NO313961B1 - IL-8-reseptor-antagonister, anvendelse derav samt farmasöytiske preparater - Google Patents

IL-8-reseptor-antagonister, anvendelse derav samt farmasöytiske preparater Download PDF

Info

Publication number
NO313961B1
NO313961B1 NO19993586A NO993586A NO313961B1 NO 313961 B1 NO313961 B1 NO 313961B1 NO 19993586 A NO19993586 A NO 19993586A NO 993586 A NO993586 A NO 993586A NO 313961 B1 NO313961 B1 NO 313961B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
urea
cyano
bromophenyl
benzimidazolin
mmol
Prior art date
Application number
NO19993586A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993586D0 (no
NO993586L (no
Inventor
Katherine Louisa Widdowson
Jr Melvin Clarence Rutledge
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of NO993586D0 publication Critical patent/NO993586D0/no
Publication of NO993586L publication Critical patent/NO993586L/no
Publication of NO313961B1 publication Critical patent/NO313961B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65848—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which two nitrogen atoms belong to the ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår benzo-2-triazolsubstituerte forbindelser, anvendelse
derav samt farmasøytiske preparater. De kan anvendes for behandling av IL-8-,
GROa-, GROp-, GROy- og NAP-2-medierte sykdommer.
Det er blitt anvendt mange forskjellige navn på Interleukin-8 (IL-8), så som nøytrofil-tiltrekkings/aktiveringsprotein-1 (NAP-1), monocyttavledet nøytrofil kjemotaktisk faktor (MDNCF), nøytrofil-aktiverende faktor (NAF) og T-celle-lymfocytt-kjemotaktisk faktor. Interleukin-8 er en kjemoattraktor for nøytrofile celler, basofile celler og et under-sett av T-celler. Det dannes av en stor andel av celler med kjerne, innbefattende makrofager, fibroblaster, endotel- og epitelceller når de utsettes for TNF, IL-la, IL-ip eller LPS, samt av selve de nøytrofile celler når de utsettes for LPS eller kjemotaktiske faktorer så som FMLP. M. Baggiolini et al., J. Clin. Invest. 84,1045 (1989); J. Schroder et al, J. Immunol. 139, 3474 (1987)
og J. Immunol. 144.2223 (1990); Strieter et al., Science 243. 1467 (1989) og J. Biol. Chem. 264.10621 (1989); Cassatella et al., J. Immunol. 148.3216 (1992).
GROcc, GROP, GROy og NAP-2 hører også til kjemokin a-familien. I likhet
med IL-8, er disse kjemokiner også blitt omtalt med forskjellige navn. For eksempel er GROct, p, y blitt omtalt som henholdsvis MGSAa, P og y (Melanom-vekst-
stimulerende aktivitet), se Richmond et al., J. Cell Physiology 129,375 (1986) og Chang et al., J. Immunol. 148,451 (1992). Alle kjemokiner i a-familien hvor ELR-mønsteret ligger direkte foran CXC-mønsteret, bindes til IL-8 B-reseptoren.
IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 og ENA-78 stimulerer en rekke
funksjoner in vitro. De er alle blitt vist å ha kjemoattraktor-egenskaper overfor
nøytrofile celler, mens IL-8 og GROD har oppvist kjemotaktisk aktivitet overfor T-lymfocytter og basofile celler. I tillegg kan IL-8 bevirke histaminfirgjøring fra basofile celler både hos normale og atopiske individer. GRO-D og IL-8 kan i tillegg bevirke lysozomalenzym-frigjøring og respiratorisk «burst» fra nøytrofile celler. IL-
8 er også blitt vist å øke overflateekspresjonen av Mac-1 (CD1 lb/CD18) på
nøytrofile celler uten de novo-proteinsyntese. Dette kan bidra til økt adhesjon av de nøytrofile celler til vaskulære endotelceller. Mange kjente sykdommer er
karakterisert ved massiv nøytrofil infiltrasjon. Siden IL-8, GROa, GROp, GROy og
NAP-2 befordrer opphoping og aktivering av nøytrofile celler, har disse kjemokiner
vært innblandet i et stort område av akutte og kroniske inflammatoriske lidelser innbefattende psoriasis og revmatoid artritt, Baggiolini et al., FEBS Lett. 307, 97
(1992); Miller et al., Crit. Rev. Immunol. 12. 17 (1992); Oppenheim et al., Annu.
Rev. Immunol. 9.617 (1991); Seitz et al., J. Clin. Invest. 87.463 (1991); Miller et
al., Am. Rev. Res<p>ir. Dis. 146.427 (1992); Donnely et al., Lancet 341. 643 (1993). I
tillegg har ELR-kjemokinene (slike som inneholder aminosyre-ELR-mønsteret like før CXC-mønsteret) også vært innblandet ved angiostase. Strieter et al.} Science 258,1798(1992).
In vitro bevirker IL-8, GROa, GROp, GROy og NAP-2 nøytrofil form-
forandring, kjemotakse, granula-frigjøring og respiratorisk «burst», ved binding til og aktivering av reseptorer hos den G-protein-bundne syv-transmembran-familie,
særlig ved binding til IL-8-reseptorer, mest spesielt B-reseptoren. Thomas et al.,
J. Biol. Chem. 266. 14839 (1991); og Holmes et al., Science 253. 1278 (1991).
Utviklingen av ikke-peptid-småmolekylantagonister for medlemmer i denne
reseptorfamilie har presedens. For oversikt, se R. Freidinger i: Progress in Dru<g >Research, vol. 40, s. 33-98, Birkhauser Verlag, Basel 1993. IL-8 reseptoren
representerer følgelig et lovende mål for utviklingen av nye anti-inflammatoriske midler.
To humane høyaffinitets-IL-8 reseptorer (77% homologi) er blitt
karakterisert: IL-8Ra, som bare binder IL-8 med høy affinitet, og IL-8Rb, som har høy affinitet for IL-8 samt for GROa, GROp, GROy og NAP-2. Se Holmes et al.,
som ovenfor; Murphy et al., Science 253.1280 (1991); Lee et al., J. Biol. Chem.
267,16283 (1992); LaRosa et al., J. Biol. Chem. 267.25402 (1992); og Gayle et al, J. Biol. Chem. 268.7283 (1993).
Det er på dette felt behov for behandling med forbindelser som kan bindes til
IL-8 a- eller -p-reseptoren. Tilstander som er forbundet med en økning i IL-8-
dannelsen (som er ansvarlig for kjemotakse av nøytrofil- og T-celle-undersett til det inflammatoriske sted) vil derfor ha fordel av forbindelser som er inhibitorer for IL-8-reseptorbinding.
Denne oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen: hvor
Z er eventuelt med halogen substituert fenyl;
XerC(X1)2,C(0), C(S), S(0)2;
Xi uavhengig er hydrogen eller med halogen substituert C<p>Qalkyl;
Ri uavhengig er valgt blant hydrogen; halogen eller cyano;
m er et helt tall med verdi 1-3;
Ri g er hydrogen eller C]-C6alkyl;
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Denne oppfinnelse angår dessuten et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, samt en farmasøytisk godtagbar bærer eller fortynningsmiddel.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en kjemokin-mediert sykdom hos et pattedyr med behov for dette.
Det er videre beskrevet anvendelse ifølge krav 5, idet det fremstilte farmasøytiske preparat anvendes for behandling av en kjemokin-mediert sykdom valgt blant psoriasis, atopisk dermatitt, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, sjokklunge (ARDS), artritt, inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gramnegativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, slag, hjerte- og nyre-reperfusjonsskade, glomerulonefritt, trombose, Alzheimers sykdom, transplantat-mot-vert-reaksjon eller homotransplantatforkastelser.
Forbindelsene med formel (I) kan også anvendes i forbindelse med veterinær-medisinsk behandling av andre pattedyr enn mennesker, som har behov for hemning av IL-8 eller andre kjemokiner som bindes til IL-8 a- og -(J-reseptorene. Kjemokin-medierte sykdommer for behandling, terapeutisk eller profylaktisk, av dyr innbefatter sykdomstilstander så som dem som er angitt i det foreliggende under avsnittet behandlingsmetoder.
Egnede farmasøytisk godtagbare salter er velkjent for fagfolk på området og innbefatter basiske salter av uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, brom-hydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, eddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, oksalsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre og mandelsyre. I tillegg kan farmasøytisk godtagbare salter av forbindelser med formel (I) også være dannet med et farmasøytisk godtagbart kation, for eksempel hvis en substituentgruppe omfatter en karboksygruppe. Egnede farmasøytisk godtagbare kationer er velkjent for fagfolk på området og innbefatter alkali-, jordalkali-, ammonium- og kvat.-ammoniumkationer. Eksempler på forbindelser med formel (I) innbefatter: N-4-(Benzimidazolin-2-on-N'-(2'-bromfenyl)urea;
N-4-( 1 H,3H-2,1,3-benzotiazol 2,2-dioksid)-N'-(2-bromfenyl)urea N-4-(7-Cyano-l-N-metyl-benzimidazolin-2-tion)-N'-(2,3-diklorfenyl)urea N-4-(7-Cyano-benzimidazolin-2-tion)-N'-(2 bromfenyl)urea N-4-(7-Cyano- l-metyl-benzimidazolin-2-tion)-N'-(2 bromfenyl)urea N-4-(7-Cyano-1 -metylbenzimidazolin-2-on)-N'-(2,3-diklorfenyl)urea N-4-(7-Cyano-benzimidazolin-2-on)-N'-(2-bromfenyl)urea N-4-(7-Cyano-benzimidazolin-2-tion)-N'-(2,3-diklorfenyl)urea N-4-(7-Cyano benzimidazolin-2-imin)-N'-(2-bromfenyl)urea N-(4-Cyano-2-okso-3-metylbenzimidazol-7-yl)-Nt-(2-bromfenyl)urea
Den ovenfor angitte nomenklatur ER basert på nummereringen av ring-systemene som følger:
Fremstillingsmetoder
Forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelse av syntesemetoder, hvorav noen er illustrert i skjemaene nedenfor. Syntesen som er tilveiebrakt i disse skjemaer, er anvendbar for fremstilling av formel (I) med mange forskjellige Z- og Rpgrupper som omsettes under anvendelse av eventuelle substituenter som er hensiktsmessig beskyttet, under oppnåelse av kompatibilitet med reaksjonene skissert i det foreliggende. Etterfølgende fjerning av beskyttende grupper gir i disse tilfeller så forbindelser med den beskaffenhet som er generelt beskrevet. Straks ureakjernen er tilveiebrakt, kan det fremstilles ytterligere forbindelser med disse formler ved anvendelse av standardteknikker for innbyrdes omdannelse av funksjonelle grupper, som er velkjente på området.
Hvis den 2-nitro-substituerte heterocykliske forbindelse 2- skiema 1 ikke er kommersielt tilgjengelig, kan den fremstilles ved behandling av det kommersielt tilgjengelige 3-nitrofenylen-diamin 1- skjema 1 med natriumnitritt i et protisk opp-løsningsmiddel så som HO Ac.
a)Triphosgene, R3N, DMF
Hvis den 2-nitrosubstituerte heterocykliske forbindelse 2- skiema 2 ikke er
kommersielt tilgjengelig, kan den fremstilles ved behandling av det kommersielt tilgjengelige 3-nitrofenylendiamin 1- skjema 2 med trifosgen og trietylamin i DMF eller tiofosgenet under dannelse av tiourea-forbindelsen.
a)Trifluoroacetic anhydride b)Toluene, reflux
Hvis den 2-nitro-substituerte heterocykliske forbindelse 2- skjema 3 ikke er
kommersielt tilgjengelig, kan den fremstilles ved behandling av det kommersielt tilgjengelige 3-nitrofenylendiamin 1- skjema 3 med det tilsvarende anhydrid og deretter oppvarming under tilbakeløp i toluen.
a) Et3N, THF, -70°C b) SOCI2 c) m-CPBA d) H2, Pd/C e) NaN03,3M H^C^
Hvis den 2-nitro-substituerte heterocykliske forbindelse 3- skjema 4 ikke er
kommersielt tilgjengelig, kan den fremstilles ved behandling av forbindelse 2^ skjema 4 under standard-nitreirngsbetingelser (ved anvendelse av HNO3 eller NaNC«3) ved 23°C. Hvis heterocyklisk forbindelse 2- skjema 4 ikke er kommersielt tilgjengelig, kan den fremstilles ut fra det kommersielt tilgjengelige 1,2-dibenzyl-diamin 1- skjema 4 med trietylamin ved -70°C, deretter tionylklorid, fulgt av oksidasjon med m-CPBA og reduksjon av benzylgruppene ved anvendelse av H2/ Pd i MeOH.
a) PhOP(0)CI2 b) NaN03
Hvis den 2-nitro-substituerte heterocykliske forbindelse 2- skjema 5 ikke er
kommersielt tilgjengelig, kan den fremstilles ved behandling av det kommersielt tilgjengelige 1,2-diamin 1- skjema 5 med PhOP(0)Cl2 fulgt av standard nitrerings-betingelser (ved anvendelse av HNO3 eller NaN03) ved 23°C.
a) Formaldehyde, reflux
Hvis den heterocykliske forbindelse 2- skjema 6 ikke er kommersielt
tilgjengelig, kan den fremstilles ved behandling av det kommersielt tilgjengelige 1, 2-diamin 1- skjema 6 med formaldehyd ved tilbakeløp.
a) H2 Pd/C, MeOH b) PhNCO, DMF, 80°C
Hvis det ønskede anilin 2- skjema 7 ikke er kommersielt tilgjengelig, blir den
tilsvarende nitroforbindelse 1- skjema 4 deretter redusert under standardbetingelser (H2 Pd/C eller SnCtø). Det orto-substituerte fenylurea i 3- skjema 7 kan fremstilles ved standardbetingelser som innbefatter kondensering av det kommersielt tilgjengelige substituerte arylisocyanat (Aldrich Chemical Co., Milwaukee,Wi.) med de tilsvarende anilin 2- skjema 7 i et aprotisk oppløsningsmiddel så som (DMF eller toluen).
Skjema 8
a) CuCN.pyirdine.DMF b)TMHI,DMSO,Na-tertpentoxicfe c)NaN02, HOAc d)Pd/C H2 MeOH
Hvis den 7-amino substituerte heterocykliske forbindelse 4- skiema 8 ikke er
kommersielt tilgjengelig, kan den fremstilles ved behandling av det kommersielt tilgjengelige 2-brom-5-nitroanilin 1- skjema 8 med kobber(I)cyanid og pyridin i et aprotisk oppløsningsmiddel så som DMF under dannelse av 2-cyano-5-nitroanilinet 2- skjema 8. Diaminet 3- skjema 8 kan dannes ved omsetting av 2-cyano-5-nitroanilin 2- skjema 8 med tetrametylhydrazinjodid og en sterk hindret base så som natrium-t-pentoksid, i et aprotisk oppløsningsmiddel så som DMSO. 7-amino-4-cyanobenzo-triazolet 4- skjema 8 kan fremstilles ved omsetting av diaminet 3- skjema 8 med natriumnitritt, i et protisk oppløsningsmiddel så som HOAc, fulgt av reduksjon av nitrogruppen med et hensiktsmessig reduksjonsmiddel, så som Pd/C i MeOH.
Den aminosubstituerte heterocykliske forbindelse 4- skjema- 8 kan deretter omdannes til den tilsvarende ureaforbindelse ved kondensering med et kommersielt tilgjengelig isocyanat.
SYNTESE-EKSEMPLER
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet ved henvisning til følgende eksempler.
Alle temperaturer er gitt i grader celcius, alle oppløsningsmidler er av høyest tilgjengelige renhet og alle reaksjoner er kjørt under vannfrie betingelser i argonatmosfære dersom ikke annet er angitt.
I eksemplene er alle temperaturer i grader celcius (°C). Massespektraene ble tatt opp på et VG Zab-massespektrometer under anvendelse av hurtig-atombombarde-ment, dersom ikke annet er angitt. <l>H-NMR-(i det følgende "NMR")-spektraene ble registrert ved 250 MHz ved anvendelse av et spektrometer av typen Bruker AM 250 eller Am 400. De angitte multiplisiteter er: s=singlett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, m=multiplett, og br angir et bredt signal. Sat. angir en mettet løsning, ekv. angir andelen av en molar ekvivalent av reagens i forhold til hovedreaktanten.
Generell metode B: Syntese av N, N'- fenylurea Til en oppløsning av fenyl-isocyanat (1,0 ekv.) i dimetylformamid (1 ml) ble det tilsvarende anilin (1,0
ekv.) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C inntil den var fullstendig (3-
16 timer), og deretter ble oppløsningsmiddel fjernet under vakuum. Rense-, utbytte-
og spektral-karakteristikaene for hver individuell forbindelse er oppført nedenfor.
Eksempel 1
Fremstilling av N- r5- brom- 2- benzotriazol1- N'- r2, 3- diklorfenyl1- urea
a) Fremstilling av 4-nitrobenzotriazol
En oppløsning av 3-nitro-fenylendiamin (15,3 g, 100 millimol (i det følgende
mmol)) i eddiksyre (50 milliliter (i det følgende "ml")) ble omrørt med natriumnitritt (6,9 g, 100 mmol). Blandingen ble deretter oppvarmet til 60° C i 1 time. Reaksjonen ble deretter avkjølt til romtemperatur, og vann ble tilsatt, det ønskede produkt ble utfelt fra løsningen og blandingen ble filtrert, hvilket ga det ønskede produkt (10,7 gram (i det følgende "g"), 65 %). 'H-NMR (CD3SOCD3): 5 8,58 (d, 1H), 8,44 (d, lH),7,61(t,lH).
b) Fremstilling av 4-aminobenzotriazol
Til en oppløsning av 4-nitrobenzotriazol (4 g, 24,4 mmol) i metanol (250 ml)
ble det tilsatt 10% Pd/C (1,0 g). Blandingen ble gjennomblåst med argon, og der-
etter ble hydrogen boblet gjennom løsningen i 10 minutter (i det følgende "min.") og det ble opprettholdt en hydrogenatmosfære ved ballongtrykk i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble gjennomblåst med argon, og 10% Pd/C (1,0 g) ble i tillegg tilsatt og en hydrogenatmosfære ble opprettholdt ved ballongtrykk over natten. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og celitten ble vasket med metanol. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (5% MeOH/
CH2C12) ga det ønskede produkt (2,0 g, 82 %). ^-NMR (CD3SO2CD3): 5 8,71 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,90 (s, 1H).
c) Fremstilling av 4-amino-7-brombenzotriazol
Til en oppløsning av 4-aminobenzotriazol (550 milligram (i det følgende
"mg"), 4,1 mmol) i eddiksyre (10 ml) ble det tilsatt kaliumbromid (520 mg, 4,4 mmol), ammoniummolybdat (67 mg, 0,55 mmol) og hydrogenperoksid (0,5 ml,
30%). Blandingen ble omrørt ved 25° C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (EtOAc/heksan (lekv../lekv.)) ga det ønskede produkt (400 mg, 45%). 'H-NMR (CD3SO2CD3): 5 7,29 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 6,05 (bs, 3H).
d) Fremstilling av N-7-[4-brom-[2,4]-benzotriazol]-N'-[2,3-diklorfenyl]urea
N-[5-Brom-2-benzotriazol]-N-[2,3-diklorfenyl]urea ble fremstilt ut fra 4-amino-7-brombenzotriazol (330 mg, 1,50 mmol) i henhold til fremgangsmåten ifølge Generell metode B. Produktet ble renset ved kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (EtOAc/heksan (2 ekv./3 ekv.)). (410 mg, 68%). 'H-NMR (CD3SOCD3): 8 10,42 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,64 (d,
1H), 7,33 (m, 2H).
Eksempel 2
Fremstilling av N- 7- fbenzimidazolin- 3- on1- N'-[ 2- bromfenyllurea
a) Fremstilling av 4-nitro-benzimidazolin-2-on
Til en oppløsning av 3-nitro-fenylendiamin (1,0 g, 6,53 mmol) i dimetylformamid
(20ml) ble det tilsatt trifosgen (0,775 g, 2,60 mmol) og trietylamin (1 ml, 7,80 mmol). Blandingen ble deretter oppvarmet til 80°C i omtrent 1 time. Oppløsningsmidlene ble deretter inndampet, og produktet ble utfelt fra løsningen med metylenkloird/heksan (1 ekv./20 ekv.). (700 mg, 64%). <!>H-NMR (CD3SO2CD3): 8 11,61 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,34 (d,lH), 7,15 (t, 1H).
b) Fremstilling av 4-amino-benzimidazolin-2-on
Til en oppløsning av 4-nitro-benzimidazolin-2-on (700mg, 3,9 mmol) i
metanol (50 ml) og eddiksyre (10 ml) ble det tilsatt 10% Pd/C (200 mg). Blandingen ble gjennomblåst med argon, og deretter ble hydrogen boblet gjennom løsningen i 10 minutter, og en hydrogenatmosfære ble opprettholdt ved ballongtrykk over natten. Blandin-gen ble filtrert gjennom celitt, og celitten ble vasket med metanol. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (10% MeOH/CH2Cl2) ga det ønskede produkt (500 mg, 86 %). 'H-NMR (CD3SC7CD3): 8 10,34 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 6,66 (t, 1H), 6,24 (d,lH), 6,22 (d, lH),5,15(bs, 2H).
c) Fremstilling av N-[benzimidazolin-3-on]-N'-[2-bromfenyl]urea
N-[benzimidazolin-3-on]-Nf<->[2-bromfenyI]urea ble fremstilt ut fra 4-amino-benzimidazolin-2-on (80 mg, 0,54 mmol) i henhold til fremgangsmåten ifølge Generell metode B. Produktet ble renset ved kromatografi av det resulterende faststoff på silika-gel (EtOAc/heksan (1 ekv./l ekv.)). (120 mg, 64%). 'H-NMR (CD3SOCD3): 8 10,68 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,08 (s,
1H), 7,62 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 6,99 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,73 (d, 1H).
Eksempel 3
Fremstilling av N- r4- brom- 2- trifluormetyl- 7- benzimidazolyl1- N'- r2- bromfenyllurea
a) Fremstilling av 4-nitro-2-trifluormetylbenzimidazol
Til en oppløsning av 3-nitro-fenylendiamin (1,0 g, 6,53 mmol) ble det tilsatt
trifluoreddiksyreanhydrid (1,37 g, 6,53 mmol). Blandingen ble deretter omrørt i 1 time. Oppløsningsmidlene ble deretter inndampet, og produktet ble kokt under tilbakeløp i toluen i 2 timer. Oppløsningsmidlene ble deretter inndampet, og det ønskede produkt ble oppnådd (1,43 g, 95%). 'H-NMR (CD3SO2CD3): 8 9,40 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,58 (t, 1H).
b) Fremstilling av 4-amino-2-trifluormetylbenzimidazol
Til en oppløsning av 4-nitro-2-trifluormetylbenzimidazol (700 mg, 3,0 mmol)
i metanol (50 ml) ble det tilsatt 10% Pd/C (200 mg). Blandingen ble gjennomblåst med argon, deretter ble hydrogen boblet gjennom løsningen i 10 min. og en hydrogenatmosfære ble opprettholdt ved ballongtrykk over natten. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og celitten ble vasket med metanol. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (10% MeOH / CH2C12) ga det ønskede produkt (560 mg, 93 %). 'H-NMR (CD3SO2CD3): 8 10,49 (s, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 5,52 (bs, 2H).
c) Fremstilling av 4-amino-7-brom-2-trifluormetylbenzimidazol
Til en oppløsning av 4-amino-2-trifluormetylbenzimidazol (180 mg, 0,9
mmol) i eddiksyre (10 ml) ble det tilsatt kaliumbromid (117 mg, 0,99 mmol), ammonium-molybdat (12 mg, 0,099 mmol) og hydrogenperoksid (0,2ml, 30%). Blandingen ble omrørt ved 25° C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (EtOAc/heksan (lekv./lekv.)) ga det ønskede produkt (103 mg, 39 %). <*>H-NMR (CD3OD): 8 7,11 (d, 1H), 6,35 (d, 1H).
d) Fremstilling av N-[4-brom-2-trifluormetyl-7-benzimidazolyl]-N'-[2-bromfenyl]-urea
N-[4-brom-2-trifluormetyl-7-benzimidazolyl]-N'-[2-bromfenyl]ureable fremstilt ut fra 4-amino-7-brom-2-trifluormetylbenzimidazol (33 mg, 0,54 mmol) i henhold til fremgangsmåten ifølge Generell metode B. Produktet ble renset ved kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (EtOAc/heksan (1 ekv./l ekv.)). (35 mg, 63%). 'H-NMR (CD3SOCD3): 8 9,95 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,01 (t, 1H).
Eksempel 4
Fremstillin<g> av N-[ 4- triazolfenyll- N'-[ 2- bromfenyl] urea
a) Fremstilling av 2,6-dinitro(l-fenylsulfonyl)anilin
Til løsningen av 2,6-dinitroanilin (2 g, 10,92 mmol) i THF (20 ml) ble det
tilsatt natriumhydrid (437 mg, 10,92 mmol). Etter 10 minutter ble benzensulfonyl-klorid (1,4 ml, 10,92 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom etylacetat og vann. De blandede organiske faser ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk, og kromatografi av den resulterende væske på silikagel (heksan/etylacetat (5 ekv./1 ekv.)) ga produktet (2,6 g, 74%). EI-MS m/z 324 (M<+>).
b) Fremstilling av 2,6-diamino(l-fenylsulfonyl)anilin.
Til løsningen of 2,6-dinitro-(l-fenylsulfonyl)anilin (450 mg, 1,39 mmol) i etanol
(10 ml) ble det tilsatt tinn(II)klorid (1,57 g, 6,95 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 4 timer. Deretter ble det avkjølt til romtemperatur. NaHC03 (vandig) ble tilsatt til pH=7. Deretter ekstraherte man med etylacetat (3x). De blandede organiske faser ble tørket over MgSO*, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga produktet (338 mg, 92%). EI-MS m/z 264 (M<4>).
c) Fremstilling av N-(2-benzensulfonylamino-3-aminofenyl)-N<1->(2-bromfenyl)urea
Til en oppløsning av 2-bromfenylisocyanat (0,16 mg, 1,28 mmol) i DMF (1,5
ml) ble 2,6-diamino(l-fenylsulfonyl)anilinet (338 mg, 1,28 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 16 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Kromatografi av den resulterende væske på silikagel (heksan/etylacetat (fra 5ekv./lekv. til lekv./lekv.)) ga produkt (430 mg, 73%). EI-MS m/z 461 (M<+>).
d) Fremstilling av N-(4-triazolfenyl)-N'-(2-bromfenyl)urea)
N-(2-Benzensulfonylamino-3-aminofenyl)-N'-(2-bromfenyl)urea-forbindelsen (235 mg, 0,51 mmol) ble tilsatt til HC1/H20 (0,51 ml/1,02 ml) og avkjølt til 0°C. Natriumnitrat (35,4 mg, 0,51 mmol) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Natrium-cyanidet (25 mg, 0,51 mmol) ble tilsatt til reaksjonblandingen, og det ble oppvarmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Deretter ble den ekstrahert tre ganger med etylacetat. De organiske ekstrakter ble samlet, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk, og kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel ga produktet (100 mg, 59%). EI-MS m/z 333 (M<*>).
Eksempel 5
Fremstilling avN- 7- r2- trifluormetylbenzimidazolvll- N'- r2- bromfenyl1urea
a) Fremstilling av 4-nitro-2-trifluormetylbenzimidazol
Til en oppløsning av 3-nitro-fenylendiamin (1,0 g, 6,53 mmol) ble det tilsatt
trifluoreddiksyreanhydrid (1,37 g, 6,53 mmol). Blandingen ble deretter omrørt i 1 time. Oppløsningsmidlene ble deretter inndampet, og produktet ble kokt under tilbakeløp i toluen i 2 timer. Oppløsningsmidlene ble deretter inndampet, og det ønskede produkt ble oppnådd (1,43 g, 95%). <!>H-NMR (CD3SO2CD3): 8 9,40 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,58 (t, 1H).
b) Fremstilling av 4-amino-2-trifluormetylbenzimidazol
Til en oppløsning av 4-nitro-2-trifluormetylbenzimidazol (700 mg, 3,0 mmol)
i metanol (50 ml) ble det tilsatt 10% Pd/C (200 mg). Blandingen ble gjennomblåst med argon, deretter ble hydrogen boblet gjennom løsningen i 10 min., og en hydrogenatmosfære ble opprettholdt ved ballongtrykk over natten. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og celitten ble vasket med metanol. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (10% MeOH/CH2Cl2) ga det ønskede produkt (560 mg, 93%). 'H-NMR (CD3SO2CD3): 8 10,49 (s, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,30 (d,lH), 5,52 (bs, 2H).
c) Fremstilling av N-7-[2-trifluormetylbenzimidazolyl]-N'-[2-bromfenyl]urea
N-7-[2-trifluormetylbenzimidazolyl]-N'-[2-bromfenyl]urea ble fremstilt ut fra
4-amino-2-trifluormetylbenzimidazol (360 mg, 1,79 mmol) i henhold til fremgangsmåten under Generell metode B. Produktet ble renset ved kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (EtOAc/heksan (lekv./lekv.)). (35 mg, 63%). <*>H-NMR (CD3SO2CD3): 8 9,94 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,00 (t, 1H).
Eksempel 6
Fremstilling av N-( 4- cyano- 1 H- benzotriazol- 7- viyN'- f2. 3- diklorfenyI) urea
a) Fremstilling av 2-cyano-5-nitroanilin
En oppløsning av 2-brom-5-nitroanilin (5,0 g, 23 mmol) i dimetylforamid
(100 ml) og pyridin (20 ml) ble omrørt med kobber(I)cyanid (2,05 g,64 mmol). Blandingen ble deretter oppvarmet til 160° C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom celitt, og celitten ble vasket med etylacetat. Opp-løsningsmidlet ble avdampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silika-gel (25% EtOAc/heksan) ga det ønskede produkt (2,64 g, 70 %). 'H-NMR (CD3COCD3): 8 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,25 (bs, 2H).
b) Fremstilling av 2-cyano-5-nitro-fenylendiamin
Til en oppløsning av 2-cyano-5-nitroanilin (435 mg, 2,67 mmol) i
dimetylsulfoksid (25 ml) ble det tilsatt tetrametylhydrazinjodid (534 mg, 2,67 mmol) og natrium-t-pentoksid (880 mg, 8,01 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer, og reaksjonen ble stoppet med 10% HC1. Utfelte faststoffer ble frafiltrert, og den gjenværende oppløsning ble ekstrahert med etylacetat, opp-løsningsmidlet ble avdampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (25% EtOAc / heksan) ga det ønskede produkt (254 mg, 53 %).
'H-NMR (CD3COCD3): 8 7,49 (d, 1H), 7,03 (bs, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,78 (bs, 2H).
c) Fremstilling av 4-cyano-7-nitrobenzotriazol
En oppløsning av 2-cyano-5-nitro-fenylendiamin (120 mg, 0,67 mmol) i
eddiksyre (20 ml) ble omrørt med natriumnitritt (50 mg, 0,72 mmol). Blandingen ble deretter oppvarmet til 60° C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, oppløsningsmidlene ble inndampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (50% EtOAc / heksan) ga det ønskede produkt (120 mg, 95 %). 'H-NMR (CD3COCD3): 6 8,70 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
d) Fremstilling av 4-cyano-7-aminobenzotriazol
Til en oppløsning av 4-cyano-7-nitrobenzotriazol (120 mg, 0,63 mmol) i
metanol (250 ml) ble det tilsatt 10% Pd/C (1,0 g). Blandingen ble gjennomblåst med argon, deretter ble hydrogen boblet gjennom løsningen i 10 min., og en hydrogenatmosfære ble opprettholdt ved ballongtrykk i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble gjennomblåst med argon, 10% Pd/C (1,0 g) ble tilsatt i tillegg, og en hydrogenatmosfære ble opprettholdt ved ballongtrykk i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og celitten ble vasket med metanol. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (5% MeOH / CH2C12) ga det ønskede produkt (95 mg, 94 %). 'H-NMR (CD3OD): 8 7,58 (d, 1H), 6,53 (d, 1H).
e) Fremstilling av N-[5-cyano-2-benzotriazol]-N'-[2,3-diklorfenyl]urea
N-[5-cyano-2-benzotriazol]-N -[2,3-diklorfenyl]urea ble fremstilt ut fra 7-amino-4-cyanobenzotriazol (95 mg, 0,60 mmol) i henhold til fremgangsmåten ifølge Generell metode B. Produktet ble renset ved kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (EtOAc/heksan (2 ekv./3 ekv.)). (410 mg, 68%). 'H-NMR (CD3COCD3): 8 10,85 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,31 (t, 1H).
Eksempel 7
Fremstilling av N-( 2- bromfenvl)- N'-( 4- cvano- l H- benzotriazol- 7- yr) urea
a) En oppløsning av 2-brom-5-nitroanilin (5,0 g, 23 mmol) i dimetylforrnamid (100 ml) og pyridin (20 ml) ble omrørt med kobber(I)cyanid (2,05 g, 64 mmol).
Blandingen ble deretter oppvarmet til 160° C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom celitt, og celitten ble vasket med etylacetat. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silika-gel (25% EtOAc / heksan) ga det ønskede produkt (2,64 g, 70%).1 H-NMR (CD3COCD3): 5 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 6,25 (bs, 2H).
b) Fremstilling av 2-cyano-5-nitro-fenylenediamin
Til en oppløsning av 2-cyano-5-nitroanilin (435 mg, 2,67mmol) i dimetyl-ulfoksid (25 ml) ble det tilsatt tetrametylhydrazinjodid (534 mg, 2,67 mmol) og natrium-t-pentoksid (880 mg, 8,01 mmol). Blandingen ble omrørt ved rom-emperatur i 12 timer, og reaksjonen ble stoppet med 10% HC1. Utfelte faststoffer ble filtrert fra, og den gjenværende løsning ble ekstrahert med etylacetat, oppløsningsmidlet ble avdampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (25% EtOAc / heksan) ga det ønskede produkt (254 mg, 53 %). 'H-NMR (CD3COCD3): 5 7,49 (d, 1H), 7,03 (bs, 2H), 6,80 (d, 1H), 5,78 (bs, 2H).
c) Fremstilling av 4-cyano-7-nitrobenzotriazol
En oppløsning av 2-cyano-5-nitro-fenylendiamin (120 mg, 0,67 mmol) i
eddiksyre (20 ml) ble omrørt med natriumnitritt (50 mg, 0,72 mmol). Blandingen ble deretter oppvarmet til 60° C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, oppløsningsmidlene ble inndampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (50% EtOAc / heksan) ga det ønskede produkt (120 mg, 95 %). 'H-NMR (CD3COCD3): 8 8,70 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
d) Fremstilling av 4-cyano-7-aminobenzotriazol
Til en oppløsning av 4-cyano-7-nitrobenzotriazol (120 mg, 0,63 mmol) i
metanol (250 ml) ble det tilsatt 10% Pd/C (1,0 g). Blandingen ble gjennomblåst med argon, deretter ble hydrogen boblet gjennom løsningen i 10 min., og en hydrogen-tmosfære ble opprettholdt ved ballongtrykk i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble gjennomblåst med argon, 10% Pd/C (1,0 g) ble tilsatt i tillegg, og en hydrogen-tmosfære ble opprettholdt ved ballongtrykk i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og celitten ble vasket med metanol. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (5% MeOH / CH2CI2) ga det ønskede produkt (95 mg, 94%). 'H-NMR (CD3OD): 5 7,58 (d, 1H), 6,53 (d, 1H).
e) Fremstilling av N-[4-cyano-[l,4]-benzotriazol-7yl]-N,-[2-bromfenyl]urea
N-[5-cyano-2-benzotriazol]-Nl<->[2-bromfenyl]urea ble fremstilt ut fra
7-amino-4-cyanobenzotriazol (95 mg, 0,60 mmol) i henhold til fremgangsmåten ifølge Generell metode B. Produktet ble renset ved kromatografi av det resulterende faststoff på silikagel (EtOAc/heksan (2 ekv. / 3 ekv.)). (410 mg, 68%). 'H-NMR (CD3S02CD3): 8 10,83 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,06 (t, 1H).
Ved anvendelse av fremgangsmåter analoge til dem som er angitt ovenfor eller i skjemaene, kan følgende forbindelser syntetiseres: Eksempel 8: N-(2H,4H-3,2,4-benzotiadia-3,3-dioksid)-N'-(2-bromfenyl)urea. <1>H-NMR (DMSO-^6) S 10,96 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=l 1,50Hz), 7,63 (d, 1H, J=ll,50Hz), 7,35 (t, 1H), 7,18 (d, 1H, J=ll,50), 7,01 (t, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,60 (d, 1H, .Hl 1,50)
Eksempel 9: N-(5-cyano-4-N-metyl-benzimidazolin-3-tion)-N'-(2,3-diklor-fenyl)urea. <i>H-NMR (DMSO-<*6) 8 11,20 (s 1H), 9,52 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,15 (m,2H), 7,61 (d, 1H, J=13,25Hz), 7,45 (d, 1H, J=13,25Hz), 7,37 (m, 2H), 3,94 (d, 3H)
Eksempel 10: N-(5-cyano-benzimidazolin-3-tion)-N-(2 bromfenyl)urea. 1 H-NMR (DMSO-rf6) S 11,57 (s 1H), 10,43 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J=13,25Hz), 7,68 (d, 1H, J=13,25Hz), 7,54 (d, 1H, J=13,25), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,07 (t, 1H)
Eksempel 11: N-(5-cyano-4-N-metyl-benzimidazolin-3-tion)-N-(2 bromfenyl)urea.
1 H-NMR (DMSO-4)5 11,25 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,31(s, 1H), 8,09 (d, 1H, J=13,25), 7,67 (d, 1H, J=13,25Hz), 7,61 (d, 1H, J=13,25Hz), 7,50 (d, 1H, J=13,25), 7,39 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 3,94 (s, 3H)
Eksempel 12: N-(4-Cyano-2-okso-3-metylbenzimidazol-7-yl)-N'-(2,3-diklorfenyl)-urea. 1 H-NMR (DMSO-^) 6 10,94 (s 1H), 9,46 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,40-7,31 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J=13,25Hz), 3,55 (s, 3H)
Eksempel 13: N-(4-C<y>ano-2-okso-2,3-dihydrobenzimidazol-7-yl)-N<1->(2-bromfenyl)urea. <i>H-NMR (DMSO-^) 5 11,86 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J=13,25Hz), 8,1 l(d, 1H, J=13,25Hz), 7,85 (t, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,50 (t, 1H)
Eksempel 14: N-(4-Cyano-2-trifluormetyl-7-benzimidazolyl)-N'-(2-bromfenyl)urea 1 H-NMR (DMSO-^6) S 10,30 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J=13,25Hz), 7,66 (d, 1H, J=13,25Hz), 7,49 (t, 1H), 7,07 (t, 1H)
Eksempel 15: N-(4-Cyano-7-benzimidazolyl)-N'-(2,3-diklorfenyl)urea 1 H-NMR (DMSO-45) 8 10,45 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,68 (d, 1H, J=13,25Hz), 7,85 (t, 1H), 7,37 (m, 2H)
Eksempel 16: N-(4-Cyano-7-benzimidazolyl)-N'-(2-bromfenyl)urea. 1 H-NMR (Aceton-d6) 8 11,81 (Ps, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,06 (t, 1H)
Eksempel 17: N-(5-cyano-benzimidazolin-3-tion)-N'-(2,3-diklorfenyl)urea. ^H-NMR (DMSO-tø 5 11,54 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,54 (d, 1H, J=13,25Hz), 7,40-7,30 (t, m, 3H)
Eksempel 18: N-(5-cyano-N-cyano-2-guanidin)-N'-(2-bromfenyl)urea. 1 H-NMR (DMSO-</6) 5 11,84 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J=13,25Hz), 7,66 (d, 1H, J=13,25Hz), 7,50 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,06 (t, 1H)
Eksempel 19: N-(4-Cyano-2-okso-3-metylbenzimidazol-7-yl)-N'-(2-bromfenyl)urea, alternativt kalt: N-4-(7-Cyano-l -metylbenzimidazolin-2-on)-N'-(2-bromfenyl)urea. 1 H-NMR (DMSO-ctø) 8 10,89 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=13,25), 7,76 (d, 1H, J=13,25Hz), 7,45-7,32 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J=13,25), 7,03 (t, 1H),3,57 (st 3H).
BEHANDLINGSMETODE
Forbindelsene med formel (I) og/eller formel (II) eller farmasøytisk godtagbare salter derav kan anvendes ved fremstilling av et medikament for profylaktisk eller terapeutisk behandling av hvilken som helst sykdomstilstand hos et menneske eller annet pattedyr, som forverres eller forårsakes av for høy eller uregulert IL-8-cytokin-dannelse av et slikt pattedyrs celler, så som, men ikke begrenset til, monocytter og/eller makrofager, eller andre kjemokiner som bindes til IL-8 a- eller 0-reseptoren, også omtalt som type I- eller type II-reseptoren.
For formål i det foreliggende vil betegnelsen "forbindelser med formel (I)" eller "formel (I)" også angi "forbindelser med formel (II)" eller "formel (II)" dersom ikke annet er angitt.
Forbindelsene med formel (I) administreres i en mengde som er tilstrekkelig til å hemme cytokin-funksjon, spesielt IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 eller ENA-78, slik at de biologisk reguleres ned til normale nivåer av fysiologisk funksjon, eller i noen tilfeller til subnormale nivåer, for lindring av sykdoms-tilstanden. Unormale nivåer av for eksempel IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 eller ENA-78 utgjør: (i) nivåer av fritt IL-8 på mer enn eller lik 1 pikogram pr. ml; (ii) hvilket som helst celle-tilknyttet IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 eller ENA-78 over normale fysiologiske nivåer; eller (iii) tilstedeværelse av IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 eller ENA-78 over basalnivåer i celler eller vev hvor henholdsvis IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 eller ENA-78 dannes.
Det er mange sykdomstilstander hvor for høy eller uregulert IL-8-dannelse inngår ved forverring og/eller forårsaking av sykdommen. Kjemokin-medierte sykdommer innbefatter psoriasis, atopisk dermatitt, artritt, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, sjokklunge (ARDS), inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, slag, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gramnegativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, hjerte- og nyre-reperfusjonsskade, glomerulonefritt, trombose, transplantat-mot-vert-reaksjon, Alzheimers sykdom, homotransplantat-forkastelser, malaria, restenose, angiogenese eller uønsket frigjøring av hematopoietiske stamceller.
Disse sykdommer er hovedsakelig karakterisert ved massiv nøytrofil infiltrasjon, T-celle-infiltrasjon eller neovaskulær vekst, og er forbundet med øket IL-8-, GROa-, GROP-, GROy- eller NAP-2-dannelse, som er ansvarlig for kjemotakse av nøytrofile celler til det inflammatoriske sted eller retningsveksten av endotelceller. I motsetning til andre inflammatoriske cytokiner (IL-1, TNF og IL-6), har IL-8, GROa, GROp, GROy eller NAP-2 den unike egenskap at de befordrer nøytrofil kjemotakse, enzymfrigjøring innbefattende, men ikke begrenset til, elastasefirgjøring så vel som superoksid-dannelse og -aktivering. a-Kjemokinene, men spesielt GROa, GROP, GROy eller NAP-2, som virker via IL-8 type I eller II-reseptoren, kan befordre neovaskularisering av tumorer ved at de befordrer retningsveksten av endotelceller. Hemning av IL-8-bevirket kjemotakse eller aktivering vil derfor føre til en direkte reduksjon i nøytrofil-infiltrering.
Nyere bevismateriale innbefatter også kjemokiners rolle ved behandling av HIV-infeksjoner, Littleman et al., Nature 381, s. 661 (1996) og Koup et al., Nature 381, s. 667 (1996).
CNS-skader som definert i det foreliggende innbefatter både åpen eller inntrengende hodeskade, så som ved kirurgi, og en lukket hodeskade, så som en skade i hoderegionen. Innbefattet i denne definisjon er dessuten iskemisk slag, spesielt i hjerneområdet.
Iskemisk slag kan defineres som en nevrologisk fokallidelse som er et resultat av utilstrekkelig blodtilførsel til et spesielt hjemeområde, vanligvis som en følge av en embolus, tromber eller lokal ateromatøs tilstopping av blodkaret. Inflammatoriske cytokiners rolle ved dette er kommet frem, og foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en metode for potensiell behandling av disse skader. Forholdsvis lite behandling av en akutt skade så som disse har vært tilgjengelig.
TNF-a er et cytokin med pro-inflammatoriske virkninger, innbefattende endotel-leukocyttadhesjonsmolekylekspresjon. Leukocytter infiltreres i iskemiske hjerneskader, og følgelig vil forbindelser som inhiberer eller reduserer nivåene av TNF, være nyttige for behandling av iskemisk hjerneskade. Se Liu et al., Stoke, vol. 25., nr. 7, s. 1481-88 (1994), hvis beskrivelse er medtatt i det foreliggende som referanse.
Modeller av lukkede hodeskader og behandling med blandede 5-LO/CO-midler er omtalt i Shohami et al., J. of Vaisc & Clinical Physiology and Pharmacology, vol. 3, nr. 2, s. 99-107 (1992), hvis beskrivelse er medtatt i det foreliggende som referanse. Behandling som reduserte ødemdannelse ble funnet å forbedre funksjonelt utbytte hos de behandlede dyr.
Forbindelsene med formel (I) kan administreres i en mengde som er tilstrekkelig til å inhibere IL-8, som bindes til IL-8 alfa- eller beta-reseptorene, mot å bindes til disse reseptorer, så som bevist ved en reduksjon i nøytrofil kjemotakse og aktivering. Den oppdagelse at forbindelsene med formel (I) er inhibitorer for IL-8-binding er basert på virkningene av forbindelsene med formlene (I) ved in vitro-reseptorbindingsforsøket beskrevet i det foreliggende. Forbindelsene med formel (I) er vist å være inhibitorer for type II-IL-8-reseptorer.
Som anvendt i det foreliggende angir betegnelsen "IL-8-mediert sykdom eller sykdomstilstand" hvilken som helst og alle sykdomstilstander hvor IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 eller ENA-78 spiller en rolle, enten ved dannelse av IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2 eller ENA-78 selv eller ved at IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 eller ENA-78 forårsaker frigjøring av et annet monokin, så som, men ikke begrenset til, IL-1, IL-6 eller TNF. En sykdomstilstand hvor for eksempel IL-1 er en hovedkomponent, og hvis dannelse eller virkning forverres eller utsondres som svar på IL-8, vil derfor anses som en sykdomstilstand formidlet ved IL-8.
Anvendt i det foreliggende angir betegnelsen "kjemokin-mediert sykdom eller sykdomstilstand" hvilken som helst og alle sykdomstilstander hvor et kjemokin som bindes til en IL-8 a- eller p-reseptor, spiller en rolle, så som, men ikke begrenset til, IL-8, GROa, GROP, GROy, NAP-2 eller ENA-78. Dette vil innbefatte en sykdomstilstand hvor IL-8 spiller en rolle, enten ved dannelse av IL-8 selv eller ved at IL-8 bevirker frigjøring av et annet monokin, så som, men ikke begrenset til IL-1, IL-6 eller TNF. En sykdomstilstand hvor for eksempel IL-1 er en hovedkomponent, og hvis dannelse eller virkning forverres eller utsondres som svar på IL-8, vil derfor anses som en sykdomstilstand mediert av IL-8.
Anvendt i det foreliggende gjelder «cytokin» hvilket som helst utsondret polypeptid som påvirker funksjonene hos celler, og som er et molekyl som modulerer vekselvirkninger mellom celler ved immunrespons, inflammatorisk eller hematopoietisk respons. Et cytokin innbefatter, men er ikke begrenset til, monokiner og lymfokiner, uansett hvilke celler som danner dem. Et monokin omtales for eksempel generelt som å fremstilles og utsondres av en mononukleær celle så som en makrofag og/eller monocytt. Mange andre celler danner imidlertid også monokiner, så som naturlige dreperceller, fibroblaster, basofile celler, nøytrofile celler, endotelceller, hjeme-astrocytter, benmarg-stromaceller, epidermal-keratino-cytter og B-lymfocytter. Lymfokiner omtales generelt som å dannes av lymfocytt-celler. Eksempler på cytokiner innbefatter, men er ikke begrenset til, Interleukin-1
(IL-1), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), Tumornekrosefaktor-alfa (TNF-a) og Tumornekrosefaktor-beta (TNF-fi).
Anvendt i det foreliggende angir betegnelsen ''kjemokin1' hvilket som helst utsondret polypeptid som påvirker funksjonene hos celler og er et molekyl som modulerer vekselvirkningene mellom celler ved en immunrespons, inflammatorisk respons eller hematopoietisk respons, i likhet med betegnelsen «cytokin» ovenfor. Et kjemokin utsondres hovedsakelig gjennom celle-transmembraner og bevirker kjemotakse og aktivering av spesifikke hvite blodceller og leukocytter, nøytrofile celler, monocytter, makrofager, T-celler, B-celler, endotelceller og glattmuskel-celler. Eksempler på kjemokiner innbefatter, men er ikke begrenset til, IL-8, GROa, GROp, GROy, NAP-2, ENA-78, IP-10, MIP-la, MIP-P, PF4 og MCP 1,2 og 3.
For anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav ved terapi, vil den normalt utformes i et farmasøytisk preparat i henhold til farmasøytisk standardpraksis. Denne oppfinnelse angår derfor også et farmasøytisk preparat omfattende en effektiv, ikke-toksisk mengde av en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk godtagbar bærer eller fortynningsmiddel.
Forbindelser med formel (I), farmasøytisk godtagbare salter derav og farmasøytiske preparater innbefattende disse kan hensiktsmessig administreres ved hjelp av hvilken som helst av de metoder som vanligvis anvendes for legemiddel-administrering, for eksempel oralt, topisk, parenteralt eller ved inhalering. Forbindelsene med formel (I) kan administreres i vanlige doseringsformer fremstilt ved blanding av en forbindelse med formel (I) med farmasøytiske standardbærere i henhold til vanlige metoder. Forbindelsene med formel (I) kan også administreres i vanlige doseringer i kombinasjon med en kjent, andre terapeutisk aktiv forbindelse. Disse metoder kan innbefatter blanding, granulering og komprimering eller opp-løsing av bestanddelene som hensiktsmessig for det ønskede preparat. Man vil forstå at formen og karakteren av den farmasøytisk godtagbare bærer eller fortynningsmiddel dikteres av mengden av aktiv bestanddel som den skal kombineres med, administreringsmåten og andre velkjente variabler. Bæreren (bærerne) må være «godtagbare» i den betydning at de er forenlige med de andre bestanddeler i preparatet og ikke uheldige for mottakeren.
Den anvendte farmasøytiske bærer kan for eksempel enten være et faststoff eller en væske. Eksempler på faste bærere er laktose, albajord, sakkarose, talk,
gelatin, agar, pektin, akasie, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende. Eksempler på flytende bærere er sirup, jordnøttolje, olivenolje, vann og lignende. Likeledes kan bæreren eller fortynningsmidlet innbefatte tidsforsinkel-sesmateriale som er velkjent på omådet, så som glycerolmonostearat eller glyceryldistearat alene eller med en voks.
Det kan anvendes mange forskjellige farmasøytiske fonner. Hvis det således anvendes en fast bærer, kan preparatet dannes til tabletter, anbringes i en hard gelatinkapsel, i pulver- eller pelletform eller i form av en pastill eller tablett. Mengden av fast bærer vil variere sterkt, men vil fortrinnsvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Ved anvendelse av en flytende bærer vil preparatet være i form av en sirup, emulsjon, myk gelatinkapsel, steril injiserbar væske så som en ampulle eller en ikke-vandig flytende suspensjon.
Forbindelser med formel (I) kan administreres topisk, det vil si ved ikke-systemisk administrering. Dette innbefatter påføring av en forbindelse med formel (I) utvortes på epidermis eller kinnhulen og inndrypping av en slik forbindelse i øret, øyet og nesen, slik at forbindelsen ikke i kommer inn i blodstrømmen i noen betydelig grad. I motsetning til dette angir systemisk administrering oral, intravenøs, intraperitoneal og intramuskulær administrering.
Preparater som er egnet for topisk administrering, innbefatter flytende eller halvflytende preparater egnet for gjennomtrenging gjennom huden til inflamma-sjonsstedet, så som linimenter, lotioner, kremer, salver eller pastaer, og dråper som er egnet for administrering til øyet, øret eller nesen. Den aktive bestanddel kan for topisk administrering omfatte fra 0,001 til 10 vekt%, for eksempel fra 1 til 2 vekt%, basert på preparatet. Den kan imidlertid omfatte så mye som 10 vekt%, men vil fortrinnsvis omfatte mindre enn 5 vekt%, mer foretrukket fra 0,1 til 1 vekt%, basert på preparatet.
Lotioner innbefatter slike som er egnet for påføring på huden eller i øyet. En øyelotion kan omfatte en steril vandig løsning som eventuelt inneholder et baktericid, og kan fremstilles ved hjelp av metoder i likhet med metodene for fremstilling av dråper. Lotioner eller linimenter for påføring på huden kan også innbefatte et middel for fremskyndelse av tørking og for avkjøling av huden, så som en alkohol eller aceton, og/eller et fuktighetsmiddel så som glycerol eller en olje så som ricinusolje eller arakisolje.
Kremer, salver eller pastaer er halvfaste preparater av den aktive bestanddel for utvortes påføring. De kan være laget ved blanding av den aktive bestanddel i findelt eller pulverform, alene eller i løsning eller suspensjon i et vandig eller ikke-vandig fluid, ved hjelp av egnet maskineri, med en fett- eller ikkefett-basis. Basisen kan omfatte hydrokarboner så som hard, myk eller flytende paraffin, glycerol, bivoks, en metallsåpe; et plantelim; en olje av naturlig opprinnelse så som mandel-olje, maisolje arakisolje, ricinusolje eller olivenolje; ullfett eller dets derivater eller en fettsyre så som stearinsyre eller oljesyre sammen med en alkohol så som propylenglykol eller en makro-gel. Preparatet kan innbefatte hvilket som helst egnet overflateaktivt middel så som et anionisk, kanonisk eller ikke-ionisk overflateaktivt middel så som en sorbitanester eller et polyoksyetylen-derivat derav. Suspenderings-midler så som naturlige gummiarter, cellulosederivater eller uorganiske materialer så som kiselholdige silika-arter, og andre bestanddeler så som lanolin, kan også innarbeides.
Dråper kan omfatte sterile vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner, og kan fremstilles ved oppløsing av den aktive bestanddel i en egnet vandig løsning av et baktericid og/eller fungicid middel og/eller hvilket som helst annet egnet konserveringsmiddel, og fortrinnsvis innbefattende et overflateaktivt middel. Den resulterende løsning kan så klares ved filtrering og overføres til en egnet beholder som deretter forsegles og steriliseres ved autoklavering eller opprettholdelse ved 98-100°C i 14 time. Alternativt kan løsningen steriliseres ved filtrering og overføres til beholderen ved hjelp av en aseptisk teknikk. Eksempler på baktericide og fungicide midler egnet for innarbeidelse i dråpene er fenyl-kvikk-sølv(II)nitrat eller -acetat (0,002%), benzalkoniumklorid (0,01%) og klorheksidin-acetat (0,01%). Egnede oppløsningsmidler for fremstilling av en oljeaktig løsning innbefatter glycerol, fortynnet alkohol og propylenglykol.
Forbindelser med formel (I) kan administreres parenteralt, det vil si ved intravenøs, intramuskulær, subkutan, intranasal, intrarektal, intravaginal eller intraperitoneal administrering. De subkutane og intramuskulære fonner for parenteral administrering er generelt foretrukket. Passende doseringsformer for slik administrering kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle metoder. Forbindelser med formel (I) kan også administreres ved inhalering, det vil si ved intranasal og oral inhalerings-administrering. Passende doseringsformer for slik administrering, så som et aerosol-preparat eller en målt-dose-inhalator, kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle teknikker.
For alle anvendelsesmetoder beskrevet i det foreliggende for forbindelsene med formel (I) vil daglige orale doseringskurer fortrinnsvis være fra omtrent 0,01 til omtrent 80 mg pr. kg total kroppsvekt. Daglig parenteral doseringskur fra omtrent 0,001 til omtrent 80 mg pr. kg total kroppsvekt. En daglig topisk doseringskur vil fortrinnsvis være fra 0,1 mg til 150 mg, administrert fra én til fire, fortrinnsvis to eller tre ganger daglig. En daglig inhalerings-doseringskur vil fortrinnsvis være fra omtrent 0,01 mg/kg til omtrent 1 mg/kg pr. dag. Fagfolk på området vil også forstå at den optimale mengde og mellomrom mellom individuelle doser av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav vil bestemmes ved beskaffenheten og omfanget av tilstanden som behandles, administreirngsformen, -måten og -stedet og den spesielle pasient som behandles, og at slike optima kan bestemmes ved hjelp av konvensjonelle metoder. Det vil også forstås av fagfolk på området at man kan få kjennskap til det optimale behandlingsforløp, dvs. antallet doser av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav gitt pr. dag for et definert antall dager, ved anvendelse av konvensjonelle behandlingsforløps-bestemmelsestester.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet med henvisning til følgende biologiske eksempler.
BIOLOGISKE EKSEMPLER
IL-8- og Gro-a-kjemokin-hemningseffektene hos forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse bestemmes ved følgende in v/frø-forsøk:
Reseptorbindingsforsøk:
[125n iL_<g> (humant rekombinant) anskaffes fra Amersham Corp., Arlington Heights, IL, med spesifikk aktivitet 2000 Ci/mmol. Gro-a anskaffes fra NEN- New England Nuclear. Alle andre kjemikalier er av analytisk kvalitet. Høye nivåer av rekombinant human IL-8-type a- og P-reseptorer ble individuelt uttrykt i ovarie-celler fra kinesisk hamster, som beskrevet tidligere (Holmes et al., Science, 1991, 253, 1278). Ovariemembranene fra kinesisk hamster ble homogenisert i henhold til en tidligere beskrevet protokoll (Haour et al., J Biol Chem., 249 s. 2195-2205
(1974)), bortsett fra at homogeniseringsbufferen ble forandret til 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgS04,0,5 mM EDTA (etylendiamintetraeddiksyre), 1 m MPMSF (ot-toluen-sulfonylfluorid), 0,5 mg/l Leupeptin, pH 7,5. Membranprotein-konsentrasjonen ble bestemt ved anvendelse av Pierce Co. mikro-forsøkssett ved anvendelse av bovint serumalbumin som standard. Alle forsøk ble utført i et 96-brønns mikroplateformat. Hver reaksjonsblanding inneholdt 125i_iL_<g> (0,25 nM) eller I25T_Qro_a Qg øs5 fig/ml IL-8Rct- eller 1,0 ug/ml IL-8RP-membraner i 20 mM Bis-Trispropan og 0,4 mM Tris-HCl buffere, pH 8,0, inneholdende 1,2 mM MgS04,0,1 mM EDTA, 25 mM NaCl og 0,03% CHAPS. I tillegg ble det aktuelle medikament eller forbindelse, som var blitt for-oppløst i DMSO, tilsatt under oppnåelse av en sluttkonsentrasjon på mellom 0,01 nM og 100 uM. Forsøket ble igangsatt ved tilsetting av 125i_il_8 Etter 1 time ved romtemperatur ble platen høstet ved anvendelse av en 96-brønns høsteinnretning av typen Tomtec, på en glassfiber-filtermatte blokkert med 1% polyetylenimin/0,5% BSA og vasket 3 ganger med 25 mM NaCl, 10 mM Tris-HCl, 1 mM MgS04,0,5 mM EDTA, 0,03 % CHAPS, pH 7,4. Filteret ble deretter tørket og tellet på Betaplate-væskescintilla-sjonstelleren. Rekombinant IL-8 Ra-, eller Type I-, reseptoren er også omtalt i det foreliggende som den ikke-tillatte reseptor, og rekombinant IL-8 Rp-, eller Type II-, reseptoren er omtalt som den tillatte reseptor. Representative forbindelser med formel (I) og (II), Eksempler 1-11 og 13-19 i det foreliggende viste positiv hemmende aktivitet ved < 30 umg i dette forsøket. Forbindelsen ifølge eksempel 12 viste ikke aktivitet ved <30 umg i dette forsøket, sannsynligvis på grunn av oppløselighetsproblemer.
Kjemotakseforsøk:
De hemmende egenskaper in vitro hos disse forbindelser bestemmes i nøytrofil-kjemotakse-forsøket som beskrevet i Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1, Enhet 6,12,3, hvis beskrivelse er medtatt i sin helhet i det foreliggende som referanse. Nøytrofile celler isoleres fra humant blod som beskrevet i Current Protocols in Immunology, vol. I, Suppl 1 Enhet 7,23,1, hvis beskrivelse er medtatt i sin helhet i det foreliggende som referanse. Kjemoattraktorene IL-8, GRO-a, GRO-P, GRO-y og NAP-2 anbringes i bunnkammeret i et 48-multi-brønnskammer (Neuro Probe, Cabin John, MD) i en konsentrasjon på mellom 0,1 og 100 nM. De to kamre atskilles med et 5 um polykarbonatfilter. Når forbindelser ifølge denne oppfinnelse testes, blir de blandet med cellene (0,001 - 1000 nM) like før tilsettingen av cellene til det øvre kammer. Inkubering får foregå i omtrent 45-90 min. ved omtrent 37°C i en fuktig inkubator med 5% CC*2. Ved slutten av inkuberingstidsrommet fjernes polykarbonat-membranen og toppsiden vaskes, og membranen blir deretter merket ved anvendelse av Diff Quick-merkeprotokollen (Baxter Products, McGaw Park, IL, USA). Celler som er tiltrukket til kjemokinet ved kjemotakse, telles visuelt ved anvendelse av et mikroskop. Vanligvis telles fire felter for hver prøve, og det beregnes gjennomsnitt av disse tall, hvorved man får det gjennomsnittlige antall celler som har vandret. Hver prøve testes in triplo, og hver forbindelse gjentas minst 4 ganger.Til visse celler (positive kontrollceller) tilsettes ingen forbindelse; disse celler representerer den maksimale kjemotaktiske respons hos cellene. I det tilfelle hvor en negativ kontroll (ustimulert) er ønskelig, tilsettes intet kjemokin til bunnkammret. Forskjellen mellom den positive kontroll og den negative kontroll representerer cellenes kjemotaktiske aktivitet.
Elastasefrigjøringsforsøk:
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse testes med hensyn til sin evne til forhindring av elastasefirgjøring fra humane nøytrofile celler. Nøytrofile celler isoleres fra humant blod som beskrevet i Current Protocols in Immunology vol. I, Suppl 1 enhet 7,23,1. PMN 0,88 x 10<6> celler suspendert i Ringers løsning (NaCl 118, KC14,56, NaHC03 25, KH2P04 1,03, glukose 11,1, HEPES 5 mM, pH 7,4) anbringes i hver brønn i en 96-brønnsplate i et volum på 50 jul. Til denne plate tilsettes testforbindelsen (0,001 - 1000 nM) i et volum pÅ 50 ul, Cytochalasin B i et volum på 50 ul (20 ug/ml) og Ringers buffer i et volum på 50 ul. Disse celler får oppvarmes (37°C, 5% C02,95% RH) i 5 min før IL-8, GROa, GROfJ, GROy eller NAP-2 tilsettes i en endelig konsentrasjon på 0,01 - 1000 nM. Reaksjonen får foregå i 45 min. før 96-brønnsplaten sentrifugeres (800 xg 5 min.), og 100 ul av super-natanten fjernes. Denne supernatant tilsettes til en annen 96-brønnsplate, fulgt av et kunstig elastasesubstrat (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Nova Biochem, La Jolla, CA) til en endelig konsentrasjon på 6 jig/ml oppløst i fosfatbufret saltvann. Platen anbringes umiddelbart deretter i en 96-brønnsplate-fluorescens-leser (Cytofluor 2350, Millipore, Bedford, MA) og data oppsamles med 3 minutters mellomrom i henhold til metoden ifølge Nakajima et al J. Biol Chem 254 4027 (1979). Mengden av elastase frigjort fra PMN beregnes ved måling av hastigheten av MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC-nedbrytning.
TNF-a i traumatisk hjerneskadeforsøk
Dette forsøk tilveiebringer undersøkelse av ekspresjonen av tumornekrosefaktor mRNA i spesifikke hjerneregioner som følger eksperimentelt bevirket traumatisk lateral fluidperkusjons-hjerneskade (TBI) hos rotter. Voksne rotter av typen Sprague-Dawley (n=42) ble bedøvet med natriumpentobarbital (60 mg/kg i.p.) og underkastet lateral fluidperkusjons-hjerneskade i moderat grad (2,4 atm.) sentrert over venstre temporaparietale cortex (n=18), eller «narre»-behandling (anestesi og kirurgi uten skade, n=18). Dyrene avlives ved halskutting 1, 6 og 24 timer etter skade-påføring, hjernene fjernes og det tillages vevsprøver av venstre (skadede) parietal-cortex (LC), tilsvarende område i den kontralaterale høyre cortex (RC), cortex som grenser opp til skadet parietal-cortex (LA), tilsvarende tilstøtende område i den høyre cortex (RA), venstre hippocampus (LH) og høyre hippocampus (RH). Total-RNA isoleres, og Northern blot-hybirdisering utføres og kvantifiseres i forhold til en TNF-a-positiv kontroll-RNA (makrofag = 100%). En markert økning i TNF-a-mRNA-ekspresjonen observeres i LH (104 ± 17% av positiv kontroll, p < 0,05 sammenliknet med narrebehandlede), LC (105 ± 21%, p< 0,05) og LA (69 ± 8%), p < 0,01) i den traumatiserte hemisfære 1 time etter skaden. En øket TNF-a-mRNA-ekspresjon observeres også i LH (46 ± 8%, p < 0,05) LC (30 ± 3%, p < 0,01) og LA (32 ± 3%, p < 0,01) etter 6 timer, som oppløses 24 timer etter skaden. I den kontralaterale hemisfære økes ekspresjonen av TNF-a-mRNA i RH (46 ± 2%, p < 0,01), RC (4 ± 3%) og RA (22 ± 8%) etter 1 time og i RH (28 ± 11%), RC (7 ± 5%) og RA (26 ± 6%, p < 0,05) etter 6 timer, men ikke 24 timer etter skadepåføring. I narrebehandlede dyr (kirurgi uten skade) eller ubehandlede dyr observeres ingen tilsvarende forandringer i ekspresjonen av TNF-a-mRNA i noen av de 6 hjerneområder i noen hemisfære på noe tidspunkt. Disse resultater viser at etter parasagittal fluidperkusjons-hjerneskade forandres den midlertidige ekspresjon av TNF-a-mRNA i spesifikke hjerneområder, innbefattende områdene i den ikke-traumatiserte hemisfære. Siden TNF-a kan indusere nervevekst-faktor (NGF) og stimulere frigjøringen av andre cytokiner fra aktiverte astrocytter, spiller denne post-traumatiske forandring i gen-ekspresjon av TNF-a en viktig rolle både når det gjelder den akutte og regenerative respons overfor CNS-traume.
CNS-skademodell for IL-P-mRNA
Dette forsøk karakteriserer den regionale ekspresjon av interleukin-113 (IL-lfi)-mRNA i spesifikke hjerneområder etter eksperimentell lateral traumatisk fluidperkusjons-hjerneskade (TBI) hos rotter. Voksne rotter av typen Sprague-Dawley (n=42) bedøves med natriumpentobarbital (60 mg/kg i.p.) og underkastes lateral fluidperkusjons-hjerneskade i moderat grad (2,4 atm.) sentrert over venstre temporaparietale cortex (n=18), eller «narre»-behandling (anestesi og kirurgi uten skade, n=18). Dyrene avlives 1,6 og 24 timer etter skadepåføring, hjernene fjernes og vevsprøver av venstre (skadede) parietal-cortex (LC), tilsvarende område i den kontralaterale høyre cortex (RC), cortex som grenser opp til skadet parietal-cortex (LA), tilsvarende tilstøtende område i den høyre cortex (RA), venstre hippocampus (LH) og høyre hippocampus (RH) tillages. Total-RNA isoleres og Northern blot-hybridisering utføres, og mengden av IL-lp-mRNA fra hjernevev presenteres som prosent relativ radioaktivitet hos IL-lBp-positiv makrofag-RNA, som ble påsatt på samme gel. 1 time etter hjerneskade-påføring observeres en markert og betydelig økning i ekspresjonen av IL-ip-mRNA i LC (20,0 ± 0,7% av positiv kontroll, n= 6, p < 0,05 sammenliknet med narre-dyr), LH (24,5 ± 0,9%, p < 0,05) og LA (21,5 ± 3,1%, p < 0,05) i den skadede hemisfære, som forble forhøyet inntil 6 timer etter skadepåføring i LC (4,0 ± 0,4%, n=6, p < 0,05) og LH (5,0 ± 1,3%, p < 0,05). I narrebehandlede eller ubehandlede dyr observeres ingen ekspresjon av IL-ip-mRNA i noen av de respektive hjerneområder. Disse resultater tyder på at etter TBI stimuleres den midlertidige ekspresjon av IL-lp-mRNA regionalt i spesifikke hjerneområder. Disse regionale forandringer i cytokiner, så som IL-ip, spiller en rolle i den post-traumatiske tilstand.
Alle publikasjoner, innbefattende, men ikke begrenset til, patenter og patent-søknader, angitt i denne beskrivelse er medtatt i det foreliggende som referanse som om hver individuell publikasjon var spesifikt og individuelt angitt å være medtatt som referanse i det foreliggende som om den var fullstendig beskrevet.

