 1998-08-11 | The General Hospital Corporation | Labeled chemotactic peptides to image focal sites of infection or inflammation |
US5371086A (en) * | 1991-03-15 | 1994-12-06 | The Green Cross Corporation | Aminopyridine compounds |
AU4530693A (en) * | 1992-08-13 | 1994-03-15 | Upjohn Company, The | Cyanoguanidines as potassium channel blockers |
DK41193D0 (da) * | 1993-04-07 | 1993-04-07 | Neurosearch As | Ionkanalaabnere |
US5401758A (en) * | 1993-10-07 | 1995-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinyl cyanoguanidine compounds |
-
1997
- 1997-08-12 AR ARP970103665A patent/AR008290A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-14 ZA ZA9707301A patent/ZA977301B/xx unknown
- 1997-08-15 EP EP19970938425 patent/EP0929302A4/en not_active Withdrawn
- 1997-08-15 JP JP10510106A patent/JP2000516619A/ja not_active Ceased
- 1997-08-15 CN CNB971986037A patent/CN1152675C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-15 CZ CZ99467A patent/CZ46799A3/cs unknown
- 1997-08-15 CO CO97047171A patent/CO5031286A1/es unknown
- 1997-08-15 TR TR1999/00318T patent/TR199900318T2/xx unknown
- 1997-08-15 US US09/230,977 patent/US6204294B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-15 AU AU40750/97A patent/AU723816B2/en not_active Ceased
- 1997-08-15 IL IL12850197A patent/IL128501A0/xx unknown
- 1997-08-15 WO PCT/US1997/014581 patent/WO1998006397A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-08-15 CA CA002263388A patent/CA2263388A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-15 KR KR1019997001283A patent/KR20000030003A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-08-15 BR BR9711140A patent/BR9711140A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-15 PL PL97331539A patent/PL331539A1/xx unknown
- 1997-10-03 TW TW086111871A patent/TW461878B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-12 NO NO19990668A patent/NO312458B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-12 NO NO20016067A patent/NO314301B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CO5031286A1 (es) | 2001-04-27 |
NO990668L (no) | 1999-04-12 |
EP0929302A1 (en) | 1999-07-21 |
NO20016067D0 (no) | 2001-12-12 |
US6204294B1 (en) | 2001-03-20 |
TW461878B (en) | 2001-11-01 |
JP2000516619A (ja) | 2000-12-12 |
NO20016067L (no) | 1999-04-12 |
AR008290A1 (es) | 1999-12-29 |
CA2263388A1 (en) | 1998-02-19 |
PL331539A1 (en) | 1999-07-19 |
TR199900318T2 (xx) | 1999-05-21 |
CN1232398A (zh) | 1999-10-20 |
NO314301B1 (no) | 2003-03-03 |
CZ46799A3 (cs) | 1999-12-15 |
EP0929302A4 (en) | 2002-10-31 |
CN1152675C (zh) | 2004-06-09 |
NO990668D0 (no) | 1999-02-12 |
ZA977301B (en) | 1998-02-16 |
AU4075097A (en) | 1998-03-06 |
IL128501A0 (en) | 2000-01-31 |
WO1998006397A1 (en) | 1998-02-19 |
BR9711140A (pt) | 1999-08-17 |
KR20000030003A (ko) | 2000-05-25 |
AU723816B2 (en) | 2000-09-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO312458B1 (no) | IL-8-reseptor antagonister, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytisk preparat | |
US6271261B1 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
US6133319A (en) | IL-8 receptor antagonists | |
US6218539B1 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
US7008962B2 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
KR20000070368A (ko) | 인터루킨-8 수용체 길항제 | |
EP1261328B1 (en) | Il-8 receptor antagonists | |
US7709485B2 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
JP2001501172A (ja) | Il―8レセプターアンタゴニスト | |
US6166055A (en) | Benzoisothiazole compounds useful as IL-8 receptor antagonists | |
JP2003527360A (ja) | Il−8受容体アンタゴニスト | |
US6335352B1 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
EP0971908B1 (en) | Il-8 receptor antagonists | |
US6436927B1 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
JP2003530328A (ja) | Il−8受容体アンタゴニスト | |
KR20020091130A (ko) | Il-8 수용체 길항제 | |
US6440993B1 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
JP2002509106A (ja) | Il−8受容体アンタゴニスト | |
JP2000515495A (ja) | Il―8レセプターアンタゴニスト | |
US20030032802A1 (en) | IL8-receptor antagonists | |
JP2001527519A (ja) | Il―8レセプターアンタゴニスト | |
JP2003501450A (ja) | Il−8受容体アンタゴニスト | |
AU766086B2 (en) | IL-8 receptor antagonists | |
JP2003501472A (ja) | Il−8受容体アンタゴニスト | |
JP2003527361A (ja) | Il−8受容体アンタゴニスト |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |