KR19990076589A

KR19990076589A - 약물 전달 기구

Info

Publication number: KR19990076589A
Application number: KR1019980704665A
Authority: KR
Inventors: 제이. 갓베이 크리스틴
Original assignee: 스프레이그 로버트 월터; 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-12-19
Publication date: 1999-10-15
Also published as: MY113685A; AU1295097A; DE69628762T2; EP0868177B1; AU1422097A; KR19990076588A; CZ197198A3; NO982764D0; CN1098071C; WO1997023205A1; HUP9901991A2; CN1205631A; NZ325659A; ATE241350T1; AU701782B2; CO4810224A1; EP0868177A1; ATE243031T1; IL124804A; IL124629A0

Abstract

본 발명은 다방향 탄성을 가진 부직 열가소성 중합체 웨브를 함유하는 백킹과 담체를 구비하는 약물 전달 기구에 관한 것이다.

Description

약물 전달 기구

본 발명에 사용하기 위한 약물 전달 기구는 약물의 치료적 유효량을 환자의 피부로 전달하기 위한 형태로서, 예컨대 피부 자극을 치료하거나, 환자의 피부를 통해 치료적 유효량의 약물을 전달하거나(경피형 약물 전달 기구) 또는 환자의 점막을 통해 치료적 유효량의 약물을 전달(경점막형 약물 전달 기구)하기 위한 형태이다. 특히 본 발명은 경피형 약물 전달 기구에 관한 것이지만, 다른 약물 전달 기구, 구체적으로 경점막형 약물 전달 기구에도 똑같이 이용될 수 있다. 피부 및/또는 점막을 통한 약물 전달은 간으로의 1차 통과에 의한 불활성화, 위장관으로 낮거나 불균일한 흡수성과 위장액에 의한 불활성화를 피할 수 있다.

일반적으로, 경피형 약물 전달 기구는 전달될 약물을 함유하는 담체(예컨대, 액체, 겔 또는 고상 매트릭스나, 압감 접착제)를 포함한다. 당해 기술분야에 공지된 기구로는 피부로의 약물 방출 속도를 조절하는 막을 포함하는 용기(reservoir)형 기구와 압감 접착제와 같은 매트릭스에 약물 분산액이나 약물 용액을 함유하는 기구를 포함한다. 하지만, 피부에는 체내로 이종물질의 침입을 실질적으로 차단하는 장벽(barrier)이 존재한다. 따라서, 피부를 통해 약물이 통과하는 속도를 증가시키는 담체에 부형제를 첨가하는 것이 필요하거나 첨가하는 것이 바람직한 경우가 흔하다.

통상, 피부나 점막과 접촉하지 않는 담체 부분은 백킹으로 피복되어 있다. 백킹은 담체와, 이 담체에 함유된 약물을 비롯한 성분들을 환경으로부터 보호하는 작용을 한다. 백킹은 비교적 높은 수증기 투과율을 가진 것이 바람직한데, 그 이유는 이러한 백킹이 기구 밑에 위치한 피부에 형성되는 수분을 감소시키고, 이에 따라 피부 연화의 발생량을 저하시키기 때문이다. 또한, 딱딱한 백킹에 의한 기계적 자극 때문에 정합성(conformable) 백킹이 흔히 바람직하다. 더욱이, 장기간동안 부치고 있는 동안(예컨대 1일 이상)에 도포된 피부를 위생적으로 유지시키기 위해서는 산소 투과성이 비교적 높은 백킹이 바람직하다. 또한, 백킹은 약물과 임의의 부형제를 비롯한 담체 성분과 접하게 되므로, 이 성분들에 대하여 안정적이어서 백킹이 그 구조적 보존성과 정합성을 유지해야 하는 것도 중요하다. 또한, 백킹은 담체중의 약물이나 부형제를 흡수하지 않아야 하는 것도 중요하다. 특정한 용기형 약물 전달 기구를 제조하는 경우에는, 백킹이 비교적 저온에서도 다른 각종 중합체 기재들에 열밀봉성인 것이 바람직하다.

약물 전달 기구에 사용할 수 있는 것으로 밝혀진 백킹으로는 금속 박막류, 금속화된 플라스틱 필름류 및 일층형 중합체 필름류와 다중층형 중합체 필름류이다. 이러한 백킹들에서 때로 관찰되는 결점은 다중층 필름의 층간분리; 금속 박막류, 금속화된 플라스틱 필름류 및 특정 중합체 필름류의 산소 불투과성; 금속 박막류, 금속화된 플라스틱 필름류 및 특정 중합체 필름류의 낮은 수증기 투과율; 금속 박막류, 금속화된 플라스틱 필름류 및 특정 중합체 필름류의 지나친 강성도와 낮은 정합성; 담체 성분들에 대한 특정 중합체 재료들의 불안정성; 및 특정 중합체 재료에 의한 담체중에 존재하는 성분들의 흡수성 등이다. 따라서, 이러한 문제점을 일부 또는 전부 해소하는 백킹 재료가 실질적으로 필요하였다.

본 발명은 약물 전달 기구, 구체적으로 가요성 백킹을 함유하는 경점막성 또는 경피성 약물 전달 기구에 관한 것이다.

발명의 개요

본 발명은 약물을 함유하는 담체를 한쪽 표면의 적어도 일부분에 포함하는 가요성 백킹을 구비한 약물 전달 기구를 제공하며, 이 가요성 백킹에는, 웨브를 통해 함께 결합된 단속(斷續)성의 정규 패턴부가 있고, 이 결합부 사이에는 섬유의 비결합 간격이 있는, 실질적으로 연속적이며 불규칙하게 침착되고 분자 배향된 열가소성 중합체 섬유를 함유하는 다방향 탄성을 가진 부직 열가소성 중합체 웨브를 포함하고, 상기 열가소성 중합체 섬유는 웨브의 기저면(basic plane)에 대해 파동 형태로 열고정되어 종방향으로 일련의 마루와 골의 반복 형태를 형성하는데, 이 형태는 웨브를 종방향으로 변형 유도적 연신시키면 기저면에 대해 평평해지고 변형 정지시키면 다시 파동 형태로 되어, 적어도 약 10% 변형까지도 종방향에 대해 실질적으로 완전한 탄성 회복을 나타내며, 상기 웨브는 기저면에서 횡방향으로 구부러진(buckled) 비선형 형태로 배치되고 열고정된 섬유의 비결합 간격을 포함하고 있어, 횡방향으로 적어도 약 10% 까지 변형 유도적 연신시킬 때에는 섬유들이 횡방향으로 정렬하고 변형 정지시킬 때에는 거의 자발적으로 다시 구부러진 비선형 형태가 되며, 상기 패턴부는 웨브 표면적의 약 50% 미만이고 약 8 내지 490 g/㎠ 의 밀도로 분포되어 있다.

본 발명의 백킹은 종래 기술의 다양한 백킹들이 가진 전술한 결점을 해소한다. 예컨대, 본 발명의 백킹은 일반적으로 산소 투과성이고, 수증기 투과율이 높고, 정합성인 바, 약물 전달 기구에 의해 일어날 수 있는 피부 자극의 가능성을 경감시킨다. 또한, 본 발명의 백킹은 통용되는 많은 부형제들에 대하여 불활성이며 열밀봉될 수도 있다.

상세한 설명

본 발명에 기재된 백킹 물질은 본원에 참고 인용되는 미국 특허 제3,949,128호의 개시된 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 간략히 설명하면, 그 제조 방법은 열가소성 중합체를 적당하게 결합시킨 웨브, 예컨대 점 결합형(spot-bonded) 웨브에 횡방향으로 탄성을 제공하는 단계 및 이어서, 웨브의 종방향으로 탄성을 제공하는 단계를 포함한다.

횡방향으로 탄성을 제공하기 위해, 열가소성 중합체로 된 점 결합형 웨브를 이 웨브의 연화점 이상으로 가열하고, 이어서 웨브의 권출(unwind) 속도를 웨브의 권선(wind) 속도 보다 낮게 설정하여 종방향으로 연신시킨다. 이와 같이 하여 웨브에 종방향으로 장력을 제공하여 종방향 신축성을 얻을 수 있다. 결과적으로, 중합체 섬유는 웨브의 횡방향, 즉 종방향에 대해 수직 방향으로 비선형 형태를 가질 것이다. 다시 말해서, 웨브를 연신시킨 후에는 횡방향 점 결합부 사이에 직선의 섬유 분절이 거의 존재하지 않게 된다. 또한, 섬유는 웨브의 기저면으로부터 부풀어 표면 고상감을 가진 재료를 만드는 비선형 형태를 나타낼 것이다. 점 결합부 사이에 존재하는 섬유가 부풀고, 이에 수반하여 점 결합부가 횡방향으로 보다 밀접하게 이동한다. 이와 같이 종방향으로의 연신시 결합부가 이동하는 특성으로 부터 횡방향에 있어서의 섬유들의 최대 비선형성이 얻어진다.

종방향으로 열가소성 중합체 웨브의 연신에 이어, 마이크로크레핑(microcreping) 처리를 한다. 마이크로크레핑법은 웨브에 신장성을 제공하는 기계적 방법이다. 마이크로크레핑에 적합한 장치는 예컨대 MICROCREPER(등록상표명, 미국 매사츄세츠 월폴에 소재하는 미크렉스 코오포레이숀(MICREX Corp.)에서 입수)이다. 이 방법에서, 주 로울이 지지하는 웨브는 수렴 통로로 유입된 뒤, 단단히 고정되어, 마이크로크레핑 과정이 일어나는 주 처리 공동내로 전달된다. 조절기로 조정하면 잔류 압축 양과 크레이프 횡단면 양을 다양하게 얻을 수 있다. 이와 같이 처리된 웨브는 압축 정도와 압축 균일성을 조절하는 경질 감속기 및/또는 연질 감속기 사이에 존재하는 2차 통로를 통해 통과한다. 압축성은 섬유를 압축 상태에서 어닐링시키면 웨브에 유지된다. "어닐링"이란 특정 시간동안 특정 온도에서 섬유를 유지시키고 섬유를 냉각시키는 것을 의미한다. 이러한 처리는 이전의 마리크로크레핑 조작으로부터 생기는 내압을 없애고, 새로운 배향으로 웨브 구조를 효과적으로 "고정"시킨다. 이 처리는 건식 열(예컨대, 고온 로울, 적외선 조사, 대류 오븐)이나 스팀을 사용하여 실시할 수 있다. 어닐링 방법의 선택은 웨브 중량, 섬유 종류 및 공정 속도와 같은 요인에 좌우된다. 웨브에 열을 가하는 간단한 한가지 방법은 가열 로울 위로 웨브를 통과시키는 것이다. 이와 같이 제조된 웨브는 재료의 기저면으로부터 마루와 골의 파동 방식으로 섬유를 부풀려 섬유를 종방향에 대해 비선형 형태로 배열시켜 종방향으로 탄성을 갖게 된다.

주지할 것은 마이크로크레핑 정도가 웨브의 폭을 따라 균일할 필요는 없다는 것이다. 또한, 적당하게 디자인된 감속기에 의해 전달되는 차동 압축을 이용하여 패턴이나 장식 디자인을 제공할 수 있다.

특히 바람직한 본 발명의 양태로서, 웨브를 마이크로크레핑 조작한 다음, 종래 장치를 이용하여 캘린더링한다. 이러한 캘린더링은 일정 패턴을 가진 작은(약 1.5 ㎟) 와플이나 평활한 고무로 된 상부 로울과 평활한 크롬으로 된 하부 로울을 사용하여 웨브의 연화점 이상의 온도에서 실시하는 것이 바람직하며, 상기 두 로울은 웨브의 탄성을 압착하거나 또는 다른 실질적인 영향을 미침이 없이 가열된 하부 로울에 대하여 웨브를 유지할 수 있게 조정된 갭을 두고 고정 이격되어 있어, 웨브의 다방향 신장성을 보유하면서 약물 함유 담체가 적층되는 웨브의 한 면 위에 보다 평활한 표면을 만들 수 있다.

또한, 담체에 적층되는 웨브의 표면은 웨브에 대한 담체, 구체적으로 약물 함유 접착제 매트릭스의 결합을 향상시키기 위해 코로나 처리될 수 있다. 더욱이, 약물을 담은 담체를 함유하는 표면의 반대편 웨브 표면은 플루오로탄소와 같은 제제로 처리하여 웨브에 발수성을 부여할 수도 있다.

바람직한 웨브는 신장성이지만 지나친 탄성은 아니어야 한다. 지나치게 탄성인 웨브는 경피형 약물 전달 기구의 백킹으로서 사용되는 경우에 팔꿈치와 같은 관절에 사용될 때 본래의 평면 형태로 복귀하려는 성향을 나타낸다. 이러한 성향 때문에 패치 둘레가 융기되거나, 나타날 수 있는 임의의 기계적 자극을 악화시킬 수 있다.

본 발명과 관련하여 부직 웨브로 사용하기에 적합한 일부 열가소성 중합체로는, 예컨대 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀 중합체와 폴리에틸렌테레프탈레이트와 같은 폴리에스테르류를 포함한다.

본 발명에 사용하기에 가장 바람직한 백킹으로는 폴리프로필렌 섬유를 포함하며, 다음과 같이 제조하는 것이 바람직하다.

오프셋 단속성 점 용접된 구조를 가지고 기본 중량이 공칭 60g/㎡(Freudenberg Spunweb Co.의 제품인 LUTRASIL(등록상표명) LS-4460으로서 입수용이함)인 스펀본드 폴리프로필렌 부직 웨브를 가열하고(약 138℃), "네킹 다운(necking down)" 또는 "스트레치 세팅(stretch setting)"이라고 알려진 방법으로 종래 장치를 사용하여 장력(권출 장력이나 속도와 권선 장력이나 속도를 조정하여 1:1.5(±0.1)의 차동을 형성시켜 얻음)하에 신장시킨다. 이 방법은 웨브의 폭을 감소시키고 웨브의 길이를 증가시켜 크로스-웨브 방향으로 신장성을 부여한다. 그 다음 "네킹 다운"된 웨브를 MICROCREPER^TM(미국 매사츄세츠 월폴에 소재하는 MICREX Corp.의 시판품)를 사용하여 압축비를 30% 내지 40%로 하고 온도를 70℃로 조정하여 마이크로크레핑시킨다. 이 방법은 다운-웨브 방향 또는 종방향으로 신장성을 부여한다. 이와 같이 얻어진 다방향 신장성 웨브를, 고정 갭 크기가 0.005"(0.0127 ㎝)인 평활한 고무로 된 상부 로울과 평활한 크롬으로 된 하부 로울을 사용하여 약 138℃의 온도와 100 psi(7.0 Kg/㎠)의 압력하에서 종래 장치로 캘린더링하여, 다방향 신장성을 유지하면서 약물 함유 접착제 매트릭스가 적층되는 보다 평활한 표면을 얻는다.

전술한 바로부터 알 수 있는 바와 같이, 웨브는 어떤 화학적 처리 없이 제조된다. 따라서, (경피형) 약물 전달 기구에 독성분을 유입시킬 위험이 적다. 웨브는 열밀봉성인 바, 약물 함유 접착제 기구 외에도 용기형 기구 제조에 사용할 수 있다. 또한, 이 웨브의 다방향 탄성으로 인하여, 이 웨브를 백킹으로서 이용하는 약물 전달 기구, 특히 팔꿈치와 무릎과 같은 관절 위에 부치는 경피형 약물 전달 기구인 경우에 편안하게 부칠 수 있다.

본 발명의 약물 전달 기구는 백킹에 적당한 담체를 적용하는 종래 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 약물 함유 접착제 기구는 다음과 같은 방법, 즉 용매에 용해시킨 접착제 용액을 약물 및 임의의 부형제와 혼합하여 균일한 용액이나 현탁액을 만들어서 코팅 조성물을 제조하는 단계; 공지의 나이프나 봉 또는 압출 다이 코팅법을 이용하여 전술한 조성물을 기재(백킹이나 박리 라이너)에 도포하는 단계; 코팅된 기재를 건조하여 용매를 제거하는 단계; 및 비도포면을 박리 라이너나 백킹에 적층시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다. 본원에 사용된 "담체"라는 용어는 일반적으로 약물을 함유하여 피부나 점막으로 그 약물을 방출시키기에 적합한 모든 부재를 의미한다. 일반적으로, 담체는 피부나 점막에 적용되도록 조정된 표면과, 백킹에 적용되도록 조정된 대향 표면을 갖고 있다. 본 발명의 바람직한 양태는 담체가 내부에 분산되거나 용해된 약물(들)을 함유하는 접착제 조성물을 포함하는 것이다. 특히 바람직한 본 발명의 양태는 접착제 조성물이 압감 접착제를 포함하는 것이다.

본원에 사용된 "압감 접착제"란 용어는 극히 약한 압력하에서도 대부분의 기재에 즉시 부착하고 영구적으로 점착성을 유지하는 점탄성 물질을 의미한다. 중합체는 본질적으로 압감 접착제 성질을 갖고 있거나 점착화제, 가소화제 또는 기타 다른 첨가제와 혼합하면 압감 접착제로서 작용하면 본원에 사용된 용어의 의미면에서 압감 접착제인 것이다. 또한, 압감 접착제란 용어에는 최종 혼합물이 압감 접착제인, 여러 중합체 혼합물과 여러 분자량의 폴리이소부틸렌류(PIB)와 같은 중합체들의 혼합물도 포함된다.

본 발명의 바람직한 양태는, 접착제 조성물이 폴리아크릴레이트를 포함하는 것이다. 폴리아크릴레이트는 다양한 아크릴레이트 에스테르 및/또는 메타크릴레이트 에스테르의 동종중합체이거나 또는 공중합체일 수 있다. 또한, 이 접착제는 에틸렌계 불포화기외에도 작용기를 함유하는 단량체와 같은 공중합성 단량체를 포함할 수 있다. 첨가된 각 단량체의 양을 달리하면, 당해 기술분야에 알려진 바와 같이 최종 접착제의 응집성을 조정할 수 있다.

적합한 아크릴레이트 접착제는 당해 기술분야에 알려져 있고, 상표명 Duro-Tak 80-1194, 80-1196, 80-1197, 2287, 2516 및 2852(미국 뉴저지 브리지워터에 소재하는 내쇼날 스타치 앤드 케미칼 코오포레이숀 제품)로 시판되는 접착제를 비롯하여 시판되는 일부 제품도 있다. 기타 다른 적합한 아크릴레이트 접착제로는 상표명 Gelva-Multipolymer Solution GMS 737, 788, 1151 및 1430(미국 미주리 세인트 루이스에 소재하는 몬산토 제품)인 시판품도 있다.

폴리아크릴레이트는 다른 중합체와 배합할 수도 있다. 예컨대, 고무 접착제를 폴리아크릴레이트에 배합할 수 있다.

본 발명의 실시에 유용한 또다른 접착제로는 천연 폴리이소프렌, 합성 폴리이소프렌, 폴리부틸렌, 폴리이소부틸렌, 스티렌/부타디엔 중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 부틸 고무, 폴리아크릴로니트릴, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리실록산류 및 이들의 다른 공중합체들을 포함한다.

본원에 사용된 "약물"이란 용어는 이의 등가물인 "생물활성제"와 "약제"를 포함하며, 질환의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 사용되거나 신체 구조나 기능에 영향을 미치는 물질을 포함하는 것으로서, 가장 넓은 의미를 나타내는 것이다.

담체에 포함될 수 있는 약물의 예로는 클로니딘, 에스트라디올, 니코틴, 니트로글리세린 및 스코폴아민과 같이 피부나 점막에 투여했을 때 국소 효과나 전신 효과를 나타낼 수 있는 물질을 포함하며, 전술한 약물들은 모두 경피형 전달 기구 형태로 시판되고 있다. 다른 예로는 스테로이드성 항염증제(예컨대, 히드로코르티손, 프레드니솔론, 트리암시놀론)와 비스테로이드성 항염증제(예컨대, 나프록센, 피록시캄); 항균제(예컨대, 페니실린 V와 같은 페니실린류, 세팔렉신, 에리스로마이신, 테트라사이클린, 젠타마이신, 설파티아졸, 니트로푸란토인과 같은 세팔로스포린류 및 노르플록사신, 플루메퀸 및 이바플록사신과 같은 퀴놀론류); 항원생동물제(예, 메트로니다졸); 항진균제(예, 니스타틴); 관상 혈관확장제(예, 니트로글리세린); 칼슘 통로 차단제(예, 니페디핀, 딜티아젬); 기관지확장제(예, 테오필린, 피르부테롤, 살메테롤, 이소프로테레놀); 콜라겐나제 억제제, 프로테아제 억제제, 엘라스타제 억제제, 리폭시게나제 억제제(예, A64077) 및 안지오텐신 전환 효소 억제제(예, 캡토프릴, 리시노프릴)과 같은 효소 억제제; 기타 다른 혈압강하제(예, 프로프라놀롤); 류코트리엔 길항물질(예, ICI204, 219); H2 길항물질과 같은 항궤양제; 스테로이드성 호르몬(예, 프로제스테론, 테스토스테론, 에스트라디올, 레보노르게스트렐); 항비루스제 및/또는 면역조절제(예, 1-이소부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민, 및 본원에 참고 인용된 미국 특허 제4,689,338호에 개시된 기타 다른 화합물, 아시클로비르); 국소 마취제(예, 벤조카인, 프로포폴); 강심제(예, 디지탈리스, 디곡신); 진해제(예, 코데인, 덱스트로메토르판); 항히스타민제(예, 디펜히드라민, 클로르페니르아민, 테르페나딘); 마취 진통제(예, 몰핀, 펜타닐); 펩티드 호르몬(예, 인간이나 동물의 성장 호르몬인 LHRH); 아트리오펩티드와 같은 심활성 산물; 단백성 산물(예, 인슐린); 효소(예, 플라크억제 효소, 리소자임, 덱스트라나제); 제진구토제(예, 스코폴로민); 항경련제(예, 카바마진); 면역억제제(예, 사이클로스포린); 심리치료제(예, 다이아제팜); 진정제(예, 페노바르비탈); 항응고제(예, 헤파린); 진통제(예, 아세트아미노펜); 편두통억제제(예, 에르고타민, 멜라토닌, 수마트립탄); 항부정맥제(예, 플렉카이나이드); 진토제(예, 메타클로프로마이드, 온단세트론); 항암제(예, 메토트렉세이트); 불안제거약과 같은 신경제; 지혈제; 항비만제 등과 이의 약학적 허용성 염, 에스테르, 용매화물 및 포접체를 포함한다.

이와 같은 약물은 본 발명의 약물 전달 기구에 치료적 유효량, 즉 질환 치료시 목적하는 치료 효과를 나타낼 수 있는 유효량으로 제공된다. 치료적 유효량을 구성하는 양은 기구에 포함되는 특정 약물, 치료해야 하는 질환, 선택된 약물과 동시투여되는 임의의 약물, 목적하는 치료 지속 기간, 기구를 배치하는 피부나 점막의 표면적 및 약물 전달 기구의 다른 성분들에 따라 달라진다.

또한, 약물 전달계의 담체는 피부나 점막을 통한 약물의 전달을 가속시키는 것으로 알려진 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제제를 침투 증강제, 가속화제, 보조제 및 수착 촉진제라고 하며, 본원에서는 총칭해서 "증강제"라고 한다. 이러한 증강제의 일부 예로는 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다가 알콜류; 올리브유, 스쿠알렌 및 라놀린과 같은 오일류; 세틸 에테르 및 올레일 에테르와 같은 지방산 에테르류 및 폴리에틸렌글리콜 에테르류; 이소프로필 미리스테이트와 같은 지방산 에스테르류; 올레일 알콜과 같은 지방산 알콜류; 우레아 및 알란토인과 같은 우레아 유도체; 디메틸데실포스폭사이드, 메틸옥틸설폭사이드, 디메틸라우릴아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨, 디메틸아세토나이드, 디메틸설폭사이드, 데실메틸설폭사이드 및 디메틸포름아미드 같은 극성 용매; 살리실산; 아미노산류; 벤질 니코티네이트; 담즙염류; 및 라우릴 설페이트 염류와 같은 고분자량 지방족 계면활성제를 포함한다. 기타 제제로는 올레산, 리놀레산, 아스코르브산, 판테놀, 부틸화된 히드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레이트, 프로필올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 올레아미드, 폴리옥시에틸렌(4) 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌(2) 올레일 에테르 및 폴리옥시에틸렌(10) 올레일 에테르(ICI 아메리카스, 인코오포레이티드에서 상표명 Brij 30, 93 및 97로서 시판) 및 ICI 아메리카스, 인코오포레이티드에서 상표명 Tween 20 으로 시판하는 폴리소르베이트 20을 포함한다.

또, 접착 조성물의 접착 특성을 향상시키기 위해 접착 조성물에 가소화제나 점착화제를 추가로 포함할 수 있다. 약물 및/또는 임의의 부형제가 중합체를 가소화시키지 못하는 양태들에는 점착화제가 특히 유용하다. 적합한 점착화제는 당해 기술분야에 공지된 것으로서, 예컨대 (1) 지방족 탄화수소류; (2) 지방족과 방향족의 복합 탄화수소류; (3) 방향족 탄화수소류; (4) 치환된 방향족 탄화수소류; (5) 수소화된 에스테르류; (6) 폴리테르펜류; 및 (7) 수소화된 목재 수지류 또는 로진류를 포함한다. 이용되는 점착화제는 중합체 배합물과 상용성인 것이 바람직하다. 주성분으로서 폴리실록산을 함유하는 배합물인 경우에는 실리콘 유체가 유용하다. 기타 다른 양태로서, 예컨대 합성 고무가 주성분인 경우에는 광유가 바람직한 점착화제이다. 아크릴레이트 접착제는 올레이트류, 올레산, 올레일 알콜 및 기타 다른 지방산계 제제를 사용하여 점착화시킬 수 있다.