Claims (6)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen: hvor Z er eventuelt med halogen substituert fenyl; X er C(Xi)2, C(O), C(S), S(0)2; Xi uavhengig er hydrogen eller med halogen substituert C]-C6alkyl; Ri uavhengig er valgt blant hydrogen; halogen eller cyano; m er et helt tall med verdi 1-3; Rjg er hydrogen eller Ci-Cgalkyl; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er halogen, cyano, X er C(O) eller C(S).
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: N-4-(benzimidazolin-2-on-N'-(2'-bromfenyI)urea; N-4-(lH,3H-2,l,3-benzotiazol-2,2-dioksid)-N,-(2-bromfenyl)urea; N-4-(7-cyano-l-N-metyl-benzimidazolin-2-tion)-N'-(2,3-diklorfenyI)urea; N-4-(7-cyano-benzimidazolin-2-tion)-N'-(2 bromfenyl)urea; N-4-(7-cyano-l -metyl-benzimidazolin-2-tion)-N'-(2 bromfenyl)urea; N-(4-cyano-2-okso-3-metylbenzimidazol-7-yl)-N,-(2-bromfenyl)urea N-4-(7-cyano-benzimidazolin-2-on)-N<1->(2-bromfenyl)urea; N-4-(7-cyano-benzimidazolin-2-tion)-N'-(2,3-diklorfenyl)urea; N-4-(7-cyano-benzimidazolin-2-imin)-N'-(2-bromfenyl)urea; eller et farmasøytisk godtagbart salt derav.
4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse, ifølge krav 1, samt en farmasøytisk godtagbar bærer eller fortynningsmiddel.
5. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en kjemokin-mediert sykdom hos et pattedyr med behov for dette.
6. Anvendelse ifølge krav 5 idet det fremstilte farmasøytiske preparat anvendes for behandling av en kjemokin-mediert sykdom valgt blant psoriasis, atopisk dermatitt, astma, kronisk obstruktiv lungesykdom, sjokklunge (ARDS), artritt, inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gramnegativ sepsis, toksisk sjokksyndrom, slag, hjerte- og nyre-reperfusjonsskade, glomerulonefritt, trombose, Alzheimers sykdom, transplantat-mot-vert-reaksjon eller homotransplantatforkastelser.
NO19993586A 1997-01-23 1999-07-22 IL-8-reseptor-antagonister, anvendelse derav samt farmasöytiske preparater NO313961B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3599197P 1997-01-23 1997-01-23
US4282997P 1997-04-08 1997-04-08
PCT/US1998/001291 WO1998032439A1 (en) 1997-01-23 1998-01-23 Il-8 receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993586D0 NO993586D0 (no) 1999-07-22
NO993586L NO993586L (no) 1999-09-21
NO313961B1 true NO313961B1 (no) 2003-01-06

Family

ID=26712688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993586A NO313961B1 (no) 1997-01-23 1999-07-22 IL-8-reseptor-antagonister, anvendelse derav samt farmasöytiske preparater

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6300325B1 (no)
EP (1) EP0991406A4 (no)
JP (1) JP2001511130A (no)
KR (1) KR20000070368A (no)
CN (1) CN1217660C (no)
AU (1) AU726858B2 (no)
BR (1) BR9807083A (no)
CA (1) CA2278504A1 (no)
HU (1) HUP0001943A3 (no)
IL (1) IL131004A0 (no)
NO (1) NO313961B1 (no)
NZ (1) NZ336861A (no)
PL (1) PL334756A1 (no)
TR (1) TR199901710T2 (no)
WO (1) WO1998032439A1 (no)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0932405A4 (en) 1996-06-27 2001-10-17 Smithkline Beckman Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
CA2335292A1 (en) * 1998-06-17 1999-12-23 Katherine Lousia Widdowson Il-8 receptor antagonists
DE19842363A1 (de) * 1998-09-16 2000-03-30 Forssmann Wolf Georg Verwendung von Chemokinen zur Stammzellmobilisation und von Chemokin-Antagonisten zur Vermeidung von Tumormetastasierung
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
CO5170514A1 (es) * 1999-05-28 2002-06-27 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de los receptores de la il-8 nistas del receptor de la il-8
CO5190696A1 (es) * 1999-06-16 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de los receptores il-8
DE10038709A1 (de) * 2000-08-09 2002-02-28 Aventis Pharma Gmbh Substituierte und unsubstituierte Benzooxathiazole sowie daraus abgeleitete Verbindungen
US20030204085A1 (en) * 2001-02-02 2003-10-30 Taveras Arthur G. 3, 4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor antagonists
US20040106794A1 (en) * 2001-04-16 2004-06-03 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
US7132445B2 (en) * 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
PT1379246E (pt) 2001-04-18 2009-01-14 Euro Celtique Sa Análogos de nociceptina
CN1599734A (zh) * 2001-10-12 2005-03-23 先灵公司 作为cxc趋化因子受体拮抗剂的3,4－二取代的马来酰亚胺化合物
US6878709B2 (en) * 2002-01-04 2005-04-12 Schering Corporation 3,4-di-substituted pyridazinediones as CXC chemokine receptor antagonists
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
PT1478358E (pt) 2002-02-11 2013-09-11 Bayer Healthcare Llc Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal
US20040053953A1 (en) * 2002-03-18 2004-03-18 Schering Corporation Treatment of chemokine mediated diseases
US7115644B2 (en) * 2002-09-13 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds
PE20040570A1 (es) * 2002-10-09 2004-08-30 Pharmacopeia Drug Discovery Tiadiazoldioxidos y tiadiazoloxidos como ligandos del receptor de cxc- y cc-quimiocina
AR041834A1 (es) * 2002-10-29 2005-06-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de difenilurea sustituido con sulfonamida, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar dicha composicion
JP2007511203A (ja) 2003-05-20 2007-05-10 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション キナーゼ阻害活性を有するジアリール尿素
DE602004010407T2 (de) 2003-07-23 2008-10-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Fluorsubstituierter omega-carboxyaryldiphenylharnstoff zur behandlung und prävention von krankheiten und leiden
US7338968B2 (en) * 2003-12-19 2008-03-04 Schering Corporation Thiadiazoles AS CXC- and CC- chemokine receptor ligands
TW200530231A (en) * 2003-12-22 2005-09-16 Schering Corp Isothiazole dioxides as CXC-and CC-chemokine receptor ligands
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2005113534A2 (en) 2004-05-12 2005-12-01 Schering Corporation Cxcr1 and cxcr2 chemokine antagonists
EP1812008A4 (en) * 2004-10-20 2008-10-29 Smithkline Beecham Corp ANTAGONISTS OF THE IL-8 RECEPTOR
AU2005299771A1 (en) * 2004-10-21 2006-05-04 High Point Pharmaceuticals, Llc Bissulfonamide compounds as agonists of GalR1, compositions, and methods of use
CN101253165A (zh) * 2005-06-29 2008-08-27 先灵公司 作为cxc－化学活素受体配体的二取代的二唑
WO2007005403A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-11 Schering Corporation 5,6-di-substituted oxadiazolopyrazines and thiadiazolopyrazines as cxc-chemokine receptor ligands
US20090093451A1 (en) * 2006-04-21 2009-04-09 Smithkline Beecham Corporation IL-8 Receptor Antagonists
CN101495113A (zh) * 2006-04-21 2009-07-29 史密丝克莱恩比彻姆公司 Il-8受体拮抗剂
CL2007001829A1 (es) * 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.
WO2008005570A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Schering Corporation 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
JP2013502444A (ja) 2009-08-24 2013-01-24 アスセピオン ファーマスーティカル、インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としての５，６−ビシクロヘテロアリール含有尿素化合物
CN111362878B (zh) * 2020-03-18 2023-09-19 湖南复瑞生物医药技术有限责任公司 一种4-氨基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK160941C (da) * 1988-06-28 1991-10-21 Novo Nordisk As Kondenserede 2,3-dihydroxypyraziner, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
WO1997049287A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
JP2000513359A (ja) 1996-06-27 2000-10-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ―８受容体拮抗薬

Also Published As

Publication number Publication date
EP0991406A4 (en) 2000-12-13
EP0991406A1 (en) 2000-04-12
AU726858B2 (en) 2000-11-23
JP2001511130A (ja) 2001-08-07
CN1251038A (zh) 2000-04-19
IL131004A0 (en) 2001-01-28
TR199901710T2 (xx) 1999-09-21
NO993586D0 (no) 1999-07-22
KR20000070368A (ko) 2000-11-25
CN1217660C (zh) 2005-09-07
AU6133998A (en) 1998-08-18
NO993586L (no) 1999-09-21
PL334756A1 (en) 2000-03-13
HUP0001943A2 (hu) 2001-01-29
BR9807083A (pt) 2000-04-18
US6300325B1 (en) 2001-10-09
WO1998032439A1 (en) 1998-07-30
HUP0001943A3 (en) 2002-12-28
CA2278504A1 (en) 1998-07-30
NZ336861A (en) 2001-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313961B1 (no) IL-8-reseptor-antagonister, anvendelse derav samt farmasöytiske preparater
US6218539B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6133319A (en) IL-8 receptor antagonists
US6271261B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US7008962B2 (en) IL-8 receptor antagonists
US6204294B1 (en) IL-8 receptor antagonists
JP2004520412A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
CA2401659A1 (en) Il-8 receptor antagonists
US6166055A (en) Benzoisothiazole compounds useful as IL-8 receptor antagonists
US6566387B1 (en) IL-8 receptor antagonists
MXPA01013005A (es) Antagonistas de receptor de interleucina-8.
EP0971908B1 (en) Il-8 receptor antagonists
US6248785B1 (en) IL-8 receptor antagonists
US6653347B2 (en) IL-8 receptor antagonists
US6436927B1 (en) IL-8 receptor antagonists
EP0915653A1 (en) Il-8 receptor antagonists
US20030032802A1 (en) IL8-receptor antagonists
JP2003501450A (ja) Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
WO2000073282A1 (en) Il-8 receptor antagonists
WO2000069435A1 (en) Il-8 receptor antagonists
MXPA01013287A (es) Antagonistas de receptor de interleucina 8.
CZ257999A3 (cs) Antagonista IL-8 receptoru
CZ257899A3 (cs) Antagonista receptorů interleukinu IL-8

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees