CZ197198A3 - Prostředek pro podávání léčiva - Google Patents

Description

Vynález se týká k prostředků pro podávání léčiva, zejména k transmukosálním nebo transdermálním prostředkům pro podávání léčiva, které obsahují pružnou podkladovou vrstvu.

Dosavadn í stav techn i ky

Prostředky pro podávání léčiv s použitím podle tohoto vynálezu jsou zamýšleny tak, aby dodaly terapeuticky účinné množství léčiva na kůží pacienta, např. k léčení podrážděné kůže, aby dále dodaly terapeuticky účinné množství léčiva do kůže pac ienta—(-transdermální prostředek pro^-podáváni léčiva) , nebo sliznicí pacienta (transmukosální prostředek pro podávání léčiva). Vynález se zejména týká transdermálních prostředků pro podávání léčiva, ale může být dokonce dobře aplikovatelný i pro ostatní prostředky pro podávání léčiva zejména pro transmukosální prostředky pro podávání léčiva. Podávání léčiv kůž í a/nebo s1 i zn ící se vyhýbá i nakt i vac i prvn í m průchodem játry, vyhýbá se špatné nebo nepravidelné absorpci z gastro-intest inál ní ho traktu a inaktivaci gastro-intestinálními tekutinami.

Pro prostředky s transdermálním podáváním léčiva je charakteristické, še zahrnuj i nosič (jako _je kapalina, gel, nebo pevná matrice, nebo na tlak citlivé adhezivum) uvnitř něhož je zabudováno léčivo, jež se má uvolnit. Prostředky známé ze stavu techniky zahrnují prostředky typu se zásobníkem, které obsahují membrány, jež regulují rychlost uvolněného léčiva na kůži a dále zahrnují prostředky, které • · obsahují v matrici disperzní roztok léčiva , což jsou na tlak citlivá adheziva. Kůže však představuje skutečnou bariéru pro vnikání cizích látek do těla. Z tohoto důvodu je často vhodné nebo nezbytné zabudovat dovnitř nosiče pomocné látky, čímž se zvj>ši rychlost, kterou se léčivo dostane do kůže.

Obvykle jsou části nosiče, které nejsou v kontaktu s kůží nebo sliznicí pokryty podkladovou vrstvou. Podkladová vrstva slouží k tomu, k tomu, aby chránila od okolí nosič a sloučeniny, které jsou v něm obsaženy a zahrnují léčivo. Často je vhodné, aby podkladová vrstva měla relativně vysokou rychlost výparné transmise, což má potom za následek snížení tvorby vlhkosti na kůži pod prostředkem a odpovídá vyskytujícímu se zmenšenému množství vyluhované kůže, Vmhledem k tomu, že podkladová vrstva může být příčinou mechanického drážděni kůže, často je vhodné, jestliže je podkladová vrstva přizpůsobivá. Je také vhodné jestliže podkladová vrstva má relativně vysokou permeabi1 i tu ke kyslíku za účelem zachování

2dravé zakryté kůže během dlouhé doby nošení (např. po období delší než jeden den). Dále je důležité, aby podkladová vrstva, která je v kontaktu se sloučeninami v nosiči, jenž obsahuje léčivo a jakoukoliv pomocnou látku, byla k těmto sloučeninám stabilní a aby podkladová vrstva zůstala přizpůsobivá a s neporušenou strukturou. Je také důležité, aby podkladová vrstva neabsorbovala z nosiče léčivo nebo pomocné látky. V souvislosti s přípravou určitých prostředků pro podávání léčiva zásobníkového typu, je pro podkladovou vrstvu také vhodné, aby byla zatavitelná teplem při relativně nízké teplotě s řadou dalších polymemích substrátů.

Podkladové vrstvy, které nalezly použití v prostředcích pro podáváni léčiva, zahrnují kovové fólie, pokovované plastické vrstvičky a jednoduše vrstvené polymerní vrstvičky a vícenásobně vrstvené polymerní vrstvičky. Mezi nedostatky, které jsou někdy u těchto podkladových vrstev vidět se počítá • · · • · u kovových folií, u pokovovaných plastických vrstviček a určitých polymernich vrstviček rozštípnutí vícenásobných vrstev na jednotlivé vrstvy; u kovových folií, pokovovaných plastických vrstviček,a určitých polymerních vrstviček nepropustnost kyslíku těmito materiály: u kovových folií, pokovovaných plastickými vrstvičkami a určitými polymerními vrstvičkami nízká rychlost propustnosti odpařené vlhkosti; nepřiměřená tuhost a nedostatek přizpůsobivosti kovových folií, pokovovaných plastických vrstviček a určitých polymerních vrstviček; nestabilita určitých polymerních materiálů vzhledem k součástem nosiče; a absorpce složek z nosiče určitými polymerními materiály. Proto je zde oprávněná potřeba vyřešit některé nebo všechny výše uvedené problémy požadavků na materiál podkladové vrstvy.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje prostředek pro podávání léčiva, který zahrnuje flexibilní podkladovou vrstvu, jež má alespoň na jedné části svého povrchu nosič, který obsahuje léčivo a uvedená flexibilní podkladová vrstva zahrnuje netkanou termoplastickou polymerní plošnou textilii, která má vicesměrovou elasticitu, přičemž textilie se skládá v podstatě ze souvislých a nepravidelně uspořádaných, molekulárně orientovaných vláken termoplastického polymeru, vlákna jsou svázána dohromady občasnými pravidelně vzorovanými oblastmi po celé plošné textilii, kde jsou volná pole' vláken mezi svázanými oblastmi, vlákna jsou teplem tvářena do zřasené konfigurace vzhledem k základní rovině plošné textilie, kdy vznikají v podélném směru řady výstupků a prohlubní, které se opakují, a do základní roviny jsou vyrovnány napnutím, jež vyvolává prodloužení plošné textilie v podélném směru a při uvolněném napnutí začíná opět jejich zřasená konfigurace, čimž se v podélném směru zajišťuje v podstatě úplné elastické ·· ·· ·· ··

navrácení do původního stavu až k alespoň okolo 10% deformace, plošná textilie také obsahuje volná pole vláken, která jsou uspořádána nelineárně, se zřasenou konfigurací vzhledem k příčnému směru v základní rovině a vlákna jsou uvnitř teplem tvářena tak, Se při napnutí, které vyvolává v příčném směru prodloušeni textilie aS na alespoň okolo 10% deformace, přičemš vlákna v příčném směru tvoří jednu řadu a při uvolněném napětí se textilie opět spontánně vrací do nelineární, zřasené konfigurace, přičemS pravidelně vzorované oblasti zabírají méně neš 50% povrchu plošné textilie a hustota jejich roz1oSení je okolo 8-490/cm².

Výše zmíněné nedostatky různých podkladových vrstev uvedených ve stavu techniky odstraňují podkladové vrstvy podle tohoto vynálezu. Například jsou obecně prodyšné pro kyslík, mají vysokou rychlost propustnosti odpařené vlhkosti , a jsou přizpůsobitelné povrchu; tyto vlastnosti zmenšují pravděpodobnost; že prostředek propodáváni léčivabude příčinou drášdění kůže. Dále jsou podkladové vrstvy inertní k mnoha běžně používaným přídavným látkám a mohou být tepelně tavitelné.

Příklady provedeni vynálezu

Podle vynálezu se podkladový materiál může vyrobit postupem uveřejněným v patentu US 3 949 128,_s jehož popis je

Krátce, postup obsahuje kroky příčném směru k získáni vhodně např. bodově spojené textilie zaj ištěnim zde zahrnut j ako odkaz k zajištění elasticity v spojené plošné textilie termop1astického polymeru a ₌ s následným elasticity plošné textilie v podélném směru.

Aby se zajistila elasticita plošné textilie v příčném směru, je bodově spojená plošná textilie z termoplastického polymeru zahřívána nad svoji teplotu měknutí a následně je • · tažena v podélném směru s nastavenou rychlostí odvíjení plošné textilie nižší než je u této plošné textilie rychlost napínání. Tím se vytvoří na plošné textilii v podélném směru napětí, čímž dojde v tomto směru k napnutí vláken. Důsledkem je, že polymemí vlákna budou přijímat nelineární konfiguraci vzhledem k příčnému směru plošné textilie, t.j. kolmo k podélnému směru. Jinak řečeno, po protažení plošné textilie v příčném směru v podstatě neexistují mezi bodovými vazbami žádné rovné vláknité úseky. Dále, při vybočení mimo základní rovinu plošné textilie budou vlákna přijímat nelineární konfiguraci, čehož výsledkem je pocit pružnosti povrchu tohoto materiálu. V příčném směru je vybočení vláken mezi plochami s bodovou vazbou doprovázeno pohybem ploch s touto vazbou do těsnějšího vzájemného vztahu. Kapacita pro pohyb vazebných ploch při protažení vláken v podélném směru dosahuje svého maxima při nelinearitě vláken v příčném směru.

Mikrokrepování způsobuje následné protažení termoplastické polymemí plošné textilie v podélném směru. Mikrokrepovací postup je mechanický způsob, kterým se napíná plošná textilie. Vhodným zařízením pro mikrokrepování je MICROCREPER (dostupný od firmy MICREX Corp. Halpole, MA, USA). Při uvedeném postupu je plošná textilie unášena hlavním válcem, zavedena dovnitř soustředného průchodu, pevně sevřena a dopravena do hlavní dutiny, kde se uskutečňuje úprava mikrokrepovacím postupem. Při určitém seřízení ovládacích prvků zařízení se u plošné textilie může dosáhnout různých hodnot zbytkového zhuštění a různého krepovacího průřezu. Zpracovávaná plošná textilie prochází druhým průchodem mezi pevnými a/nebo pružnými zpomalovači, které regulují stejnoměrnost a stupeň zhuštění. Zhuštění v plošné textilii se udržuje žíháním vláken v kompaktním stavu. Žíháním se míní stálá teplota vlákna při předem určené teplotě po určenou dobu a dále ochlazení vlákna. Tato úprava odstraňuje vnitřní pnutí, které je výsledkem předcházejícího pracovního postupu • · • · • · ·· mikrokrepování a účinně stabilizuje“ strukturu plošné textilie do nové orientace. To se může provádět za použití suchého ohřevu (např. infračerveného záření, párou. Výběr ž i hac í pomocí horkého pomoc i pece s metody závisí válce, ozářením pomocí prouděním vzduchu) nebo na činitelích jako je hmotnost plošné textilie, typ vlákna a rychlost postupu. Jedním z jednoduchých způsobů ohřevu plošné textilie je, že plošná textilie přechází přes ohřátý v podélném směru takto upravené výsledné způsobena vybočením vláken ze základní v podobě zkadeřených výstupků a prohlubní, přičemž vlákna mají nelineární konfiguraci vzhledem k podélnému směru.

válec. Elasticita plošné textilie je roviny materiálu

Mělo by být poznamenáno, že rozsah mikrokrepování prováděný kolmo na šířku plošné textilie nemusí být stejnoměrný. Použití vhodně sestavených retardérů s možnosti diferenčního stlačení se může využít k ornamentálním a dekorativním vzorům.

Ve zvlášť výhodném provedení tohoto vynálezu je textilie kalandrována na obvyklém zařízení, které následuje po operaci mikrokrepování. Kalandrování se výhodně provádí při teplotě nad teplotou měknutí plošné textilie buď za pomoci malého (okolo 1,5 mm²) horního válce s vaflovým vzorem, nebo hladkého gumového horního válce a hladkého chromového dolního válce, který je oddělen od mezery, která je přizpůsobena k sevření plošné textilie proti ohřátému dolnímu válej bez známek rozmačkání nebo jiného svou podstatou nepříznivého vlivu působícího na elasticitu plošné textilie přičemž najedná straně této text i 1ie vzniká hladší povrch pro nanesení nosiče s obsahem léčiva, zatímco druhá strana plošné textilie si zachovává vlastnosti vícesměrového pružného napnutí.

Aby došlo ke zvýšení navázání nosiče zejména navázání léčiva v adhezivní matrici k plošné textilii, se na povrch • · • · · · · plošné textilie, jenž má být nanesen k nosiči, může také působit korónou. K odpuzování vody z povrchu plošné textilie, který je protilehlý k povrchu obsahujícím nosič s léčivem, se může použít činidla jako je fluorid uhličitý.

Když se použijí příliš elastické plošné textilie jako podkladové vrstvy pro prostředky s transdermálním podáváním léčiva, pak mají tendenci, jestliže se prostředky aplikuji na kloub jako je koleno, se opětně vrátit do původního tvaru. Tato náchylnost může zapříčiňovat, že se okraje náplasti zvedají a aktivuji tak jakékoliv možné mechanické dráždění.

Některé termoplastické polymery vhodné pro použití v netkaných plošných textiliích ve spojení s tímto vynálezem zahrnují např. polymery polyolefinů jako je např. polyethylen a polypropylen a dále zahrnují polyestery jako je např. polyethylentereftalát.

Nejvýhodnějšími vlákny pro podkladovou vrstvu pro použití podle vynálezu jsou polypropylenová vlákna a vrstva se výhodně připravuje následovně.

Netkaná polypropylenová vlákna vytvořená tažením z vláken vázaná svary ve tvaru plošek s nepravidelným uspořádáním a se základní nominální hmotností 60 g/m² (dostupný jako LUTRASIL^r LS-4460 od Freudeberg Spunweb Co.) se zahřívá (na teplotu okolo 138 °C) a napíná se tahem (který je doplněn nastaveným diferenciálem odvíjení a navíjení v tahu nebo rychlosti v poměru 1:1,5 (+0,1) při použití obvyklého zařízení v postupu běžně známého jako zužování nebo pružné napínání“. Tímto postupem se zmenšuje šířka plošné textilie, vzrůstá její délka přičemž se napíná v příčném směru. “Zúžená plošná textilie je potom mikrokrepována na zařízení MICROCREPER™ (dostupný od MICREX Corp. , Halpole, MA, USA) při poměrech zhuštěni od 30% do 40% a při předem stanovené teplotě 70°C. Takto se plošná • · textilie napne směrem dolů, nebo v podélném směru. Výsledná vícesměrová pružná textilie se kalandruje na obvyklém zařízení při teplotě okolo 138 °C a při tlaku 100 psi (7,0 Kg/cm²) s použitím horního kaučukového hladicího válce a dolního chromového hladicího válce a se seřízenou štěrbinou, která má velikost 0,005 palce (0,0127 cm), přičemž vzniká hladký povrch k laminování adhezivní matrice s obsahem léčiva, zatímco plošná textilie si zachovává vícesraěrové elastické vlastnosti.

Vysoce ceněno podle výše uvedeného může být, že textilie jsou vyráběny bez chemických úprav, nebezpečí zanesení toxických složek prostředku pro podáváni léčiva. Plošné

Je zde proto malé do (transdermálního) textilie jsou tepelně zatavitelné a z tohoto důvodu mohou být použity pro výrobu prostředků zásobníkového typu společně s léčivy v adhezivních prostředcích. Vícesměrová elasticita těchto plošných textilií dovoluje vyvinout podkladové vrstvy použité v prostředcích pro podávání léčiva, zejména v prostředcích pro transdermální podávání léčiva pro případ pohodlného nošení na kloubech jako jsou lokty a kolena.

Prostředek pro podávání léčiva podle vynálezu je možno připravit obvyklými postupy s použitím vhodného nosiče vzhledem k podkladové vrstvě. Například léčivo v adhezivním prostředku se může připravit následujícím způsobem; připraví se povlak o určitém složení tak, že smísí roztok adheziva v rozpouštědle s léčivem a s jakoukoliv pomocnou látkou za vzniku homogenního roztoku nebo suspenze; povlak se nanese na základní vrstvu (na podkladovou vrstvu nebo na odnímatelný obal) pomocí dobře známého pokrývačiho nože nebo tyčinky nebo pomocí pokrývačích protlačovacích způsobů; poté následuje sušení pokrytého substrátu, aby došlo k odstranění rozpouštědla; a následuje navrstvení určeného povrchu k odnímetelnému obalu nebo k podkladové vrstvě. Termínem “nosič je zde míněn všeobecně jakýkoliv prvek, který je vhodný k tomu, aby obsahoval léčivo a uvolňoval toto léčivo do kůže nebo př i způsoben prot i lehlý do sliznice. Všeobecně má být povrch nosiče k přiložení na kůži nebo na sliznici, přičemž povrch nosiče je upraven jako podkladová vrstva.

Výhodné provedení tohoto vynálezu zahrnuje nosič adhezivní kompozice, v níž je dispergováno nebo rozpuštěno léčivo(va). Ve zvláště výhodném provedeni podle vynálezu zahrnuje nosič adhezivní kompozici, která obsahuje adhezivum citlivé na tlak.

Zde používaný termín adhezivum citlivé na tlak“ se vztahuje k viskoelastickému materiálu, který okamžitě ulpívá na většině základních vrstev při použití velmi jemného tlaku a zůstává trvale přichycen. Polymerem je adhezivum citlivé na tlak, čímž je zde významově míněn termín, má-1 i polymer vlastnosti adheziva citlivého na tlak per se (samo o sobě), nebo působí-li polymer ve funkci adheziva citlivého na tlak ve směsi s prostředky pro zlepšení lepivosti, plast ifikátory nebo jinými aditivy. Termín adhezivum citlivé na tlak také zahrnuje směsi odlišných polymerů a dále zahrnuje také směsi polymerů jako jsou pólyisobutylény (PIB), které mají odlišné molekulové hmotnosti a jejich výsledná směs tvoří adhezivum citlivé na tlak.

Podle výhodného provedení vynálezu obsahuje kompozice adheziva polyakrylát. Polyakrylát může být zastoupen jako homopolymer nebo jako kopolymery různých esterů kyseliny akrylové a/nebo esterů kyseliny methakrylové. Tato adheziva mohou také obsahovat kopolymerizovatelné monomery, jako jsou např. ty, které obsahují kromě ethylenicky nenasycené i funkční skupiny. Ze stavu techniky je známo, že se změnou množství každého přidaného monomeru, vlastnosti výsledného adheziva.

se mohou upravit kohezní

Ze stavu techniky jsou známa vhodná akrylátová adheziva a některá jsou komerčně dostupná, např. adheziva prodávaná pod • · ··· · · · · · · · · • · · · · ·· · · ·· obchodními značkami Duro-Tak 80-1194, 80-1196, 80-1197, 2287,

2516 a 2852 od firmy National Starch and Chemical Corporation,

Bridgewater, New Jersey. Další vhodná akrylátová adheziva jsou prodávaná pod obchodními značkami Gelva-Multipolymer Solution

GMS 737, 788, 1151 a 1430 (Monsanto: St. Louis, MO).

- ΙΟ

S polyakry1átem mohou být smíšeny Například mohou být s polyakry1átem adheziva.

i j i né sm ísena polymery.

kaučuková

Další adheziva vhodná pro praxi podle vynálezu zahrnují přírodní a syntetické polymery polyisopren, polybutylen, pólyisobutylen, styren, butadienové polymery, blokové kopolymery styren-isopren-styren, butylový kaučuk, polyakrylonitri 1, polytetrafluorethylen, polyvinylchlorid, polyvinyliden chlorid, polysiloxany a jejich další kopolymery.

Zde použitý termín léčivo· biologicky aktivní látka a lék“.

zahrnuj e své jehož význam ekvivalenty je zde míněn j e zahrnut í léčení, ke nemoci, nebo tak, aby tento termín měl co nejširší význam jako látek určených pro použití v diagnostice, k zmírňování bolestí, při léčení a prevenci proti látek postihujících strukturu nebo funkci těla.

Příkladná léčiva, která mohou být obsažena v nosiči zahrnují látky, které jsou schopny vytvořit lokální nebo systémový efekt, jenž se provádí na kůži nebo sliznici jako je například clonidin, estradiol, nikotin, nitroglycerin, a skopolamin, přičemž jsou všechny komerčně dostupné ve formě transdermálních podávačích prostředků. Další léčiva obsahují nehořlavé látky jak steroidní (např. hydrokortison, prednisolon, triamcinolon), tak nesteroidní látky (např. naproxen, piroxicam): antibakteriální látky (např. peniciliny jako například penicilín V, cephalosporiny jako například cephalexin, erythromycin, tetracyklin, gentamycin, • 0

00

0 0 0

0 00

0 0 0 ·0 0

0 0 sul fathiazol , nitrofurantoin, a chinolony jako jsou např. norfloxacin, fluaechin, a ibafloxacin): antiprotazoly (např. metronidazol): protiplísňové látky (např. nystatin); koronární rozšiřovače cév (např. nitroglycerin): blokátory vápníkových kanálků (např. nifedipin, diltiazem): bronchodilatátory (např. theophyllin, pirbuterol, salmeterol, isoproterenol): enzymatické inhibitory jako například kolagenázové inhibitory, proteázové inhibitory, elastázové inhibitory, 1ipoxygenázové inhibitory (např. A64077), a angiotenzin, který přeměňuje enzymové inhibitory (např. captopril, lisinopril): jiné látky proti vysokému tlaku (např. propráno1ol) : leukotrienové protilátky (např. ICI204.219): látky proti vředům jako například protilátky H2: steroidní hormony (např. progesteron, testosteron, estradiol, levonorgestrel) ; protivirové látky a/nebo imunomodulátory (např. 1 -isobutyl-IH-imidazo[4,5-clchinolin-4-amin,

- ( 2-hydroxy-2-methyl propyl ) - IH- imidazo[4, 5-c]chinol i n-4-amin, a jiné látky popsané v pat. US 4 689 338, zahrnuté zde jako odkaz jako acyclovir): lokální anestetika (např. benzokain, propofol): kardiotonika (např. digitalis, digoxin): antitusika (např. kodein, dextromethorphan); antihistaminika (např. diphenhydramin, chlorpheniramin, terfenadin) : narkotická analgetika (např morphin, fentanyl); peptidické hormony (např. lidské nebo zvířecí růstové hormony, LHRH): kardioaktivní výrobky jako např. atriopeptidy; bílkovínové výrobky (např. inzulín): enzymy (např. protiplakové enzymy, lysozym, dextranáza) : ant i nauset i cké látky (např. __ skopolamin) ; prostředky proti křečím (např. karbamazin): látky pro potlačení imunity (např. cyklosporln) : psychoterapeutika (např. diazepam): sedativa (např. fenobarbital): antikoagulanty (např. heparin): analgetika (např. acetaminophen): protimigrénová činidla (např. ergotamin, melatonin, sumatriptan): činidla na arytmii (např. flecainid); antiemetika (např. metaclopromid, ondansetron) : protirakovinná činidla (např. methotrexat): neurologická činidla jako např.

• · φφ léčiva proti úzkosti: hemostatika; činidla proti obezitě:

a podobně a rovněž také farmaceuticky použitelné soli, estery, solváty a klathráty.

• β φ φ • φ φφφφ · • · · ···· c ·

Μ «φ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ φφ φ · φφ φφφφ · φφφφ φφφ •Φ φφ φφ φφ

V prostředku pro podávání léčiva podle vynálezu je léčivo přítomné v terapeuticky účinném množství, t.j. množství, které vyvolá požadovaný terapeutický výsledek při léčení stavu pacienta. Stanovené léčebně účinné množství se mění podle konkrétního léčiva obsaženého v prostředku, podle stavu, jenž má být léčen, podle jakýchkoliv dalších léčiv, která jsou vybraným léčivem, podle požadované doby společně podávána s léčení, podle plochy prostředek umístěn, podávání léčiva.

povrchu kůže nebo slizníce na níž je a podle dalších složek prostředku pro

Také nosič systému pro podávání léčiva může obsahovat známá činidla k urychlení podávaného léčiva kůží nebo sliznicí. Tato činidla jsou uváděna jako penetrační zesilovače, zrychlovače, adjuvanty a sorpční promotory a jsou na tomto místě společně počítány k zesilovačům”. Některé příklady zesilovačů jsou vícečetné alkoholy jako např. dipropylenglykol propylenglykol, a polyethylenglykol; oleje jako např. olivový olej, skvalen, a lanolin; ethery polyethylenglykolů a mastné ethery jako např. cetylether, oleylether; estery mastných kyselin jako např.

isopropylmyristát: alkoholy mastných kyselin jako např. oleylalkohol: močovina a deriváty močoviny jako např.

•ý· allantoin; polární rozpouštědla jako např.

dimethyldecylfosfoxid, methyloktylsulfoxid, dimethyl1aury1amid, dodecylpyrroli don, isosorbitol, dimethy1acetonid, dimethylsulfoxid, decylmethylsulfoxid, a dimethylformamid; kyselina salycilová; aminokyseliny; benzylnikotinát; žlučové soli; a alifatické surfaktanty s vyšší molekulovou hmotností jako jsou např. 1aury1sul fátové soli. Jiná činidla zahrnují kyseliny olejovou a linolenovou.

Í2 kyselinu askorbovou, panthenol, butylovaný hydroxytoluen, tokoferol, tokoferylacetát, tokoferylinolát, propyloleát, isopropylpalmi tát, oleamid, polyoxyethylení 4)laurylether, polyoxyethy1ení2)oleylether, a polyoxyethyleníIO)oleyether, které se prodávají pod obchodními značkami Brij 30, 93 a 97 firmou ICI Americas, lne., a činidlo polysorbát 20 prodávaný pod obchodní značkou Tween 20 firmou ICI Americas, lne.

Pro zlepšení adhezivních charakteristik adhezivní kompozice může být dále do této kompozice začleněn plast ifikátor nebo lepivé činidlo. Lepivé činidlo je vhodné přidat zejména v těch provedeních, v nichž léčivo a/nebo jakákoliv přídavná látka nezměkčuje polymer. Ze stavu techniky jsou známá tato vhodná lepivá činidla, která zahrnují: (1) alifatické uhlovodíky;

(2) směsi alifatických a aromatických uhlovodíků; (3) aromatické uhlovodíky; í 4) substituované aromatické uhlovodíky; (5) hydrogenované estery: (6) polyterpeny; a (7) hydrogenované dřevné pryskyřice nebo kalafuny. Výhodně lze lepivé činidlo sloučit se směsi polymerů. Hlavní složkou vhodnou pro směsi s obsahem polysiloxanu je tekutý silikon. V jiných provedeních, kde je např. hlavní složkou syntetický kaučuk je výhodným lepivým činidlem minerální olej. Lepivost akrylátových adheziv se může zlepšit ve směsi s oleáty, s kyselinou olejovou, s oleylalkoholem a jinými činidly odvozenými od mastných kyselin.

Některá léčiva jako je vazodilatátor nitroglycerin působí v adhezivu jako plast ifikátor, protože jsou do určitého stupně rozpustné v polymerech obsahujících adhezivum. K molekulám léčiva, které nejsou snadno rozpustně v^! po1ymernim systému může být přidán kosolvent. V závislosti na rozpustnosti léčiva v adhezivním nosiči jsou vhodnými kosolventy např. lecitin, deriváty retinolu, tekoferol, dipropy1englyko1, triacetin, propy1englyko1, nasycené a nenasycené mastné kyseliny, minerální olej, tekutý silikon, alkoholy, butylbenzylftalát,

a podobně.

Jedno 2 příkladných výhodných provedení transdermálního podávácího prostředku podle tohoto vynálezu, obsahuje:

(A) výše definovanou podkladovou vrstvu;

(B) adhezívní vrstvu ulpělou z jedné strany povrchu podkladové vrstvy a zahrnující směs (1) kopolymeru, který obsahuje navzájem polymerizovatelné jednotky odvozené od <a) jednoho nebo více monomerů A vybraných ze skupiny sestávající z alkylakrylátů obsahujících 4 aě IO atomů uhlíku v alkylové skupině a alkylmethakrylátů obsahujících 4 aě IO atomů uhlíku v alkylové skupině a (b) jednoho nebo více ethylenicky nenasyceného monomeru B, který zahrnuje funkční skupinu vybranou ze skupiny sestávající z karboxylové kyseliny, sulfonamidu, močoviny, karbamátu, karboxamidu, funkční skupinu hydroxy, amino, oxy, oxo, a kyano;

(2) flurbiprofenu v léčebně účinném množství;

(3) izopropylmíristátu v množství od okolo 20 do okolo 40 % hmotnostních vztaženo k celkové hmotnosti adhezívní vrstvy; a (4) polyvinylpyrrolidonu v množství okolo 1 do okolo 40 % hmotnostních vztaženo k celkové hmotnosti adhezívní kde podkladová a adhezívní vrstva má rychlost odpařené vlhkosti dohromady vyšší než vrstvy, propustnost i

400g/m²/24hod. Výhodně je směs adhezivní vrstvy homogenní.

Vynález poskytuje ve zvláště výhodném provedení transdermální podávači prostředky,· které obsahují flurbiprofen, obzvláště S(+)-flurbiprofen. Všeobecně je obsah flurbiprofenu hmotnostně okolo 1 do okolo 25 %, výhodněji okolo 5 do 15 % vztaženo na celkovou hmotnost adhezivní vrstvy. Ve výhodném provedení adhezní vrstva v podstatě neobsahuje pevný nerozpustný flurbiprofen.

Transdermální prostředek pro podávání flurbiprofenu dále obsahuje v adhezivni vrstvě isopropylmyristát v množství hmotnostně okolo 20 do 40 %, výhodně od 25 do 35 %, vztaženo na celkovou hmotnost adhezivni vrstvy. Isopropylmyristát je zpravidla dispergován nebo výhodně rozpuštěn v adhezivni vrstvě a zvyšuje tak penetraci flurbiprofenu kůží, což bylo měřeno za použití testovací metody penetrace kůží, která je popsána níže.

Pro transdermální prostředek k podávání flurbiprofenu jsou výhodnými kopolymery v podstatě chemicky inertní látky jak k flurbiprofenu, tak k isopropylmyristátu. V prostředku podle vynálezu např. vlastní viskozita kopolymeru nakonec poskytuje vhodné adhezivum citlivé na tlak, které se použije v prostředku podle vynálezu. Vlastní viskozita výhodného kopolymeru je v intervalu 0,2 dl/g do okolo 2 dl/g, výhodněji 0,3 do okolo 1,4 dl/g.

V adhezivni vrstvě transdermálního prostředku pro podávání flurbiprofenu je výhodně obsaženo okolo 80 do 95 procent hmotnostních kopolymeru, výhodněji 88 až 94 procent hmotnostních kopolymeru vztaženo na celkovou hmotnost kopolymeru, navzájem polymerovaných jednotek odvozených od jednoho nebo více monomerů A vybraných ze skupiny zahrnuj ící alkylakryláty obsahující 4 až 10 atomů uhlíku v alkylové skupině a alkylmethakrylátu obsahující 4 až 10 atomů uhlíku v alkylové skupině. Příklady vhodných akrylátů a methakrylátů jsou n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, cyklohexyl, isoheptyl, n-nonyl, n-decyl,isohexyl, isobornyl, 2-ethyloktyl, isooktyl, a 2-ethylhiexyl akryl áty a methakryláty. Výhodné alkylakryl áry zahrnují isooktylakrylát, 2-ethylhexylakrylát,n-butylakrylát, a cyklohexylakrylát. Výhodným akrylátem je zejména isooktylakrylát. Konkrétně výhodné alkylmethakryláty zahrnují butylmethakryl át, cyklohexylmethakrylát • · · · · a isobornylmethakry1át.

Kopolymerní složka adhezivní vrstvy dále obsahuje navzájem polymerizováné jednotky odvozené z jednoho nebo více ethylenicky nenasyceného monomeru B, které jsou výhodně obsaženy v celkovém množství od okolo 5 do 20 hmotnostních %, výhodněji od 6 do 12 hmotnostních %, vztaženo na celkovou hmotnost kopolymerů. Vhodné monomery B zahrnují tyto obsažené funkční skupiny vybrané ze skupiny zahrnující karboxylovou kyselinu, sulfonamid, močovinu, karbamát, karboxamid, hydroxy skupinu, amino, oxy, oxo, a kyano skupinu. Příkladné monomery B zahrnují kyselinu akrylovou, kyselinu methakrylovou, kyselinu maleinovou, a hydroxyalkylakry1át, který obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku v hydroxyalkylové skupině a hydroxyalkylmethakrylát, který obsahuje 2 až 4 atomů uhlíku v hydroxyalkylové skupině, akrylamid, methakrylamid, akrylamid substituovaný alkylem, který obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku v alkylové skupině, N-vinyl-N-methylacetamid, N-vinyl vaíerolaktam, , N-vinylkaprolaktam, N-vinyl-2-pyrrolidon, glycidylměthakrylát, vinylacetát, alkoxyethylakrylát obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové skupině, 2-ethoxyethoxyethylakrylát, furfurylakrylát, furfuryl methakrylát, tetrahydrofurfurylakryl át, tetrahydrof urfuryl met hakryl át, propy1englykolmonomethakryl át, propylenoxidmethyletherakrylát, di < nižší)alkylaminoethylakrylát, di(nižší)alkylaminoethylmethakrylát, di(nižší alkyl)aminopropylmethakrylát,akryIoni tri 1, a methakrylonitri 1. Výhodné monomery B zahrnují N,N-dimethylakrylamid, akrylamid, a kyše1 inu akry1ovou.

Všem osobám obeznámeným se stavem techniky jsou výše uvedené kopolymery a způsoby jejich výroby dobře známé a jsou popsány např. v US patentu RE 24 906 (Ulrich), jehož popis je zde zahrnut jako odkaz.

Adhezivní vrstva dále obsahuje polyvinylpyrrolidon (PVP). Výraz polyvinylpyrrolidon je zde míněn buď jako homopolymer N-vinyl-2-pyrrolidon a nebo jako kopolymer, který obsahuje nazájem polymerizující jednotky odvozené od N-vinyl-2-pyrrolidonu přičemž tyto jednotky jsou přítomné v množství vyšším jak 50 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost kopolymerů. Příklady vhodných homopolymerů PVP a kopolymerů PVP jsou zveřejněné v monografii konference European Pharmacopoeia o technických podmínkách pod pojmy polyvidone” a copolyvidonum. Takové polyvinylpyrrolidony jsou dostupné pod obchodním názvem KOLLIDON od firmy BASF AG. Kol 1idon 25, Kol 1idon 30 a Kol 1idon 90 jsou výhodné homolymery PVP. Výhodným kopolymerem PVP je Kol 1idon VA64, jenž je kopolymerem N-vinyl-2-pyrrolidonu a vinylacetátu. Polyvinylpyrrolidon je přítomen v adhezivní vrstvě v množství okolo 1 až 10 hmotnostních %, vztaženo na celkovou hmotnost adhezivní vrstvy. Začlenění PVP do adhezivní vrstvy slouží ke snížení lepivosti a ke vzrůstu kohezní síly adhezivní vrstvy. Je-li lepivost prostředku příliš vysoká, může dojít při odstraňování prostředku z kůže k bolesti. Je-li kohezní síla příliš nízká, pak po odstranění prostředku může zůstat na kůži nepřijatelné množství zbytku adheziva.

Podle tohoto vynálezu může být prostředek pro transdermální podávání flurbiprofenu připraven smícháním kopolymerů isopropylmyristátu s flurbiprofenem v organickém rozpouštědle (např.

polyvinylpyrrolidon isopropanolu), čímž složení. Tato krycí postupů na vhodný stejnoměrná tloušťka krycí směsi. Vhodné odnímatelné obaly zahrnují obvyklé odnímatelné obaly, které obsahují známý foliový materiál jako je např. plošná polyesterová textilie, s roztokem obsahuj ícím rozpouštědle (např. ochranná směs daného ethylacetátu) a v organickém se získá krycí směs se může pokrýt za použití obvyklých odnímatelný obal, aby byla zajištěna plošná polyethylenová textilie, nebo polystyrénová textilie, nebo papír potažený polyethylenem s vhodným fluoropolymerem nebo silikonem jako základní složkou. Podle vynálezu je pokrytý odnímatelný obal obvyklým způsobem sušen v peci a potom nanesen na podkladový materiál.

Transdermální prostředky pro podávání flurbiprofenu i další transdermální podávači prostředky ve shodě s vynálezem mohou být vyrobeny ve formě výrobku jako je pásek, náplast, folie, obvaz nebo jakékoliv jiné formy známé osobám obeznámeným se stavem techniky. Zpravidla bude prostředek ve formě náplasti s vhodnou velikostí pro uvolnění předem zvoleného množství flurbiprofenu nebo jiného léčiva do kůže.

Ve shodě s vynálezem může být prostředek s obsahem flurbiprofenu použit tak, aby se léčil jakýkoliv stav, kde je možnost léčení s flurbiprofenem, např.současně při léčení bolesti a zánětu spojeného s artritidou při společném poškození měkké tkáně. Prostředek se může umístit na kůži a zůstává tam po dobu nezbytnou k dosažení nebo udržení terapeutického efektu. Doba stanovená jako nezbytný čas působení vybrána osobou obeznámenou se stavem techniky se zřetelem k rychlosti toku léčiva v prostředku podle vynálezu a podle stavu léčeni.

Dále uvedený příklad je určen pro ilustraci vynálezu.

Zkušební metoda penetrace kůžíin vitro

Hodnoty penetrace kůží uváděné dále byly získány za použití následující zkušební metody. Byl použit zkušební článek. Použita byla kůže myši bez srsti (samice myší bez srsti, staré 3 až 4 týdny) nebo lidská kadaverózní kůže. Kůže vystupovala epidermální stranou nahoru mezi horní a spodní částí článku, které drží pohromadě kuličková spojovací svorka.

Část článku pod vystupující kůží je úplně vyplněna receptorem ve formě tekutiny “HEPES (N-[2-hydroxyethyllpiperazin-N-[2-ethansulfonová kyselina]) pufrována Hanksovým rovnovážným roztokem soli s pH 7,2, doplněna 1,5 mmolárním roztokem azidu sodného tak, že receptor ve formě tekutiny je v kontaktu s kůží. Receptor se míchá magnetickou míchací tyčinkou. Otvor pro vzorek je přikryt po celou dobu kromě doby, kdy se používá.

Když je transdermální podávači prostředek vyhodnocován, je kůže přetažena přes hrdlo spodní části difúzního článku, odnímatelný obal náplasti o velikosti 1,55 cm² se odstraní a náplast se přitlačí na kůži tak, aby došlo ke stejnoměrnému dotyku s kůží. Sestaví se difúzní článek a spodní část se vyplní receptorem ve formě tekutiny.

Článek se potom umístí do komory s konstantní teplotou (32+1,5°C) a s konstantní vlhkostí (45χ5% relativní vlhkosti). Receptor ve formě tekutiny se během pokusu míchá magnetickým míchadlem k zajištění stejnoměrnosti vzorku a ke straně kůže. Celý objem předem určených časových hodin) a ihned potom je Odebíraná tekutina je sníženi difúzní bariéry na dermální receptorové tekutiny se odebírá v intervalech (3,6,9,12,24,36 a 48 nahrazena čerstvou tekutinou, analyzována na obsah léčiva obvyklým způsobe.m vysoce účinnou kapalinovou chromatografií. Vypočte se kumulativní množství S(+)-flurbiprofenu penetrovaného do kůže.

Zkušební „metoda rychlosti propustnosti odpařené vlhkost i

Hodnoty rychlosti propustnosti odpařené vlhkosti (MVTR) byly získány za použití následující metody. Metoda je modifikovanou verzí metody podle ASTM E 96-80.

Ze zkušebního vrstveného materiálu je vyříznut vzorek o průměru 31 mm. K podkladové vrstvě vzorku je nanesena adhezivem pokrytá folie ve tvaru kroužku, který má vnitřní průměr (“i.d.) 24,4 mm a vnější průměr (o.d.“) 37,5 mm. Ze zkušebního vzorku se sejme odnímatelný obal a k adhezivnímu povrchu zkušebního vzorku se nanese druhá adhezivem pokrytá fólie ve tvaru kroužku (i.d. 24,4 mm; o.d. 37,5 mm) tak, že oba kroužky folie jsou spolu souosé a zkušební vzorek je vložen mezi adhezivní povrch kroužků z folie. Výsledný vrstvený materiál tvořený folií/vzorkem/fólií se poté hladí k odstranění jakýchkoliv záhybů nebo pórů.

Nádoba z hnědého skla (lOOml), která má otevřený průměr 40 mm je do poloviny naplněna 50 ml destilované vody. Na nádobu je našroubováno víčko, jehož průměr otvoru je 30 mm.

Vrstvený materiál tvořený folií/vzorkem/folií je souose umístěn ve víčku tak, že adhezivní vrstva vzorků budě čelní plochou orientována dovnitř nádoby, našroubuje-1 i se víčko na nádobu. Do víčka je pak vloženo těsnění o vnitřním průměru 30mm a výsledná sub-sestava víčko/vrstvený materiál/těsnění se volně našroubuje na nádobu.

Sestava byla umístěna do komory, kde byla udržována teplota 40 ° C a 20% relativní vlhkost. Po _s4 hodinách byla sestava z komory vyjmuta a vážila se s přesností na 0,01 g (Wi) . Víčko se sešroubovalo těsně k nádobě a šěstava se opět vložila do komory. Po 24 hodinách se sestava z komory vyjmula a vážila s přesností na 0,01 g (Hz).

MVTR vzorku ( měřeno v gramech vody prošlé 1 m² plochy vzorku za dobu 24 hod.) lze potom spočítat podle následující rovnice:

Každý ze šesti (6) vzorků vrstveného materiálu byl analyzován a průměr z těchto hodnot byl zaznamenán.

• · • ·

MVTR (Wl- W₂) . 10000

4, 676

Adheze prostředku při sloupnutí z nekorodující oceli pod úhlem 180 stupňů

Hodnoty pro adhezi při sloupnutí z nekorodující oceli uvedené dále byly získány za použití modifikované verze normy ASTM D 3330-90.

Ze zkušebního vrstveného materiálu je vyříznut vzorek o velikosti 2,54 cm krát 7,62 cm. 1 cm odnímatelného obalu je odloupnuto směrem dolů a adhezivní povrch, vystavený vlivu prostředí, se přilepí k vodícímu proužku. (Je-li odnímatelný obal pokryt povlakem, jenž je použit jako vodící, pak by měl být adhezivní povrch připevněn k povrchu oceli stranou bez pokrytí). Ze zkušebního vzorku se odstraní odnímatelný obal. Poté se zkušební vzorek umístí adhezivní stranou směrem k, do roviny a přibližně do středu povrchové plochy ocelové zkušební nekorodující desky (deska 5 cm krát 14 cm z nekorodující oceli, omytá 1 krát 4-hydroxy-4-methyl -2-pentanonem a 3 krát acetonem nebo ethylacetátem). Vzorek se válcuje za použití 2 kg kalibrovaného válce dopředu a zpět s rychlostí 6 mm/s. Vzorek se potom nechal stát 15 min při pokojové teplotě. Síla odloupnutí, které je potřeba k odstranění pásky pod úhlem 180 stupňů se měří na vhodném zkušebním zařízení (např., Frank Universalprufmashine 81565 nebo Instron machine 4201). Rychlost odstraňováni je 230 mm/min. Síla k odstranění pásky se registruje v Newtonech. Každý z deseti (10) vzorků se analyzuje a průměr z 1O vzorků je zaznamenán.

Příprava kopolymeru isooktylakrylát/kysel ina

99 • ·· akrylová (v poměru 90/10)

Do baňky vybavené michadlem, chladičem, trubicí pro přívod dusíku a připojenou nálevkou byly společně naváženy isooktylakrylát (72,0 g) , kyselina akrylová (8,0 g) a ethylacetát (78,1 g). Za stálého míchání a v atmosféře dusíku, který odstraňuje kyslík, byla směs zahřáta na teplotu 60 °C. Pro iniciaci reakce byl předem smísen Lucidol 75 (0,07 g, dostupný od firmy Elf Atochem North America) v ethylacetátu (3,0 g). Reakční teplota byla udržována na 60 °C. K roztoku polymeru byl každých 30 min přidán ethylacetát (1,5 g) dokud nebylo dosaženo nejméně 95% konverze isooktylakrylátu a polymeru, což trvá typicky 20-30 hod. Po 5 a 9 hodinách reakce byla přidána navážka předem smíšeného Lucidolu 75 (0,07 g) s ethylacetátem (3,0 g). Když bylo dosaženo nejméně 95% konverze reakce, byl výsledný roztok polymeru zředěn heptanem s obsahem 20-23% pevných látek, pak ochlazen a vysušen. Poté byla změřena vlastní viskozita polymeru při 1,7-2,0 ďl/g v ethylacetátu při 0,15 g/dl. Vlastní viskozita byla měřena konvenčními prostředky s použitím viskozimetru Canon-Fenske #50 ve vodní lázni s teplotou 27°C a měřen čas průtoku 1O ml roztoku polymeru. Zkušební postup a zařízení k němu jsou podrobně popsány v publikaci Textbook of Polymer Science, F. H. Billmeyer, Hiley Interscience, Second Edition, 1971, str. 84 a 85.

Příprava suchého adheziva

Suché adhezivum bylo připraveno z pokrývačího roztoku povlaku- adhez i vn í ho polymeru s -t l oušťkou 500 um na odn í mate1ný obal. obalu. Potažený odnímatelný obal byl sušen v sušárně k odstranění rozpouštědla a ke snížení množství zbývajících monomerů. Vysušené adhezivum bylo stripováním odstraněno z odnímatelného obalu a uloženo do zásobníku.

Příprava polypropylenové vícesměrové podkladové ·· >· · ·· ·· ·« • · · ··· · · · · ··· · · ·· · · ·.

• ···· · · · · · · ···· ·

I ₍ · · · · · · · ·· · ·· ·· ·· ·· vrstvy

Netkaná polypropylenová plošná textilie vytvořená tažením z vláken a s nominální základní hmotností 60 g na m² je svázána svary ve tvaru plošek s nepravidelným uspořádáním (dostupné jako LUTRASIL^R LS-4460 od Freudenberg Spunweb Co.) byla zahřáta (okolo 138 °C) a napnuta tahem (který je doplněn nastaveným diferenciálem odvíjecího a navíjecího tahu nebo rychlosti 1 = 1,5 (+.0,1)) na obvyklémm zařízení podle postupu běžně známého jako zužováni nebo pružné natahování. Tímto postupem se u plošné textilie zmenšuje šířka, vzrůstá její délka a napíná se tak v příčném směru. Zúžená textilie je poté mikrokrepóvána s rychlostmi zhuštění od 30% do 40% a při teplotě 70 °C za použití zařízení MICROCREPER™ (dostupný od MICREX Corp.,Walpole, MA, USA). Tímto postupem se plošná textilie napne směrem dolů nebo v podélném směru. Výsledná vícesměrové pružně napnutá textilie byla kalandrována na obvyklém zářížení při teplotě okoíó^-Ϊ38 °C a při tlaku 100 psi (7,0 kg/cm²) s použitím horního hladicího kaučukového válce a dolního hladicího chromového válce se seřízenou štěrbinou, která má velikost 0,005 palce (0,0127 cm), přičemž vzniká hladký povrch textilie vhodný pro nanesení adhezivní matrice s obsahem léčiva, zatímco textilie si zachovává vlastnosti vícesměrové napnutých vláken.

Příprava transdermálního prostředku pro podávání flurbiprofenu '

Pro získání homogenního pokrývačiho povlaku byl roztok kopolymeru vinylpyrrolidon-vinylacetátu (201,34 g Kol 1idonu VA

64) v isopropanolu (2684,1 g) isopropylmyristát (862,7 g), a adhezivo (1610,3 g isooktylakrylát/kyselina akrylová v poměru 90/10) ve směsi přidán k roztoku obsahujícim S(+)-flurbiprofen (201,28 g) vysušeného kopolymeru s ethylacetátem (5155 g) a isopropanolem (1288,5 g). Touto směsí byl pokryt pomocí protlačovadla odnimatelný obal (3M

Scotchpak™ 1022 Release Liner). Odnimatelný obal s povlakem dobu 10 min. podle byl sušen sušárně po teplotního režimu 2. ohřívací zóně teplotě 90 °C.

podkladovou vrstvu • · · • · · · « • · »·« · · v 1. ohřívací zóně při teplotě následného 65 °C, ve ohřívací zóně při vel ikosti stanovena

1,55 cm². zkušebním při teplotě 75 °C a ve 3.

Na výše připravenou polypropylenovou se působí korónou a následuje nanesení podkladové vrstvy k obalu s povlakem. Koncentrace léčiva ve výsledném vrstveném materiálu byla 0,7 mg/cm². Z vrstveného materiálu byly vyříznuty náplasti o

Penetrace kůží myši bez srsti byla postupem popsaným výše. Výsledky ukazuje Tabulka 1 dole, kde je každá 'hodnota průměrem 9 nezávislých stanovení. Penetrace kadaverózní lidskou kůží byla stanovena postupem popsaným výše. Výsledky ukazuje Tabulka 2 dole, kde je každá hodnota průměrem 5 nezávislých stanovení.

Lep i vost še měřTl á podl e” * normy ASTIÍ D - 2979-71 ’ a’ byl a zjištěna hodnota 143,60 g/cm² (průměr 10 nezávislých stanovení).

Adheze k ocel i byla měřena zkušební metodou popsanou výše a byla zjištěna hodnota 2,33 N ( průměr 7 nezávislých stanovení).

··

Λ · · • · · • · · · · • · • · » · · • ··

Tabulka 1

		Penetrace	kůží myši bez srsti
Příklad	Kumulované	penetrované množství	(/ug/cm3)
Číslo	12	hod.	24 hod. 48	hod.
7		73, 52	151,32	290,02

Tabulka 2

Penetrace kadaverózní lidskou kůží ‘Příklad ' Kumulované penetrované množství (yug/cm²)

Číslo 12 hod. 24 hod. 48 hod.

32, 63

63, 28

112,18

Hodnoty v Tabulkách 1 a 2 ukazují, prostředek podle vynálezu má vysokou rychlost toku léčiva je vhodný k podávání f lurbiprofenu kůží . '' _____ Rychlost propustnosti odpařené vlhkosti

Rychlost propustnosti vlhké páry transdermálnim podávacim prostředkem připraveným výše byla stanovena zkušebním postupem popsaným výše a byla zjištěna hodnota rychlosti 442g/m³/24hod. Prostředek proto není okluzivní.

Claims (10)

1. Prostředek pro podávání léčiva obsahující pružnou podkladovou vrstvu, jež má na alespoň jedné části svého povrchu nosič, který obsahuje léčivo, uvedená podkladová vrstva obsahuje netkanou termoplastickou polymerní plošnou textilii, která má vícesměrovou elasticitu, plošná textilie obsahuje v podstatě molekulárně orientovaná, nepřetržitě a náhodně uspořádaná vlákna termoplastického polymeru, která jsou svázána dohromady přerušovanými vzorovanými ploškami textilie s poli vláken bez vazby mezi vazebnými ploškami, vlákna jsou tvářena teplem do zkadeřené konfigurace vzhledem k základní rovině plošné textilie za vytvoření opakujících se řad výstupků a prohlubní v podélném směru, které se vyrovnají do základní roviny napnutím vyvolávajícím prodloužení plošné textilie v podélném směru a opět zaujímající svou zkadeřenou konfiguraci po uvolnění napnutí k zajištění v podstatě kompletního elastického navrácení do původního stavu až na alespoň okolo 10% deformace v podélném směru, plošná textilie ~ také obsahuje pole vláken bez vazeb, jež jsou uspořádána v nelineární zkroucené konfiguraci vzhledem k příčnému směru v základní rovině a jsou teplem tvářena až na alespoň okolo 1O% deformace vyvolávající prodlužení vláken v příčném směru, přičemž vlákna v příčném směru tvoří jednu řadu a při uvolnění napětí se v podstatě spontánně vrací do své nelineární zkroucené konfigurace a vzorované oblasti zabírají méně než 50% povrchu plochy plošné textilie a jsou v ní rozloženy s hustotou okolo 8 až 490/cm². >

2._____Prostředek pro podávání vyznačující se tím, že uvedený kompozici.

léčiva podle nároku 1 , nosič obsahuje adhezivní

3. Prostředek pro vyznačuj ící se tím, podávání léčiva podle nároku 1, že termoplastickým polymerem je (► • · • β φφφφ • φ ·ΦΦ· ·· φφ ·· ·· φφφφ φφφφ φ φ φφ · · φφ • · · · φ φφφφ φ • · φ φ · φ <

φφ φ« φφ φφ termoplastický polyolefin nebo termoplastický polyester.

4. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 3, vyznačující se tím, še uvedeným termoplastickým polyolefinem je polypropylen.

5. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, še uvedený povrch zmíněné pružné podkladové vrstvy obsahující nosič je hladší neš k němu protilehlý povrch uvedené pružné podkladové vrstvy.

6. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 2, vyznačující še tím, še uvedená adhezivní kompozice dále zahrnuje prostředek pro zvýšení penetrace.

7. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, še uvedeným prostředkem pro podávání léčiva je transdermální prostředek pro podávání léčiva.

8. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 7, vyznačující se tím, še uvedené léčivo je nehořlavé.

9. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 2, vyznačující se tím, še uvedený prostředek pro podávání .léčiva má rychlost propustnosti odpařené vlhkosti vyšší než okolo 400 g/m²/24hod.

10. Prostředek pro podávání léčiva podle nároku 1, vyznačující se tím, še se na uvedený povrch zmíněné pružné podkladové vrstvy obsahuj ící uvedený nosič působí korónou.