CN1205631A - 氟比洛芬的透皮给药装置 - Google Patents

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Abstract

一种给药装置,包括载体和背衬,背衬包括具有多向弹性的无纺热塑聚合物织物。

Description

氟比洛芬的透皮给药装置
发明背景
本发明涉及给药装置，特别涉及含柔韧背衬的经粘膜给药或透皮给药的装置。
用于本发明的给药装置的设计是为了将有效量治疗的药物传透到患者皮肤用以治愈皮肤刺激和将有效治疗量的药物透过患者皮肤(透皮给药装置)或穿过粘膜(经粘膜给药装置)。本发明特别涉及透皮给药装置，所述的透皮给药装置也可同样用于其它给药装置，特别是经粘膜给药装置。经皮肤和／或粘膜给药可避免肝脏的首过失活作用，胃肠道的不良或不稳定的吸收和被肠胃液所失活。
透皮给药装置通常有载体(如液体、凝胶或固体基质，或压敏粘合剂)，在载体中掺入了待释放的药物。本领域已知的装置包括具有可控制药物释放至皮肤速度的膜的贮库型装置以及包括在基质如压敏粘合剂中含有药物分散体或溶液的装置。然而，皮肤对外来物质进入体内会有巨大的屏障作用。因此，将可增加药物通过皮肤的速度的赋形剂掺入载体常常是理想的或必需的。
通常，不与皮肤或粘膜接触的载体部分被背衬所覆盖。背衬用来保护载体和载体中的组份，包括药物不受环境影响。常常需要背衬有相当高的蒸汽传送速率，因为这可降低装置下皮肤上潮气的堆积，并相应地减少皮肤浸软产生的程度。常常需要令人舒适的背衬，因为坚硬的背衬会导致机械刺激。为了保持长期(如超过一天的时段)被覆盖皮肤的健康性，也需要背衬对氧有相对高的通透性。进一步的是，由于背衬与载体组份，包括药物和任何赋形剂接触，很重要的是背衬对这类组份是稳定的，以便使背衬保持其结构完整性和舒适性。背衬不从载体吸收药物或赋形剂也是很重要的，也需要背衬在相对低温度下可热封到各种其它聚合物基底上。
被发现用于给药装置的背衬包括金属箔、金属化的塑料膜及其单层和多层聚合物膜。这些背衬有时出现的缺陷包括多层膜的脱层；金属箔、金属化的塑料膜和某些聚合物膜的氧不通透性；金属箔、金属化的塑料膜和某些聚合物膜的湿蒸汽传送速率低；金属箔、金属化塑料膜和某些聚合物膜过度坚硬并缺少舒适性；某些聚合物材料对载体组份不稳定；及其来自载体的组份被某些聚合物材料吸收。因此人们很需要能解决上述部分或全部问题的背衬材料。
发明综述
本发明提供一种给药装置，它包括柔韧的背衬，在所述的背衬一个表面的至少一部分有含药物的载体，所述柔韧的背衬包括有多向弹性的无纺热塑性聚合物织物，包括基本连续和无规沉积的、分子定向的热塑聚合物纤维，所述的热塑性聚合物的分子定向纤维在织物区域以规则的间隔模式粘合在一起，在粘合区域之间有未粘合纤维的间隔，纤维以起伏的构型被热铸在织物的基底平面上，在机器方向形成一系列重复的谷顶和谷底，当张力招致的织物在机器方向伸长时，它们被拉平入基底平面，在张力释放时又回到了起伏的构型，这样机器方向的完全弹性恢复率可高达至少为张力的10％，织物也含有在基底平面里于垂直方向(the crossdirection)处排放的纤维的未粘合间隔，使之热铸，结果张力使垂直方向的伸长高达至少约10％时，纤维在垂直方向上排列成行，在张力释放时，基本上自发地重新恢复它们的非线性、挠曲的构型，规则的模式区域占织物表面区域的50％以下，以约8-490／cm2密度分布。
本发明的背衬避免了上述现有技术领域里各种背衬的缺陷。例如，它们通常对氧具渗透性，具有高的湿蒸汽传送速率，很舒适；这些性质减少了给药装置导致皮肤刺激的可能性。另外，它们对许多常用的赋形剂是惰性的，且可被热封。
发明详述
本发明的背衬材料可用美国专利3，949，128所述的方法制备，这里并入本文供参考。简言之，该方法包括给予合适的粘合织物，如热塑聚合物的点粘合织物提供垂直方向的弹性，接着提供织物在机器方向的弹性。
为了提供垂直方向的弹性，热塑聚合物的点粘合织物被加热到它的软化点之上，接着通过设定织物的展开速度低于织物的缠绕速度在机器方向拉伸。这给织物在机器方向提供了张力，使之在该方向上可伸缩。结果，聚合物纤维在织物的垂直方向，即垂直于机器的方向上采取了非线性的构型。换言之，拉伸织物后，在垂直方向上的点粘合之间基本不存在直链线性纤维片断。另外，通过离开织物基底平面的弯曲让纤维呈非线性构型，这使材料有很好的表面感觉。通过将点粘合区域移入接近垂直方向的区域而使点粘合区域之间的纤维挠曲。由于能使点粘合区域在机器方向上拉伸移动，这使纤维在垂直方向的非线性程度最大。
接着在机器方向上拉伸热塑聚合物织物使之微皱。微皱方法是让织物具有弹性的机械手段。合适的微皱设备是，如MICROCREPER_(MICREX Corp．出售，美国MA)。在该方法中，被主辊支撑的织物被引入紧紧握牢的转运途径，并被运送到主处理腔内发生微皱工艺。通过调节控制可得到各种量的余物的压实度和横截面的皱缩。被处理的织物通过用来控制压实度均匀的在坚硬和／或弹性阻滞器之间的第二通道。通过将纤维在密实状态下退火将密实物保留在织物中。“退火”表示使纤维在特定温度下保持预定长时间并使纤维冷却。该处理除去了前面微皱操作和使织物结构处于新定向产生的内部应力。这可用干热(如热辊、红外辐射、对流烘箱)或蒸汽来进行。退火方式通过诸如织物重量、织物类型和加工速度等因素来选择由于纤维离开基底平面弯曲，在机器方向上以顶部和谷底的起伏的方式使纤维呈非线性构型，从而使所得的织物有弹性。
应当注意到，织物宽度上的微皱程度不一定必须均匀。用适当设计的阻滞器给出的不同压实度来得到图案或装饰。
本发明特别优选的实施方案中，织物在常规设备中砑光，然后进行微皱操作。砑光操作较为合适地在高于织物软化点温度下用小的(约1．5mm2)花格图案模式或用光滑的顶辊和光滑的铬合金底辊之间进行，调节辊之间的空隙使辊能夹持织物而不擦伤地或基本不影响织物弹性地面对加热的底辊，得到织物的一面具有更光滑的表面供含药物的载体层压，同时保留织物的多向拉伸性质。
被层压到载体上的织物表面也可被电晕放电处理以增加载体，特别是药物在粘合剂中的基质对织物的粘合力。进一步的是，面对含具有药物的载体的织物表面可用诸如氟碳化合物处理使织物防水。
优选的织物虽然可伸缩，但不过份地有弹性。过份弹性的织物用作透皮给药装置的背衬时，用于诸如肘的关节时恢复原始的平坦形状的趋势。该趋势使贴片的边缘提高并加剧可能存在的任何机械刺激。
与本发明有关的在无纺织物中使用的一些合适的热塑聚合物包括，如聚烯烃聚合物，如聚乙烯和聚丙烯和聚酯，如聚乙二醇对苯甲酸酯。
本发明使用的高度优选的背衬包括聚丙烯纤维，优选地如下制备。
纺丝粘合的聚丙烯无纺织物具有平版印刷间隔焊点结构，其基础重量为60克／米2(Freudenberg Spunwewb Co．出售，商品名为LUTRASIL_LS-4160)，使之加热(约138℃)，以已知的“向下伸缩(necking down)”或“伸缩设定(stretch-setting)”方法，用常规的设备在压力下拉伸(同时调节展开和卷拢的压力或调节速度以产生1∶1．5(±0．1)差异)。该方法减少了织物的宽度，增加了织物的长度，给织物的横向赋予了强度。“伸缩向下”织物然后用MICROCREPERTM(MICREX Corp．出售，美国)在30-40％压缩率和70℃热铸温度下微皱化。该方法赋予织物向下或机器方向的强度。所得的多方向强度织物在常规的深表上在约138℃和100psi(7．0kb／cm2)下用缝隙为0．005”(0．0127cm)光滑的橡胶顶辊和光滑的铬合金底辊砑光得到更光滑的表面供药物在粘合剂中的基质成层，同时保留多方向拉伸性质。
从上述可知，无需化学处理可制备织物。因此，几乎没有将毒性组份引入(透皮)给药装置的危险。织物可被热封，因此可用来装配成除了药物含在粘合剂中的装置外的那些贮库型装置。这些织物的多向弹性使织物能用作被舒适地部位使用的背衬，特别适用于透皮给药装置用于诸如肘和膝盖的关节。
通过用常规的方法将合适的载体涂覆于背衬来制备本发明的给药装置。例如，药物在粘合剂中的装置可用以下方法制备：通过使含溶剂的粘合剂溶液与药物和任何赋形剂混合形成均匀溶液或悬浮液来制备涂覆配方；用公知的刀或棒或挤出模头涂覆方法在基底(背衬或防粘衬里)涂覆配方；干燥涂覆基底以除去溶剂；将暴露的表面层压到防粘衬里或背衬上。本文中的术语“载体”指适合于含有药物并将药物释放到皮肤或粘膜中的任何物质。载体一般具有适合使用于皮肤或粘膜的表面，相反的表面适合施加于背衬。在本发明优选的技术方案中，载体包括有药物分散或溶解于其中的粘合剂组合物。在特别优选的本发明技术实施方案中，粘合剂组合物包括压敏粘合剂。
本文使用的术语“压敏粘合剂”指粘合弹性材料，它能在施加很轻的压力下即时与大多数基底粘合，并保留长久的粘着。聚合物若其本身具有压敏粘合剂性质或通过与粘着剂、增塑剂或其它添加剂混合后作为压敏粘合剂，它就是本文所指的压敏粘合剂。术语“压敏粘合剂”也包括不同聚合物的混合物和诸如各种分子量的聚异丁烯(PIB)的混合物，所得的混合物为压敏粘合剂。
在本发明优选的技术实施方案中，粘合剂组合物包括聚丙烯酸酯。聚丙烯酸酯可为各种丙烯酸酯和／或甲基丙烯酸酯的均聚物或共聚物。粘合剂也可包括可共聚单体，如含有除了烯不饱和基团外的官能团的可共聚单体。通过改变每个加入单体的用量，可如本技术领域已知那样调节所得粘合剂的粘着性质。
合适的丙烯酸酯粘合剂是本技术领域公知的，一些是市场化的，包括出售的粘合剂：National Starch and Chemical Corporation(美国新泽西)出售的Duro-Tak80-1194，80-1196，80-1197，2287，2516和2852。其它合适的丙烯酸酯粘合剂是商品名为Gelva-多聚合物溶液GMS 737，788，1151和1430(美国)。
其它聚合物可与聚丙烯酸酯混合，例如橡胶粘合剂可与聚丙烯酸酯混合。
本发明中使用的其它粘合剂包括天然和合成的聚异丙烯、聚丁烯、聚异丁烯、苯乙烯／丁二烯聚合物、苯乙烯-异丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、丁基橡胶、聚丙烯腈、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚二氯乙烯、聚硅氧烷和其它共聚物。
本文使用的术语“药物”包括其等价物，“生物活性剂”和“药物”，趋于具有最宽的含义，包括用于诊断、治愈、减轻、治疗或防止疾病或影响身体结构或功能的物质。
可包含于载体中的药物的例子包括皮肤或粘膜给药时能产生局部或全身作用的物质，如可乐定、雌二醇、烟碱、硝酸甘油和东茛菪碱，市场上所有这些物质都是透皮给药装置形式。其它包括抗炎药，甾类化合物(如氢化可的松、去氢氢化可的松、去炎松)和非甾类化合物(如甲氧萘丙酸，吡氧噻嗪)；抗生素(如诸如青青霉素类的霉素V，诸如头孢菌素类的头孢立新，红霉素，四环素，庆大霉素，磺胺噻唑，呋喃坦啶和喹啉酮类，如诺氟沙星(norfloxacin)，氟甲喹和依巴沙星(ibafioxacin))；抗软体动物药(如灭滴灵)；抗真菌剂(如制菌霉素)；冠状血管扩张剂(如硝酸甘油)；钙通道阻滞剂(如利心平，硫氮_酮)；支气管扩张剂(如茶碱，盐酸吡丁醇，salmeterol,异丙肾上腺素)；酶抑制剂，如胶原酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、弹性蛋白酶抑制剂、脂肪氧合酶抑制剂(如A64077)和血管紧张素转换酶抑制剂(如巯甲丙脯酸，苯丁酸赖脯酸(isinopril))；其它抗高血压药(如，心得安)；白三烯拮抗剂(如ICI204，219)；诸如H2拮抗剂的抗溃疡药；甾类激素(如，黄体酮、睾甾酮、雌二醇、levonorgestrel)；抗病毒剂和／或免疫调节剂(如，1-异丁基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，和美国专利4，689，338所揭示的其它化合物，这里并入本文供参考，阿昔洛韦(acyclovir))；局部止痛剂(如，苯佐卡因，丙泊酚(propofol))；强心药(如，洋地黄、地高辛)；止咳药(如可待因，右甲吗喃)；抗组胺药(苯海拉明、扑尔敏、丁苯哌醇)；麻醉止痛药(如，吗啡，芬太尼)；肽类激素(如人或动物生长激素，LHRH)；诸如心房肽的心活性产品；蛋白质产品(如，胰岛素)；酶(如，抗血小板酶，溶菌酶，右旋糖苷酶)；抗恶心药(如溴丁东莨菪碱)；抗痉挛药(如，乙胺嗪)；免疫抑制剂(如，环孢菌素)；心理治疗药(如，安定)；镇静剂(如，苯巴比妥)；抗凝结剂(如，肝素)；止痛药(如，扑热息痛)；抗偏头痛药(如，麦角胺，褪黑激素，舒马坦)；抗心率失常药(如，哌氟酰胺)；抗呕吐剂(如，甲氧氯普胺，奥丹亚龙)；抗肿瘤剂(如，甲氨蝶呤)；诸如抗焦虑药的神经病药；止血剂；抗肥胖剂；等，及其药学上可接受的盐、酯、溶剂和物和笼形化合物。
在本发明给药装置中的药物以有效治疗量，即能在治疗疾病中带来所需治疗结果的有效量存在。构成有效治疗量的数值根据掺入装置中的具体药物、被治疗的病情、与选择药物共用的任何药物、治疗需要的持续时间、装置放置在皮肤或粘膜上的表面积，及其给药装置的其它组份而定。
该药物释放系统装置的载体也含有已知能促进药物经皮肤或粘膜释放的制剂。这些制剂被称为通透增强剂、促进剂、辅剂和吸收促进剂，本文统称为“增强剂”。一些增强剂的例子是聚醇，如二丙二醇、丙二醇和聚乙二醇；油，如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂；聚乙二醇醚和脂肪醚，如鲸蜡基醚和油酰醚；脂肪酸酯，如肉豆蔻酸异丙基酯；脂肪酸醇，如油醇；脲和脲衍生物，如尿囊素；极性溶剂，如二甲基癸基氧化磷、甲基辛基亚砜、二甲基月桂酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基丙酮化合物、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺；水杨酸；氨基酸；烟酸苄酯；胆汁酸盐；和高分子量脂肪族表面活性剂，如月桂酰基硫酸盐。其它制剂包括油酸和亚油酸，抗坏血酸，泛醇、丁基化的羟基甲苯，生育酚，生育酚基乙酸乙酯，生育酚基油酸酯，油酸丙酯，棕榈酸异丙基酯，油酰胺，聚环氧乙烷(4)月桂酰基醚，聚环氧乙烷(2)油酰基醚和聚环氧乙烷(10)油酰基醚，商品名为Brij 30，93和97，ICIAmericas，Inc．出售，及其聚山梨酸酯20，商品名为Tween 20，ICI Americas，Inc．出售。
进一步的是，粘合剂组合物以增塑剂或增粘剂可掺入改进粘合剂组合物的粘合性质。增稠剂在药物和／或任何赋形剂不使聚合物增塑的这些技术方案中尤为有用。这些合适的增粘剂是本技术领域公知的：(1)脂族烃；(2)混合的脂族和芳族烃类；(3)芳族烃；(4)取代芳烃；(5)氢化酯；(6)多萜烯；和(7)氢化木树脂或松香。使用的增稠剂较好地与聚合物混合物配伍。聚硅氧烷液体对于含聚硅氧烷作为主要组份的混合物是有用的。在其它技术方案中，若合成橡胶是主要组份，则矿物油是优选的增粘剂。丙烯酸酯粘合剂可用油酸酯、油酸、油醇和其它脂肪酸衍生剂增稠。
一些药物，如血管扩张剂硝酸甘油可作为粘合剂中的增塑剂，因为它们在一定程度上溶于包括粘合剂的聚合物。对于不易溶于聚合物系统的药物分子，可加入药物的助溶剂。根据药物在粘合剂载体中的溶解度，可使用诸如卵磷脂、松香油衍生物、生育酚、二丙二醇、三乙酸甘油酯、丙二醇、饱和及不饱和的脂肪酸、矿物油、聚硅氧烷液体、醇类、邻苯二甲酸丁基苄基酯等等。
在一个例举性的较佳技术实施方案中，本发明提供了透皮给药装置，包括：
(A)上述背衬；
(B)粘合剂层，该粘合剂层粘附在背衬的一个表面上并包含下述物质的混合物：
(1)包括衍生自下列物质的共聚单元的共聚物：
(a)一个或多单体A，它选自烷基部分含4-10个碳原子的丙烯酸烷酯和烷基部分含4-10个碳原子的甲基丙烯酸烷酯；和
(b)一个或多个烯不饱和单体B，它含选自羧酸、磺酰胺、脲、氨甲酸酯、羧酰胺、羟基、氨基、氧基、氧代和氰基的一个官能团；
(2)治疗有效量的氟比洛芬；
(3)占粘合剂层总重量的约20-40重量百分比肉豆蔻酸异丙酯；和
(4)占粘合剂层总重量的约1-40重量百分比聚乙烯吡咯烷酮，其中背衬和粘合剂层的湿蒸汽传送速率大于400克／米2／24小时。较好的是，粘合剂层混合物是均匀的。
在特别优选的技术实施方案中，本发明提供了含氟比洛芬，特别是S(+)-氟比洛芬的透皮给药装置。氟比洛芬一般以占粘合剂层的总重量约1-25％重量百分比，更好的为约5-15％重量百分比存在于本发明的装置中。在更好的技术实施方案中，粘合剂层基本上没有固体未溶解的氟比洛芬。
氟比洛芬透皮给药装置在其粘合剂层进一步包括占粘合剂层总重量为约20-40％重量百分比，较好的为约25-35％重量百分比的肉豆蔻酸异丙酯。肉豆蔻酸异丙酯一般是分散的，较好地溶于粘合剂层中，在用下述皮肤通透试验方法时能测到增加氟比洛芬经皮肤的通透性的现象。
用于透皮给药装置的较好的共聚物是对氟比洛芬和肉豆蔻酸异丙酯基本都是化学惰性的。共聚物的比浓对数粘度(inherent viscosity)是当用于本发明的装置能最大地提供合适压敏粘合性的数值，较好共聚物的比浓对数粘度的范围为0．2dl／g到约2dl／g，更好的是0．3dl／g到约1．4dl／g。
用于氟比洛芬透皮给药装置粘合剂层中合适的共聚物较好地包括，以共聚物的总重量为基，占约80-95％重量百分比，更好地占约88-94％重量百分比共聚单体，所述的共聚单体衍生自选自烷基部分含4-10个碳原子的丙烯酸烷酯和烷基部分含4-10个碳原子的甲基丙烯酸烷酯的一个或多个单体A。合适的丙烯酸烷酯和甲基丙烯酸烷酯的例子是丙烯酸和甲基丙烯酸的正丁酯、正戊酯、正己酯、环己酯、异庚酯、正壬酯、正癸酯、异己酯、异冰片酯、2-乙基辛酯、异辛酯和2-乙基己酯。较好的丙烯酸烷酯包括丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸正丁酯和丙烯酸环己酯。特别优选的丙烯酸烷酯是丙烯酸异辛酯。特别优选的甲基丙烯酸烷酯包括甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸异冰片酯。
粘合剂层的共聚组份还包括衍生自一种或多种烯不饱和单体B的共聚单元，以共聚物总重量为基，它较好地占总重量的约5-20％重量百分比，更好地占6-16％重量百分比。合适的单体B包括含有选自羧酸、磺酰胺、脲、氨甲酸酯、羧酰胺、羟基、氨基、氧基、氧代和氰基一个官能团的单体。单体B的例子包括丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、在羟烷基中含2-4个碳原子的丙烯酸羟烷基酯、在羟烷基中含2-4个碳原子的甲基丙烯酸羟烷基酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、烷基部分含1-8个碳原子的烷基取代的丙烯酰胺、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基戊内酰胺、N-乙烯基己内酰胺、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙酸乙烯基酯、烷氧基部分含1-4个碳原子的丙烯酸烷氧基乙酯、烷氧基部分含1-4个碳原子的甲基丙烯酸烷氧基乙酯、丙烯酸2-乙氧基乙氧基乙酯、丙烯酸糠基酯、甲基丙烯酸糠酯、丙烯酸四氢糠酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、丙二醇单甲基丙烯酸酯、环氧丙烷甲基醚丙烯酸酯、二(低级)烷氨基乙基丙烯酸酯、二(低级)烷氨基乙基甲基丙烯酸酯、二(低级烷基)氨基丙基甲基丙烯酰胺、丙烯腈和甲基丙烯腈。较好的单体B包括N，N-二甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺和丙烯酸。
上述共聚物是已知的，制备方法对本技术领域人员是公知的，如在美国专利RE 24，906(Ulrich)中得以揭示，这里并入供参考。
粘合剂层还包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。本文使用的术语“聚乙烯吡咯烷酮”表示N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物或表示含衍生自N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚单元，且这些单元在共聚物总重量中占50％重量百分比以上的共聚物。合适的PVP均聚物和共聚物的例子是满足欧洲药典关于“polyvidone”和“coplyvidonum”专论中揭示的合适的PVP均聚物和共聚物。这类聚乙烯吡咯烷酮可从BASF Aktiengesellschaft购得，商品名为KOLLIDON。较好的PVP均聚物是Kollidon 25，Kollidon 30和Kollidon 90。较好的PVP共聚物是Kollidon VA64，它是N-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯基酯的共聚物。聚乙烯吡咯烷酮以占粘合剂层总重量的约1-10％重量百分比，较好的是3-8％重量百分比的量存在于粘合剂层。PVP掺入粘合剂层可降低粘合剂层的粘性和增加粘合剂层的粘着强度。若粘性太高，从皮肤上除去装置会很痛。若粘着强度太低，则除去装置时会将不可接受量的粘合剂残留物留在皮肤上。
本发明含氟比洛芬的透皮给药装置是这样制备的：使含共聚物、肉豆蔻酸异丙酯和氟比洛芬在有机溶剂(如乙酸乙酯)中的溶液与含聚乙烯吡咯烷酮在有机溶剂(如异丙醇)中的溶液混合得到涂覆配方。用常规方法将涂覆配方涂覆在合适的可防粘衬里上，得到预定、均匀厚度的涂覆配方。合适的防粘衬里包括常规防粘衬里，它是已知的片材料，如聚酯织物、聚烯烃织物或聚苯乙烯织物、或是用合适氟代聚合物或硅氧烷基涂料涂覆的聚乙烯涂覆纸。经涂覆的防粘背衬在烘箱中干燥，然后用常规的方法在背衬材料上成层。
本发明含氟比洛芬的透皮给药装置及其它透皮给药装置可制成下述制品形式：胶带、贴膏、胶片、敷料或本领域技术人员知道的其它任何形式。装置一般是贴膏状，具有适合将预定量的氟比洛芬透皮给药的尺寸。
本发明含氟比洛芬的装置可用来治疗可用氟比洛芬治疗的任何疾病，如与关节炎和软组织损伤有关的疼痛和炎症。装置可放在皮肤上并保留足以达到或维持所需疗效需要的足够长的时间。该足够长的时间由本技术领域人员根据本发明装置的流通速率和被治疗的疾病情况而定。
下面通过实施例来说明本发明。
体外皮肤渗透试验法
用下述试验法得到下面的实施例中给出的皮肤渗透数据。使用扩散池。使用无毛小鼠(雌性无毛小鼠，3-4周龄)皮肤或人尸皮肤。将皮肤表皮面朝上地固定于池的上部和下部之间，该上下部系用球节夹夹在一起。
用接受液(“HEPES”(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸])用Hanks平衡盐溶液缓冲，pH7．2，加有1．5m毫摩尔浓度的叠氮化(NaN3)灌满扩散池中被固定的皮肤的下面部分，并使接受液与皮肤接触。用磁力搅拌棒搅拌接受液。除使用时以外，盖住取样口。
评价透皮给药装置时，从扩散池下部的孔一边置放皮肤，从1．55cm2的贴膏上剥去防粘衬里，将贴膏敷贴在皮肤上并加压以使其与皮肤均匀接触。装好扩散池并用接受液灌入下部。
扩散池然后放置在恒温(32±1．5℃)和恒湿(45±5％相对湿度)的室中。在整个实验过程中用磁力搅拌器搅拌接受液以确保试样均匀和减少皮肤真皮面侧的扩散屏障。以规定的时间间隔(3、6、9、12、24、36和48小时)抽出全量接受液并用新鲜接受液迅速置换。用反相高效液相色谱分析抽出液体中的药物含量，算出透过皮肤的S(+)-氟比洛芬的累积量。
湿蒸汽传送速率试验方法
用下列试验方法可得到下面给出的湿蒸汽传送速率(MVTR)。该试验方法是修正版的ASTME96-80。
从被试验的层压物上模头切割下31毫米直径的样品。粘合剂背衬的箔内径(i．d．)为24．4毫米，外径(o．d．)为37．5毫米，将该粘合剂背衬的箔层压到试验样品的背衬表面。将可防粘的衬里从试验样品上除去，将第二粘合剂背衬的箔环(内径24．4毫米；外径37．5毫米)层压到试验样品的粘合剂表面上，这样两个箔环同中心排列，试验样品被夹入粘合剂表面的箔环中。使所得的箔／样品／箔层压物光滑以除去任何皱褶或空隙。
有40毫米直径开口的褐色玻璃罐(100毫升)用50毫升蒸馏水填满一半。该罐用有30毫米直径孔的可以拧上固定的盖子。
将箔／样品／箔层压物同中心地放在盖子内，这样当盖子拧上时，样品的粘合剂表面面对罐的内部。内径为30毫米的垫圈被插入盖子，所得的盖子／层压物／垫圈的组装件在罐上被拧松。
将组装件放入保持在40℃和20％相对湿度的室内。4小时后从室内拿出组装件，精确到0．01克称重(W1)。拧紧罐上的盖子，将组装件再放回室内。24小时后，从室内拿出组装件，精确到0．01克称重(W2)。
可根据下式计算样品的MVTR(24小时里样品面积的每平方米所传送的水重量克数)： MVTR = ( W 1 - W 2 ) 4.676 × 10000
每个层压物测6个样品，记录6个样品的平均值。
粘着在不锈钢上的180度剥落
用ASTM D 3330-90的修正版方法得到下面得到的粘着在不锈钢上的180度剥落值。
从被试验的层压物上模头切割下2．54cm × 7．62cm的样品。将防粘衬里剥落下1厘米，将暴露的粘合剂表面粘着在引导条上。(若涂覆的防粘衬里被用作引导条，则粘合剂表面应附着于未涂覆面。)防粘衬里从试验样品上除去。试验样品纵长地位于粘合剂面下面，在不锈钢试验表面(已经用4-羟基-4-甲基-2-戊酮洗涤一次，用丙酮或乙酸乙酯洗涤三次的5cm×14cm不锈钢板)的中心处。用2千克辊以约6毫米／秒的速度先前和反方向压一次使样品铺开。然后让样品在室温下静置15分钟。用合适的试验设备(如，Frank Universalprufmaschine 81565或Instronmachine 4201)测量180度除去带所需的剥落力。除去速率为230毫米／分钟。除去力以牛顿单位记录。每个层压物进行10个样品，记录10个样品的平均值。
丙烯酸异辛酯／丙烯酸(90／10)共聚物的制备
向装有搅拌器、冷凝器、氮气插管和加料漏斗的烧瓶加入丙烯酸异辛酯(72．0克)、丙烯酸(8．0克)和乙酸乙酯(78．1克)。在温和搅拌和以氮气净化以除去氧气下使混合物加热到60℃。将在乙酸乙酯(3．0克)中预混合的Lucidol 75(0．07克，ElfAtochem North America出售)加到起始反应物中。让反应温度保持在60℃。每30分钟将乙酸乙酯(1．5克)加到聚合物溶液中直至丙烯酸异辛酯最少95％转化为聚合物，典型地需要20-30分钟。在反应时间5小时和9小时后加入Lucidol 75(0．07g)与乙酸乙酯(3．0g)的预混合物。测得在0．15g／dl乙酸乙酯中的比浓对数粘度为1．7-2．0dl／g。比浓对数粘度用常规的方法，使用Canon-Fenske#50粘度计在27℃控制水浴中测量，以测量10毫升聚合物溶液的流动时间。试验过程和设备的细节参见“聚合物科学手册(Textbook of Polymer Science)”，F．W．Billmeyer，WileyInterscience，第二版，1971，84和85页。
“干粘合剂”的制备
在防粘衬里上通过刮涂500μm厚的含粘合剂共聚物溶液来制备干粘合剂。将涂布过的防粘衬里在烘箱烘干以除去溶剂并减少残留单体的量。然后将干燥的粘合剂共聚物从防粘衬里剥离，并在容器中保存。
多方向拉伸的聚丙烯背衬
纺丝粘合的聚丙烯无纺织物具有平版印刷间隔焊点结构，其基础重量为60克／米2(Freudenberg Spunwewb Co．出售，商品名为LUTRASIL_LS-4160)，使之加热(约138℃)，以已知的“向下伸缩(necking down)”或“伸缩设定(stretch-setting)”方法，用常规的设备在压力下拉伸(同时调节展开和卷拢的压力或调节速度以产生1∶1．5(±0．1)差异)。该方法减少了织物的宽度，增加了织物的长度，给织物的横向赋予了强度。“伸缩向下”织物然后用MICROCREPERTM(MICREX Corp．出售，美国)在30-40％压缩率和70℃热铸温度下微皱化。该方法赋予织物向下或机器方向的强度。所得的多方向强度织物在常规的深表上在约138℃和100psi(7．0kb／cm2)下用缝隙为0．005”(0．0127cm)的光滑橡胶顶辊和光滑的铬合金底辊压光得到更光滑的表面供药物在粘合剂中的基质成层，同保留多方向拉伸性质。
氟比洛芬透皮给药装置的制备
将聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物(201．34克Kollidon VA 64)在异丙醇(2684．1克)中的溶液加入含肉豆蔻酸异丙酯(862．7克)、S(+)-氟比洛芬(201．28克)和粘合剂(1610．3克干燥的90／10丙烯酸异辛酯／丙烯酸共聚物)在乙酸乙酯(5155克)和异丙醇(1288．5克)的混合物内得到均匀涂覆配方。将配方经挤出模头涂在防粘衬里(3M ScotchpakTM 1022防粘衬里)上。涂覆的防粘衬里在下列温度程序的烘箱内干燥10分钟：首先是65℃加热带，第二是75℃加热带，第三是90℃的加热带。对上述制备的聚丙烯背衬进行电晕放电处理，然后层压到涂覆的衬里上。所得的层压物的药物负载为0．7mg／cm2。层压物被模头切割成1．55cm2膏药片。用上述的试验方法来测定经无毛小鼠皮肤的通透性。结果如下表1所示，其中每个值是9个独立测定的平均值。用上述方法测定经人尸皮肤的通透性。结果如下表2所示，其中每个值是5个独立测定的平均值。
用ASTM D-2979-71测量粘性，被发现是143．60克／厘米2(10个独立测定的平均值)。
用上述试验方法测定不锈钢上的粘性，发现是2．33牛顿(7个独立测定的平均值)。
表1
无毛小鼠的皮肤通透性
实施例序号 通透累积量(微克／cm2)
12小时 24小时 48小时
7 73.52 151.32 290.02
表2
人尸的皮肤通透性
实施例序号 通透累积量(微克／cm2)
12小时 24小时 48小时
7 32.63 63.28 112.18
表1和2中所示的数据表示，本发明的装置的流出速率适合于氟比洛芬经皮肤给药。
湿蒸汽传送速率
将上述制备的透皮给药装置的湿蒸汽传送速率用上述方法测定，发现该速率为442克／米2／24小时。因此，该装置是非封闭性的。

Claims (10)

1．一种给药装置，它包括柔韧的背衬，在所述的背衬一个表面的至少一部分有含药物的载体，所述的柔韧的背衬包括有多向弹性、包括基本连续和无规沉积的、分子定向的热塑聚合物纤维的无纺热塑性聚合物织物，所述的热塑性聚合物的分子定向纤维在织物区域以规则的间隔模式粘合在一起，在粘合区域之间有未粘合纤维的间隔，纤维以起伏的构型被热铸在织物的基底平面上，在机器方向形成一系列重复的顶部和谷底，当张力招致的织物在机器方向伸长时，它们被拉平入基底平面，在张力释放时又回到了起伏的构型，这样机器方向的完全弹性恢复率可高达至少为张力的10％，织物也含有在基底平面里于垂直方向处排放的纤维的未粘合间隔，使之热铸，结果张力使垂直方向的伸长高达至少约10％时，纤维在垂直方向上排列成行，在张力释放时，基本上自发地重新恢复它们的非线性、挠曲的构型，规则的模式区域占织物表面区域的50％以下，以约8-490／cm2密度分布。
2．根据权利要求1所述的装置，其中所述载体包括粘合剂组合物。
3．根据权利要求1所述的装置，其中热塑性聚合物是热塑的聚烯烃或热塑的聚酯。
4．根据权利要求3所述的装置，其中所述的热塑性聚烯烃是聚丙烯。
5．根据权利要求1所述的装置，其中含载体的所述弹性背衬的所述表面比所述弹性背衬的相反面更光滑。
6．根据权利要求2所述的装置，其中所述粘合剂组合物还包括通透增强剂。
7．根据权利要求1所述的装置，其中所述的给药装置是透皮给药装置。
8．根据权利要求7所述的装置，其中所述药物是抗炎药。
9．根据权利要求2所述的装置，其中所述给药装置的湿蒸汽传送速率大于约400克／米2／24小时。
10．根据权利要求1所述的装置，其中所述含载体的弹性背衬的表面被电晕处理。
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