혈관확장제 니트로글리세린과 같은 일부 약물은 접착제를 함유하는 중합체중에 특정 농도로 용해되기 때문에 접착제중에서 가소화제로서 작용한다. 중합체계에 쉽게 용해되지 않는 약물 분자에 대해서는 약물 보조용매를 첨가할 수 있다. 레시틴, 레티놀 유도체, 토코페롤, 디프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜, 포화 지방산 및 불포화 지방산, 광유, 실리콘 유체, 알콜류, 부틸 벤질 프탈레이트등과 같은 보조 용매가 접착제 담체에 함유된 약물의 용해성에 따라 유용하다.

바람직한 양태의 일예로서, 본 발명은 다음과 같은 구성 부재를 포함하는 경피형 전달 기구를 제공한다:

(A) 전술한 백킹;

(B) (1) (a) 탄소원자수가 4개 내지 10개인 알킬기를 함유하는 알킬 아크릴레이트류와 탄소원자수가 4개 내지 10개인 알킬기를 함유하는 알킬 메타크릴레이트류로 구성된 군중에서 선택되는 1종 이상의 A 단량체; 및

(b) 카르복실산, 설폰아미드, 우레아, 카르바메이트, 카로복스아미드, 히드록시, 아미노, 옥시, 옥소 및 시아노로 구성된 군중에서 선택되는 작용기를 함유하는 1종 이상의 에틸렌계 불포화 B 단량체로부터 유래된 혼성중합 단위를 함유하는 공중합체;

(2) 치료적 유효량의 플루르바이프로펜;

(3) 접착제 층의 총 중량을 기준으로 하여 약 20 중량% 내지 약 40 중량% 양인 이소프로필 미리스테이트; 및

(4) 접착제 층의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 40 중량% 양인 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 함유하고 백킹의 한 표면에 접착된 접착제층을 포함하며,

이 때, 상기 백킹과 접착제층은 함께 400 g/㎡/24 hr 이상의 수증기 투과율을 나타낸다. 접착제 층 혼합물은 균일성인 것이 바람직하다.

특히 바람직한 양태에 있어서, 본 발명은 플루르바이프로펜, 구체적으로 S(+)-플루르바이프로펜을 함유하는 경피형 전달 기구를 제공한다. 일반적으로, 플루르바이프로펜은 접착제 층의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 약 25 중량%, 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 바람직한 양태는 접착제층에 용해되지 않은 고체 플루르바이프로펜이 실질적으로 없는 것이다.

플루르바이프로펜 경피형 전달 기구는 접착제 층의 총 중량을 기준으로 하여 약 20 중량% 내지 약 40 중량%. 바람직하게는 25 중량% 내지 35 중량% 양의 이소프로필 미리스테이트를 접착제 층에 추가로 함유한다. 일반적으로, 이소프로필 미리스테이트는 접착제 층에 분산되어 있거나 바람직하게는 용해되어, 피부를 통한 플루르바이프로펜 침투성을 향상시키며, 이러한 침투성은 하기 기술되는 피부 침투 시험법을 이용하여 측정한다.

플루르바이프로펜 경피형 전달 기구에 사용되는 공중합체는 플루르바이프로펜과 이소프로필 미리스테이트에 실질적으로 화학적 불활성인 것이 바람직하다. 공중합체의 고유 점성도는 예컨대 본 발명의 기구에 사용되는 경우에 최종적으로 적합한 압감 접착제를 제공해야 한다. 공중합체는 고유 점성도가 0.2 dl/g 내지 약 2 dl/g 범위인 것이 좋고, 보다 바람직하게는 0.3 dl/g 내지 약 1.4 dl/g 인 것이다.

플루르바이프로펜 경피형 전달 기구의 접착제 층에 사용하기에 적합한 공중합체는 탄소 원자수가 4개 내지 10개인 알킬 기를 함유하는 알킬 아크릴레이트류와 탄소 원자수가 4개 내지 10개인 알킬 기를 함유하는 알킬 메타크릴레이트류로 구성된 군중에서 선택되는 1종 이상의 A 단량체로부터 유도되는 혼성중합 단위를 공중합체 총중량을 기준으로 하여 약 80 중량% 내지 95 중량%, 보다 바람직하게는 88 중량% 내지 94 중량% 함유하는 것이 좋다. 적합한 알킬 아크릴레이트류와 알킬 메타크릴레이트류의 예로는 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 시클로헥실, 이소헵틸, n-노닐, n-데실, 이소헥실, 이소보르닐, 2-에틸옥틸, 이소옥틸 및 2-에틸헥실의 아크릴레이트류와 메타크릴레이트류를 포함한다. 바람직한 알킬 아크릴레이트류로는 이소옥틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, n-부틸 아크릴레이트 및 시클로헥실 아크릴레이트를 포함한다. 특히 바람직한 알킬 아크릴레이트는 이소옥틸 아크릴레이트이다. 특히 바람직한 알킬 메타크릴레이트류로는 부틸 메타크릴레이트, 시클로헥실 메타크릴레이트 및 이소보르닐 메타크릴레이트를 포함한다.

접착제 층에 함유된 공중합체 성분은 1종 이상의 에틸렌계 불포화 B 단량체에서 유래된 혼성중합체 단위를, 공중합체 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량% 내지 20 중량%, 보다 바람직하게는 6 중량% 내지 12 중량%의 총양으로 추가로 함유한다. 적합한 B 단량체로는 카르복실산, 설폰아미드, 우레아, 카르바메이트, 카르복스아미드, 히드록시, 아미노, 옥시, 옥소 및 시아노로 구성된 군중에서 선택되는 작용기를 함유하는 단량체를 포함한다. B 단량체의 예로는 아크릴산, 메타크릴산, 말레산, 히드록시알킬 기내에 탄소 원자수가 2개 내지 4개인 히드록시알킬 아크릴레이트, 히드록시알킬 기내에 탄소 원자수가 2개 내지 4개인 히드록시알킬 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 알킬기내에 탄소 원자수가 1개 내지 8개인 알킬 치환된 아크릴아미드, N-비닐-N-메틸 아세트아미드, N-비닐 발레로락탐, N-비닐 카프로락탐, N-비닐-2-피롤리돈, 글리시딜 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트, 알콕시 기중에 탄소 원자수가 1개 내지 4개인 알콕시에틸 아크릴레이트, 알콕시 기중에 탄소 원자수가 1개 내지 4개인 알콕시에틸 메타크릴레이트, 2-에톡시에톡시에틸 아크릴레이트, 푸르푸릴 아크릴레이트, 푸르푸릴 메타크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 아크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 메타크릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노메타크릴레이트, 프로필렌 옥사이드 메틸 에테르 아크릴레이트, 디(저급)알킬아미노 에틸 아크릴레이트, 디(저급)알킬아미노 에틸 메타크릴레이트, 디(저급 알킬)아미노프로필 메타크릴아미드, 아크릴로니트릴 및 메타크릴로니트릴을 포함한다. 바람직한 B 단량체로는 N,N-디메틸아크릴아미드, 아크릴아미드 및 아크릴산을 포함한다.

