JPH02212423A - 消炎・鎮痛貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （ａ）産業上の利用分野 本発明はケトプロフェンを経皮的に局所組織内へ投与す
るための消炎・鎮痛貼付剤に関する。

（ｂ）従来の技術 非ステロイド系消炎・鎮痛薬であるケトプロフェンはイ
ンドメタシン、ノクロ７エナックナトリウム等と共に消
炎・鎮痛効果に優れ、その有用性が高く評価されており
、錠剤及び坐剤として広く臨床の場で用いられている。

しかし、ケトプロフェンを経口投与した場合は、胃腸障
害を始めとして種々の副作用を示すという問題点がある
。かがる副作用を低減化するために上胴タイプの投与が
試みられているが、胃腸障害を持つ患者にはその使用が
制限されているのが実情である。

近年、上記欠点を解決するために、ケトプロフェンを有
効成分とした軟膏剤や貼付剤が種々開発されており、こ
れらは炎症部位に直接塗、布或いは貼付してその有効成
分を外皮より経皮吸収させることによって、局所効果が
優れ、しがも胃腸障害などの副作用の発現を抑制するこ
とを可能ならしめるものとして期＃ｔされている。

（ｅ）発明が解決しようとするＩｉ題 しかし、貼付剤は皮膚に貼付してその有効成分を経皮吸
収させようとするものであるため、ケトプロ７工ン本米
の１１作用とは異なる皮膚刺激性が起生することがある
。

貼付斉りによる皮膚刺激の起生の原因は、むれ、支持体
の硬さによるｌ！！１械的刺激、剥離時の皮膚の角質層
剥Ｎ、等種々考えられているが、むれ、機械的刺激につ
いては支持体の選択により、また角質剥離は粘着剤層の
粘着特性を調節することで解決が可能となる。

皮膚はその角質層がケラチンを主成分とし、脂肪、ロウ
、コレステロールなどの脂溶成分を多量に含有しており
、外部環境に対する制御！ｌｊ！能や生体内成分の放出
の制御機能、所謂「バリヤー・機能」を有しているもの
である。従ってこの角質層を剥離除去することは皮膚の
バリヤー機能を低下させることになり、外界からの刺激
に対し敏感に反応しやすくなる。

また、ケトプロフェンを含有する貼付製剤は、薬物自身
の副作用の低減のため血液循環を介して患部へ薬物を運
ぶ、所謂「全身効果」を狙わず、患部近くの皮膚面に貼
付し、直接皮下疾患組織に薬物を浸透拡散せしめる局所
効果を狙うものである。

従って、同一皮膚面に繰返し貼付することになり、粘着
力の強い製剤では角質層が消失し、強い皮膚刺激が起生
することが多い、現在のケトプロフェン貼付剤の開発で
は、この点で有利な、粘着性のマイルドな水溶性基剤或
いは水を含有させた基剤等で開発が多く、一般に粘着力
の強いアクリル系粘着剤での開発はほとんど見当たらな
い。

（ｄ）課題を解決するための手段 本発明者らは、アクリル系粘着剤を基剤とし、上記大息
をなくしたケトプロフェンの経皮吸収性の貼付製剤につ
いて鋭意検討を重ねた結果、角質層剥離緩和剤（粘着力
低下剤）の併用により、従来粘着力の強いアクリル系粘
着剤であっても、皮膚に対してマイルドな接着特性を具
備させ得るとの知見を得た。しかし、この角質層剥離緩
和剤（粘着力低下剤）の配合により、支持体として一般
に用いられる従来のプラスチック！！フィルムではこの
フィルムへの粘着性も低下し、皮膚貼付後の剥離時に投
錨破壊が起生じて皮膚面に薬物含有粘着剤層が残るとい
、う問題が新たに発生した。

そこで、更に投錨性を改善すべく鋭意研究を重ねた結果
、上記フィルムの片面に多孔質体を積層し、この多孔質
体側に薬物含有粘着剤層を塗布し、さらに熱ロール等で
圧着して薬物含有粘着剤層の表面部を細孔間に絡ませる
ことにより、皮膚粘着性がマイルドでかつ投錨効果の優
れた消炎・鎮痛貼付剤を得るに至ったものである。

即ち、本発明は角質層剥離緩和剤とケトプロフェンを必
須成分として含有する薬物含有粘着剤層を、柔軟なプラ
スチックフィルムの片面に伸縮性の多孔質体を積層して
形成した支持体の当該多孔質体側に積層することにより
、低刺激性で、且つ多孔質体と薬物含有粘着剤層との接
着が優れて皮膚面への糊残りのない消炎・鎮痛貼付剤を
提供することを目的とするものである。

本発明の消炎・鎮痛貼付剤は、柔軟なプラスチックフィ
ルムの片面に伸縮性の多孔質体を積層して形成した支持
体の当該多孔質体に、角質層剥離緩和剤とケトプロフェ
ンを必須成分として含有する薬物含有粘着剤層を積層し
てなるものである。

本発明に用いられる支持体は柔軟なプラスチックフィル
ムの片面に伸縮性の多孔質体を積層してこれをラミネー
トしたり、柔軟なプラスチックフィルムと伸縮性の多孔
質体の間にホットメルト系接着シート・フィルムを介在
させ、この積層体を熱接着したり或いは柔軟なプラスチ
ックフィルムと伸縮性の多孔質体との間に接着性のバイ
ングーを介して積層してなるものであり、上記のプラス
チックフィルムと多孔質体が容易に剥離しなければよい
のである。

上記プラスチックフィルムとしては柔軟で伸縮性の有る
ものであれば特に限定されるものではなく、例えばポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ酢酸ビ
ニル、ポリウレタン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化
ビニリデン、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリエチレ
ン−ビニルアセテート積層体、エチレン−酢酸ビニル共
重合体などで形成されたプラスチックフィルムが挙げら
れるのであり、又これらのフィルムの２種以上の積層体
も使用でｂる。

このプラスチックフィルムの厚さとしては５〜１００μ
−のものが好ましく、５μ瞥未満では機械的強度が弱す
ぎて取扱い性が悪くなったり、取扱い中に破断の恐れが
あり、しかも積層フィルムの製造が困難となり、一方、
１ｏｏｏｐ翰を超えると皮膚適用時にごわごわした異和
感を使用者に与えたり、柔軟性が不足し、このため皮膚
密着性が劣るので好ましくない。

又、上記多孔質体としては紙、織布又は不織布、（或い
は延伸して形成した多孔質フィルムやシート）更に機械
的穿孔により得た多孔質フィルムやシート更にパンチン
グフィルム等が挙げられるのであり、これらのうち、特
に紙、織布又は不織布は後述する薬物含有層との優れた
投錨効果が得られるので好ましい。

この多孔質体は厚さが２０〜２００μ鑓のものが好まし
く、厚みが％２０μ鯵未満では薬物含有粘着剤層の多孔
質体への（い込みが悪く必要な投錨効果が得られないの
であり、一方２００μ−を超えると使用者が皮膚適用時
に異和感を感じたり、柔軟性が不足し、このため皮膚密
着性が劣るので好ましくない。

上記紙とは厚さが２０〜２００μ鋤のものが好ましく、
厚さが、２０ｊ１ｍ以下では薬物含有粘着剤層のくい込
みが悪く必要な投錨効果が得られないのであり、一方２
００μ−を超えると使用者が皮膚適用時に異和感を感じ
たり、柔軟性が不足し、このため皮膚密着性が劣るので
好ましくない。

又、上記の織布又は不織布としては、上記プラスチック
フィルムの片面に積層され、さらに織布又は不織布の露
出面にケトプロフェンと角ａｍ剥離緩和剤を必須成分と
して含有する薬物含有粘着剤層を塗布し、熱ロールなど
による圧着でさらに織布又は不織布の繊維間に該薬物含
有粘着剤層の表面部を圧入し、この圧入部分を繊維と絡
めて投錨効果を発現させるためのものである。従って本
発明に用いられる織布又は不織布は、プラスチ７クフイ
ルムに積層可能なものであれば、材質上特に制限される
ものではなく、ポリエステル、ナイロン、綿、ビニロン
、レーヨン、ポリアセテートなどよりなるものが挙げら
れる。

またこの織布又は不織布は、更に一方向、或いは二方向
への伸縮性が付与されているものが一層好ましい、また
これらの目付量は、５〜３０ｇ／ｌｌ１２が望ましく、
特に１０〜２０ｇ／ａ２のものが最も好ましい。目付量
が５ｇ／ｍ２未満では＃ｉｍと薬物含有粘着剤層との絡
まりが不足し、所要の投錨効果が得られないのであり、
−歩、目付量が３０ｇ／、２を超えると貼付剤全体の厚
さなどが大きくなり過ぎて皮膚貼付時に異和感を生じた
り、薬物含有粘着剤層がａ１１間に圧入され過ぎて皮膚
への粘着力が低下し、このため貼付時に皮膚からの１？
さが生じたり、脱落の恐れがあるから好ましくない。

また上記した範囲の目付量であってもネット状に目のＩ
ＩＩいものでは所望の投錨性が達成できないことはいう
までもない。従って、透視した時、連続する径が２１以
上の空隙のない均一で且つ密に繊維が絡まり合っている
織布又は不繊布が望ましい。

本発明では、上記支持体の多孔質体側に薬物含有粘着剤
層が積層されるが、該薬物含有粘着剤層は角質／！ｆ　
１（１１０！和剤とナトブＦ：Ｉ７エンを必須成分とす
るものである。

本発明に用いられる角質層剥離緩和剤は一般に粘着剤を
ある程度可塑化して粘着力を低下させるものであれば特
に限定されるものではないが、水酸基或いはアミ７基な
どの活性基を持たない（エステル系）物質がケトプロフ
ェンの安定性上望ましい、水酸基はケトプロフェンのカ
ルボキシル基とエステルを形成して含量低下の原因とな
り、又、アミノ基はカルボキシル基と塩を形成し、ケト
プロフェンの経皮吸収性を低下させるので、いずれも好
ましくない。角質層剥ｉ！！緩和剤において、その好ま
しいものを例示すれば、オリーブ油等の油脂エステル類
、高級脂肪酸エステル、高ａアルコール、スクワラン、
ラノリン、可塑剤などが挙げられる。可塑剤は安全性上
、低分子のものは好ましくな（、平均分子３１１０００
以上のものが好ましい。

本発明で使用される薬物含有粘着剤層は薬効成分として
のケトプロフェンと角質層例１ｌ１１／ＩＬ和剤を含有
・保持する暦で、皮膚に密着する材料が必要であり、皮
膚に対する粘着性、薬物の放出性及び安定性から以下に
列記したようなアクリル系感圧粘着剤が挙げられるので
あり、薬物の放出性が良好な粘着剤としては、特に、ア
ルキル基の炭素数が４以上の（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルの単独重合体、或いは（メタ）アクリル酸ア
ルキルエステルを主成分とする単量体を共重合して得ら
れる共重合体を挙げることができる。

上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例
えばロープチルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレー
ト、ヘキシ・ルアクリレート、２−エチルブチルアクリ
レート、インオクチルアクリレート、２−エチルへキシ
ルアクリレート、２−エチルへキシルメタクリレート、
ウンデシルアクリレート、ドデシルアクリレート、トリ
デシルアクリレート、トリデシルメタクリレートなどを
挙げることができる。

又、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合
する他の単量体としては、例えば（メタ）アクリル酸、
イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、７マール酸
の如きカルボキシル基含有単量体、スチレンスルホン酸
、アリルスルホン酸、スルホプロピルアクリレート、（
メタ）７クリロイルオキシナ７タレンスルホン酸、アク
リルアミドメチルプロパンスルホン酸、アクリロイルオ
キシベンゼンスルホン酸の如きスルホキシル基含有単量
体、（メタ）アクリル７ミド、ツメチル（メタ）アクリ
ルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、テトラメチルブ
チルアクリルアミド、Ｎ−メチロール（メタ）アクリル
アミドの如きアミド基含有アクリル系単量体、（メタ）
アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル
酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ブトキ
シエチルエステル等の（メタ）アクリル酸アルコキシア
ルキルエステル、アクリル酸のウレタン、尿素、インシ
アネートエステルの如きアクリル系単量体などの官能性
単量体、及び（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、
プロピオン酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルピリジ
ン、ビニルピラジン、ビニルビペラノン、ビニルピペリ
ドン、ビニルビペラノン、ビニルビロール、ビニルエア
ゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、
ビニルエアゾール、ビニルモルホリン、スチレン、α−
メチルスチレン、ビス（Ｎ、Ｎ’−ツメチル７ミノエチ
ル）マレニートなどのビニル系単量体が挙げられる。

これらの単量体は主成分単量体との共重合により凝集力
を付与したり、ケトプロ７ヱンの溶解性を向上させたり
する作用をするものであり、ケトプロフェンの溶解性が
極度に低下しないかぎり、共重合比率を任意に選択して
用いることができる。

また共重合単量体は上記（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステル県量体を主成分として２種以上共重合することも
できる。

これら粘着剤に配合するケトプロフェンの配合量は、１
〜２０重量％、好ましくは３〜１０重量％である。

角質層剥離緩和剤の配合量は、その粘着剤に対する溶解
度（相溶性）によっても異なるが、飽和量より若干多め
に配合するのが望ましい、飽和１以下であれば可塑効果
により、皮膚への密着性が増し、角質層剥離が者しく、
また、飽和量を大幅に越えた場合は皮膚接着性が極端に
低下し、好ましくない。従って、配合量は一概にはいえ
ないが、１０〜４０重量％が望ましいものである。

この濃度のケトプロフェンおよび角質層剥離緩和剤を含
有する粘着剤の塗布量は２０〜６０ｇ／ｍ２の範囲とす
るのが望ましく、特に３０〜５０ｇ／Ｃの範囲が最も適
当である。この塗布量が、２０ｇ／ｖｂ”に満たないと
、織布或いは不織布へ沈み、貼着性が不足するのであり
、一方、６０　ｇ／　ａｈ”を題えるとその意味がない
だけでなく、高価な薬物の無駄が生じ不経済である。

（ｅ）作用 本発明の消炎・ｗＡ補貼貼付は、上記構成を有し、その
薬物含有粘着剤層の表面部が支持体における多孔質体の
間隙に入り込むため投錨性が向上するのであり、このた
め角質層剥離緩和剤（粘着力低下剤）を含有してなる低
粘着化薬物含有粘着剤層でも支持体との接着性が良好に
なって長時間にわたる貼付でも支持体の親藩がなく、し
かもこのように低接１化薬物含有粘着剤層を用いると、
貼付、剥離を繰り返しても皮膚刺激がない上、皮膚面へ
の糊残りも生じない、治療１優れた特性を示す作用を有
するのである。

（ｆ）実施例 以下、本発明を実施例に基づき詳細に説明するが、本発
明はこれに限定されるものではない。

以下において、部又は％は重量部又は重量％を意味する
。

実施例１ 窒素ガス雰囲気下において、四つロフラスコ内に２−エ
チルへキシルアクリレート９５部、アクリル酸５部、酢
酸エチル１００部を仕込み、重合開始剤としてアゾビス
イソブチロニトリル（Ａ　ＩＢＮ）０．２部を添加し、
浴内温度を５９〜６５℃に維持しながら攪拌と酢酸エチ
ル１３．３部を徐々に滴下することによって反応制御を
行いつつ８時間重合反応を行った後、更に内温温度を７
０〜７５°Ｃに昇温しで３時間熟成することにより共重
合体を得た。

この共重合体の重合率は９８％であり、固形分濃度３０
％の共重合体溶液の粘度は温度３０°Ｃで８１ボイズで
あった。

得られた共重合体溶液の固形分１００部に討しケトプロ
フェンを５部、ポリエステル系可塑剤（平均分子量１０
００）３０部を添加混合し、乾燥後のケトプロフェン含
量が２００部ｇ／ｃｍ’となるように離型ライナー上に
塗布し、温度１００℃で５分間乾燥し、薬物含有粘着剤
層を得た。これを、ポリエチレン−酢酸ビニル共重合体
フィルム（厚さ７０μｍ）の片面に綿の不織布（目付量
１８ｇ／ｍ２）（多孔質体）を積層してなる支持体の当
該不織布（多孔質体）側面に張り合わせ、更にこれを温
度１２０℃の熱ロールで３−７分の速度で圧着し、本発
明の消炎・鎮痛貼付剤を得た。

比較例１ 実施例１においてポリエステル系可塑剤を除いた以外は
、実施例１と同じ方法で貼付剤を得た。

比較例２ 実施例１において、ポリエチレン−酢酸ビニル共重合体
フィルムの片面に不織布を積層して形成した支持体を用
いるのに代えてポリエチレン−酢酸ビニル共重合体フィ
ルムのみを用いる以外は、実施例１と同じ方法で貼付Ｍ
を得た。

比較例３ 実施例１においてポリエステル系可塑剤を除き、更にポ
リエチレン−酢酸ビニル共重合体フィルムの片面に不織
布を積層した支持体を用いるのに代えてポリエチレン−
酢酸ビニル共重合体フィルム支持体のみを用いる以外は
、実施例１と同じ方法で貼付剤を得た。

実施例２ 窒素ガス雰囲気下において、四つロフラスコ内に２−エ
チルへキシルアクリレート５５部、２−メトキシエチル
アクリレート３（１、酢酸ビニル１５部を仕込み、重合
開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル０．３部を添
加し、浴内温度を６０〜６３℃に維持しながら攪拌と酢
酸エチル１２５部を徐々に滴下することによって反応制
御を行いつつ１０時間反応を行った後、更に７５〜８０
°Ｃで２時間熟成して共重合体溶液を得た。

この共重合体の重合率は９４％であり、固形分濃度３０
％の共重合体溶液の粘度は３０゛Ｃで６３ボイズであっ
た。

得られた共重合体溶液の固形分１００部に対しケトプロ
フェンを１０部、ポリエステル系可塑剤（平均分子［２
０００）２０部、乾燥後のケトプロフェン含量が４００
部ｇ　／　Ｃ１ｍ　”となるように離型ライナー上に塗
布し、温度１００℃で５分間乾燥し、薬物含有粘着剤層
を得た。これを軟質ポリエチレンフィルム（厚み５０部
輪）にポリエステルの不織布（目付ｍ１５ｇ／ｍ２）（
多孔質体）を積層した支持体の当該不織布（多孔質体）
側面に張り合わせ、更にこれを温度１２０℃の熱ロール
で３ｍ／分の速度で圧着し、本発明の貼付剤を得た。

比較例４ 実施例２において、ポリエステル系可塑剤を除く以外は
同じ方法で貼付剤を得た。

比較例５ 実施例２において、軟質ポリエチレンフィルムの片面に
不織布（多孔質体）を積層して形成した支持体を用いる
のに代えて、軟質ポリエチレンフィルムのみを用いる以
外は、実施例２と同じ方法で貼付剤を得た。

