DE19842363A1 - Verwendung von Chemokinen zur Stammzellmobilisation und von Chemokin-Antagonisten zur Vermeidung von Tumormetastasierung - Google Patents

Verwendung von Chemokinen zur Stammzellmobilisation und von Chemokin-Antagonisten zur Vermeidung von Tumormetastasierung

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Abstract

Es werden neue Verwendungen von Chemokinen, insbesondere HCC-2 beschrieben. Chemokine dienen zur Mobilisierung von hämatopoietischen Stammzellen, Progenitorzellen und reiferen Leukozyten aus dem Knochenmark in das Blut. Antagonisten von Chemokinen können zur Vermeidung von Tumormetastasierung eingesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Chemokinen nach den Ansprüche 1 bis 12 sowie die Verwendung der Chemokinantagonisten zur Therapie von Leukämien.
Die Regulation der Migration hämatopoietischer Stammzellen, Vorläuferzellen und reifer Blutzellen aus dem Knochenmark in die Blutbahn sowie von der Blutbahn in die Leber, Milz, lymphatischen Organe und in das Knochenmark ist nicht geklärt. Die Migration hämatopoietischer Zellen besteht aus zwei Teilabschnitten: 1) die Wande­ rung der Zellen zu- und 2) die Einnistung der Zellen an einem bestimmten Ort. Fakto­ ren, die die Wanderung von hämatopoietischen Stammzellen, Vorläuferzellen und reifen Blutzellen aus dem Knochenmark stimulieren sind u. a. Wachstumsfaktoren.
So werden in vivo durch die Injektion von Granulozyten Makrophagen-Kolonie Sti­ mulierenen Faktor (GM-CSF), Granulozyten-Kolonie Stimulierenen Faktor (G-CSF) oder Stammzell Faktor (SCF) hämatopoietische Vorläuferzellen zur Einwanderung in die Blutbahn stimuliert. Während für SCF, Interleukin-3 und Interleukin-11 eine ehe­ motaktische Wirkung auf hämatopoietische Stammzellen gezeigt wurde, sind für Wachstumsfaktoren wie G-CSF und GM-CSF keine chemotaktischen Aktivitäten identifiziert worden.
Pardigol et al., Proc. Natl. Acad. Sci, Vol 96, S. 6308-6313 beschreiben das Chemo­ kin HCC-2.
Eine weitere Gruppe von Substanzen, die einen Einfluß auf die Wanderung von hämatopoietischen Stammzellen, Vorläufern und reifen Blutzellen aus dem Kno­ chenmark in das Blut besitzen, sind Chemokine. Stroma Cell-Derived Factor-1 (SDF-1) und Interleukin- 8 (IL-8) zeigen eine starke chemotaktische Aktivität auf Stamm­ zellen in vitro und in vivo. Weiterhin konnten synergistische, chemotaktische Effekte zwischen Chemokinen und Cytokinen, wie zwischen SDF-1 und SCP gezeigt werden.
Überraschenderweise besitzt HCC-2 eine chemotaktische/chemokine­ tische Aktivität für hematopoietischen Vorläuferzellen. In in vitro Untersuchungen unter Verwendung von Chemotaxiskammern bewirkte HCC-2 eine gerichtete Bewegung von hämatopoietischen Stammzellen entlang eines HCC-2 Konzentrationsgefälles. Weiter­ hin steigert HCC-2 die Mobilität von hämatopoietischen Stamm­ zellen.
Es konnte in vivo (an Mäusen) gezeigt werden, daß bei Injektion von HCC-2 die Mobilisation von Stammzellen aus dem Knochenmark stimuliert werden kann.
Ebenfalls überraschend ist der Effekt, daß die durch HCC-2 aus dem Knochenmark mobilisierten Stammzellen in vitro ein hohes proliferatives Potential besitzen.
In vivo Versuche an bestrahlten Mäusen zeigten, daß die mobili­ sierten Stammzellen zur Knochenmarkstransplantation geeignet sind. Die gewonnenen Stammzellen repopulieren das Knochenmark der bestrahlten Mäuse.

Claims (12)

1. Verwendung von Chemokinen, insbesondere HCC-2 zur Mobilisa­ tion von hämatopoietischen Stammzellen, Progenitorzellen und reiferen Leukozyten aus dem Knochenmark in das Blut.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei Chemokine, insbesondere HCC-2, zur Gewinnung von Stammzellen dienen, die für die Knochenmarkstransplantation verwendet werden.
3. Verwendung nach Anspruch 1 und 2, wobei Chemokine, insbe­ sondere HCC-2, zur Mobilisation von neutrophilen Granulozy­ ten, bei einem Mangel an neutrophilen Granulozyten.
4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3, wobei Chemokine, insbe­ sondere HCC-2, zur Mobilisation von neutrophilen, basophi­ len, und eosinophilen Granulozyten bei einem Mangel an neutrophilen, basophilen oder eosinophilen Granulozyten im Blut, insbesondere bei Myelokathexis, Lazy Leukocyte Syndrom, reticuläre Dysgenesie mit kongenitaler Aleukozyto­ se, Kostmann Syndrom und verwanten Erkrankungen, Cartilage- Hair Hypoplasia Syndrom, Schwachmann-Diamond Syndrom, Chediak-Higashi Syndrom, zyklische Neutropenie, chronisch idiopathische Neutropenie, Lupus erythematosus, rheumatoide Arthritis, Sjörgen Syndrom, Felty Syndrom, Morbus Hodgkin, chronische Autoimmunhepatitis, Morbus Crohn, Goodpasture Syndrom, Basophilopenie dienen.
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 4, wobei Chemokine, insbe­ sondere HCC-2, zur Mobilisation von Monozyten bei einem Mangel an Monozyten im Blut oder einer Dysfunktion der Monozyten, insbesondere bei Monozytopenie bei den Erkran­ kungen Panzytopenie, chronisch lymphatischer Leukämie, rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus Erythematodes, HIV, nach Therapie mit Bestrahlung, nach Gabe von Inter­ feron-α und Tumor Nekrose Faktor-α und Glucocorticoiden, oder bei chronisch granulomatöser Erkrankung oder akuter myeloischer Leukämie dienen.
6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 5, wobei Chemokine, insbe­ sondere HCC-2, zur Mobilisation von Lymphozyten bei einem Mangel an B- oder T-Lymphozyten im Blut, insbesondere bei ideopatischer T-Lymphozytopenie oder HIV dienen.
7. Verwendung von Chemokin Antagonisten, insbesondere von HCC- 2 Antagonisten zur Unterdrückung der Mobilisation von entarteten Zellen eines metastasierenden Tumors und zur Unterdrückung der Einwanderung und Einnistung von entar­ teten Zellen in extravasales Gewebe.
8. Verwendung von Chemokin Antagonisten, insbesondere von HCC- 2 Antagonisten nach Anspruch 7, zur Unterdrückung der Me­ tastasierung von Tumoren, insbesondere von hämatologischen Tumoren.
9. Verwendung von Chemokin Antagonisten, insbesondere von HCC- 2 Antagonisten nach Anspruch 7 und 8, insbesondere zur Verhinderung der Metastasierung von akuter lymphatischer Leukämie, chronisch lymphatischer Leukämie, prolymphozyti­ scher Leukämie, Haarzell Leukämie, Lymphomen, lymphoplas­ matischer Leukämien, T-Zell chronisch lymphoproliferativen Erkrankungen, prolymphozytären Leukämien, Morbus Hodgin, Plasmazell Neoplasien, akuten myeloischen Leukämien und chronisch myeloischen Leukämien.
10. Verwendung von Chemokin Antagonisten, insbesondere von HCC- 2 Antagonisten nach Anspruch 7 und 8, insbesondere zur Hemmung der Mobilisierung neutrophiler, basophiler, eosino­ philer Granulozyten, Monozyten, B-, T-Lymphozyten oder natürlicher Killerzellen, Progenitorzellen neutrophiler, basophiler, eosinophiler Granulozyten, Monozyten, B-, T- Lymphozyten oder natürlicher Killerzellen oder von undif­ ferenzierten Progenitor und Stammzellen aus dem Knochenmark in das Blut.
11. Verwendung von Chemokin Antagonisten, insbesondere von HCC- 2 Antagonisten nach Anspruch 10, insbesondere zur Therapie von chronischer Neutrophilie, u. a. bei chronisch myeloi­ scher Leukämie, bei Herzerkrankungen, Lungen und Gastroin­ testinalen Tumoren, Melanomen, Prostata Karzinomen, Morbus Hodgin, lymphatische Tumoren, myeloproliferatives Syndrom.
12. Verwendung von Chemokin Antagonisten, insbesondere von HCC- 2 Antagonisten nach Anspruch 10, insbesondere zur Therapie von Eosinophelie, insbesondere bei atopische allergischen Erkrankungen, Medikamenten Allergien, Rhinitis, atopischer Dermatitis, Asthma, Churg-Strauss Syndrom, idiopathischem hypereosinophilem Syndrom, eosinophilem Myalgie-Syndrom, eosinophiler Fasciitis und bei eosinophiler Meningoen­ cephalitis.
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