전술한 공중합체는 공지되어 있으며, 제조 방법도 당해 기술분야에 알려져 있고, 그 예는 본원에 참고 인용되는 미국 특허 재출원 제24,906호(Ulrich)에 개시되어 있다.

접착제 층은 추가로 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "폴리비닐피롤리돈"이란 용어는 N-비닐-2-피롤리돈의 동종중합체 또는 N-비닐-2-피롤리돈에서 유래된 혼성중합 단위를 포함하고 이 단위가 공중합체 총 중량을 기준으로 하여 50 중량% 이상의 양으로 존재하는 공중합체를 의미한다. 적합한 PVP 동종중합체 및 공중합체의 예는 "폴리비돈" 및 "코폴리비도늄"에 대한 유럽 약전의 연구보고서에 기재된 내용에 부합하는 중합체이다. 이러한 폴리비닐피롤리돈류는 바스프 악티엔게젤샤프트에서 상표명 KOLLIDON으로 시판하는 시판품이 있다. 바람직한 PVP 동종중합체는 Kollidon 25, Kollidon 30 및 Kollidon 90이다. 바람직한 PVP 공중합체는 N-비닐-2-피롤리돈과 비닐아세테이트의 공중합체인 Kollidon VA 64이다. 접착제중에 존재하는 폴리비닐피롤리돈의 양은 접착제 층의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량% 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 3 중량% 내지 8 중량%이다. 접착제 층에 PVP의 첨가는 점착성을 감소시키고 접착제 층의 응집 강도를 증가시키는 작용을 한다. 점착성이 지나치게 높으면, 피부에서 기구를 제거할 때 고통스러울 수 있다. 또한, 응집 강도가 지나치게 낮으면 기구를 제거했을 때 바람직하지 않은 접착제 잔류량이 피부에 남을 수 있다.

본 발명의 플루르바이프로펜 함유 경피형 전달 기구는 공중합체와 이소프로필 미리스테이트 및 유기 용매(예, 에틸 아세테이트)중의 플루르바이프로펜과, 유기 용매(예, 이소프로판올)중의 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 용액을 혼합하여 만든 코팅 조성물로 제조할 수 있다. 이 코팅 조성물은 통상의 방법을 사용하여 적합한 박리 라이너 위에 코팅하므로써 소정의 두께를 가진 균일한 코팅 조성물을 제공할 수 있다. 적합한 박리 라이너로는 폴리에스테르 웨브, 폴리에틸렌 웨브 또는 폴리스티렌 웨브나, 또는 적합한 플루오로중합체 또는 실리콘계 코팅으로 코팅된 폴리에틸렌 코팅지와 같은 공지의 시이트 재료를 포함하는 통상적인 박리 라이너를 포함한다. 코팅된 박리 라이너는 오븐 건조한 뒤, 통상의 방법을 이용하여 본 발명의 백킹 물질 위에 적층한다.

본 발명에 기재된 기타 다른 경피형 전달 기구 뿐만 아니라 플루르바이프로펜 함유 경피형 전달 기구는 테이프, 패치, 시이트, 드레싱 또는 당해 기술분야에 공지된 기타 다른 형태와 같은 물품 형태로 제조할 수 있다. 일반적으로, 기구는 피부를 통해 소정량의 플루르바이프로펜이나 기타 다른 약물을 전달하기에 적합한 크기의 패치 형인 것이 보편적이다.

본 발명에 기재된 플루르바이프로펜 함유 기구는 플루르바이프로펜으로 치료될 수 있는 모든 증상, 예컨대 관절염 및 연조직 상해와 관련있는 염증 및 동통을 치료하는데 사용할 수 있다. 치료 방법은 이 기구를 피부에 배치시키고 목적하는 치료 효과를 얻거나 유지시키기에 충분한 시간동안 유지시키는 것이다. 충분한 시간의 정도는 본 발명의 기구가 나타내는 유속과 치료 증상을 고려하여 당업자라면 충분히 선택할 수 있는 것이다.

하기 기술되는 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.

생체외 피부 침투 시험법

이하 제시되는 피부 침투 데이터는 다음과 같은 시험 방법을 사용하여 얻었다. 확산 셀을 이용하고, 무모(hairless) 마우스 피부(암컷 무모 마우스, 3 내지 4 주령) 또는 인간의 사체 피부를 사용하였다. 이 피부를 셀의 상부와 하부 사이에 상피면이 위를 향하도록 올려놓고, 이것을 볼 조인트 클램프를 사용하여 함께 고정시켰다.

탑재된 피부 아래에 위치한 셀 부에는 1.5 mmol의 아지화 나트륨을 보강한 수용체 유체 "HEPES"(N-[2-히드록시에틸]피페라진-N'-[2-에탄설폰산]) 완충 행크스 평형 염 용액(pH 7.2)을 완전하게 충전시켜, 수용체 유체가 피부와 접하도록 하였다. 수용체 유체는 자기 교반봉을 사용하여 교반하였다. 시료주입구는 사용중일 때를 제외하고는 덮어두었다.

경피형 전달 기구를 평가할 때에는, 피부를 확산 셀의 하부 오리피스를 따라 배치하고, 박리 라이너를 1.55 ㎠ 패치로부터 제거한 뒤, 이 패치를 피부에 도포하고 피부와 균일하게 접촉되도록 가압한다. 그 다음, 확산 셀을 조합하고 하부를 수용체 유체로 충전시킨다.

그 다음 셀을 항온(32 ± 1.5℃)과 항습(상대 습도 45 ± 5%) 챔버에 배치한다. 실험동안 수용체 유체는 자기 교반기로 교반하여 피부의 상피면에 균일한 샘플을 제공하고 확산 장벽을 감소시킨다. 수용체 유체의 전체 용량은 소정의 시간 간격마다 회수하고(3시간, 6시간, 9시간, 12시간, 24시간, 36시간 및 48시간), 그 즉시 새로운 유체를 보충한다. 회수한 유체를 이용하여 통상적인 고성능 액체 크로마토그래피로 약물 함량을 분석한다. 그 다음 피부에 침투된 S(+)-플루르바이프로펜의 누적량을 계산한다.

수증기 투과율 시험법

하기 제시된 수증기 투과율(MVTR) 데이터는 다음과 같은 시험 방법을 이용하여 얻었다. 이 시험 방법은 ASTM E 96-80의 변형 방법이다.

직경이 31㎜인 샘플을 시험 적층체로부터 다이 절단한다. 이 시험 샘플의 백킹 표면에 내경("i.d.")이 24.4 ㎜이고 외경("o.d.")이 37.5 ㎜인 접착제 지지성 박막 고리를 적층한다. 시험 샘플로부터 박리 라이너를 제거하고 시험 샘플의 접착제 표면에 제2의 접착제 지지성 박막 고리(i.d. 24.4㎜; o.d. 37.5㎜)를 적층시켜, 2개의 박막 고리들을 동심원적으로 정렬시키고 시험 샘플을 박막 고리들을 가진 접착제 표면들 사이에 중층시킨다. 이와 같이 얻은 박막/샘플/박막 적층체를 평활하게 하여 주름이나 공극을 제거한다.

개구부의 직경이 40㎜인 갈색 유리병(100㎖)에 증류수 50㎖를 넣어 절반 정도 충전시킨다. 그 다음 이 병에 구멍의 직경이 30㎜인 나사식 뚜껑을 끼운다.

이 뚜껑에 박막/샘플/박막 적층제를 동심원적으로 배치하면 병에 뚜껑을 고정시킬 때 샘플의 접착제 면이 병의 내부를 향하게 될 것이다. 내경이 30㎜인 가스켓을 뚜껑에 끼우고 형성된 뚜껑/적층체/가스켓의 준조합체를 병에 느슨하게 고정시킨다.

이 조합체를 온도 40℃와 상대습도 20%로 유지되는 챔버에 배치한다. 4시간 후 이 조합체를 챔버로부터 꺼내어 0.01 g의 최근사치까지 칭량한다(W₁). 다시 병에 뚜껑을 단단히 고정시키고 이 조합체를 챔버에 넣는다. 24 시간 후 조합체를 챔버로부터 꺼내어 0.01 g의 최근사치까지 칭량한다(W₂).

그 다음 샘플의 MVTR(24 시간동안 샘플 면적(㎡) 당 투과된 수분 함량(g)으로 측정)은 다음과 같은 수학식으로 계산할 수 있다:

각 적층체 샘플 6개를 사용하여 실험하고 6개 샘플의 평균값을 기록하였다.

스테인레스 강철에 대한 180°박리 접착성

스테인레스 강철에 대한 180°박리 접착성에 대해 하기 기술되는 값들은 ASTM D3330-90의 방법을 변형한 방법으로 얻었다.

시험 적층체로부터 2.54 ㎝ × 7.62 ㎝의 샘플을 다이 절단한다. 박리 라이너를 1 ㎝ 박리시키고, 노출된 접착제 표면을 선도(leader) 스트립에 접착시킨다. (선도부로서 코팅 박리 라이너를 사용하는 경우에는 접착제 표면을 비코팅면에 부착시켜야만 한다.) 시험 샘플로부터 박리 라이너를 제거한다. 시험 샘플은 접착제면이 밑쪽을 향하고 스테인레스 강철 시험 표면(5㎝ × 14㎝ 스테인레스 강철 평판은 4-히드록시-4-메틸-2-펜타논으로 1회 세척하고 아세톤이나 에틸 아세테이트로 3회 세척했다)의 대략 중심에 길이방향으로 배치한다. 이 샘플을 약 6 ㎜/sec의 속도로 이동하는 2 Kg 로울러를 사용하여 전진방향과 역방향으로 1회씩 진행시킨다. 그 다음 샘플을 상온에서 15분동안 방치한다. 적당한 시험 장치 부재(예컨대 Universalprufmaschine 81565 또는 인스트론기 4201)를 이용하여 180°각도에서 테이프를 제거하는데 필요한 박리력을 측정한다. 제거속도는 230 ㎜/분이다. 제거력은 뉴톤(N)으로 기록한다. 각 적층체 샘플을 10개 사용하여 실험하고, 이 10개 샘플의 평균값을 기록한다.

이소옥틸 아크릴레이트/아크릴산(90/10) 공중합체의 제조

교반기, 응축기, 질소 유입관 및 주입 깔대기를 장착한 플라스크에 이소옥틸 아크릴레이트(72.0 g), 아크릴산(8.0 g) 및 에틸 아세테이트(78.1 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 중간 세기로 교반하면서 60℃로 가열하고 질소 주입하여 산소를 제거한다. 에틸 아세테이트(3.0 g)에 사전혼합한 Lucidol 75(0.07 g, 엘프 아토켐 노스 아메리카의 시판품)를 첨가하여 반응을 개시시켰다. 반응 온도는 60℃로 유지하였다. 이 중합체 용액에 30 분 마다 에틸 아세테이트(1.5 g)를 첨가하였고, 이러한 첨가는 이소옥틸 아크릴레이트가 중합체로 전환되는 전환율이 최소 95%에 도달할 때까지, 일반적으로 20 내지 30 시간동안 실시하였다. 반응시킨 지 5시간과 9시간이 지난 후에, 에틸 아세테이트(3.0 g)와 사전혼합한 Lucidol 75(0.07 g)를 추가로 첨가하였다. 최소 반응 전환율이 95%에 도달하였을 때, 최종 중합체 용액을 고형량이 20% 내지 23%가 되게 헵탄으로 희석하고 냉각한 뒤 탈수시킨다. 0.15 g/dl 에서의 에틸 아세테이트의 고유 점성도는 1.7 내지 2.0 dl/g로 측정되었다. 고유 점성도는 27℃로 조정된 수조중에서 Canon-Fenske #50 점도계를 사용하여 통상의 방법으로 중합체 용액 10 ㎖의 유동 시간을 측정하여 얻었다. 시험 절차와 장치는 문헌["Textbook of Polymer Science", F.W.Billmeyer, Wiley Interscience, Second Edition, 1971, p. 84 ∼ 85]에 상세히 기재되어 있다.

"무수" 접착제 제조

무수 접착제는 박리 라이너 상에 500 ㎛의 두께로 접착제 공중합체 용액을 코팅하여 제조하였다. 코팅된 박리 라이너를 오븐 건조하여 용매를 제거하고 잔류 단량체 양을 감소시켰다. 무수 접착제로부터 박리 라이너를 제거하고 용기에 저장하였다.

다방향 폴리프로필렌 백킹의 제조

오프셋 단속성 점 용접된 구조를 가지고 기본 중량이 공칭 60g/㎡(Freudenberg Spunweb Co.의 제품인 LUTRASIL(등록상표명) LS-4460으로서 입수용이함)인 스펀본드 폴리프로필렌 부직 웨브를 가열하고(약 138℃), "네킹 다운(necking down)" 또는 "스트레치 세팅(stretch setting)"이라고 알려진 방법으로 종래 장치를 사용하여 장력(권출 장력이나 속도와 권선 장력이나 속도를 조정하여 1:1.5(±0.1)의 차동을 형성시켜 얻음)하에 신장시켰다. 이 방법은 웨브의 폭을 감소시키고 웨브의 길이를 증가시켜 크로스-웨브 방향으로 신장성을 부여한다. 그 다음 "네킹 다운"된 웨브를 MICROCREPER^TM(미국 매사츄세츠 월폴에 소재하는 MICREX Corp.의 시판품)를 사용하여 압축비를 30% 내지 40%로 하고 온도를 70℃로 조정하여 마이크로크레핑시켰다. 이 방법은 다운-웨브 방향 또는 종방향으로 신장성을 부여했다. 이와 같이 얻어진 다방향 신장성 웨브를, 고정 갭 크기가 0.005"(0.0127 ㎝)인 평활한 고무로 된 상부 로울과 평활한 크롬으로 된 하부 로울을 사용하여 약 138℃의 온도와 100 psi(7.0 Kg/㎠)의 압력하에서 종래 장치로 캘린더링하여, 다방향 신장성을 유지하면서 약물 함유 접착제 매트릭스가 적층되는 보다 평활한 표면을 얻었다.

플루르바이프로펜 경피형 전달 기구의 제조

이소프로판올(2684.1 g)에 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(201.34g의 Kollidon VA 64)를 용해시킨 용액을, 에틸 아세테이트(5155 g)와 이소프로판올(1288.5 g)의 혼합물에 이소프로필 미리스테이트(862.7 g), S(+)-플루르바이프로펜(201.28 g) 및 접착제(90/10 이소옥틸 아크릴레이트/아크릴산 무수 공중합체 1610.3 g)를 함유하는 용액에 첨가하여 균일한 코팅 조성물을 얻었다. 이 조성물을 압출 다이를 통해 박리 라이너(3M Scotchpak^TM1022 박리 라이너) 상에 코팅하였다. 코팅된 박리 라이너를 10분동안 오븐 건조시킨 후 다음과 같은 온도 프로그램하에 진행시켰다: 65℃의 제1 가열 구역, 75℃의 제2 가열 구역 및 90℃의 제3 가열 구역. 앞서 제조한 폴리프로필렌 백킹을 코로나 처리한 다음 코팅된 라이너에 적층시켰다. 이와 같이 얻어지는 적층체는 0.7 ㎎/㎠의 약물 장입량을 갖고 있었다. 이 적층체를 1.55 ㎠ 패치로 다이 절단하였다. 무모 마우스 피부를 통한 침투율은 전술한 시험 방법으로 측정하였다. 그 결과를 하기 표 1에 기재하였고, 각 결과 값은 각각 9회 측정값의 평균치이다. 인간 사체의 피부를 통한 침투율은 전술한 시험 방법을 사용하여 측정하였다. 그 결과는 하기 표 2에 기재하였고, 각 값은 각각 5회 측정값의 평균치이다.

점착성은 ASTM D-2979-71을 사용하여 측정한 결과 143.60 g/㎠(각각 10회 측정값의 평균값)인 것으로 나타났다.

강철에 대한 접착성도 전술한 시험 방법을 사용하여 측정한 결과 2.33 뉴톤(각각 7회 측정값의 평균값)인 것으로 나타났다.

무모 마우스 피부 침투율
실시예 번호	누적 침투량(㎍/㎠)
실시예 번호	12 시간	24 시간	48 시간
7	73.52	151.32	290.02

인간 사체 피부 침투율
실시예 번호	누적 침투량(㎍/㎠)
실시예 번호	12 시간	24 시간	48 시간
7	32.63	63.28	112.18

표 1과 표 2의 데이터는 본 발명의 기구가 높은 유속을 나타내며 피부를 통해 플루르바이프로펜을 투여하는데 적합하다는 것을 보여준다.

수증기 투과율

전술한 바와 같이 제조된 경피형 전달 기구의 수증기 투과율은 전술한 시험 방법을 사용하여 측정하였고, 그 결과 442 g/㎡/24 hr인 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 기구는 비폐색성이다.

Claims

백킹의 한쪽 표면중 적어도 일부분 상에 약물 함유 담체를 가진 가요성 백킹을 포함하는 약물 전달 기구로서, 이 가요성 백킹은, 웨브의 단속(斷續) 패턴부에서 함께 결합되어 있고 이 결합부 사이에는 섬유의 비결합 간격이 있는, 실질적으로 연속적이며 불규칙하게 침착되고 분자 배향된 열가소성 중합체 섬유를 함유하는 다방향 탄성을 가진 부직 열가소성 중합체 웨브를 포함하고, 상기 열가소성 중합체 섬유는 웨브의 기저면(basic plane)에 대해 파동 형태로 열고정되어 종방향으로 일련의 마루와 골의 반복 형태를 형성하는데, 이 형태는 웨브를 종방향으로 변형 유도적 연신시키면 기저면에 대해 평평해지고 변형 정지시키면 다시 파동 형태로 되어, 적어도 약 10% 변형까지도 종방향에 대해 실질적으로 완전한 탄성 회복을 나타내며, 상기 웨브는 기저면에서 횡방향으로 구부러진(buckled) 비선형 형태로 배치되고 열고정된 섬유의 비결합 간격을 포함하고 있어, 횡방향으로 적어도 약 10% 까지 변형 유도적 연신시킬 때에는 섬유들이 횡방향으로 정렬하고 변형 정지시킬 때에는 거의 자발적으로 다시 구부러진 비선형 형태가 되며, 상기 패턴부는 웨브 표면적의 약 50% 미만이고 약 8 내지 490 g/㎠ 의 밀도로 분포되어 있는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구.
제1항에 있어서, 담체가 접착제 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구.
제1항에 있어서, 열가소성 중합체가 열가소성 폴리올레핀 또는 열가소성 폴리에스테르인 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구.
제3항에 있어서, 열가소성 폴리올레핀이 폴리프로필렌인 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구.
제1항에 있어서, 가요성 백킹의 담체 함유 표면이 가요성 백킹의 반대편 표면보다 더 평활한 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구.
제2항에 있어서, 접착제 조성물이 추가로 침투 증강제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구.
제1항에 있어서, 약물 전달 기구가 경피형 약물 전달 기구인 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구.
제7항에 있어서, 약물이 항염증제인 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구.
제2항에 있어서, 약물 전달 기구가 약 400 g/㎡/24hr 이상의 수증기 투과율을 나타내는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구.
제1항에 있어서, 가요성 백킹의 담체 함유 표면이 코로나 처리되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 기구.