比較例６ 実施例２において、ポリエステル系可塑剤を除き、更に
軟質ポリエチレンフィルムの片面に不織布（多孔質体）
を積層して形成した支持体を用いるのに代えて、軟質ポ
リエチレンフィルムのみを用いる以外は、実施例２と同
じ方法で貼付剤を・得た。

上記各実施例、及１各比較例にて得られた消炎・鎮痛貼
付剤を以下の試験に供した。

貼付試験 各実施例、及び比較例にて得られた消炎・鎮痛貼付剤７
Ｘ１０ｃｍにＩｐＩ製し、５名の被験者の皮膚面に１２
時間貼付し、角質層剥離の程度の指標として剥離した時
の痛さ（以下、剥離補という）、及び投錨性の指標とし
て糊残りの程度を調査し、その結果をｔ５１表に示した
。

なお、剥離痛の程度は、非常に痛い（評、α１）、かな
り痛い（評点２）、やや痛い（評点３）、普通（評点４
）、あまり痛くない（評点５）、殆ど痛くない（評、ｒ
ｖｒ、　６　）、全く痛くない（評点７）の７つのラン
クに分け、被験者の判断で採点し、平均値で示した。

また糊残りについては、貼付面積に対する皮膚面に残っ
た粘着剤の面積な該略測定しく％）、平均値で示した。

第１表 血中濃度 更に、実施例１及び実施例２の貼付剤を５×５ｃａｌニ
調製し、体重２．５ｋｇのニューノーランド系白色家兎
に剃毛した背部に１２時間貼付して血中濃度を測定し、
第１図に示した。なお、対照薬としてケトプロフェンの
既発党外用剤であるセクターデル（入光製薬社製）を用
い、ニューシーラント系白色家兎の剃毛した背部の５×
５０−に１７０１を塗布した時の結果も併記した。

採血は貼付（塗布）直前、貼付（塗布）２．４．８．１
２時間後に行った。採血した血液は遠心により血漿を分
離採取し、その１．ｖｎｌを希塩酸にて酸性とした後、
ベンゼンにてケトプロフェンを抽出した。

ｔｌｌｌ出しなケトプロフェンはペンタフルオロベンノ
ルエステル体とした後、ＥＣＤ検出器を備えたガスクロ
マド７う７にて定量した。

以上の結果から明らかなように、本発明の貼付剤は、比
較例のものに比べ、角質層剥離緩和剤、つまり粘着力低
下剤りを添加しているにも拘わらず投錨性に優れている
のであり、又、角質層剥離も少ない上、血中濃度から治
療上有効であることが認められる。

（ｇ）発明の効果 本発明の消炎・鎮痛貼付剤は、柔軟なプラスナックフィ
ルムの片面に伸縮性の多孔質体を積層して形成した支持
体の当該多孔質体側に、角質層剥離緩和剤とケトプロフ
ェンを必須成分として含有する薬物含有粘着剤層を積層
してなるものであり、その薬物含有粘着剤層の表面部が
支持体における多孔質体の間隙に入り込むため投錨性が
向上し、この結果、角質層剥離緩和剤（粘着力低下剤）
を含有してなる低粘着化薬物含有粘着剤層でも支持体と
の接着性が良好になって長時間にわたる貼付でも支持体
の脱落がなく、しかもこのように低接着化薬物含有粘着
剤層を用いると、この種貼付剤を貼付、剥離を繰り返し
ても皮膚刺激がない上、皮膚面への糊残りも生じない、
治療１優れた特性を示す効果を有するのである。

【図面の簡単な説明】

ＰＪ１図は実施例１及び実施例２更にケトブロ７工ンの
既発光外用剤を家兎の背部に適用した場合の血中濃度の
変化を示す特性図である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）柔軟なプラスチックフィルムの片面に伸縮性の多
   孔質体を積層して形成した支持体の当該多孔質体側に、
   角質層剥離緩和剤とケトプロフェンを必須成分として含
   有する薬物含有アクリル系粘着剤層を積層してなる消炎
   ・鎮痛貼付剤。